SI20814A - Priprava amorfnega atorvastatina - Google Patents

Priprava amorfnega atorvastatina Download PDF

Info

Publication number
SI20814A
SI20814A SI200100010A SI200100010A SI20814A SI 20814 A SI20814 A SI 20814A SI 200100010 A SI200100010 A SI 200100010A SI 200100010 A SI200100010 A SI 200100010A SI 20814 A SI20814 A SI 20814A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
atorvastatin
solution
temperature
water
amorphous
Prior art date
Application number
SI200100010A
Other languages
English (en)
Inventor
Gorazd Sor�ak
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI200100010A priority Critical patent/SI20814A/sl
Priority to UA2003076436A priority patent/UA73829C2/uk
Priority to IL15706802A priority patent/IL157068A0/xx
Priority to ES02734878T priority patent/ES2240748T3/es
Priority to RU2003124962/04A priority patent/RU2324679C2/ru
Priority to PCT/IB2002/000161 priority patent/WO2002059087A1/en
Priority to BR0206637-8A priority patent/BR0206637A/pt
Priority to CA002435954A priority patent/CA2435954C/en
Priority to MXPA03006548A priority patent/MXPA03006548A/es
Priority to DK02734878T priority patent/DK1373202T3/da
Priority to DE60203894T priority patent/DE60203894T2/de
Priority to JP2002559389A priority patent/JP4336106B2/ja
Priority to SK908-2003A priority patent/SK286593B6/sk
Priority to KR1020037009509A priority patent/KR100882066B1/ko
Priority to SI200230156T priority patent/SI1373202T1/sl
Priority to CNB028039688A priority patent/CN1260213C/zh
Priority to HU0302797A priority patent/HU227535B1/hu
Priority to AT02734878T priority patent/ATE294159T1/de
Priority to YUP-568/03A priority patent/RS51010B/sr
Priority to AU2002219455A priority patent/AU2002219455B2/en
Priority to EP02734878A priority patent/EP1373202B1/en
Priority to PL361763A priority patent/PL209428B1/pl
Priority to CZ20031988A priority patent/CZ20031988A3/cs
Priority to EEP200300333A priority patent/EE05270B1/xx
Publication of SI20814A publication Critical patent/SI20814A/sl
Priority to US10/323,444 priority patent/US6750353B2/en
Priority to ZA200305307A priority patent/ZA200305307B/xx
Priority to HR20030575A priority patent/HRP20030575B1/xx
Priority to BG108017A priority patent/BG108017A/bg
Priority to IL157068A priority patent/IL157068A/en
Priority to US10/677,344 priority patent/US7074940B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Atorvastatin, substanca s kemijskim imenom hemi kalcijeva sol (R-(R*, R*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3- fenil-4((enilamino)karbonil)-1H-pirol-1-heptanojske kisline, ki je poznana kot inhibitor HMG-CoA reduktaze in se uporablja kot antihiperholesterolemik. Atorvastatin se vedno pripravlja v obliki kalcijeve soli, s katero se da pripraviti primerne farmacevtske formulacije kot na primer tablete, kapsule, praške in druge za oralno administracijo primerne oblike. Obstaja lahko v amorfni ali pa v eni od štirih (Form I, II, III in IV) kristaliničnih oblik. Atorvastatin je substanca, ki je v vodi zelo slabo topna, ugotovljeno pa je bilo, da so kristalinične oblike slabše topne od amorfne, kar lahko vpliva tudi na biorazpoložljivost atorvastatina v telesu. Predloženi izum se nanaša na nov postopek direktne pretvorbe intermediata v sintezi atorvastatina 44a ali 44 ali laktona atorvastatina v amorfen atorvastatin.ŕ

Description

LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Naziv izuma
Priprava amorfnega atorvastatina
C07D 207/34
Področje tehnike
Atorvastatin, substanca s kemijskim imenom hemi kalcijeva sol (R-(R*,R*))-2-(4fluorofenil)-p,0-dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4((enilamino)karbonil)-1 H-pirol-1 heptanojske kisline, je poznana kot inhibitor HMG-CoA reduktaze in se uporablja kot antihiperholesterolemik. Postopki za pripravo atorvastatina in ključnih intermediatov so opisan v seriji ameriških patentov US 5.003.080, US 5.097.045, US 5.103.024, US 5.124.482, US 5.149.837, US 5.155.251, US 5.216.174, US 5.245.047, US 5.248.793, US 5.280.126, US 5.342.952, US 5.397.792. Atorvastatin se vedno pripravlja v obliki kalcijeve soli, s katero se da pripraviti primerne farmacevtske formulacije kot na primer tablete, kapsule, praške in druge za oralno administracijo primerne oblike.
