HU226565B1 - Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate - Google Patents
Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate Download PDFInfo
- Publication number
- HU226565B1 HU226565B1 HU0401269A HUP0401269A HU226565B1 HU 226565 B1 HU226565 B1 HU 226565B1 HU 0401269 A HU0401269 A HU 0401269A HU P0401269 A HUP0401269 A HU P0401269A HU 226565 B1 HU226565 B1 HU 226565B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solvent
- clopidogrel
- ether
- amorphous
- sulfuric acid
- Prior art date
Links
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 47
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 claims description 20
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 abstract 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 abstract 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- RDXKGAQARUQUQQ-UHFFFAOYSA-N [O-]C(CN(CC1)CC(C=C2)=C1[S+]2C1=CC=CC=C1Cl)=O Chemical compound [O-]C(CN(CC1)CC(C=C2)=C1[S+]2C1=CC=CC=C1Cl)=O RDXKGAQARUQUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010560 clopidogrel hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
(54) Eljárás a clopidogrel-hldrogén-szulfát amorf módosulatának előállítására (57) Kivonat(54) Process for the preparation of amorphous form of clopidogrel hydrochloride sulfate (57)
A találmány tárgya eljárás S-(+)-(2-klór-fenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c/piridin-5-il)-ecetsav-metil-észterhidrogén-szulfát amorf módosulatának előállítására, oly módon, hogy a bázist klórozott alifás szénhidrogénben vagy alifás ketonban oldják, majd a kénsav adott esetben klórozott alifás szénhidrogénnel, alifás ketonnal, éterrel, észterrel vagy szénhidrogénnel képezett oldatát hozzáadják, majd a terméket az anyalúgtól elkülönítik.The present invention relates to a process for the preparation of methyl ester of S - (+) - (2-chlorophenyl) -2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridin-5-yl) acetic acid. amorphous form of the sulfate by dissolving the base in a chlorinated aliphatic hydrocarbon or aliphatic ketone, adding a solution of sulfuric acid optionally in a chlorinated aliphatic hydrocarbon, aliphatic ketone, ether, ester or hydrocarbon, and isolating the product from the mother.
HU 226 565 Β1HU 226 565 Β1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)The scope of the description is 6 pages (including 1 page figure)
HU 226 565 Β1HU 226 565 Β1
Találmányunk a clopidogrel-hidrogén-szulfát [S-(+)(2-klór-fenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c7piridin-5-il)ecetsav-metil-észter-hidrogén-szulfát] amorf módosulatának előállítására vonatkozik.The present invention relates to the methyl ester of clopidogrel hydrogen sulfate [S - (+) (2-chlorophenyl) -2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridin-5-yl) acetic acid]. hydrogen sulfate].
Az S-(+)-(2-klór-fenil)-2-(6,7-dihídro-4H-tieno[3,2c/piridin-5-il)-ecetsav-metil-észter-hidrogén-szulfát nemzetközi szabadnevén (INN) clopidogrel-hidrogénszulfát - ismert vérlemezke-aggregálódást gátló és antitrombikus hatású gyógyszer.S - (+) - (2-Chlorophenyl) -2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2c] pyridin-5-yl) -acetic acid methyl ester, bisulfate (INN) clopidogrel hydrogen sulfate, a known antiplatelet drug and antithrombotic agent.
