SK50102006A3 - Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek - Google Patents
Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek Download PDFInfo
- Publication number
- SK50102006A3 SK50102006A3 SK5010-2006A SK50102006A SK50102006A3 SK 50102006 A3 SK50102006 A3 SK 50102006A3 SK 50102006 A SK50102006 A SK 50102006A SK 50102006 A3 SK50102006 A3 SK 50102006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solvent
- mixture
- clopidogrel
- type
- solvents
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 title 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 title 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims abstract description 64
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 29
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 6,7-dihydro-4 H -thieno [3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 Chemical compound C1N(OC(=O)C)CCC2=C1C=CS2 LFHDINMNPBZSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4Z7-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu vzorca
Doterajší stav techniky
Hydrogénsulfát (ó)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu je známy inhibítor zrážania krvných doštičiek, ktorý má označenie INN hydrogénsulfát klopidogrelu.
Hydrogénsulfát klopidogrelu bol po prvý raz opísaný v európskej patentovej prihláške č. 281 459. Ekvivalentný maďarský patent má číslo 197 909. Produkt je charakterizovaný teplotou topenia 182 °C a optickou otáčavosťou [a]D 20=+51,61 (c = 2,044 g/100 ml metanol). Kryštalická forma produktu tu nie je uvedená.
Polymorfné formy hydrogénsulfátu klopidogrelu boli najprv opísané vo francúzskej patentovej prihláške č. 98/07464. Polymorfná forma 1 je špecifikovaná ako jednoklonná kryštalická forma a charakterizovaná rôntgenovou difrakciou a infračerveným spektrom.
Teplota topenia a optická rotácia polymorfnej formy 1 sú 184 °C a [a]o20=+55,l (c = 1,891 g/100 ml, metanol). Na základe týchto údajov autori usúdili, že polymorfná forma opísaná v európskej patentovej prihláške č. 281 459 je polymorfná forma 1. Ortorombická (kosoštvorcová) polymorfná forma 2 je charakterizovaná teplotou topenia 176 °C v opise francúzskej patentovej prihlášky č. 98/07464. Podľa citovaného opisu je polymorfná forma 1 pripravená pridaním 80 % kyseliny sírovej do roztoku klopidogrelovej zásady v acetóne v ekvimolámom množstve 20 °C. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí, zvyšok sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a precipitát sa filtruje.
Polymorfná forma 2 sa vyprecipituje z filtrátu, ktorý vznikol pri príprave polymorfnej formy 1 a bol skladovaný pri teplote nižšej než 40 °C počas 3-6 mesiacov.
Podľa hore uvedenej patentovej prihlášky môže byť tiež polymorfná forma 2 pripravená rozpustením klopidogrelovej zásady v acetóne, potom pridaním 80 % kyseliny sírovej v ekvimolámom množstve pri teplote 20 °C bez alebo v prítomnosti očkovacích kryštálov. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo čiastočne odparí, zvyšok ochladí na teplotu -5 °C a vyprecipitovaný produkt sa sfiltruje alebo sa pridajú očkovacie kryštály. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C a potom sfiltruje.
Podľa opisnej časti z medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 02/059128 sa polymorfná forma 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu tiež pripraví reakciou roztoku klopidogrelovej zásady v trojnásobnom množstve acetónu spočítanom na množstvo klopidogrelovej zásady s koncentrovanou kyselinou sírovou v rozmedzí teplôt 0-5 °C. Po pridaní kyseliny sírovej sa pridá jeden diel acetónu a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín. Potom sa izoluje polymorfná forma 1 s teplotou topenia 185 °C.
V opisnej časti medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 03/051362 je opísaná príprava rôznych polymorfných foriem hydrogénsulfátu klopidogrelu rekryštalizáciou hydrogénsulfátu klopidogrelu z rôznych rozpúšťadiel alebo precipitáciou z roztoku s protirozpúšťadlami.
Rozdielne polymorfy sú označené rímskymi číslicami, kde I označuje polymorfnú formu 1 a Π polymorfnú formu 2 podľa predloženého vynálezu.
Podľa opisnej časti hore uvedenej patentovej prihlášky je používaná rekryštalizácia hydrogénsulfátu klopidogrelu z rôznych rozpúšťadiel, čo vedie zakaždým ku vzniku termodynamicky kontrolovanému produktu, polymorfnej forme 2, okrem prípadu, keď je používaný 2-propanol. V tomto prípade vzniká polymorfná forma IV.
Pri odparovaní hydrogénsulfátu klopidogrelu do sucha sú dosahované rozdielne výsledky. Zvyšok sa trituruje ďalším rozpúšťadlom alebo iným rozpúšťadlom, v ktorom je rozpustnosť klopidogrelu zhoršená, t.j. protirozpúšťadlo sa pridáva do roztoku hydrogénsulfátu klopidogrelu, čím sa znižuje jeho rozpustnosť v danej zmesi a má za následok precipitáciu hydrogénsulfátu klopidogrelu.
Použitím rôznych párov rozpúšťadla a protirozpúšťadla sa pripravia rozdielne polymorfné formy.
Podľa medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 03/051362 sa polymorfná forma 2 pripraví pridaním dietyléteru do roztoku hydrogénsulfátu klopidogrelu v acetonitrile. Pri použití metanolu alebo acetónu ako rozpúšťadla v podobných prípadoch a rozpúšťadiel éterového typu ako protirozpúšťadiel je možné získať buď polymorfnú formu 1 alebo amorfnú formu hydrogénsulfátu klopidogrelu.
Na prípravu polymorfnej formy 1 sa vo všetkých opisovaných postupoch v uvedenej patentovej prihláške používa na vyprecipitovanie z roztoku hydrogénsulfát klopidogrelu alebo na trituráciu odpareného zvyšku protirozpúšťadlo éterového typu.
Podľa hore uvedených príkladov je nemožné vopred určiť, ktorá polymorfná forma bude precipitovať alebo konvertovať na ďalšiu formu počas interakcie hydrogénsulfátu klopidogrelu a vybraného rozpúšťadla.
V liekopisoch sú kladené vysoké nároky na čistotu a morfologickú jednotu farmaceutický aktívnych zložiek. Tieto nároky sú odôvodniteľné faktom, že absorpcia rôznych polymoríných foriem môže byť in vivo iná.
Predtým tablety hydrogénsulfátu klopidogrelu obsahovali polymorfnú formu 1.
Vlastnosti rôznych polymoríných foriem môžu byť tiež z hľadiska farmaceutickej technológie rozdielne. Morfologicky jednotné produkty majú konštantné filtračné a dávkovacie vlastnosti, ktoré uľahčujú splnenie vysokých nárokov na kvalitu produktov.
Lepšie kontrolovateľná technológia je výhodnejšia z ekonomického hľadiska aj z hľadiska prípravy aktívnej zložky, ako aj kompozície.
Existuje dlhodobá požiadavka na priemyselne aplikovateľný a reprodukovateľný spôsob prípravy morfologicky jednotného a čistého hydrogénsulfátu klopidogrelu, ktorý spĺňa nároky požadované v liekopisoch.
Naša skúsenosť ukazuje, že príprava polymorfnej formy 1 nemôže byť uskutočnená prijateľným spôsobom ani reprodukovaním spôsobu uvedeného v opisnej časti francúzskej patentovej prihlášky č. 98/07464, ani spôsobmi opísanými v medzinárodnej prihláške č. WO 02/059128.
Medzinárodná patentová prihláška WO 03/051362 opisuje niekoľko spôsobov prípravy požadovanej polymorfnej formy 1, avšak je tu odporúčané na použitie len niekoľko rozpúšťadiel. Okrem toho použitie týchto spôsobov vedie v niektorých prípadoch ku zmesi amorfnej formy a polymorfnej formy 1, čo je nežiaduce, pretože je pri výrobe vyžadovaná práca s morfologicky jednotnými produktmi.
Zámerom vynálezcov je poskytnúť nový spôsob prípravy, ktorý umožňuje použitie rozpúšťadiel rôzneho typu na prípravu hydrogénsulfátu klopidogrelu v morfologicky jednotnej polymorfnej forme 1. V tomto prípade môžu byť rozpúšťadlá vybrané podľa nárokov na výrobný proces.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu metyl-(iS)-(+)-(2-chlórfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu vzorca (I), ktorý zahrnuje
a) rozpustenie klopidogrelovej zásady v rozpúšťadle typu A, pridanie kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej a rozpúšťadla typu A alebo B do zmesi, pridanie vzniknutej zmesi obsahujúcej hydrogénsulfát klopidogrelu do zmesi rozpúšťadla typu B obsahujúceho polymorfnú formu 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu vo forme suspenzie, alebo
b) rozpustenie klopidogrelovej zásady v zmesi rozpúšťadiel typu A a B, pridanie polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu do roztoku, potom pridanie kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej s rozpúšťadlom typu A alebo B do získanej zmesi a následnú filtráciu, prípadne premytie a sušenie vzniknutého precipitátu.
