KR101155679B1 - 혈소판 응집 억제제 약물의 결정성 다형체를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노 [3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트는 INN 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 갖는 공지된 혈소판 응집 억제제 약물이다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트는 유럽특허 명세서 281 459에 먼저 기술되었다. 이 특허의 헝가리 대응특허는 헝가리특허 197 909이다. 본 생성물은 이의 융 점 및 광회전에 의해 특성결정되며, 이는 각각 182℃ 및 [α]D 20= +51.61 (c = 2.044 g/100ml, 메탄올) 이다. 생성물의 결정 형태는 언급되어 있지 않다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 형태는 먼저 프랑스 특허 출원 98/07464에 먼저 기술되어 있다. 다형체 제 1 형태는 X-선 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 단사 결정형으로서 기재되어 있다.
다형체 제 1 형태의 융점 및 광학회전은 각각 184℃ 및 [α]D 20=+55.1°(c=1.891/100ml, 메탄올)이다. 이러한 데이타를 기초로 하여, 저자는 유럽특허 281 459에 기술된 다형체가 다형체 제 1 형태라고 진술하였다. 프랑스 특허 출원 98/07464의 명세서에서 사방정계 다형체 제 2 형태는 176℃의 융점을 특징으로 한다.
언급된 명세서에 따르면, 다형체 제 1 형태는 20℃에서 80% 황산을 동몰량의 아세톤중의 클로피도그렐 베이스 (clopidogrel base) 용액에 첨가하므로써 제조된다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물은 0-5℃로 냉각시키고, 침전물은 여과시킨다.
다형체 제 2 형태는 다형체 제 1 형태의 제조 공정으로부터 생성된 여과물로부터 침전되며, 이 용액은 40℃ 미만으로 3-6 달 보관한다.
상기 언급된 특허 명세서에 따르면, 다형체 제 2 형태는 또한 아세톤중에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 시딩 결정의 존재하에 또는 부재하에 20℃에서 동몰량의 80% 황산을 첨가하므로써 제조될 수 있다. 반응 혼합물을 2시간 동안 비 등시키고, 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 -5℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과시키고, 또는 시딩 결정을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 교반한 후 여과시킨다.
국제 특허 출원 02/059128의 명세서에 따르면, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태는 0-5℃에서 클로피도그렐 베이스의 양을 기준으로 3배량의 아세톤중의 클리피도그렐 베이스 용액을 진한 황산과 반응시키므로써 제조된다. 황산 첨가 후, 아세톤을 하나 이상으로 나누어서 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 그 후, 185℃의 융점을 갖는 다형체 1 형태를 분리한다.
국제 특허 출원 03/051362의 명세서에서, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 상이한 다형체 형태는 상이한 용매로부터 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 재결정화시키거나, 이 용액으로부터 항용매로 침전시키므로써 수득된다.
상이한 다형체는 로마 숫자로 나타냈으며, 본 발명의 다형체 제 1 형태에 상응하는 것은 I 및 다형체 제 2 형태에 상응하는 것은 II로 표기하였다.
상기 특허 출원 명세서에 따르면, 상이한 용매로부터의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 재결정화는 2-프로판올이 사용될 때를 제외하고는 열역학적으로 조절된 다형체 제 2 형태를 형성시킨다. 이런 경우, 다형체 제 IV 형태가 형성된다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트 용액이 증발 건조되고, 잔류물을 또 다른 용매로 분쇄시키거나, 클리피도그렐의 용해도가 약한 소위 항-용매인 상이한 용매가 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용액에 첨가되어, 수득된 혼합물의 용해도를 감소시켜, 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 침전시키는 경우, 상이한 결과가 수득된다.
상이한 용매/항-용매 쌍을 사용하여 다양한 다형체 형태가 생성된다.
국제특허출원 No. 03/051362에 따르면, 다형체 제 2 형태는 디에틸 에테르를 아세토니트릴중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 용액에 첨가하므로써 형성된다. 유사한 공정에서 용매로서 메탄올 또는 아세톤 및 항-용매로서 에테르형 용매를 이용하면, 생성물은 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태 또는 비결정형일 수 있다.