A clopidogrel-hidrogén-szulfátot először az EP 281 459 számú európai szabadalomban ismertették. E szabadalomnak a HU 197 909 számú magyar szabadalmi leírás felel meg. Ebben a szabadalomban 182 °C-os olvadásponttal és [a]^°=-51,61 (c=2,044 g/100 ml, metanol) optikai forgatással jellemezték. A kristályformáról a szabadalomban nem tettek említést. A clopidogrel-hidrogén-szulfát polimorf módosulatait először az FR 98/07464 számú francia szabadalomban írták le. A leírásban a polimorf 1. módosulatot mint monoklin kristályformát írták le, röntgendiffrakciós felvétellel és infravörös spektrummal jellemezték. A polimorf 1. olvadáspontja 184 °C-os és optikai forgatása [a]^=+55,1° (c=1,891/100 ml, metanol). Ennek alapján azt állítják, hogy az EP 281 459 számú európai szabadalomban ismertetett termék a clopidogrel-hidrogénszulfát polimorf 1. módosulata. Az FR 98/07464 számú francia szabadalom szerint a clopidogrel-hidrogén-szulfát polimorf 2. olvadáspontja 176 °C és ortorombos kristályszerkezetű.Clopidogrel hydrogen sulfate was first described in EP 281 459. The Hungarian patent specification HU 197 909 corresponds to this patent. This patent was characterized by a melting point of 182 ° C and an optical rotation of [α] 25 D = -51.61 (c = 2.044 g / 100 ml, methanol). The crystalline form is not mentioned in the patent. Polymorphic modifications of clopidogrel hydrogen sulfate were first described in French patent FR 98/07464. Polymorph Form 1 is described herein as a monoclinic crystalline form characterized by X-ray diffraction and infrared spectra. The polymorph 1 had a melting point of 184 ° C and an optical rotation of [α] 20 D = + 55.1 ° (c = 1.891 / 100 ml, methanol). On this basis, it is claimed that the product described in EP 281 459 is polymorphic modification 1 of clopidogrel bisulfate. According to French patent FR 98/07464, the polymorph 2 of clopidogrel bisulfate has a melting point of 176 ° C and has an orthorhombic crystalline structure.
A polimorf 1. kristály formájú módosulatot a fenti szabadalom szerint úgy állítják elő, hogy a clopidogrelbázist acetonban oldják, és ekvimoláris mennyiségű 80%-os kénsavat mérnek hozzá 20 °C-on. Ezt követően az oldószer egy részét lepárolják, a maradékot 0-5 °C közé hűtik, és szűréssel izolálják a terméket.The polymorphic crystalline Form 1 is prepared according to the above patent by dissolving clopidogrel base in acetone and adding equimolar amounts of 80% sulfuric acid at 20 ° C. A portion of the solvent is then evaporated, the residue is cooled to 0-5 ° C and the product is isolated by filtration.
A polimorf 2. kristály formájú módosulatát úgy nyerték, hogy a polimorf 1. módosulat előállításánál képződött acetonos anyalúgot 40 °C-os hőmérsékletnél hidegebb helyen tárolták 3-6 hónapon keresztül. A kivált kristályfrakció polimorf 2. módosulatnak bizonyult.The crystalline form 2 polymorph was obtained by storing the acetone mother liquor formed during the preparation of polymorph form 1 at a temperature below 40 ° C for 3 to 6 months. The precipitated crystal fraction proved to be polymorphic modification 2.
A polimorf 2. kristály formájú módosulat előállítását a fenti szabadalom szerint úgy is elvégezhetik, hogy a clopidogrelbázist acetonban oldják, és beoltással vagy beoltás nélkül ekvimoláris mennyiségű 80%-os kénsavat mérnek hozzá 20 °C-on. Ezt követően két órán keresztül forralják a reakcióelegyet, majd az oldószer egy részének lepárlása után a maradékot-5 °C-ra hűtik, és szűrik, vagy a beoltott elegyet 20 °C-on kevertetik, és szűréssel izolálják a terméket.The preparation of polymorphic crystalline Form 2, according to the above patent, may also be carried out by dissolving the clopidogrel base in acetone and adding an equimolar amount of 80% sulfuric acid at 20 ° C with or without inoculation. The reaction mixture is refluxed for two hours, then, after evaporation of part of the solvent, the residue is cooled to -5 ° C and filtered, or the inoculated mixture is stirred at 20 ° C and the product isolated by filtration.
A WO 02/059128 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerint a clopidogrel-hidrogén-szulfát polimorf 1. módosulata előállítható úgy is, hogy a clopidogrelbázist 0-5 °C között háromszoros mennyiségű acetonban oldják, és koncentrált kénsavat mérnek az oldathoz, majd még egyszeres mennyiségű acetont adnak az elegyhez. 4 óra kevertetés után a polimorf 1. módosulatát izolálják, amelynek olvadáspontja 185 °C.According to WO 02/059128, Form 1 of clopidogrel bisulfate polymorph can also be prepared by dissolving clopidogrel base in triple volumes of acetone at 0-5 ° C and adding concentrated sulfuric acid to the solution followed by addition of one volume of acetone. they add to the mixture. After stirring for 4 hours, Form 1 of the polymorph was isolated with a melting point of 185 ° C.