Atorvastatin obstaja lahko v amorfni ali pa v eni od štirih (Form I, II, III in IV) kristaliničnih oblik, ki so opisane v patentnih prijavah WO 97/3958 in WO 97/3959. Znano je, da se amorfne oblike številnih farmacevtskih učinkovin razlikujejo od kristaliničnih oblik v disolucijskih in biorazpoložljivostnih lastnostih (Konno T., Chem. Pharm. Buli., 1990;38;2003-2007). Biorazpoložljivost je za nekatere terapevtske indikacije eden ključnih parametrov po katerih se odločamo, kakšno obliko substance bomo uporabili v farmacevtski formulaciji. Glede na to, da so postopki kristalizacije oziroma priprave amorfne snovi včasih težko vodljivi in kot produkt nastajajo amorfnokristalinične mešanice oziroma kristalinična namesto amorfne oblike, obstaja stalna potreba po postopkih, ki bi omogočali pripravo amorfne oblike brez istočasne tvorbe kristaliničnih oblik, oziroma, ki bi omogočali pretvorbo kristaliničnih oblik v amorfno obliko.
Atorvastatin je substanca, ki je v vodi zelo slabo topna, ugotovljeno pa je bilo, da so kristalinične oblike slabše topne od amorfne, kar lahko povzroča probleme v biorazpoložljivost! atorvastatina v telesu. Za atorvastatin je bilo tudi ugotovljeno, da predhodno razkriti postopki za pripravo amorfnega atorvastatina niso konsistentno ponovljivi, zato je bil pripravljen postopek, ki je omogočal pretvorbo kristaliničnih oblik atorvastatina (ki so nastale pri sintezi atorvastatina) v amorfno obliko. Postopek je opisan v patentni prijavi WO 97/3960 in zaobsega raztapljanje kristaliničnega atorvastatina v ne-hidroksilnem topilu, ki ga nato odstranimo in dobimo amorfen atorvastatin. Kot prednostno uporabljeno ne-hidroksilno topilo je omenjen tetrahidrofuran in njegove mešanice s toluenom. Pomanjkljivost omenjenega postopka je predvsem uporaba okolju neprijaznih topil. Podoben postopek je opisan tudi v WO 00/71116, kjer v nehidroksilnem topilu, kot je na primer tetrahidrofuran, raztopijo kristaliničen atorvastatin, v raztopino atorvastatina dodajo nepolarno organsko topilo oziroma dodajo raztopino atorvastatina nepolarno organsko topilo, tako da se atorvastatin obori. Dobljeno oborino nato odfiltrirajo.
Sinteza atorvastatina je zahtevna in temu primerno visoka je tudi cena končnega proizvoda, zato poizkušamo v postopku priprave atorvastatina zminimalizirati število sinteznih stopenj in na ta način izboljšati izkoristek. Predloženi izum omogoča pretvorbo intermediata 44 oz. 44a, v amorfen atorvastatin, brez predhodne tvorbe lahktona in atorvastatina v obliki kristalov ali mešanice amorfne in kristalne oblike atorvastatina. Izum omogoča tudi pretvorbo atorvastatina v obliki laktona v amorfni atorvastatin brez vmesne tvorbe atorvastatina v obliki kristalov ali mešanice amorfne in kristalne oblike.
Predloženi izum se nanaša na nov postopek za direktno pripravo amorfnega atorvastatina iz intermediata 44 oziroma intermediata 44a (priprava intermediatov je opisana v EP 0 330 172 in WO 94/20492) brez predhodne transformacije le tega v lakton oziroma v atorvastatin v kristalinični obliki.
P
Ri in R2 sta lahko neodvisno vodik, alkil z enim do tremi ogljikovimi atomi, fenil, sli pa Ri in R2 skupaj tvorita (-CH2)n-, pri čemer je lahko n 4 ali 5. V kolikor sta Ri in R2 oba metil potem R3 ne predstavlja tert-butila.
R3 je lahko alkil z enim do osmimi ogljikovimi atomi ali tri do šest členska cikoalkilna skupina. R3 lahko predstavlja tert-butil, tert-amil ali α,α-dimetilbenzil. R3 lahko predstavlja tudi skupino s formulo:
A — N
R4 in R5 lahko neodvisno predstavljata
- alkil z enim do desetimi ogljikovimi atomi
- ciklopropil
- ciklobutil
- ciklopentil
- cikloheksil
- benzil ali fenil
- oziroma oziroma lahko skupaj tvorita
- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH(R6)-CH2)3- -(CH(R6)-CH2)4- -(CH(R6)-(CH2)2-CH(R6))- -(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6))- -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2- -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2(R6)pri čemer predstavlja R6 alkil z enim do štirimi ogljikovimi atomi pri čemer R4 in R5 ne smeta biti oba metil.
Omenjeni izum se nanaša tudi na postopek pretvorbe atorvastatina v obliki laktona v amorfno obliko atorvastatina.
Po postopku, ki je predmet tega izuma, raztopimo intermediat 44 ali 44a v 100 do 300 ml (maksimalno do koncentracije intermediata do 40 g/liter) nehidroksilnega topila, kot na primer tetrahidrofuranu, dodamo kislino, da odstranimo zaščite hidroksilnih skupin na stranski verigi (na mestih 3 in 5). Količina dodane kisline je v molarnem razmerju 0.0005:1 do 0.05:1 (za eno protonske kisline) z intermediatom 44 oz. 44a, prednostno v razmerju med 0.001:1 do 0.01:1. Dobljeno raztopino mešamo pri temperaturi med 5 in 40°C, prednostno pri sobni temperaturi, toliko časa da s tenkoplastno kromatografijo (TLC) ni več možno detektirati intermediata 44 oz. 44a. Nato v raztopino dodajamo bazo, da odstranimo zaščito karboksilne kisline (odstranitev tert-butila oz R3), dokler pH raztopine ni med 8 in 13, prednostno med 9 in 12. Dobljeno raztopino mešamo pri temperaturi med 5 in 40°C, prednostno pri sobni temperaturi, toliko časa da s tenkoplastno kromatografijo (TLC) ni več možno detektirati intermediata 45 oz. 45a.
R-ι, R2 in R3 so enaki, kot je že definirano predhodno.
Raztopino nato skoncentriramo (na primer vakuumsko odparimo) na volumen med 15 in 50% izhodiščnega volumna, prednostno na 1/4 izhodiščnega volumna. Skoncentrirano raztopino razredčimo na 1.5 do 3 kraten volumen z dodatkom vode. K temu dodamo za 1 do 5 kraten volumen dodane vode, prednostno 2 do 3 kraten volumen, topila, ki se z vodo slabo oziroma ne meša in atorvastatin v njem ni oziroma je slabo topen, kot na primer v heksan. Dobljeno raztopino intenzivno premešamo in fazi med seboj ločimo. Vodni fazi previdno med močni mešanjem dodajamo kislino do pH med 6.5 do 8, prednostno do pH med 6.8 in 7.5. Dobljeno raztopino segrejemo na temperaturo med 30 in 40°C, prednostno 35°C in ji med močnim mešanjem dodamo 0.05 do 0.5M, prednostno 0.1 do 0.3M, vodne raztopine kalcijeve soli, prednostno kalcijevega acetata, kalcijevega klorida ali kalcijevega jodida, s temperaturo med 30 in 40°C, prednostno 35°C. Količina dodane soli je v molarnem razmerju z intermediatom 44 oz. 44a med 1.1:1 do 1.5:1, prednostno med 1.13:1 do 1.135:1. Po končanem dodatku mešamo od 0.5 do 3 ure prednostno 1 uro pri temperaturi med 10 in 25°C, prednostno med 20 in 25°C. Dobljeno raztopino ohladimo na temperaturo 2 do 15°C, prednostno na 4 do 10°C. Izpadlo oborino nato odfiltriramo in speremo z vodo. Odfiltrirano oborino nato posušimo in dobimo atorvastatin v amorfni obliki.
Namesto z ohlajanjem raztopine lahko oborimo atorvastatin tudi z dodatkom organskega topila, ki se meša z vodo in v katerem je atorvastatin slabo oziroma ni topen. Možno je tudi obarjanje atorvastatina z koncentriranjem raztopine, na primer na vakuumskem uparjalniku.
V primeru, da je izhodna substanca atorvastatin v obliki laktona, raztopimo lakton v 100 do 300 ml nehidroksilnega topila, kot na primer tetrahidrofuranu, dodamo bazo, na primer NaOH, da odpremo laktonski obroč. Količina dodane baze je v molarnem razmerju 0.0005:1 do 0.051 z laktonom, prednostno v razmerju med 0.001:1 do 0.01:1. Dobljeno raztopino segrejemo na temperaturo 50°C in vzdržujemo na tej temperaturi toliko časa, da s TLC ni več možno detektirati laktonske oblike. V nadaljevanju raztopino skoncentriramo (na primer vakuumsko odparimo) na volumen med 15 in 50% izhodiščnega volumna, prednostno na 1/4 izhodiščnega volumna, nato nadaljujemo s postopkom enako kot v primeru priprave amorfne substance iz intermediatov 44 in 44a.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
4.37 g (0.0067 mol) spojine 44 raztopimo v 200 ml THF, dodamo 15 ml 10% HCI in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 15 h. Dodamo 3.6 g (0.090 mol) trdnega NaOH in mešamo nadaljnjih 30 h. Skoncentriramo (vakuumsko odparimo) na 50 ml. Dolijemo 50 ml vode in 80 ml heksana. Fazi ločimo in vodni fazi previdno med močnim mešanjem dodajamo 5M HCI do Ph = 7.0-7.5. Raztopino segrejemo na 35°C in ji med mešanjem dolijemo raztopino 0.76 g (0.0043 mol) Ca(OAc)2 χ H2O v 20 ml vode, segreto na 35°C. Po končanem dodatku mešamo še 1h pri sobni temperaturi in nato postavimo v hladilnik za 2h. Izpadlo oborino odfiltriramo in speremo z vodo (2 x 20 ml). Posušimo na 40 st. C v času 18h, izoliramo 3.75 g amorfnega produkta (izkoristek je 95%).
LEK
Lek, tovarna tarna farmacevtskih ličnih izdelkov, d.d.

Claims (6)

1. Postopek za pripravo atorvastatina v amorfni obliki, ki zaobsega:
a) raztapljanje intermediata 44 ali 44a nehidroksilnem topilu pri čemer sta Ri in R2 lahko neodvisno vodik, alkil z enim do tremi ogljikovimi atomi, fenil, ali pa Ri in R2 skupaj tvorita (-CH2)n-, pri čemer je lahko n 4 ali 5; v kolikor sta Ri in R2 oba metil potem R3 ne predstavlja tert-butila;
R3 je lahko alkil z enim do osmimi ogljikovimi atomi ali tri do šest členska cikoalkilna skupina;
R3 lahko predstavlja tert-butil, tert-amil ali α,α-dimetilbenzil;
R3 lahko predstavlja tudi skupino s formulo:
R4 in R5 lahko neodvisno predstavljata
- alkil z enim do desetimi ogljikovimi atomi
- ciklopropil
- ciklobutil
- ciklopentil
- cikloheksil
- benzil ali fenil
- oziroma oziroma lahko skupaj tvorita
- -(CH2)4- -(CH2)5- -(CH(R6)-CH2)3- -(CH(R6)-CH2)4- -(CH(R6)-(CH2)2-CH(R6))-77
- -(CH(R6)-(CH2)3-CH(R6))- -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2- -CH(R6)-CH2-O-CH2-CH2(R6)pri čemer predstavlja R6 alkil z enim do štirimi ogljikovimi atomi pri čemer R4 in R5 ne smeta biti oba metil,
b) dodajanje kisline in mešanje pri temperaturi med 5 in 40°C,
c) dodajanje baze do pH-ja raztopine med 8 in 13,
d) mešanje pri temperaturi med 5 in 40°C,
e) koncentriranje raztopine na 15 do 50% izhodiščnega volumna
f) dodajanje 1.5 do 3 kratnega volumna vode
g) dodajanje za 1 do 5 kraten volumen dodane vode topila, ki se z vodo slabo oziroma ne meša in atorvastatin v njem ni oziroma je slabo topen
h) mešanje in ločitev obeh faz
i) dodajanje kisline v vodno fazo do pH med 6.5 do 8
j) segrevanje raztopine na temperaturo med 30 in 40°C
k) dodajanje vodne raztopine kalcijeve soli s temperaturo med 30 in 40°C
l) mešanje pri temperaturi med 10 in 25°C
m) ohlajanje raztopine na temperaturo 2 do 15°C, da izpade oborina
n) filtriranje izpadle oborine in spiranje z vodo ter sušenje oborine, da dobimo amorfen atorvastatin.
2. Postopek po zahtevku 1, ki zaobsega namesto stopnje obarjanja z zniževanjem temperature obarjanje z dodatkom organskega topila, ki se meša z vodo in v katerem je atorvastatin slabo oziroma ni topen.
3. Postopek po zahtevku 1, ki zaobsega namesto stopnje obarjanja z zniževanjem temperature obarjanje s koncentriranjem raztopine.
4. Postopek za pripravo atorvastatina v amorfni obliki, ki zaobsega:
a) raztapljanje atorvastatina v obliki laktona v nehidroksilnem topilu
b) odpiranje laktonskega obroča z dodatkom baze in segrevanjem na 50°C
c) koncentriranje raztopine na 15 do 50% izhodiščnega volumna
d) dodajanje 1.5 do 3 kratnega volumna vode
e) dodajanje za 1 do 5 kraten volumen dodane vode topila, ki se z vodo slabo oziroma ne meša in atorvastatin v njem ni oziroma je slabo topen
f) mešanje in ločitev obeh faz
g) dodajanje kisline v vodno fazo do pH med 6.5 do 8
h) segrevanje raztopine na temperaturo med 30 in 40°C
i) dodajanje vodne raztopine kalcijeve soli s temperaturo med 30 in 40°C
j) mešanje pri temperaturi med 10 in 25°C
k) ohlajanje raztopine na temperaturo 2 do 15°C, da izpade oborina
l) filtriranje izpadle oborine in spiranje z vodo ter sušenje oborine, da dobimo amorfen atorvastatin.
5. Postopek po zahtevku 4, ki zaobsega namesto stopnje obarjanja z zniževanjem temperature obarjanje z dodatkom organskega topila, ki se meša z vodo in v katerem je atorvastatin slabo oziroma ni topen.
6. Postopek po zahtevku 4, ki zaobsega namesto stopnje obarjanja z zniževanjem temperature obarjanje s koncentriranjem raztopine.
SI200100010A 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina SI20814A (sl)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina
CNB028039688A CN1260213C (zh) 2001-01-23 2002-01-22 非结晶阿托伐他汀钙的制备
HU0302797A HU227535B1 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
IL15706802A IL157068A0 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
RU2003124962/04A RU2324679C2 (ru) 2001-01-23 2002-01-22 Получение некристаллического аторвастатина кальция
PCT/IB2002/000161 WO2002059087A1 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
BR0206637-8A BR0206637A (pt) 2001-01-23 2002-01-22 Processo para preparação de atorvastatina em forma não cristalina e de formulação farmacêutica
CA002435954A CA2435954C (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
MXPA03006548A MXPA03006548A (es) 2001-01-23 2002-01-22 Preparacion de atorvastatin de calcio no cristalino.
DK02734878T DK1373202T3 (da) 2001-01-23 2002-01-22 Fremstilling af ikke-krystallinsk atorvastatincalcium
DE60203894T DE60203894T2 (de) 2001-01-23 2002-01-22 Herstellung von nichtkristallinem atorvastatin?calcium
JP2002559389A JP4336106B2 (ja) 2001-01-23 2002-01-22 非晶質アトルバスタチンカルシウムの調製
SK908-2003A SK286593B6 (sk) 2001-01-23 2002-01-22 Spôsob prípravy nekryštalickej vápenatej soli atorvastatínu
KR1020037009509A KR100882066B1 (ko) 2001-01-23 2002-01-22 비결정 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법
SI200230156T SI1373202T1 (sl) 2001-01-23 2002-01-22 Priprava nekristalnega atorvastatin kalcija
UA2003076436A UA73829C2 (en) 2001-01-23 2002-01-22 A method for the preparation of non-crystalline atorvastatin calcium and pharmaceutical composition
ES02734878T ES2240748T3 (es) 2001-01-23 2002-01-22 Preparacion de atorvastatina de calcio no cristalina.
AT02734878T ATE294159T1 (de) 2001-01-23 2002-01-22 Herstellung von nichtkristallinem atorvastatin?calcium
YUP-568/03A RS51010B (sr) 2001-01-23 2002-01-22 Pripremanje nekristalinskog atorvastatin-kalcijuma
AU2002219455A AU2002219455B2 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
EP02734878A EP1373202B1 (en) 2001-01-23 2002-01-22 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
PL361763A PL209428B1 (pl) 2001-01-23 2002-01-22 Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w postaci niekrystalicznej oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego sól wapniową atorwastatyny w postaci niekrystalicznej
CZ20031988A CZ20031988A3 (cs) 2001-01-23 2002-01-22 Způsob přípravy nekrystalické vápenaté soli atorvastatinu
EEP200300333A EE05270B1 (et) 2001-01-23 2002-01-22 Mittekristallilise kaltsiumatorvastatiini valmistamismeetod
US10/323,444 US6750353B2 (en) 2001-01-23 2002-12-18 Preparation of pharmaceutically acceptable atorvastatin salts in non-crystalline form
ZA200305307A ZA200305307B (en) 2001-01-23 2003-07-09 Preparation of non-crystalline at atorvastatin calcium.
HR20030575A HRP20030575B1 (en) 2001-01-23 2003-07-15 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
BG108017A BG108017A (bg) 2001-01-23 2003-07-22 Пол"-аван... на н...кри''ал...н кал-и...в а'орва''а'ин
IL157068A IL157068A (en) 2001-01-23 2003-07-23 Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium
US10/677,344 US7074940B2 (en) 2001-01-23 2003-10-03 Preparation of pharmaceutically acceptable atorvastatin salts in non-crystalline forms

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20814A true SI20814A (sl) 2002-08-31

Family

ID=20432812

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200100010A SI20814A (sl) 2001-01-23 2001-01-23 Priprava amorfnega atorvastatina
SI200230156T SI1373202T1 (sl) 2001-01-23 2002-01-22 Priprava nekristalnega atorvastatin kalcija

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200230156T SI1373202T1 (sl) 2001-01-23 2002-01-22 Priprava nekristalnega atorvastatin kalcija

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6750353B2 (sl)
EP (1) EP1373202B1 (sl)
JP (1) JP4336106B2 (sl)
KR (1) KR100882066B1 (sl)
CN (1) CN1260213C (sl)
AT (1) ATE294159T1 (sl)
AU (1) AU2002219455B2 (sl)
BG (1) BG108017A (sl)
BR (1) BR0206637A (sl)
CA (1) CA2435954C (sl)
CZ (1) CZ20031988A3 (sl)
DE (1) DE60203894T2 (sl)
DK (1) DK1373202T3 (sl)
EE (1) EE05270B1 (sl)
ES (1) ES2240748T3 (sl)
HR (1) HRP20030575B1 (sl)
HU (1) HU227535B1 (sl)
IL (2) IL157068A0 (sl)
MX (1) MXPA03006548A (sl)
PL (1) PL209428B1 (sl)
RS (1) RS51010B (sl)
RU (1) RU2324679C2 (sl)
SI (2) SI20814A (sl)
SK (1) SK286593B6 (sl)
UA (1) UA73829C2 (sl)
WO (1) WO2002059087A1 (sl)
ZA (1) ZA200305307B (sl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
PL365312A1 (en) 2000-12-27 2004-12-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of atorvastatin
WO2002068335A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Council Of Scientific And Industrial Research Essential oil composition for potable water disinfection
KR100609371B1 (ko) 2001-06-29 2006-08-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
JP4422488B2 (ja) 2002-02-19 2010-02-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
CA2520740C (en) * 2003-04-11 2012-06-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
WO2005003138A2 (en) 2003-07-02 2005-01-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Process for the preparation of amorphous form of a platelet aggregation inhibitor drug
AU2003247327A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
AU2003272082A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-21 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
EP1711489B1 (en) * 2003-12-29 2012-12-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing amorphous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl)-pyrrol-1-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid
PT1727795E (pt) 2004-03-17 2012-04-11 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
HUE029911T2 (en) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Products of atorvastatin calcium oxidative degradation
CA2573771C (en) 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2006011155A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Apollo International Limited One pot process for amorphous atorvastain calcium
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1979313A1 (en) * 2006-01-31 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
CN100406438C (zh) * 2006-06-30 2008-07-30 浙江新东港药业股份有限公司 一种无定型阿伐他汀钙的制备方法
US20100113802A1 (en) * 2006-11-02 2010-05-06 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate
KR100833439B1 (ko) * 2007-01-02 2008-05-29 씨제이제일제당 (주) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 개선된 제조방법
EP2211611B1 (en) * 2007-10-17 2014-12-10 Todd F. Ovokaitys Process for the modification of the solid state of a compound and co-amorphous compositions produced with same
WO2009139730A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Ulkar Kimya San. Ve Tic. A.S. Preparation of novel non-crystalline forms of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 2008-12-02 2011-07-21 대웅바이오 주식회사 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP2560951B1 (en) * 2010-04-19 2016-05-25 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Production of atorvastatin low in ether impurities
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
US10202598B2 (en) 2014-05-30 2019-02-12 Todd Frank Ovokaitys Methods and systems for generation, use, and delivery of activated stem cells
US10384985B2 (en) 2014-06-06 2019-08-20 B.K. Consultants, Inc. Methods and compositions for increasing the yield of, and beneficial chemical composition of, certain plants
US10040728B2 (en) 2014-06-06 2018-08-07 Todd Frank Ovokaitys Methods and compositions for increasing the bioactivity of nutrients
CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
IN191236B (sl) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
CA2435954A1 (en) 2002-08-01
BR0206637A (pt) 2004-08-03
DE60203894T2 (de) 2006-01-19
RU2003124962A (ru) 2005-01-10
EE200300333A (et) 2003-10-15
KR20030077003A (ko) 2003-09-29
US6750353B2 (en) 2004-06-15
SK286593B6 (sk) 2009-01-07
SI1373202T1 (sl) 2005-12-31
YU56803A (sh) 2006-05-25
KR100882066B1 (ko) 2009-02-10
US20040072895A1 (en) 2004-04-15
RU2324679C2 (ru) 2008-05-20
US7074940B2 (en) 2006-07-11
AU2002219455B2 (en) 2007-04-26
CZ20031988A3 (cs) 2003-11-12
EE05270B1 (et) 2010-02-15
EP1373202B1 (en) 2005-04-27
JP2005503997A (ja) 2005-02-10
PL209428B1 (pl) 2011-08-31
MXPA03006548A (es) 2004-10-15
HU227535B1 (en) 2011-08-29
RS51010B (sr) 2010-10-31
HRP20030575B1 (en) 2011-10-31
ZA200305307B (en) 2004-07-09
WO2002059087A1 (en) 2002-08-01
DE60203894D1 (de) 2005-06-02
BG108017A (bg) 2004-08-31
CN1260213C (zh) 2006-06-21
SK9082003A3 (en) 2003-12-02
EP1373202A1 (en) 2004-01-02
HRP20030575A2 (en) 2005-06-30
UA73829C2 (en) 2005-09-15
ES2240748T3 (es) 2005-10-16
CN1487921A (zh) 2004-04-07
HUP0302797A3 (en) 2009-09-28
IL157068A (en) 2009-09-01
PL361763A1 (en) 2004-10-04
IL157068A0 (en) 2004-02-08
JP4336106B2 (ja) 2009-09-30
US20030109569A1 (en) 2003-06-12
ATE294159T1 (de) 2005-05-15
DK1373202T3 (da) 2005-05-17
CA2435954C (en) 2008-06-03
HUP0302797A2 (hu) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20814A (sl) Priprava amorfnega atorvastatina
SI20425A (sl) Priprava amorfnega atorvastatina
EP1341785B1 (en) Hydrolysis of r(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
EP1566376A1 (en) Preparation of amino acid amides
KR20030016220A (ko) 항균제의 질산염들
JP2005503997A5 (sl)
CN112661584B (zh) 一种光催化n-烷基酰胺化合物的制备方法
BRPI0608219A2 (pt) processo para preparar um grupo de amidina protegido, e, uso de um agente de ativação de tio-ceto
CN101965334A (zh) 新的前体
WO1992021656A1 (en) Water-soluble biologically active ammonium salts
JPH07116116B2 (ja) ３−アミノアクリル酸エステルの製造法
HU229260B1 (en) Process for preparation of rosuvastatin salts
US20020086994A1 (en) Deprotection processes
WO2005005384A1 (en) Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
JP2006219498A (ja) ２−アミノメチル−４−シアノ−チアゾールの製法
KR101050722B1 (ko) 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
CN106588755A (zh) 一种制备抗艾滋病药物阿扎那韦单体的方法
US20070083054A1 (en) Novel amides of lipoic acid
Mascagni et al. The use of crown ethers in peptide chemistry. Part 1. Syntheses of amino acid complexes with the cyclic polyether 18-crown-6 and their oligomerisation in dicyclohexylcarbodi-imide-containing solutions
CA2268775C (en) Process for the preparation of phtalide
JP3395594B2 (ja) ２−ピペラジンカルボン酸塩の製造方法
CN104059087A (zh) 一种阿扑西林的合成方法
Tretyakov et al. 2-Cyano-4, 4, 5, 5-tetramethyl-4, 5-dihydro-1$ H $-imidazol-1-oxyl-3-oxide as key compound for preparation of nitronyl and imino nitroxides
CN103936666B (zh) 一种2,4-哌啶二酮的合成方法
CN115572747A (zh) 托匹司他的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20101001