다형체 제 1 형태 생성물을 수득하기 위해, 상기 특허 출원에 기술된 모든 공정은 에테르형 항-용매를 사용하여 클로피도그렐 히드로겐설페이트 용액으로부터 침전시키거나, 증발된 잔류물을 분쇄하였다.
상기 실례에 있어서, 클로피도그렐 히드로겐설페이트와 선택된 용매의 상호작용 동안 어떤 다형체 형태가 침전되는지 또는 다른 형태로 전환되는 지를 예상하는 것이 불가능하다.
약전은 약제 활성 성분의 순도 및 형태학적 균일성에 대한 높은 요건을 갖고 있다. 이러한 요건은 상이한 다형체 형태의 흡수가 생체내에서 상이할 수 있다는 점에 의해 정당화된다.
초기에는, 클로피도그렐 히드로겐설페이트 정제는 다형체 제 1 형태를 함유하였다.
상이한 다형체 형태의 특성은 약물학적 기술적 관점과 상이한 특성을 가질 수 있다. 형태학적으로 균일한 생성물은 일정한 여과 및 전달 특성을 가지며, 이 는 생성물 특질의 높은 요건을 따르기가 더욱 용이하다.
더욱 조절가능한 기법이 경제학적 관점에서 그리고, 활성 성분 및 조성물의 제조에 있어서 유리하다.
발명의 분야
약전의 요건을 만족시키면서 형태학적으로 균일하고 순수한 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 산업적으로 적용가능하고 재현가능한 제조 방법이 오랫동안 요구되어 왔다.
본 발명자의 경험은 다형체 제 1 형태의 제조는 프랑스 특허 출원 98/07464에 따른 공정 또는 국제 특허 출원 02/059128에 기술된 공정을 재현하므로써 허용가능하게 달성될 수 없다는 것을 입증해준다.
국제특허출원 WO03/051362에는 요망된 다형체 제 1 형태를 생성하는 여러 공정이 기술되어 있으나, 단지 몇몇개의 용매만이 이들 공정에 사용되는 것으로 제안되었다. 게다가, 이들 공정은 일부 경우에 무정형 형태와 다형체 제 1 형태의 혼합물을 유도한다. 이는 바람직하지 않는데, 그 이유는 기법상 형태학적으로 균일한 생성물로 조작하는 것이 바람직하기 때문이다.
본 발명의 목적은 여러가지 용매 유형을 사용하여 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 형태학적으로 균일한 다형체 제 1 형태를 생성시키는 신규한 공정을 제공하는 것이다. 이러한 경우, 용매는 제조 공정의 요건에 따라 선택될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 a) "A"형 용매에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 상기 혼합물 에 황산 또는 황산과 "A" 또는 "B"형 용매와의 혼합물을 첨가하고, 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 수득된 혼합물을 현탁액으로서 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 함유하는 "B"형 용매의 혼합물에 첨가하거나,
b) "A" 및 "B"형 용매의 혼합물에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 상기 용액에 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 첨가한 후, 수득된 혼합물에 황산 또는 황산과 "A" 또는 "B"형 용매의 혼합물을 첨가하고,
그 후, 생성된 침전물을 여과하고, 선택적으로 세척하고 건조시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노 [3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기본 원리는 다형체 제 1 형태의 존재하에 기타 적합한 용매를 이용하여 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 극성 용액을 변화시켜 다형체 제 1 형태를 형성시키는 것을 인식하는 것이다. 수득된 침전물은 예상된 무정형 형태 또는 열역학적으로 조절된 더욱 안정한 다형체 제 2 형태가 아니라, 예상치 못했던 다형체 제 1 형태이다.
이는 매우 놀라운 점인데, 그 이유는 본 발명자의 실험은 열역학적으로 더욱 안정한 다형체 제 2 형태의 형성이 유리하다는 것 즉, 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 황산과 반응시킨 경우, 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형제 제 1 형태의 존재하에서도 다형체 제 2 형태를 형성시킨다는 것이 입증되었기 때문이다.
사용된 용매에 따라 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 용액으로부터 상이한 형태의 다형체가 침전될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 놀랍게도, 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태의 제조를 위해 밝혀진 기술적 해결책은 상이한 유형의 용매를 이용하여 재현가능하고 산업적으로 허용가능한 공정이다.
본 발명에 있어서, 덜 극성인 비양성자성 용매, 양극성의 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매가 공정의 두 변형에서 "A"형 용매로서 사용될 수 있다. 할로겐화된 용매 바람직하게는, 지방족 할로겐화된 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이 덜 극성인 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다. 케톤, 바람직하게는 저급 지방족 케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤이 양극성의 비양성자성 용매로서 사용된다. 2-프로판올이 양성자성 용매로서 사용된다. 본 발명의 공정에 있어서, 비양성자성 및 양극성의 비양성자성 용매가 "B"형 용매로서 사용될 수 있다. 에테르 또는 포화된 탄화수소는 극성 용매로서 사용된다. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 바람직하게는, 디이소프로필 에테르가 에테르로서 사용될 수 있다. 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄이 포화된 탄화수소로서 사용될 수 있다. 저급 지방족 에스테르, 바람직하게는, 에틸 아세테이트가 양극성 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다.
공지된 공정에 따라 다형체 제 1 형태를 제조하는 것은 어려움이 있는 것으로 알려졌다. 국제특허출원 99/65915의 명세서의 실시예는 당업자에게, 다형체 제 2 형태의 시딩 결정을 사용하는 것이 다형체 제 2 형태를 제조하는데 유리하며, 그렇지 않으면, 다형체 제 1 형태가 형성된다는 것을 입증해주고 있다.
이들 데이타는 다형체 제 1 형태의 제조가 간단하다는 것을 시시한다. 다형체 제 1 형태의 시딩 결정을 이용하는 경우, 다형체 제 1 형태가 또한 침전되는 것으로 예상된다.
상기 기술된 교시에도 불구하고, 본 발명자들은 아세톤 또는 더 많은 다양한 용매 또는 이들의 혼합물을 사용하는 경우, 다형체 제 1 형태를 시딩 결정으로 사용하더라도, 또는 사용하지 않을 경우에 다형체 제 1 형태가 형성되지 않는다는 것을 발견하였다.
표 1은 염 형성에 의한 유기 용매중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 용액의 첨전의 경우, 더욱 안정한 다형체 제 2 형태가 수득된다는 것을 입증한다.
하기 실시예는 96w/w% 황산을 약 동몰량의 클로피도그렐 베이스 용액에 첨가하므로써 수행되었다.
표 1
| 실험 | 클로피도그렐 베이스 | 용매(양) | TS | 시딩 결정(양) | 생성물 형태 |
| CLP-142 | 38.6g | 아세톤(119ml) | 20℃ | - | 다형체 2 |
| CLP-144 | 38.6g | 아세톤(119ml) | 20℃ | 다형체 1(0.87g) | 다형체 2 |
| CLP-130 | 38g | 아세톤(330ml) | 5℃ | 다형체 1(0.15g) | 다형체 2 |
| CLP-188 | 27.8g | 디클로로메탄(300ml) | 15℃ | 다형체 1(0.15g) | 다형체 2 |
| CLP-196 | 28.55g | 에틸아세테이트(78ml) 아세톤(172ml) 혼합물 |
15℃ | 다형체 1(0.15g) | 다형체 2 |
| CLP-201 | 28g | 디클로로메탄(200ml)-아세톤(119ml) 혼합물 | 15℃ | 다형체 1(0.15g) | 다형체 2 |
| CLP-208 | 36.9 | 메틸렌에틸케톤(300ml)-아세톤(119ml) 혼합물 | 15℃ | 다형체 1(0.15g) | 다형체 2 |
Ts 황산의 첨가 동안 반응 혼합물의 온도.
상기 이러한 실시예중의 하나의 상세한 설명은 본 명세서 실시예 부분에서 비교예 "A"로서 기술되어 있다.
국제특허출원 03/051362의 명세서에 따르면, 동역학적으로 조절된 다형체 제 1 형태는 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 유기 용액의 극성을 변형시키므로써 생성될 수 있으며, 이는 생성물의 용해도를 감소시킨다. 본 실험은 제시된 에테르형 용매가 "B"형 용매로서 사용된다 하더라도, 예상된 다형체 제 1 형태 대신에 무정형 형태가 수득된다는 것을 입증한다.
하기 실시예에서, 96w/w% 황산을 약 동몰량의 클로피도그렐 베이스 용액에 첨가하므로써 생성물을 제조하였다.
표 2
| 실시예 | 클로피도그렐 베이스 | "A"형 용매 | TS | "B"형 용매 | 생성물 형태 |
| 무정형 1* | 32.2g | 아세톤 | 10-15℃ | 디이소프로필 에테르 | 무정형 |
| 무정형 2* | 32.2g | 디클로로메탄 | 10-15℃ | 디이소프로필 에테르 | 무정형 |
| 무정형 3** | 32.2g | 2-프로판올과 디이소프로필 에테르의 혼합물 | 10-15℃ | 디이소프로필 에테르 | 무정형 |
Ts: 황산의 첨가 동안 반응 혼합물의 온도.
* 염 형성이 "A"형 용매중에서 클로피도그렐 베이스의 용액으로 수행된다.
** "A"형 용매중의 클로피도그렐 베이스의 용액이 "B"형 용매와 황산의 혼합물과 혼합된다.
상기 이러한 실시예중의 하나의 상세한 설명은 본 명세서 실시예 부분에서 비교예 "B"로서 기술되어 있다.
용매 "B"가 다형체 1의 시딩 결정을 함유하는 경우, 클로피도그렐 히드로겐설페이트는 다형체 제 1 형태로서 형성된다. 본 발명에 있어서, 다형체 제 1 형태는 상이한 유형의 용매를 용매 "A" 또는 "B"로서 사용하여 재현가능하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 다형체 제 1 형태를 갖는 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 X-선 회절 데이타는 표 3에 요약되어 있다. 측정 조건은 하기와 같다:
장치 : 브루커 D8 어드밴스드(BRUKER D8 ADVANCED)
방사선: CuKα1(λ =1.54060 
), CuKα2(λ =1.54439
)
전압: 40 kV
제로 시그널 전류: 30 mA
액세서리: 고델 미러(Goedel mirror)
솔러 슬롯(Soller slot)
사용된 표준 기준치: SRM 675
미카 파워(Mica Powder: 합성 플루오로프로고파이트(synthetic fluorophlogopite)), 일련 번호: 981307.
연속 측정 
/
스캔: 5 - 35.00°2
스텝 스케일: 0.04°
샘플: 실온에서 분쇄되어 저장되고, 측정된 평면.
표 3
회절선 및 이들의 상대 강도 (>5%)
| 피크 | 2*th | D(hkl) | I(abs) | I(rel) |
| No. | [deg] | [L] | [cps] | [%] |
| 1 | 9.19 | 9.6216 | 241 | 22.6 |
| 2 | 10.87 | 8.1339 | 224 | 21.0 |
| 3 | 11.49 | 7.6969 | 152 | 14.2 |
| 4 | 13.80 | 6.4143 | 71 | 6.6 |
| 5 | 14.38 | 6.1532 | 137 | 12.8 |
| 6 | 14.81 | 5.9772 | 198 | 18.5 |
| 7 | 15.24 | 5.8083 | 156 | 14.6 |
| 8 | 15.49 | 5.7169 | 193 | 18.1 |
| 9 | 16.32 | 5.4285 | 53 | 5.0 |
| 10 | 17.95 | 4.9386 | 121 | 11.3 |
| 11 | 18.28 | 4.8498 | 103 | 9.7 |
| 12 | 18.49 | 4.7940 | 133 | 12.5 |
| 13 | 18.97 | 4.6758 | 170 | 15.9 |
| 14 | 19.65 | 4.5136 | 119 | 11.1 |
| 15 | 20.54 | 4.3203 | 315 | 29.5 |
| 16 | 21.59 | 4.1127 | 130 | 12.2 |
| 17 | 21.87 | 4.0614 | 143 | 13.4 |
| 18 | 22.60 | 3.9308 | 93 | 8.7 |
| 19 | 23.17 | 3.8357 | 1068 | 100 |
| 20 | 23.43 | 3.7937 | 173 | 16.2 |
| 21 | 23.84 | 3.7294 | 196 | 18.4 |
| 22 | 24.41 | 3.6434 | 73 | 6.9 |
| 23 | 25.52 | 3.4875 | 356 | 33.3 |
| 24 | 25.95 | 3.4314 | 100 | 9.3 |
| 25 | 26.54 | 3.3553 | 96 | 9.0 |
| 26 | 27.35 | 3.2587 | 95 | 8.9 |
| 27 | 28.47 | 3.1323 | 83 | 7.8 |
| 28 | 28.92 | 3.0849 | 165 | 15.4 |
| 29 | 30.76 | 2.9043 | 131 | 12.3 |
| 30 | 32.64 | 2.7412 | 57 | 5.3 |
| 31 | 32.94 | 2.7172 | 73 | 6.9 |
본 발명의 큰 이점은 사용된 용매가 당해분야에 공지된 것 보다 더 많은 유형의 용매로부터 선택될 수 있으며, 선택된 용매는 재현가능한 방식으로 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태의 생성에 사용된 기법에 용이하게 적용될 수 있다는 점이다. 예를 들어, "A"형 용매로서 디클로로메탄을 사용하면 매우 유리한데, 그 이유는 이의 캄포르설폰산 염으로부터 유리될 경우 수득된 클로피도그렐 베이스의 추출에 이용될 수 있기 때문이다. 본 발명에 있어서, 용매의 교환 없이 1 단계로 클로피도그렐 히드로겐설페이트가 다형체 제 1 형태로서 수득될 수 있다. 따라서, 필요한 시간 및 화학물질의 비용이 감소된다.
추가 상세한 사항은 하기에 기술되어 있으나, 본 발명의 범위를 하기 실시예로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
130ml의 아세톤중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 10-15℃로 냉각시키고, 10.2g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1000ml의 디이소프로필 에테르중의 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태 현탁액에 0℃에서 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 디이소프로필 에테르로 세척하고, 50℃에서 5일간 건조시켰다. 이렇게 해서, 48g (90.5%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4.H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 2
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
200ml의 디클로로메탄의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 9.7g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 혼합물을 850ml의 디이소프로필 에테르중의 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태의 현탁액에 0℃에서 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 디이소프로필 에테르로 세척하고, 실온에서 5일간 건조시켰다. 이렇게 해서, 47g (88.1%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd,J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 3
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
140ml의 2-프로판올중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 10-15℃로 냉각시키고, 10.2g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 혼합물을 850ml의 디이소프로필 에테르중의 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태의 현탁액에 0℃에서 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 디이소프로필 에테르로 세척하고, 실온에서 5일간 건조시켰다. 이렇게 해서, 49g (92.8%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd,J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 4
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
860 ml의 디이소프로필 에테르와 140ml의 2-프로판올의 혼합물중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액에 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 첨가하였다. 현탁액을 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 50ml의 디이소프로필 에테르와 10.2g의 96w/w% 황산의 혼합물을 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 디이소프로필 에테르로 세척하고, 실온에서 5일간 건조시켰다. 이렇게 해서, 49g (92.8%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd,J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 5
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
200ml의 디클로로메탄중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 9.7g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 혼합물을 850ml의 시클로헥산중의 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태 현탁액에 8-10℃에서 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 8-10℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 시클로헥산으로 세척하고, 실온에서 5일간 건조시켰다. 이렇게 해서, 49g (92.8%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 6
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 1
200ml의 디클로로메탄중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10.2g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 혼합물을 1000ml의 에틸 아세테이트중의 10g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태 현탁액에 20℃에서 30분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 이렇게 해서, 44.5g (82%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 수득하였다. 생성물의 융점은 184℃이다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
비교예
비교예 "A"
클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 2 (CLP-144)
119 ml 아세톤중의 38.6g의 클로피도그렐 베이스 용액을 변속 앵커형 교반기가 구비된 500ml SCHMIZO 형 듀플리케이터에 충전시켰다. LAUDA RE-306 형 프로그램가능한 온도조절장치를 듀플리케이터에 연결하여 원하는 온도로 유지시키거나, 냉각 또는 가열 프로그램을 달성하였다. 용액의 온도를 온도조절장치로 6℃로 조절하였다. 0.9g의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 1 형태를 상기 용액에 첨가한 후, 6ml의 진한 황산을 5분 동안 첨가하면서, 반응 혼합물의 온도는 20℃ 미만으로 유지시켰다. 결정형 현탁액을 추가로 4.5 시간 동안 5℃에서 교반시키고, 침전물을 여과하고, 냉 아세톤으로 세척하고, 24 시간 동안 40℃에서 건조시켰다.
이렇게 해서, 40.09g (80%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 다형체 제 2 형태를 수득하였다.
비교예 "B"
클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형
140ml의 디클로로메탄중의 32.2g의 클로피도그렐 베이스를 함유하는 용액을 교반하고, 10-15℃로 냉각시키고, 10.2g의 96w/w% 황산을 첨가하였다. 혼합물을 850ml의 디이소프로필 에테르에 0℃에서 15-20분 동안 교반하에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 침전물을 2x100 ml의 냉 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 이렇게 해서, 39g (92.8%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태를 수득하였다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노 [3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태를 제조하는 방법으로서,a) 할로겐화된 용매, 케톤 또는 2-프로판올로부터 선택된 용매에 클로피도그렐 베이스(clopidogrel base)를 용해시키고, 상기 혼합물에 황산, 또는 황산과 할로겐화된 용매, 케톤 또는 양성자성 용매로부터 선택된 용매 또는 에테르형 용매, 포화된 알킬 탄화수소 또는 에스테르형 용매로부터 선택된 용매와의 혼합물을 첨가하고, 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 수득된 혼합물을 에테르형 용매, 포화된 알킬 탄화수소 또는 에스테르형 용매로부터 선택된 용매 및 현탁액으로서 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태를 함유하는 혼합물에 첨가하거나,b) 할로겐화된 용매, 케톤 또는 2-프로판올로부터 선택된 용매 및 에테르형 용매, 포화된 알킬 탄화수소 또는 에스테르형 용매로부터 선택된 용매의 혼합물에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 상기 용액에 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1 형태를 첨가한 후, 수득된 혼합물에 황산, 또는 황산과 할로겐화된 용매, 케톤 또는 양성자성 용매로부터 선택된 용매 또는 에테르형 용매, 포화된 알킬 탄화수소 또는 에스테르형 용매로부터 선택된 용매와의 혼합물을 첨가하고,그 후, 생성된 침전물을 여과하고, 세척하거나 세척하지 않고, 건조시키는 것을 포함하는 방법:I.
- 삭제
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- 제 1항에 있어서, 상기 할로겐화된 용매로서 디클로로메탄을 사용하고, 상기 케톤으로서 아세톤을 사용하는 것을 포함하는 방법.
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- 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 에테르형 용매로서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디이소프로필 에테르를 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 포화된 알킬 탄화수소로서 시클로헥산, 헥산 또는 헵탄을 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항 또는 제 4항에 있어서, 상기 에스테르형 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 디클로로메탄중에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 수득된 혼합물을 교반하에 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 96w/w% 황산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 8-10℃에서 시클로헥산중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형체 제 1형태의 현탁액에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과시키고 건조시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 디클로로메탄중에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 수득된 혼합물을 교반하에 0℃로 냉각시키고, 이 용액에 96w/w% 황산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 20℃에서 에틸 아세테이트중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다 형체 제 1형태의 현탁액에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과시키고 건조시키는 것을 포함하는 방법.
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