A WO 03/051362 szabadalmi bejelentésben leírják, hogy a clopidogrel-hidrogén-szulfát különböző oldószerekből kristályosítva, illetve oldatából bizonyos oldószerekkel kicsapatva számos különböző kristályformává, illetve amorf módosulattá alakulhat.WO 03/051362 discloses that clopidogrel hydrogen sulfate can be crystallized from a variety of solvents or precipitated from solution with a variety of solvents to form a variety of crystalline forms or amorphous forms.
Amorf clopidogrel-hidrogén-szulfáthoz jutnak úgy, hogy a clopidogrel-hidrogén-szulfátot metanolban vagy etanolban oldják, az oldathoz dietil-étert vagy metilferc-butil-étert adagolnak, aminek hatására a termék oldhatósága az elegyben lecsökken, és kiválik a clopidogrel-hidrogén-szulfát az oldatból amorf módosulatként. Más esetben az alkoholos oldatot forrásban lévő toluolba adagolják, és ezt lehűtve jutnak az amorf termékhez. A leírásban szereplő toluolos eljárás hátránya az, hogy a toluol használatát - mint aromás oldószerét - kerülni kell a gyógyszerek előállításánál, különösképpen az előállítás utolsó lépésében. A leírásban az is szerepel, hogy ha alkoholból vagy acetonból választják le éter típusú oldószerrel a terméket, akkor a körülményektől függően amorf vagy polimorf 1. termékhez jutnak. A leírás szerint az amorf módosulat és a polimorfAmorphous clopidogrel bisulfate is obtained by dissolving clopidogrel bisulfate in methanol or ethanol, adding diethyl ether or methyl tert-butyl ether to reduce the solubility of the product in the mixture and precipitating clopidogrel hydrogen sulfate. sulfate from the solution as an amorphous modification. Alternatively, the alcoholic solution is added to boiling toluene and cooled to provide the amorphous product. The disadvantage of the toluene process described herein is that the use of toluene as an aromatic solvent should be avoided in the preparation of medicaments, especially in the final step of the preparation. It is also disclosed that, if the product is isolated from an alcohol or acetone with an ethereal solvent, they will yield, depending on the conditions, an amorphous or polymorphic product 1. Amorphous form and polymorph are described herein
1. módosulat keveréke is keletkezhet, az éter típusú oldószerek jelenlétében pedig az amorf módosulat átalakulhat részben vagy teljesen polimorf 1. módosulattá.Mixture of Form 1 may also be formed and, in the presence of ether-type solvents, the amorphous form may be partially or completely converted to Form 1 polymorph.
A WO 03/051362 nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett példák jól mutatják a clopidogrel-hidrogén-szulfát erős kristályosodási hajlamát. Az 1. táblázatba foglalva az eredmények azt támasztják alá, hogy különböző oldószerekből leválasztva általában valamilyen kristályos polimorf képződik.The examples described in WO 03/051362 illustrate a strong tendency for crystallization of clopidogrel hydrogen sulfate. The results in Table 1 show that, when separated from different solvents, a crystalline polymorph is generally formed.
1. táblázatTable 1
DEE: dietil-éter MTBE: metil-ferc.-butil-éterDEE: diethyl ether MTBE: methyl tert-butyl ether
További polimorf típusok is képződnek a 2. táblázat szerint, ha különböző oldószeres oldataiból párolják be a clopidogrel-hidrogén-szulfátot, majd ezt követően egy, a clopidogrel-hidrogén-szulfátot gyengén oldó vagy nem oldó oldószerrel eldörzsölik.Other polymorphic types are formed according to Table 2 by evaporation of clopidogrel bisulfate from various solvent solutions followed by trituration with clopidogrel bisulfate in a slightly soluble or insoluble solvent.
DEE: dietil-éterDEE: diethyl ether
MTBE: metil-ferc.-butil-éterMTBE: methyl tert-butyl ether
HU 226 565 Β1HU 226 565 Β1
A leírásban nem szerepel azonban, hogy a 2. táblázatban szereplő oldószerekből történő bepáriás után, az éteres eldörzsölés előtt milyen polimorf módosulatban van jelen a clopidogrel-hidrogén-szulfát. Az acetonos oldat szárazra párlásával ugyan amorf termékhez jutnak, azonban ez ipari méretekben nehezen alkalmazható eljárás. Nem biztos azonban, hogy egy oldószeres eldörzsölés után amorf formában maradna a termék, hiszen a más módon előállított amorf termékek is átalakulnak például polimorf 1. módosulattá.However, there is no disclosure of the polymorphic form of clopidogrel bisulfate present after evaporation from the solvents in Table 2 before trituration with ether. Concentration of the acetone solution to dryness yields an amorphous product but is difficult to apply on an industrial scale. However, it is not certain that the product will remain in amorphous form after rubbing with solvent, since other amorphous products, for example, are converted to polymorphic Form 1.
A fenti példák alapján látszik, hogy nem jósolható meg előre, hogy a clopidogrel-hidrogén-szulfát a különböző oldószerekkel való kölcsönhatása alapján milyen polimorf módosulatként válik le, és a levált vagy az oldószerből bepárolt termék milyen módosulattá alakul át. Az amorf termék szempontjából különösen jelentős, hogy át lehet alakítani polimorf 1. termékké éteres eldörzsöléssel. Ugyanakkor más esetekben az éteres eldörzsölés más polimorf kialakuláshoz vezet a 2. táblázat szerint.From the examples above, it cannot be predicted which polymorphic modifications will occur on the basis of the interaction of clopidogrel hydrogen sulphate with various solvents and on which modifications will be made on the product precipitated or evaporated from the solvent. Of particular importance to the amorphous product is that it can be converted to polymorph 1 by trituration with ether. In other cases, however, ether rubbing leads to a different polymorphic formation as shown in Table 2.
Napjainkban komoly igény merül fel a nagy tisztaságú gyógyszerhatóanyagok előállítására. Erre ösztönöznek a szigorodó gyógyszer-törzskönyvezési követelmények. A különböző módosulatok oldódási tulajdonságai és biológiai elérhetősége jelentősen különbözhet. A WO 02/59087 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerint az atorvastatin kalcium só esetén, az amorf módosulatok oldhatósága és biológiai elérhetősége jobb, mint a morfológiailag egységes termékeké.Nowadays, there is a great need for the production of high purity pharmaceutical active ingredients. This is encouraged by the tightening of drug registration requirements. The dissolution properties and bioavailability of the various modifications may vary considerably. According to WO 02/59087, the solubility and bioavailability of the atorvastatin calcium salt is better than that of the morphologically uniform products.
Az egyes módosulatoknak technológiai szempontból is eltérő tulajdonságaik lehetnek. Gazdasági szempontból mind a hatóanyag-, mind a készítménygyártás során előnyt jelenthet az amorf módosulat használata.Each modification may also have different technological properties. From an economic point of view, the use of the amorphous form may be advantageous in the manufacture of both the active ingredient and the formulation.
Felvetődött az igény olyan eljárás kidolgozására, amely alkalmas reprodukálható, egységes és stabil amorf (I) képletű S-(+)-(2-klór-fenil)-2-(6,7-dihidro4H-tieno[3,2-c7piridin-5-il)-ecetsav-metil-észterhidrogén-szulfát előállítására, amely megfelel a gyógyszerkészítményeknél felhasználható hatóanyaggal szemben támasztott követelményeknek. Olyan eljárás kidolgozását tűztük ki célul, amely az oldószerek szélesebb körének alkalmazását teszi lehetővé az amorf clopidogrel-hidrogén-szulfát előállítására.There is a need for a process for the preparation of a reproducible, uniform and stable amorphous S - (+) - (2-chlorophenyl) -2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridine- 5-yl) acetic acid methyl ester hydrogen sulfate, which meets the requirements for an active ingredient for use in pharmaceutical formulations. It is an object of the present invention to provide a process that allows a broader range of solvents to be used to prepare amorphous clopidogrel hydrogen sulfate.
Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) képletű amorf clopidogrel-hidrogén-szulfát [S-(+)-(2-klór-fenil)2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c/piridin-5-il)-ecetsav-metilészter-hidrogén-szulfát] előállítására úgy, hogy clopidogrelbázist valamely klórozott alifás szénhidrogén vagy rövid szénláncú alifás keton típusú oldószerben oldunk, kénsavat, vagy adott esetben a kénsav klórozott alifás szénhidrogén, rövid szénláncú alifás keton, éter típusú oldószer, alifás észter vagy szénhidrogén típusú oldószerekkel képzett oldatát adjuk hozzá, majd az így kapott clopidogrel-hidrogén-szulfátot tartalmazó oldatot valamely éter típusú oldószer, alifás észter vagy szénhidrogén típusú oldószerrel elegyítjük, majd a keletkező anyagtömeget az anyalúgtól elkülönítjük.Accordingly, the present invention provides a process for preparing amorphous clopidogrel hydrogen sulfate [S - (+) - (2-chlorophenyl) 2- (6,7-dihydro-4H-thieno [3,2-c] pyridine) 5-yl) acetic acid methyl ester hydrogen sulfate] by dissolving clopidogrel base in a chlorinated aliphatic hydrocarbon or lower aliphatic ketone solvent, sulfuric acid, or optionally sulfuric acid, a chlorinated aliphatic hydrocarbon, lower aliphatic ketone, a solution of an aliphatic ester or hydrocarbon type solvents is added, and the resulting solution containing clopidogrel bisulfate is mixed with an ether type solvent, an aliphatic ester or hydrocarbon type solvent, and the resulting mass is separated from the mother liquor.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy ha a clopidogrel-hidrogén-szulfát sójának megfelelően kiválasztott oldószerben képzett oldatát meghatározott körülmények között, megfelelően kiválasztott oldószerrel elegyítjük, majd megfelelően feldolgozzuk, akkor reprodukálható módon stabil és tiszta, amorf clopidogrel-hidrogén-szulfát-módosulathoz jutunk.The present invention is based on the discovery that mixing a solution of clopidogrel bisulfate salt in a suitable solvent under defined conditions with a properly selected solvent and then working up it gives a reproducibly stable and pure amorphous clopidogrel bisulfate variant.
Meglepő módon ugyanis azt találtuk, hogy ha clopidogrel-hidrogén-szulfát oldószereként nem protikus, hanem az alifás nitrileket kivéve dipoláris-aprotikus oldószereket alkalmazunk, akkor nem különböző polimorfokat, hanem stabil amorf termékeket kapunk a lehető legkülönbözőbb oldódást csökkentő, éter, alifás észter vagy szénhidrogén típusú oldószerek hozzáadása esetén is.Surprisingly, it has been found that using dipolar-aprotic solvents other than aliphatic nitriles as clopidogrel bisulfate solvents does not result in different polymorphs, but stable amorphous products with a wide variety of solubilizers such as ether, aliphatic ester or carbon. type solvents.
Ismert ugyanis, hogy adott esetben a clopidogrelhidrogén-szulfát oldatának polaritását megváltoztatva különböző polimorf formák válnak le a használt oldószerektől függően, azonban meglepő, hogy találtunk olyan műszaki megoldást, amely több különböző oldószertípus használata esetén is lehetővé teszi az amorf módosulat reprodukálható előállítását.It is known that, when the polarity of a solution of clopidogrel hydrogen sulphate is changed, different polymorphic forms are precipitated depending on the solvents used, but it is surprising that a technical solution has been found which enables the amorphous form to be reproducibly produced using several different solvent types.
A clopidogrelbázis oldására oldószerként kevésbé poláris aprotikus vagy dipoláris aprotikus oldószert alkalmazunk. Kevésbé poláris aprotikus oldószeren előnyösen halogénezett oldószereket, előnyösebben alifás halogénezett szénhidrogéneket, legelőnyösebben diklór-metánt értünk. Dipoláris aprotikus oldószereken előnyösen ketonokat, ketonként előnyösen rövid szénláncú alifás ketonokat, legelőnyösebben acetont értünk.The solvent used to dissolve clopidogrel base is a less polar aprotic or dipolar aprotic solvent. Less polar aprotic solvents are preferably halogenated solvents, more preferably aliphatic halogenated hydrocarbons, most preferably dichloromethane. Dipolar aprotic solvents are preferably ketones, preferably lower aliphatic ketones, most preferably acetone.
A kénsav oldására oldószerként aprotikus oldószert alkalmazunk. Aprotikus oldószerként előnyösen éter típusú oldószereket, alifás észtereket vagy szénhidrogéneket alkalmazunk. Éter típusú oldószeren előnyösen dietil-étert, tetrahidrofuránt, diizopropil-étert, legelőnyösebben tetrahidrofuránt vagy diizopropil-étert értünk. Észter típusú oldószerként előnyösen rövid szénláncú alifás észtereket, legelőnyösebben etil-acetátot alkalmazunk. Szénhidrogén típusú oldószerként előnyösen ciklohexánt, hexánt vagy heptánt alkalmazunk.The solvent for sulfuric acid is an aprotic solvent. Preferred aprotic solvents are ether type solvents, aliphatic esters or hydrocarbons. Ether-type solvents are preferably diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, most preferably tetrahydrofuran or diisopropyl ether. Preferably the ester type solvent is lower aliphatic esters, most preferably ethyl acetate. The hydrocarbon type solvent is preferably cyclohexane, hexane or heptane.
A találmány szerinti amorf módosulat ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, jól reprodukálható eljárással állítható elő.The amorphous form according to the invention can be obtained in a commercially feasible, well reproducible process.
Az eljárás egyik nagy előnye, hogy a technika eddigi állásánál szélesebb körből lehet kiválasztani az adott technológiai sorhoz leginkább megfelelő oldószert, és a jelen eljárás szerint készült termék megbízhatóan amorf módosulatú lesz.One of the great advantages of the process is that it is possible to select from a broader range of prior art the most suitable solvent for the particular process line and the product prepared according to the present process will be reliably amorphous.
Példaként említjük, hogy diklór-metán alkalmazása nagyon előnyös, mivel a szintézis rezolválási lépésében képződő kámforszulfonsavas só megbontásakor diklórmetánnal lehet extrahálni a felszabadított clopidogrelbázist, és az oldószer lecserélése nélkül juthatunk el az amorf clopidogrel-hidrogén-szulfát-termékhez, ami a technológiai időt és a vegyszerköltségeket is csökkenti.By way of example, the use of dichloromethane is very advantageous since clopidogrel base can be extracted with dichloromethane by cleavage of the camphorsulfonic acid salt formed in the resolution step of the synthesis, and the amorphous clopidogrel-hydrogen it also reduces the cost of chemicals.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.The following examples are intended to illustrate the process of the present invention, but are not intended to limit the scope thereof.
1. példaExample 1
Clopidogrel-hidrogén-szulfát amorf módosulat előállításaPreparation of Clopidogrel Hydrogen Sulphate Amorphous Form
32,2 g clopidogrelbázist 130 ml acetonban oldunk, kevertetés közben az oldatot lehűtjük 10-15 °C-ra,32.2 g of clopidogrel base are dissolved in 130 ml of acetone and the solution is cooled to 10-15 ° C with stirring,
HU 226 565 Β1 majd hozzáadunk 10,2 g 96%-os kénsavat. Ezt az elegyet hozzácsepegtetjük 1000 ml diizopropil-éterhez 0 °C-on keverés közben 15-20 perc alatt. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán keresztül kevertetjük 0 °C-on, szűrjük, 2*100 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, így 38 g (90,5%) cím szerinti terméket kapunk.Then add 10.2 g of 96% sulfuric acid. This mixture was added dropwise to 1000 ml of diisopropyl ether at 0 ° C with stirring for 15-20 minutes. After addition, the reaction mixture was stirred for an additional hour at 0 ° C, filtered, and washed with cold diisopropyl ether (2 x 100 mL) to give 38 g (90.5%) of the title product.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 1400): 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H),
7,64 (dd, J1=1,8 Hz, J1=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H),7.64 (dd, J1 = 1.8 Hz, J1 = 7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H),
7,42 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,1 Hz,7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b,
2H).2 H).
13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 13 C NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74,
128,46,125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86,128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22,61.22.61.
2. példaExample 2
Clopidogrel-hidrogén-szulfát amorf módosulat előállításaPreparation of Clopidogrel Hydrogen Sulphate Amorphous Form
32,2 g clopidogrelbázist 200 ml diklór-metánban oldunk, kevertetés közben az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 9,7 g 96%-os kénsavat. Ezt az elegyet hozzácsepegtetjük 850 ml diizopropil-éterhez 0 °C-on keverés közben 15-20 perc alatt. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán keresztül kevertetjük 0 °C-on, szűrjük, 2*100 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, szárítjuk. így 37 g (88,1%) cím szerinti terméket kapunk.32.2 g of clopidogrel base are dissolved in 200 ml of dichloromethane, the solution is cooled to 0 ° C with stirring, and 9.7 g of 96% sulfuric acid are added. This mixture was added dropwise to 850 ml of diisopropyl ether at 0 ° C with stirring for 15-20 minutes. After the addition, the reaction mixture was stirred for an additional hour at 0 ° C, filtered, washed with cold diisopropyl ether (2 x 100 mL), and dried. 37 g (88.1%) of the title product are obtained.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 1400): 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H),
7,64 (dd, J1=1,8 Hz, J1=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H),7.64 (dd, J1 = 1.8 Hz, J1 = 7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H),
7,42 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,1 Hz,7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b,
2H).2 H).
13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 13 C NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74,
128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86,128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22,61.22.61.
3. példaExample 3
Clopidogrel-hidrogén-szulfát amorf módosulat előállításaPreparation of Clopidogrel Hydrogen Sulphate Amorphous Form
32,2 g clopidogrelbázist 200 ml diklór-metánban oldunk, majd nátrium-kloridos-jeges-vizes hűtés mellett hozzáadunk 10,2 g 96%-os kénsavat. A kapott elegyet hozzácsepegtetjük 800 ml ciklohexánhoz 5-10 °C-on keverés közben 5 perc alatt. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük, az amorf terméket 2*100 ml hideg ciklohexánnal mossuk, majd szárítjuk. így 38,9 g (92,8%) cím szerinti terméket kapunk.32.2 g of clopidogrel base are dissolved in 200 ml of dichloromethane and then 10.2 g of 96% sulfuric acid are added under cooling with sodium chloride-ice-water. The resulting mixture was added dropwise to 800 ml of cyclohexane at 5-10 ° C with stirring for 5 minutes. After the addition, the reaction mixture was stirred for an additional hour, filtered, and the amorphous product was washed with cold cyclohexane (2 x 100 mL) and dried. 38.9 g (92.8%) of the title product are obtained.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 00 400): 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H),
7,64 (dd, J1=1,8 Hz, J1=7,9 Hz 1H), 7,52 (m,7.64 (dd, J1 = 1.8 Hz, J1 = 7.9 Hz 1H), 7.52 (m,
2H), 7,42 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,1 Hz,2H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 5,57 (b, 1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b,1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b,
2H).2 H).
13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74, 13 C NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74,
128,46,125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86,128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22,61.22.61.
4. példaExample 4
Clopidogrel-hidrogén-szulfát amorf módosulat előállításaPreparation of Clopidogrel Hydrogen Sulphate Amorphous Form
32,2 g clopidogrelbázist 200 ml diklór-metánban oldunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 10,2 g 96%-os kénsavat. A kapott elegyet 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1000 ml etil-acetáthoz keverés közben 5 perc alatt. Az adagolás után a reakcióelegyet még egy órán át kevertetjük, szűrjük, az amorf terméket 2*50 ml hideg etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. így 34,37 g (82%) cím szerinti terméket kapunk.32.2 g of clopidogrel base are dissolved in 200 ml of dichloromethane and 10.2 g of 96% sulfuric acid are added at room temperature. The resulting mixture was added dropwise at 0 ° C to 1000 ml of ethyl acetate with stirring for 5 minutes. After the addition, the reaction mixture was stirred for an additional hour, filtered, and the amorphous product was washed with cold ethyl acetate (2 x 50 mL) and dried. 34.37 g (82%) of the title product are obtained.
1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 7,88 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J1=1,8 Hz, J1=7,9 Hz 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,57 (b, 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 00 400): 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 1 = 1.8 Hz, J 1 = 7.9 Hz 1H). , 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.57 (b,
1H), 4,20 (b, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,08 (b, 2H). 13C-NMR: 167,65, 134,38, 132,07, 131,89, 130,74,1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 C NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74,
128,46, 125,67, 124,92, 65,77, 53,57, 50,27, 48,86,128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,
22,61.22.61.
Claims (6)
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401269A HU226565B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
| PL378711A PL378711A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| CA002530446A CA2530446A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| SK5011-2006A SK50112006A3 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for preparation of amorphous form of platelet aggregation inhibitor drug |
| EA200600137A EA200600137A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Method for producing amorphous form of an inhibitor of platelet aggregation |
| EP04743728A EP1648903A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| PCT/HU2004/000069 WO2005003138A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| US10/562,978 US7396931B2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| JP2006516496A JP2007516166A (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Preparation of amorphous form of platelet aggregation inhibitor |
| KR1020067000040A KR20060026121A (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
| CZ20060060A CZ200660A3 (en) | 2003-07-02 | 2006-01-27 | Process for preparing amorphous form of a medicament - blood platelet coagulation inhibitor |
| BG109428A BG109428A (en) | 2003-07-02 | 2006-02-02 | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401269A HU226565B1 (en) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0401269D0 HU0401269D0 (en) | 2004-09-28 |
| HUP0401269A2 HUP0401269A2 (en) | 2005-02-28 |
| HUP0401269A3 HUP0401269A3 (en) | 2005-09-28 |
| HU226565B1 true HU226565B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=89985324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401269A HU226565B1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-23 | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226565B1 (en) |
-
2004
- 2004-06-23 HU HU0401269A patent/HU226565B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0401269A3 (en) | 2005-09-28 |
| HUP0401269A2 (en) | 2005-02-28 |
| HU0401269D0 (en) | 2004-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327161B1 (en) | Polymorphic form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| JP2003286287A (en) | Method for producing high melting crystal of epinastine hydrochloride | |
| US20090099363A1 (en) | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| US20080161557A1 (en) | Synthesis of 2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinly)-10H-Thieno(2,3-B) (1,5) Benzodiazepine and Salts Thereof | |
| WO2005012300A1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| JP4550884B2 (en) | Crystalline clopidogrel naphthalene sulfonate or hydrate thereof, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2451979C (en) | Novel modifications of the trometamol salt of r-thioctic acid and method for producing the same | |
| JP4681545B2 (en) | Method for producing crystalline polymorphs of platelet aggregation inhibitors | |
| CA2493370C (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| AU2009264395B2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| US7396931B2 (en) | Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug | |
| CN100404539C (en) | Process for preparing amorphous form of a medicament - blood platelet coagulation inhibitor | |
| US20090131658A1 (en) | Process for preparing Olanzapine form I | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| KR100241089B1 (en) | Novel process for preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid | |
| JPH051053A (en) | New process for producing 6-(3-dimethylamino-propionyl) forskolin | |
| EP1544198B1 (en) | A process for the preparation of crystalline losartan potassium | |
| KR20050099445A (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparating same and pharmaceutical composition containing same | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| NZ541101A (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| SI21746A (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| PL204250B1 (en) | Amorphous form of clopidogrel bisulphate, method of its manufacture and apharmaceutical compounds containing it | |
| ZA200606556B (en) | Crystalline forms of a pharmaceutical compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |