CZ200660A3 - Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek - Google Patents
Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200660A3 CZ200660A3 CZ20060060A CZ200660A CZ200660A3 CZ 200660 A3 CZ200660 A3 CZ 200660A3 CZ 20060060 A CZ20060060 A CZ 20060060A CZ 200660 A CZ200660 A CZ 200660A CZ 200660 A3 CZ200660 A3 CZ 200660A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- solvents
- type
- process according
- clopidogrel
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 title 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 12
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 2
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1 QZDWODWEESGPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predlozený vynález se týká nového zpusobu prípravy polymorfní formy hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]--pyridin-5-yl-acetátu vzorce I, rozpustením clopidogrelové báze v rozpoustedle typu ,,A" a následným pridáním kyseliny sírové, nebo smesi kyseliny sírovéa rozpoustedla typu ,,A" nebo ,,B" do smesi, pridá se vzniklá smes obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do rozpoustedla typu ,,B" a filtruje se.
Description
Způsob přípravy amorfní formy léčiva - inhibitoru srážení krevních destiček
Oblc\Sj 4ecbim I*-/
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy amorfní formy hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4/7-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce
Dosavadní stav techniky
Hydrogensulfát (S')-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu je známý inhibitor srážení krevních destiček, který je známý pod INN označením hydrogensulfát clopidogrelu.
Hydrogensulfát clopidogrelu byl poprvé popsán v popisu evropského patentu č. 281 459. Ekvivalentní maďarský patent má číslo 197 909. Produkt je charakterizován teplotou tání 182 °C a optickou otáčivostí [α]ο2θ==+51,61 (c = 2,044 g/100 ml methanol). Krystalická forma produktu zde není uvedena.
Polymorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu byly nejprve popsány ve francouzské patentové přihlášce č. 98/07464. Polymorfní forma 1 je specifikována jako jednoklonná krystalická forma a charakterizovaná rentgenou difrakcí a infračerveným spektrem.
Teplota tání a optická rotace formy 1 jsou 184 °C a [α]ο2θ=+55,1° (c - 1,891 g/100 ml, methanol). Na základě těchto údajů autoři usoudili, že polymorfní forma popsaná v evropské patentové přihlášce č. 281 459 je stejná jako polymorfní forma 1. Ortorombická polymorfní forma 2 je charakterizována teplotou tání 176 °C v popisné části francouzské patentové přihlášky č. 98/07464.
Podle citované popisné části je polymorfní forma 1 připravena rozpuštěním clopidogrelové báze v acetonu a přidáním 80% kyseliny sírové do roztoku v ekvimolárním množství při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se částečně odpaří, zbytek se ochladí na teplotu 0-5 °C a precipitát se filtruje.
Polymorfní forma 2 se vyprecipituje z filtrátu, který vznikl při přípravě polymorfní formy 1 a byl skladován za teploty nižší než 40 °C po dobu 3-6 měsíců.
Podle shora uvedené patentové přihlášky může být také polymorfní forma 2 připravena přidáním ekvimolárního množství 80% kyseliny sírové do roztoku clopidogrelové báze v acetonu při teplotě 20 °C bez nebo v přítomnosti očkovacích krystalů. Následně se reakční směs refluxuje po dobu 2 hodin, pak se rozpouštědlo částečně odpaří, zbytek ochladí na teplotu -5 °C a vyprecipitovaný produkt se zfiltruje nebo se přidají očkovací krystaly. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C a poté zfiltruje.
Podle popisné části z mezinárodní patentové přihlášky č. W002/059128 se polymorfní forma 1 hydrogensulfátu clopidogrelu připraví reakcí roztoku sulfátu clopidogrelu v trojnásobném množství acetonu, které je spočteno na množství clopidogrelové báze s koncentrovanou kyselinou sírovou v rozmezí teplot 0-5 °C. Po přidání kyseliny sírové se přidá jeden díl acetonu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin. Poté se izoluje polymorfní forma 1 s teplotou tání 185 °C.
V popisné části mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 je popsána příprava amorfní formy nebo několika polymorfních forem hydrogensulfátu clopidogrelu rekrystalizaci hydrogensulfátu clopidogrelu z různých rozpouštědel nebo precipitaci s protirozpouštědly z jejich roztoků.
Amorfní hydrogensulfát clopidogrelu je připraven podle mezinárodní patentové přihlášky č. W003/051362 rozpuštěním hydrogensulfátu clopidogrelu v methanolu nebo ethanolu, poté přidáním diethyletheru nebo methyl(íercbutyljetheru do tohoto roztoku, čímž dojde ke snížení rozpustnosti hydrogensulfátu clopidogrelu ve směsi a následné precipitaci z roztoku v amorfní formě.
V dalším případě je roztok hydrogensulfátu clopidogrelu v ethanolu přidáván do vroucího toluenu, poté je roztok ochlazen a získán amorfní produkt. Nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že toluen je aromatické rozpouštědlo a při syntéze farmaceutického léčívaje snaha se vyhnout jeho použití, zejména pak v posledním kroku postupu.
V případě použití rozpouštědla etherového typu k precipitaci produktu z jeho roztoku připraveného v alkoholu nebo acetonu je polymorfní forma 1 nebo amorfní forma připravená podle daných reakčních podmínek.
Navíc může být také připravena směs amorfní a polymorfní formy 1. V přítomnosti rozpouštědel etherového typu může být amorfní produkt převeden na polymorfní formu 1. Příklady mezinárodní patentové přihlášky č. 03/051362 ukazují na obrovskou tendenci hydrogensulfátu clopidogrelu ke krystalizací.
Data uvedená v tabulce 1 ukazují, že precipitace hydrogensulfátu clopidogrelu vede k různým krystalickým formám.
Tabulka 1
| Rozpouštědlo | Protirozpouštědlo | Morfologie |
| Acetonitril | DEE | Polymorfní forma 2 |
| Methanol | DEE | Amorfní forma |
| Ethanol | MTBE nebo DEE | Polymorfní forma 1 |
| Methanol | MTBE nebo DEE | Polymorfní forma 1 |
| Ethanol | MTBE | Polymorfní forma 1 + amorfní forma |
| Methanol | DEE | Polymorfní forma 1 |
| 2-Butanol | MTBE | Polymorfní forma 5 |
DEE: diethylether
MTBE: methyl(/erc-butyl)ether
Podle tabulky 2 jsou další polymorfní formy připraveny triturací zahuštěného zbytku z roztoku hydrogensulfátu clopidogrelu s rozpouštědly, ve kterých je rozpustnost hydrogensulfátu clopidogrelu velmi nízká nebo je s nimi produkt nemísitelný.
• · ~· • 9 • . .: .··..·· i · * · ···· ; ; ......
.. · » ·· · ·» ... ·· ··
Tabulka 2
| Roztok | Rozpouštědlo používané pro trituraci | Morfologie |
| 1-Butanol | DEE nebo MTBE | Polymorfní forma 3 |
| 2-Butanol | DEE nebo MTBE | Polymorfní forma 5 |
| 1 -Propanol | MTBE | Polymorfní forma 6 |
| Aceton | - | Amorfní forma |
DEE: diethylether
MTBE: methyl(íerc-butyl)ether
Polymorfní formy zahuštěných zbytků před triturací nejsou v popisné části uvedeny. Ačkoliv amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu může být připravena zahuštěním roztoku hydrogensulfátu clopidogrelu v acetonu do sucha, postup není snadno proveditelný v průmyslovém měřítku.
Nelze předem určit, zda-li si amorfní produkt získaný po trituraci ve vhodném rozpouštědle ponechává amorfní formu, poněvadž může být snadno transformovatelný na různé polymorfní formy spontánně, například na polymorfní formu 1.
Podle shora uvedených příkladů je nemožné určit, která polymorfní forma bude precipitovat nebo se transformovat na další formu z interakce hydrogensulfátu clopidogrelu s vybraným rozpouštědlem.
Je velmi důležité, aby amorfní forma mohla být změněna na polymorfní formu 1 triturací s etherem. Rovněž ve stejném postupu má triturace s etherem za následek získání polymorfní formy 2, zatímco v ostatních případech vznikají polymorfní formy uvedené v tabulce 2.
Oficiální požadavky definované v lékopisech jsou stále náročnější na čistotu a morfologickou jednotnost farmaceuticky aktivní složek. Požadavky na morfologickou jednotnost látek jsou opodstatněné faktem, že biologické dostupnosti mohou být u různých polymorfních forem různé.
Podle mezinárodní patentové přihlášky č. W002/59087 je rozpustnost a biologická dostupnost amorfní formy aktivní látky, která je známá pod INN názvem vápenatá sůl atorvastatinu, lepší než jeho morfologicky jednotné krystalické formy.
Vlastnosti různých polymorfních forem mohou být také z hlediska farmaceutické technologie rozdílné. Použití amorfní formy může být výhodné buď z hlediska ekonomického nebo technologického.
Tudíž zde existuje dlouhodobý požadavek na průmyslově aplikovatelný a reprodukovatelný způsob přípravy stabilní amorfní formy hydrogensulfátu methyl(S')-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl-acetátu, který splňuje požadavky farmaceuticky aktivních látek specifikovaných v lékopise.
Naším záměrem je poskytnout nový způsob, který umožňuje reprodukovatelné použití rozpouštědel různých typů k přípravě hydrogensulfátu clopidogrelu v amorfní formě v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy amorfní formy hydrogensulfátu methyl-(S)-(+)-(2-chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-477-thieno[3,2c]pyridin-5-yl-acetátu vzorce (I), jenž zahrnuje rozpuštění clopidogrelové báze v rozpouštědle typu A, přidání kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové nebo směsi kyseliny sírové s rozpouštědlem typu A nebo B do směsi, přidání vzniklé směsi obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do rozpouštědla typu B a následnou filtraci, případně promytí a sušení získaného precipitátu.
Podstata našeho vynálezu spočívá ve zjištění, že pokud roztok hydrogensulfátu clopidogrelu ve vhodném rozpouštědle je smíchán s dalším vhodným rozpouštědlem a zpracováván vhodným způsobem, pak je reprodukovatelným způsobem připravena stabilní a čistá amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu.
• · · • · · · · • · · · 4 • · · « ·· ··
S překvapením jsme zjistili, že použití dipolárních aprotických rozpouštědel, kromě acetonitrilu, místo protických rozpouštědel jako rozpouštědel typu A vede k tvorbě stabilního amorfního produktu použitím různých rozpouštědel typu B.
Je známo, že různé polymorfní formy se dají během změny polarity roztoků obsahujících hydrogensulfátu clopidogrelu vyprecipitovat v závislosti na použitém rozpouštědle. Je překvapující, že technický řešení, které jsem nalezli pro přípravu hydrogensulfátu clopidogrelu v amorfní formě je reprodukovatelné a v průmyslovém měřítku použitelné s různými typy rozpouštědel.
Detailní popis vynálezu
Podle předloženého vynálezu lze použít jako rozpouštědlo typu A méně polární aprotická nebo dipolární aprotická rozpouštědla. Jako méně polární aprotické rozpouštědlo lze použít halogenovaná rozpouštědla, výhodně alifatická halogenovaná rozpouštědla, ještě výhodněji dichlormethan lze použít jako méně polární aprotické rozpouštědlo.
Ketony, výhodně nižší alifatické ketony, výhodně aceton, lze používat jako dipolární aprotické rozpouštědlo.
Podle předloženého vynálezu lze použít jako rozpouštědla typu B nepolární nebo dipolární aprotická rozpouštědla. Jako nepolární rozpouštědla jsou používány ethery, alifatické estery nebo nasycené uhlovodíky. Jako ether lze použít diethylether, tetrahydrofuran, diisopropylether, výhodně diisopropylether. Jako dipolární aprotické rozpouštědlo lze použít nižší alifatické estery, výhodně ethylacetát. Jako nasycený uhlovodík lze použít hexan, cyklohexan nebo heptan.
Amorfní forma může být podle našeho vynálezu připravena v průmyslovém měřítku výhodným způsobem a reprodukovatelné.
Velká výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že používaná rozpouštědla mohou být vybrána z více typů rozpouštědel než by bylo možné podle dosavadního stavu techniky, přičemž vybraná rozpouštědla mohou být snadno použitelná v daném technologickém postupu za účelem připravení amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu reprodukovatelným způsobem.
Například použití dichlormethanu jako rozpouštědla typu A je velmi výhodné, protože po uvolnění volné clopidogrelové báze ze své soli s kafrosulfonovou kyselinou, může být získaná báze extrahována dichlormethanem a podle předloženého vynálezu může být amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu získána v jediném kroku bez změny rozpouštědla. Tudíž potřebný čas a náklady na chemikálie jsou rovněž sníženy.
Další detaily jsou popsány níže, přičemž příklady nemají nikterak limitovat rozsah předloženého vynálezu.
| 1/ L·C>K Ϋ v o V po4x u/
Příklad 1
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 130 ml acetonu se míchá a ochladí na teplotu 10-15 °C, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Získaná směs se přidává po kapkách za stálého míchání při teplotě 0 °C do 1000 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 minut. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru. Tímto způsobem se připraví 38 g (90,5%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
'H-NMR (DMSO-dó, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl=l,8 Hz, JI =7,9 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,6.
Příklad 2
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a chladí na teplotu 0 °C, pak se přidá 9,7 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 0 °C do 850 ml diizopropyletheru v průběhu 15-20 min. Reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C, filtruje, precipitát se promyje 2x100 ml studeného diizopropyletheru, pak se suší. Tímto způsobem se připraví 37 g (88,1%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
‘H-NMR (DMSO-de, Í400): 7,88 (d, J-6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3, 08 (b, 2H).
I3C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86, 22,61.
Příklad 3
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Roztok obsahující 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se míchá a ochladí na teplotu 0 °C v ledové lázni, pak se přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se po kapkách za míchání přidává do 800 ml cyklohexanu při teplotě 5-10 °C v průběhu 5 minut, pak se reakční směs míchá další hodinu, filtruje a precipitát se promyje 2x100 ml studeného cyklohexanu a suší po dobu 5 dnů při pokojové teplotě. Tímto způsobem se připraví 38,9 g (92,8%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
'H-NMR (DMSO-dó, Í400): 7,88 (d, >6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J>1,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, >5,1 Ηζ,ΙΗ), 6,87 (d, >5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b,4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,50,27,48,86,22,61.
Příklad 4
Amorfní forma hydrogensulfátu clopidogrelu
Do míchaného roztoku obsahujícího 32,2 g clopidogrelové báze v 200 ml dichlormethanu se při pokojové teplotě přidá 10,2 g 96 hmotn.% kyseliny sírové. Směs se přidává za míchání po kapkách při teplotě 0 °C do 1000 ml ethylacetátu v průběhu 5 minut. Pak se reakční směs míchá další hodinu, filtruje, amorfní • · ·*· precipitát se promyje 2x100 ml studeného ethylacetátu a suší. Tímto způsobem se připraví 34,37 g (82%) amorfní formy hydrogensulfátu clopidogrelu.
’Η-NMR (DMSO-d6, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, Jl = l,8 Hz, Jl=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,l Hz, 1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H).
13C-NMR : 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57,50,27,48,86,22,61.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy amorfní formy hydrogensulfátu methyl-(5’)-(+)-(2chlorfenyl)-2-(6,7-dihydro-4//-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl~acetátu vzorce vyznačující se tím, že se rozpustí clopidogrelová báze v rozpouštědle typu A, přidá se kyselina sírová nebo směs kyseliny sírové a rozpouštědla typu A nebo B do směsi, přidá se vzniklá směs obsahující hydrogensulfát clopidogrelu do rozpouštědla typu B a filtruje se, případně se promyje a suší získaný precipitát.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí méně polární aprotická nebo dipolámí aprotická rozpouštědla jako rozpouštědla typu A.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí halogenovaná rozpouštědla jako méně polární aprotická rozpouštědla a výhodně ketony jako dipolámí aprotická rozpouštědla.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se s výhodou použijí chlorovaná rozpouštědla, výhodněji dichlormethan jako halogenovaná rozpouštědla, a jako keton se výhodně použijí nižší alkylketony, výhodněji aceton.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí aprotická rozpouštědla jako rozpouštědla typu B.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použijí ethery, nasycené uhlovodíky a alifatické estery jako aprotická rozpouštědla.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že z použije diethylether, tetrahydrofuran nebo diisopropylether, výhodně diisopropylether jako rozpouštědlo etherového typu.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědla typu nižšího alkylesterů, výhodně ethylacetátu jako rozpouštědla esterového typu.
- 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použijí nasycené alkyluhlovodíky, výhodně cyklohexan, hexan nebo heptan, výhodněji cyklohexan, jako aprotické rozpouštědlo.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí clopídogrelová báze v dichlormethanu, přidá se kyselina sírová do roztoku, smíchá se vzniklý roztok s cyklohexanem, poté se zfiltruje získaný precipitát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302029A HU0302029D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Amorphous form of an anticoagulant agent |
| HU0401269A HU226565B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200660A3 true CZ200660A3 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=89985325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060060A CZ200660A3 (cs) | 2003-07-02 | 2006-01-27 | Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7396931B2 (cs) |
| EP (1) | EP1648903A2 (cs) |
| JP (1) | JP2007516166A (cs) |
| KR (1) | KR20060026121A (cs) |
| BG (1) | BG109428A (cs) |
| CA (1) | CA2530446A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200660A3 (cs) |
| EA (1) | EA200600137A1 (cs) |
| PL (1) | PL378711A1 (cs) |
| SK (1) | SK50112006A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005003138A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2554293A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Great Lakes Chemical Corporation | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
| US8318656B2 (en) | 2007-07-03 | 2012-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2779726B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-05-18 | Sanofi Sa | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| CA2436323C (en) | 2001-01-24 | 2012-02-21 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for preparing clopidogrel |
| GB0125708D0 (en) * | 2001-10-26 | 2001-12-19 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| KR100839136B1 (ko) | 2001-12-18 | 2008-06-20 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 클로피도그렐 황산수소염의 다형 |
| WO2004081016A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
-
2004
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000069 patent/WO2005003138A2/en active Application Filing
- 2004-06-30 JP JP2006516496A patent/JP2007516166A/ja active Pending
- 2004-06-30 KR KR1020067000040A patent/KR20060026121A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 SK SK5011-2006A patent/SK50112006A3/sk unknown
- 2004-06-30 PL PL378711A patent/PL378711A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 CA CA002530446A patent/CA2530446A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-30 EA EA200600137A patent/EA200600137A1/ru unknown
- 2004-06-30 EP EP04743728A patent/EP1648903A2/en not_active Withdrawn
- 2004-06-30 US US10/562,978 patent/US7396931B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-27 CZ CZ20060060A patent/CZ200660A3/cs unknown
- 2006-02-02 BG BG109428A patent/BG109428A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070117837A1 (en) | 2007-05-24 |
| BG109428A (en) | 2006-10-31 |
| SK50112006A3 (sk) | 2006-05-04 |
| US7396931B2 (en) | 2008-07-08 |
| JP2007516166A (ja) | 2007-06-21 |
| WO2005003138A3 (en) | 2005-03-24 |
| PL378711A1 (pl) | 2006-05-15 |
| WO2005003138A2 (en) | 2005-01-13 |
| EP1648903A2 (en) | 2006-04-26 |
| EA200600137A1 (ru) | 2006-06-30 |
| CA2530446A1 (en) | 2005-01-13 |
| KR20060026121A (ko) | 2006-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO333586B1 (no) | Krystallinsk clopidogrel og fremgangsmate for fremstilling derav | |
| CA3111193A1 (en) | Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator | |
| WO2003066637A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrochloride and their use as antithrombic compounds | |
| EP2448945B1 (en) | Crystalline forms of prasugrel salts | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| EP1651646A1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| EP1680430B1 (en) | Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate | |
| SK50942005A3 (sk) | Polymorfy hydrochloridu olanzapínu | |
| CZ200660A3 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy léciva - inhibitorusrázení krevních desticek | |
| KR20070012676A (ko) | 클로피도그렐 염 및 그의 다형성 형태 | |
| CZ200641A3 (cs) | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek | |
| US20080182869A1 (en) | Method of Racemization of the R(-) Isomer of the (2-Chlorophenyl)-6,7-Dihydrothieno[3,2-C]Pyridine-5(4H)-Acetic Acid Methyl Ester | |
| US20090221827A1 (en) | Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN100404539C (zh) | 制备无定形的血小板凝集抑制剂药物的方法 | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 |