Podstata nášho vynálezu spočíva v zistení, že zmenou polarity roztoku obsahujúceho hydrogénsulfát klopidogrelu použitím ďalšieho vhodného rozpúšťadla v prítomnosti polymorfnej formy 1 vedie ku tvorbe polymorfnej formy 1. Získaný precipitát nie je ani očakávaná amorfná forma ani termodynamicky stabilnejšia polymorfhá forma 2, ale nečakane polymorfhá forma 1.
To je dosť prekvapujúce, nakoľko naše experimenty potvrdzujú, že tvorba termodynamicky stabilnejšieho polymoríu 2 je taká výhodná, t.j. že pri reakcii medzi kyselinou sírovou a klopidogrelovou zásadou v roztoku vzniká polymorfhá forma 2, a to aj v prítomnosti polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu.
Je známe, že je možné vyprecipitovať z roztokov obsahujúcich hydrogénsulfát klopidogrelu rôzne polymorfhé formy v závislosti od použitých rozpúšťadiel. Je prekvapujúce, že technické riešenie, ktoré sme našli na prípravu polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu je reprodukovateľný a v priemyselnom meradle použiteľný proces využívajúci rôzne typy rozpúšťadiel.
Detailný opis vynálezu
Podľa predloženého vynálezu je možné použiť v oboch variantoch spôsobu prípravy ako rozpúšťadlo typu A menej poláme aprotické, dipoláme aprotické alebo protické rozpúšťadlá. Ako menej poláme aprotické rozpúšťadlo je možné použiť halogénované rozpúšťadlá, výhodne alifatické halogénované rozpúšťadlá, ešte výhodnejšie dichlórmetán je možné použiť ako menej poláme aprotické rozpúšťadlo. Ketóny, výhodne nižšie alifatické ketóny, výhodne acetón, je možné používať ako dipoláme aprotické rozpúšťadlo. Ako protické rozpúšťadlo je používaný
2-propanol. Podľa predloženého vynálezu je možné použiť ako rozpúšťadlá typu B nepoláme a dipoláme aprotické rozpúšťadlá. Ako nepoláme rozpúšťadlá sú používané étery alebo nasýtené uhľovodíky. Ako éter je možné použiť dietyléter, tetrahydrofurán, diizopropyléter, výhodne diizopropyléter. ako nasýtený uhľovodík je možné použiť hexán, cyklohexán alebo heptán. Ako dipoláme aprotické rozpúšťadlo je možné použiť nižšie alifatické estery, výhodne etylacetát.
Bolo zistené, že príprava polymorfnej formy 1 podľa známych spôsobov je možná len s veľkými ťažkosťami. Príklady z opisnej časti medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO
99/65915 ukazujú odborníkom v odbore, že na prípravu polymorfnej formy 2 je výhodné použitie očkovacích kryštálov polymorfnej formy 2, inak dochádza ku tvorbe polymorfnej formy 1.
Tieto údaje predpokladajú, že príprava polymorfnej formy 1 je priama. V prípade použitia očkovacích kryštálov polymorfnej formy 1 je možné očakávať, že dôjde tiež k precipitácii polymorfnej formy 1.
Napriek hore uvedenému opisu sme zistili, že v prípade použitia buď acetónu alebo veľkého množstva iných rozpúšťadiel alebo ich zmesí nevznikala polymorfná forma 1 ani keď bola používaná polymorfná kryštalická forma 1 ako očkovací kryštál.
Tabuľka 1 ukazuje, že v prípade precipitácie hydrogénsulfátu klopidogrelu z roztoku v organickom rozpúšťadle tvorbou soli vzniká stabilnejšia polymorfná forma 2.
Nasledujúce, nižšie uvedené príklady sú vykonávané pridaním 96 hmôt. % kyseliny sírovej do roztoku klopidogrelovej zásady v približne ekvimolámom množstve.
Tabuľka 1
| Experiment | Klopido- grelová zásada | Rozpúšťadlo (množstvo) | Ts | Očkovací kryštál (množstvo) | Morfológia produktu |
| CLP-142 | 38,6 g | Acetón (119 ml) | 20 °C | - | Polymorf 2. |
| CLP-144 | 38,6 g | Acetón (119 ml) | 20 °C | Polymorf 1. (0,87 g) | Polymorf 2. |
| CLP-130 | 38 g | Acetón (330 ml) | 5°C | Polymorf 1. (0,15 g) | Polymorf 2. |
| CLP-188 | 27,8 g | Dichlórmetán (300 ml) | 15 °C | Polymorf 1. (0,15 g) | Polymorf 2. |
| CLP-196 | 28,55 g | Zmes etylacetátu (78 ml) acetónu (172 ml) | 15 °C | Polymorf 1. (0,15 g) | Polymorf 2. |
| CLP-201 | 28 g | Zmes dichlórmetánu (200 ml) a acetónu (119 ml) | 15 °C | Polymorf 1. (0,15 g) | Polymorf 2. |
| CLP-208 | 36,9 g | Zmes metyletylketónu (300 ml) a acetónu (119 ml) | 15 °C | Polymorf 1. (0,15 g) | Polymorf 2. |
Ts je teplota reakčná zmesi počas pridávania kyseliny sírovej.
Detailný opis jedného z vyššie uvedených príkladov je uvedený v experimentálnej časti ako porovnávací príklad A.
Podľa opisnej časti medzinárodnej patentovej prihlášky č. WO 03/051362 je možné pripraviť kinetický produkt reakcie, polymorfnú formu 1, modifikáciou polarity organického roztoku obsahujúceho hydrogénsulfát klopidogrelu, ktorý znižuje rozpustnosť produktu. Naše experimenty ukazujú, že aj keď boli používané odporúčané rozpúšťadlá éterového typu ako rozpúšťadlo typu B, bola získaná miesto očakávanej polymorfnej formy 1 amorfná forma.
V príkladoch uvedených nižšie je príprava produktov vykonávaná pridaním 96 hmôt. % kyseliny sírovej do roztoku klopidogrelovej zásady v približne ekvimolámom množstve.
Tabuľka 2
| Príklad | Klopidogrelová zásada | Rozpúšťadlo typu A | Ts | Rozpúšťadlo typu B | Morfológia produktu |
| Amorfná 1* | 32,2 g | Acetón | 10-15 °C | Díizopropyléter | Amorfná |
| Amorfná 2* | 32,2 g | Dichlórmetán | 10-15 °C | Diizopropyléter | Amorfná |
| Amorfná 3* | 32,2 g | Zmes 2-propanolu a diizopropyléteru | 10-15 °C | Diizopropyléter | Amorfná |
Ts: Teplota reakčnej zmesi počas pridávania kyseliny sírovej.
* Tvorba soli sa vykonáva v roztoku klopidogrelovej zásady v rozpúšťadle typu A ** Roztok klopidogrelovej zásady v rozpúšťadle typu A sa zmieša so zmesou rozpúšťadla typu B s kyselinou sírovou.
Detailný opis jedného z hore uvedených príkladov je uvedený v experimentálnej časti ako porovnávací príklad B.
Pokiaľ rozpúšťadlo typu B obsahuje očkovacie kryštály polymorfu 1, vzniká hydrogénsulfát klopidogrelu ako polymorfná forma 1. Podľa predloženého vynálezu môže byť polymorfhá forma 1 pripravená reprodukovateľným spôsobom použitím rôznych typov rozpúšťadiel ako rozpúšťadla typu A alebo B.
Údaje z rôntgenovej difrakcie hydrogénsulfátu klopidogrelu, ktorý má polymorfiiú formu 1 pripravenú spôsobom podľa predloženého vynálezu sú uvedené v tabuľke 3. Podmienky merania boli nasledujúce:
Prístroj: Bruker D8 Advanced
Žiarenie: CuKcn (λ: 1.54060 Á), CuKa2 (λ: 1.54439 Á)
Excitačné napätie: 40 kV
Prúd na anóde: 30 mA
Doplnky: Sklo Gôdel
Soller slot
Štandardná referenčná látka: SRM 675
Mica prášok (syntetický fluórgrafit), ser. č.: 981307
Kontinuálne meranie: Θ/2Θ scan: 5 - 35.00° 2Θ
Veľkosť kroku: 0,04°
Vzorka: hladký povrch, nepráškovitý, meraný a skladovaný pri izbovej teplote.
Tabuľka 3
Polohy difrakčných línií a relatívnej intenzity (> 5%)
| Pík č. | 2*th [stupeň] | D (hkl) [Á] | I (abs) [cts] | I (rel) [%] |
| 1 | 9,19 | 9,6216 | 241 | 22,6 |
| 2 | 10,87 | 8,1339 | 224 | 21,0 |
| 3 | 11,49 | 7,6969 | 152 | 14,2 |
| 4 | 13,80 | 6,4143 | 71 | 6,6 |
| 5 | 14,38 | 6,1532 | 137 | 12,8 |
| 6 | 14,81 | 5,9772 | 198 | 18,5 |
| 7 | 15,24 | 5,8083 | 156 | 14,6 |
| 8 | 15,49 | 5,7169 | 193 | 18,1 |
| 9 | 16,32 | 5,4285 | 53 | 5,0 |
| 10 | 17,95 | 4,9386 | 121 | 11,3 |
| 11 | 18,28 | 4,8498 | 103 | 9,7 |
| 12 | 18,49 | 4,7940 | 133 | 12,5 |
| 13 | 18,97 | 4,6758 | 170 | 15,9 |
| 14 | 19,65 | 4,5136 | 119 | 11,1 |
| 15 | 20,54 | 4,3203 | 315 | 29,5 |
| 16 | 21,59 | 4,1127 | 130 | 12,2 |
| 17 | 21,87 | 4,0614 | 143 | 13,4 |
| 18 | 22,60 | 3,9308 | 93 | 8,7 |
| 19 | 23,17 | 3,8357 | 1068 | 100 |
| 20 | 23,43 | 3,7937 | 173 | 16,2 |
| 21 | 23,84 | 3,7294 | 196 | 18,4 |
| 22 | 24,41 | 3,6434 | 73 | 6,9 |
| 23 | 25,52 | 3,4875 | 356 | 33,3 |
| 24 | 25,95 | 3,4314 | 100 | 9,3 |
| 25 | 26,54 | 3,3553 | 96 | 9,0 |
| 26 | 27,35 | 3,2587 | 95 | 8,9 |
| 27 | 28,47 | 3,1323 | 83 | 7,8 |
| 28 | 28,92 | 3,0849 | 165 | 15,4 |
| 29 | 30,76 | 2,9043 | 131 | 12,3 |
| 30 | 32,64 | 2,7412 | 57 | 5,3 |
| 31 | 32,94 | 2,7172 | 173 | 6,9 |
Veľká výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že používané rozpúšťadlá môžu byť vybraté z viacerých typov rozpúšťadiel, než ktoré sa používajú podľa doterajšieho stavu techniky, pričom vybrané rozpúšťadlá môžu byť pri výrobe polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu aplikované ľahko a reprodukovateľným spôsobom. Napríklad použitie dichlórmetánu ako rozpúšťadla typu A je veľmi výhodné, pretože môže byť používané na extrakciu klopidogrelovej zásady získanej v prípade jej uvoľňovania od gáforsulfónovej kyseliny. Podľa predloženého vynálezu môže byť hydrogénsulfát klopidogrelu získaný ako polymorfná forma 1 v jedinom kroku bez zmeny rozpúšťadla. Takže čas a náklady na chemikálie sú tiež znížené.
Ďalšie detaily sú opísané nižšie, pričom príklady nemajú nijako limitovať rozsah predloženého vynálezu.
Príklad 1
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 130 ml acetónu sa mieša a ochladí na teplotu 10 - 15 °C, potom sa pridá 10,2 g 96 hmot.% kyseliny sírovej. Získaná zmes sa pridáva po kvapkách za stáleho miešania pri teplote 0 °C do suspenzie 10 g polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v 1 000 ml diizopropyléteru v priebehu 15-20 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru, suší pri teplote 50 °C počas piatich dní. Týmto spôsobom sa pripraví 48 g (90,5%) polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Teplota topenia produktu bola 184 °C.
’H-NMR (DMSO-dé, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, J1 =7,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
I3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,
50,27,48,86,22,61.
Príklad 2
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 200 ml dichlórmetánu sa mieša a chladí na teplotu 0 °C, potom sa pridá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírovej. Zmes sa pridáva za miešania po kvapkách pri teplote 0 °C do suspenzie 10 g polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v 850 ml diizopropyléteru v priebehu 15-20 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru, potom suší počas 5 dní pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa pripraví 47 g (88,1 %) polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Teplota topenia produktu bola 184 °C.
’H-NMR (DMSO-ds, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, >1,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3, 08 (b, 2H).
13C-NMR: 167,65,134,38, 132,07,131,89,130,74,128,46,125,67,124,92, 65,77, 53,57,50,27,
48,86,22,61.
Príklad 3
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 140 ml 2-propanolu sa mieša a chladí v rozmedzí 10-15 °C, potom sa pridá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírovej. Zmes sa za miešania pridáva po kvapkách pri teplote 0 °C do suspenzie 10 g polymorfhej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v 850 ml diizopropyléteru v priebehu 15-20 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru, potom suší počas 5 dní pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa pripraví 49 g (92,8%) polymorfhej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Teplota topenia produktu bola 184 °C.
'H-NMR (DMSO-de, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (dd,J=l,8 Hz, Jl=7,9 HzlH), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Ηζ,ΙΗ), 5,57 (b,lH), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H).
I3C-NMR: 167,65,134,38,132,07,131,89,130,74,128,46,125,67,124,92,65,77, 53,57, 50,27,
48,86,22,61.
Príklad 4
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Do roztoku obsahujúceho 32,2 g klopidogrelovej zásady v zmesi 860 ml diizopropyléteru a 140 ml 2-propanolu sa pridá 10 g polymorfhej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Suspenzia sa mieša a ochladí na teplotu 0 °C, potom sa pridáva zmes 50 ml diizopropyléteru a 10,2 g 96 hmotn. kyseliny sírovej za miešania po kvapkách v priebehu 15 20 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri teplote 0 °C, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru, potom suší počas 5 dní pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa pripraví 49 g (92,8 %) hydrogénsulfátu klopidogrelu polymorfhej formy 1. Teplota topenia produktu j e 184 °C.
'H-NMR (DMSO-dg, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
,3C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,
50,27,48,86,22,61.
Príklad 5
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 200 ml dichlórmetánu sa mieša a ochladí na teplotu 0 °C, potom sa pridá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírovej. Zmes sa po kvapkách za miešania pridáva do suspenzie 10 g polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v 850 ml cyklohexánu pri teplote 8 - 10 °C v priebehu 15-20 minút, potom sa reakčná zmes mieša ďalšiu hodinu pri teplote 8 - 10 °C, filtruje a precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného cyklohexánu a suší počas 5 dní pri izbovej teplote. Týmto spôsobom sa pripraví 49 g (92,8 %) polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Teplota topenia produktu bola 184 °C.
'H-NMR (DMSO-dô, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b,4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,
50,27,48,86,22,61.
Príklad 6
Polymorf 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 200 ml dichlórmetánu sa mieša a chladí na teplotu 0 °C, potom sa pridá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírovej. Zmes sa pridáva za miešania po kvapkách pri teplote 20 °C do suspenzie 10 g polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v 1 000 ml etylacetátu pri teplote 20 °C v priebehu 30 minút. Potom sa reakčná zmes mieša ďalších 15 minút, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného etylacetátu a suší. Týmto spôsobom sa pripraví 44,5 g (82%) polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu. Teplota topenia produktu bola 184 °C.
’H-NMR (DMSO-d6, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J1=1,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,
50,27,48,86,22,61.
Porovnávacie príklady
Porovnávací príklad A
Polymorf 2 hydrogénsulfátu klopidogrelu (CLP-144)
Roztok 38,6 g klopidogrelovej zásady v 119 ml acetónu sa naleje do 500 ml duplikačnej sústavy typu SCHMIZO vybavenej miešadlom v tvare kotvy s meniteľnou rýchlosťou. Programovateľný termostat typu LAUDA RE-306 sa pripojí k duplikačnej sústave na udržanie potrebnej teploty alebo kvôli chladeniu alebo ohrievaniu. Teplota roztoku sa upraví termostatom na 6 °C. Po pridaní 0,9 g polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu do roztoku sa v priebehu 5 minút pridá 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pod teplotou 20 °C. Kryštalická suspenzia sa mieša ďalšie 4,5 hodiny pri teplote 5 °C, precipitát sa filtruje, premyje studeným acetónom a suší počas 24 hodín pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa pripraví 40,09 g (80 %) polymorfnej formy 2 hydrogénsulfátu klopidogrelu.
Porovnávací príklad B
Amorfná forma hydrogénsulfátu klopidogrelu
Roztok obsahujúci 32,2 g klopidogrelovej zásady v 140 ml dichlórmetánu sa mieša a chladí na teplotu v rozmedzí 10 - 15 °C, potom sa pridá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírovej. Zmes sa v priebehu 15-20 minút po kvapkách pri teplote 0 °C pridáva do 850 ml diizopropyléteru, filtruje, precipitát sa premyje 2 x 100 ml studeného diizopropyléteru. Týmto spôsobom sa pripraví 39 g (92,8 %) amorfnej formy hydrogénsulfátu klopidogrelu.
ψρ 5M0~?X)OQ
Claims (11)
1. Spôsob prípravy polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu metyl-(S)-(+)-(2-chlórfenyl)-2(6,7-dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl-acetátu vzorca
O
HOAUO
Sx
OH
I.
vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
a) rozpustenie klopidogrelovej zásady v rozpúšťadle typu A, pridanie kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej a rozpúšťadla typu A alebo B do zmesi, pridanie vzniknutej zmesi obsahujúcej hydrogénsulfát klopidogrelu do zmesi rozpúšťadla typu B obsahujúceho polymorfnú formu 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu vo forme suspenzie, alebo
b) rozpustenie klopidogrelovej zásady v zmesi rozpúšťadiel typu A a B, pridanie polymorfnej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu do roztoku, potom pridanie kyseliny sírovej alebo zmesi kyseliny sírovej s rozpúšťadlom typu A alebo B do získanej zmesi, a filtráciu, prípadne premytie a sušenie vzniknutého precipitátu.
2,
Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie menej polárnych aprotických, dipolámych aprotických alebo protických rozpúšťadiel alebo ich zmesi ako rozpúšťadla typu A.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie halogénovaných rozpúšťadiel ako menej polárnych aprotických rozpúšťadiel a výhodne ketónov ako dipolámych aprotických rozpúšťadiel.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie výhodne chlórovaných rozpúšťadiel, výhodnejšie dichlórmetánu ako halogénovaných rozpúšťadiel, výhodne nižších alkylketónov, výhodnejšie acetónu ako ketónu.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie aprotických, dipolámych aprotických alebo nepolámych rozpúšťadiel ako rozpúšťadla typu B.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie rozpúšťadiel éterového typu ako aprotického rozpúšťadla.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie dietyléteru, tetrahydrofuránu alebo diizopropyléteru, výhodne diizopropyléteru ako rozpúšťadla éterového typu.
8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie nasýtených alkylových uhľovodíkov, výhodne cyklohexánu, hexánu alebo heptánu, výhodnejšie cyklohexánu ako nepolámeho rozpúšťadla.
9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie rozpúšťadla esterového typu, výhodne etylacetátu ako dipolámeho aprotického rozpúšťadla.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie klopidogrelovej zásady v dichlórmetáne, chladenie vzniknutej zmesi za miešania na teplotu 0 °C, pridanie 96 hmotn.% kyseliny sírovej do roztoku, pridanie vzniknutej zmesi do suspenzie polymorínej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v cyklohexáne pri teplote 8 -10 °C, potom filtráciu a sušenie získaného precipitátu.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie klopidogrelovej zásady v dichlórmetáne, chladenie vzniknutej zmesi za miešania na teplotu 0 °C, pridanie 96 hmotn.% kyseliny sírovej do roztoku, pridanie vzniknutej zmesi do suspenzie polymorínej formy 1 hydrogénsulfátu klopidogrelu v etylacetáte pri teplote 20 °C, potom filtráciu a sušenie získaného precipitátu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302028A HU0302028D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Process for the production of crystalline polymorphous form of an anticoagulant agent |
| HU0401272A HU226773B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 |
| PCT/HU2004/000070 WO2005003139A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50102006A3 true SK50102006A3 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=89985327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5010-2006A SK50102006A3 (sk) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070142637A1 (sk) |
| EP (1) | EP1644381B1 (sk) |
| JP (1) | JP4681545B2 (sk) |
| KR (1) | KR101155679B1 (sk) |
| CN (1) | CN1812993B (sk) |
| AT (1) | ATE461201T1 (sk) |
| BG (1) | BG109429A (sk) |
| CA (1) | CA2530449C (sk) |
| CZ (1) | CZ200641A3 (sk) |
| DE (1) | DE602004026059D1 (sk) |
| EA (1) | EA010684B1 (sk) |
| PL (2) | PL1644381T3 (sk) |
| SK (1) | SK50102006A3 (sk) |
| WO (1) | WO2005003139A1 (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1740593T1 (sl) * | 2004-04-19 | 2016-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata |
| WO2007032023A2 (en) * | 2005-07-12 | 2007-03-22 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof |
| CA2655844A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| CN102070648A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-25 | 天津红日药业股份有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN102702224A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 山东齐都药业有限公司 | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN113121559B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-08-29 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2436323C (en) * | 2001-01-24 | 2012-02-21 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| KR100839136B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2008-06-20 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 |
-
2004
- 2004-06-30 EA EA200600138A patent/EA010684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 EP EP04743729A patent/EP1644381B1/en active Active
- 2004-06-30 CN CN2004800181228A patent/CN1812993B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 JP JP2006516497A patent/JP4681545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 US US10/563,133 patent/US20070142637A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-30 CA CA2530449A patent/CA2530449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 DE DE602004026059T patent/DE602004026059D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-30 CZ CZ20060041A patent/CZ200641A3/cs unknown
- 2004-06-30 KR KR1020067000012A patent/KR101155679B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 AT AT04743729T patent/ATE461201T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 PL PL04743729T patent/PL1644381T3/pl unknown
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000070 patent/WO2005003139A1/en active Application Filing
- 2004-06-30 SK SK5010-2006A patent/SK50102006A3/sk unknown
- 2004-06-30 PL PL378710A patent/PL378710A1/pl not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109429A patent/BG109429A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA010684B1 (ru) | 2008-10-30 |
| PL378710A1 (pl) | 2006-05-15 |
| CN1812993A (zh) | 2006-08-02 |
| JP2007516167A (ja) | 2007-06-21 |
| EP1644381A1 (en) | 2006-04-12 |
| CA2530449C (en) | 2010-03-23 |
| JP4681545B2 (ja) | 2011-05-11 |
| WO2005003139A1 (en) | 2005-01-13 |
| PL1644381T3 (pl) | 2010-08-31 |
| ATE461201T1 (de) | 2010-04-15 |
| EP1644381B1 (en) | 2010-03-17 |
| DE602004026059D1 (de) | 2010-04-29 |
| KR20060026119A (ko) | 2006-03-22 |
| EA200600138A1 (ru) | 2006-08-25 |
| KR101155679B1 (ko) | 2012-06-13 |
| BG109429A (en) | 2006-10-31 |
| CN1812993B (zh) | 2011-06-29 |
| CZ200641A3 (cs) | 2006-05-17 |
| CA2530449A1 (en) | 2005-01-13 |
| US20070142637A1 (en) | 2007-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1740593B1 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| WO2005012300A1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| PL196069B1 (pl) | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej postaci II olanzapiny | |
| SK50102006A3 (sk) | Spôsob prípravy kryštalického polymorfu inhibítora zrážania krvných doštičiek | |
| EP0733634B1 (en) | Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative | |
| WO2006087226A1 (en) | Process for preparing clopidogrel hydrogen sulfate of form i | |
| EA008055B1 (ru) | Кристаллические формы оланзапина и способы их получения | |
| CZ200660A3 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| WO2005085256A1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| US20090036683A1 (en) | Method for preparing clopidogrel 1,5-naphthalenedisulfonate or hydrate thereof | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| SI21749A (sl) | Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata | |
| WO2011010318A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals | |
| SK12852002A3 (sk) | Spôsob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu kryštalickej formy I |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |