CN113321607A - 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，将阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行水解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；该水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体。通过该方法可以制备出高纯度、高产率的阿托伐他汀钙中间体，通过该中间体还能够制备得到高纯度、高收率、低单杂的阿托伐他汀钙。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的为一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法。
背景技术
心脑血管疾病一直被称为威胁人类健康的头号杀手。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病的人有300万左右，占我国每年总死亡病因的51％，而幸存下来的患者有75％不同程度丧失劳动能力，其中40％重残。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。
抗动脉粥样硬化的药物较多：有调血脂药、抗氧化剂、保护动脉内皮药等。其中HMG-CoA还原酶抑制药是调血脂药的一种，美伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀钙等他汀类药物是目前针对降血浆胆固醇、原发性高胆固醇症、III型高脂蛋白症以及糖尿病性和肾性高血脂症的首选药物，故具有广阔的市场应用前景。
CN201810208441公开了一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括将阿托伐他汀钙中间体L-1，即 (4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯先通过酸水解脱掉保护基，再加入碱脱除叔丁基，生成阿托伐他汀钠盐，而后再与乙酸钙生成阿托伐他汀钙，最后还要通过80℃左右保温36h以上的条件进行重结晶获得阿托伐他汀钙精品。该方法只针对阿托伐他汀钠盐进行简单的分离提纯，没有进一步进行纯化，导致在以阿托伐他汀钠制得阿托伐他汀钙后需要很繁琐的后处理步骤，该方法在阿托伐他汀钙后处理的重结晶步骤中需要大量的有机溶剂，需要升温，并且还需要伴随多次的洗涤及过滤的步骤，重结晶时间也很长，大大的增加了生产成本，降低了纯化效率。因此，目前迫切需要一种易操作，纯化效率高的阿托伐他汀钠盐的纯化方法，以降低在制备阿托伐他汀钙过程中的后处理成本。
发明内容
本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，通过该方法可以制备出高纯度、高产率的阿托伐他汀钙中间体，通过该中间体还能够制备得到高纯度、高收率、低单杂的阿托伐他汀钙，用该中间体制备阿托伐他汀钙可以大大缩短反应和后处理时间，不用重结晶，减少精制步骤，节约成本。
现有技术中，阿托伐他汀碱金属盐为阿托伐他汀钙制备过程中的关键中间体，以阿托伐他汀碱金属盐与钙盐反应即得阿托伐他汀钙，本发明提供关键中间体阿托伐他汀碱金属盐的纯化方法，以及利用该关键中间体制备阿托伐他汀钙的方法，其反应流程为：
其中，上述流程步骤（1）得到的L-1B是本文中所述的阿托伐他汀钙中间体，即阿托伐他汀碱金属盐，其中M是碱金属。
在实际的生产中，L-1A可以由(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（L-1）和酸反应得到，反应式如下所示：
本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，包括下述步骤：
（1）阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；
（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；
（3）上述步骤（2）得到的水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；
所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。
所述阿托伐他汀叔丁基酯是(4R-CIS)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羟基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二羟基-4-乙酸叔丁酯。
在另一些实施方案中，提供的一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，包括下述步骤：
（1）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（L-1）和酸b进行反应得到包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液，所述反应液和碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；
（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；
（3）上述步骤（2）得到的水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；
所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。
其中，L-1和酸b反应得到的包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液，不用任何后处理，直接再加入碱进行碱解反应，这极大地简化了阿托伐他汀碱金属盐的制备步骤和后续阿托伐他汀钙的生产工序。
在该实施方案中，L-1和酸b在有机溶剂中0~50℃反应，得到包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液，收率为97%以上。
本发明能得到高纯度的阿托伐他汀碱金属盐，利用阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）和杂质的性质进行纯化，在步骤（1）中，阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入过量的碱进行分解反应，生成了阿托伐他汀碱金属盐，在存在过量碱的条件下，该盐溶于水相而不溶于有机相，因此分离出水相，弃去有机相，由此除去溶于有机相的杂质，再将水相调节pH至5~7，在这样的条件下，该碱金属盐可以溶于有机相，微溶于水相，用有机溶剂萃取后弃去水相，由此又可以除去溶于水相的杂质，因此得到的阿托伐他汀碱金属盐纯度非常高，能达到99.7%以上，收率能达到88%以上。
步骤（2）中所述反萃溶剂包含正己烷，正庚烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或多种。优选的，所述反萃溶剂是正己烷。反萃溶剂的用量为阿托伐他汀叔丁基酯质量的2~5倍。
步骤（3）中所述酸a只要满足可将步骤（2）中得到水相的pH调节到5~7即可，具体的可以为盐酸，硫酸，醋酸等，优选的，酸a是盐酸，当酸a为盐酸时，在制备得到阿托伐他汀钙中间体后，反应液中的氯离子可以不经后处理，阿托伐他汀钙中间体与氯化钙制备阿托伐他汀钙时，不会形成其他钙盐沉淀，减少反应副产物产生。调酸温度为0~50℃，优选的，调酸温度为0~20℃，当温度高时，会生成更多的阿托伐他汀内脂，影响得到的产品的纯度和产率。
步骤（3）中所述萃取溶剂包含乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚中的一种或多种。优选的，所述萃取溶剂为乙酸乙酯。萃取溶剂用量为阿托伐他汀叔丁基酯质量的1~20倍，优选为2~10倍。
在上述技术方案中，所述阿托伐他汀碱金属盐为阿托伐他汀钠盐或阿托伐他汀钾盐。步骤（1）中所述碱是氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种。优选的，所述碱为氢氧化钠的10~50%水溶液或固体。在一些实施例中，所述碱是氢氧化钠固体。
步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.0~4.0。
优选的，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.5~3.5。
在另一些实施例中，所述碱也可以是碳酸钠，碳酸钾，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:（＞4.0）。
步骤（1）中所述碱解反应温度为0~50℃。优选的，步骤（1）中所述碱解反应温度为10~30℃。
步骤（1）中碱解反应的溶剂或步骤（1）中所述包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液的溶剂包含四氢呋喃，环己烷，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或多种。优选为四氢呋喃。
所述酸b是盐酸，硝酸，硫酸，苦味酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，三氯乙酸，苯磺酸，甲基磺酸，十二烷基苯磺酸中的一种或一种以上的混合物。一般来说，加入的酸b是以酸b的水溶液的形式加入。
优选的，酸b是盐酸；L-1与盐酸的摩尔比为1:1.0~1:2.0；盐酸的浓度为2%~36%；优选的，保温反应温度为0~50℃。
在一些实施例中，L-1与盐酸的摩尔比为1:1.5~1:2.0，盐酸的浓度为10%~31%；保温反应温度为0~20℃。
另外，本发明还公开了一种阿托伐他汀钙的制备方法，在用上述方法制备得到的阿托伐他汀碱金属盐或包含用萃取溶剂萃取分液得到阿托伐他汀碱金属盐的有机相与钙盐水溶液反应，反应温度为0~40℃，接着对反应产物离心干燥就直接得到了阿托伐他汀钙固体。所述钙盐为水溶性钙盐，包括但不限于氯化钙，乙酸钙，柠檬酸钙，枸橼酸钙。优选的，反应温度为10~30℃。
本发明可以用步骤（3）中萃取溶剂萃取分液得到的阿托伐他汀碱金属盐的有机相，不用经过其他提纯直接和钙盐水溶液反应，反应得到的阿托伐他汀钙沉淀直接经过离心干燥，得到高纯度的阿托伐他汀钙产品，不再需要重结晶等其他精制步骤。从起始反应物L-1开始依次按照反应流程中的步骤反应得到阿托伐他汀钙的总收率为83%以上，纯度99.5%以上，最大单杂小于0.15%，符合阿托伐他汀钙的药品质量要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
实施例1：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）中加入50mL四氢呋喃溶解，再加入0.095mol（3.8g）氢氧化钠固体和碱解反应，反应温度为10℃，反应时间5小时，在反应后的反应液中先加入正己烷和水，萃取后分离得到水相，在水相中加入质量分数为10%的盐酸，在控温20℃下，调节pH为5后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到20.1g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为91%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.11g（0.019mol），反应温度为10℃，反应时间为3小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了20.4g阿托伐他汀钙固体(阿托伐他汀三水合物)，总收率为89%，纯度为99.8%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.12%。
实施例2：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）中加入25mLDMSO和30mL四氢呋喃溶解，再加入0.076mol（4.3g）氢氧化钾20%水溶液进行碱解反应，反应温度为0℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入二氯甲烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入质量分数10%的盐酸，在控温10℃下，调节pH为7后，用二氯甲烷萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钾盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到20.2g白色固体，阿托伐他汀钾盐收率为89%，纯度为99.9%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钾盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为0℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.8g阿托伐他汀钙固体，总收率为86%，纯度为99.7%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.12%。
实施例3：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入250mL环己烷溶解，再加入0.152mol（6.1g）氢氧化钠的10%的水溶液进行碱解反应，反应温度为0℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入甲基叔丁基醚，萃取后分离得到水相，在水相中加入10%的盐酸，在控温50℃下，调节pH为6后，用甲苯和二氯甲烷萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.4g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为88%，纯度为99.7%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为0℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.8g阿托伐他汀钙固体，总收率为86%，纯度为99.5%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.14%。
实施例4：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入250mL四氢呋喃溶解，再加入0.114mol（6.2g）甲醇钠进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入乙酸乙酯，萃取后分离得到水相，萃取多次，合并有机相，在水相中加入10%的盐酸，在控温10℃下，调节pH为7后，用甲基叔丁基醚萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.9g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为90%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为0℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了20.0g阿托伐他汀钙固体，总收率为87%，纯度为99.6%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.11%。
实施例5：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入150mL1,4二氧六环和50mL二甲基甲酰胺溶解，再加入含有0.133mol（5.3g）氢氧化钠的50%水溶液进行碱解反应，反应温度为50℃，反应时间2小时，在反应后的反应液中先加入正己烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入20%的盐酸，在控温0℃下，调节pH为6后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到20.5g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为93%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.11g（0.019mol），反应温度为30℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了20.7g阿托伐他汀钙固体，总收率为90%，纯度为99.8%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.11%。
实施例6：
（1）阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入250mL四氢呋喃溶解，再加入含有0.133mol（5.3g）氢氧化钠的50%水溶液进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间2小时，在反应后的反应液中先加入正己烷和正庚烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入20%的盐酸，在控温40℃下，调节pH为6后，用二甲苯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.6g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为89%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入乙酸钙水溶液，搅拌反应，乙酸钙水溶液中的乙酸钙为2.85g（0.018mol），反应温度为40℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.8g阿托伐他汀钙固体，总收率为86%，纯度为99.7%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.11%。
实施例7：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在100mL四氢呋喃中，依次加入25g的L-1（0.038mol）和10%的稀盐酸27.7 mL（0.076mol）,在20℃的条件下保温反应10h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中直接加入0.095mol（3.8g）氢氧化钠固体进行碱解反应，反应温度为10℃，反应时间5小时，在反应后的反应液中先加入正己烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入10%的盐酸，在控温0℃下，调节pH为5后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.6g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为89%，纯度为99.9%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.11g（0.019mol），反应温度为10℃，反应时间为3小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.8g阿托伐他汀钙固体，总收率为86%，纯度为99.9%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.11%。
实施例8：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在25mLDMSO和30mL四氢呋喃中，依次加入25g的L-1（0.038mol）和2%的稀盐酸208.0 mL（0.114mol）,在20℃的条件下保温反应10h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入0.095mol（5.3g）氢氧化钾20%水溶液进行碱解反应，反应温度为0℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入正庚烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入10%的盐酸，在控温10℃下，调节pH为7后，用二氯甲烷萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钾盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到20.2g白色固体，阿托伐他汀钾盐收率为89%，纯度为99.9%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钾盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为0℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.8g阿托伐他汀钙固体，总收率为86%，纯度为99.7%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.12%。
实施例9：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在250mL环己烷中，依次加入25g的（L-1）（0.038mol）和36%的浓盐酸15.6 mL（0.152mol），在20℃的条件下保温反应9h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入0.152mol（10.3g）乙醇钠进行碱解反应，反应温度为0℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入甲基叔丁基醚和水，萃取后分离得到水相，在水相中加入10%的盐酸，在控温50℃下，调节pH为5后，用甲苯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到18.8g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为85%，纯度为99.7%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为30℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.1g阿托伐他汀钙固体，总收率为83%，纯度为99.5%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.14%。
实施例10：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在250mL1,4-二氧六环中，依次加入25g的（L-1）（0.038mol）和31%的浓盐酸13.4mL（0.114mol），在10℃的条件下保温反应5h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入0.076mol（4.1g）甲醇钠进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间10小时，在反应后的反应液中先加入二氯甲烷和乙酸乙酯和水，萃取后分离得到水相，萃取多次，合并有机相，在水相中加入10%的盐酸，在控温40℃下，调节pH为7后，用二甲苯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.0g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为86%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.0g（0.018mol），反应温度为0℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了19.3g阿托伐他汀钙固体，总收率为84%，纯度为99.6%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.12%。
实施例11：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在50mLDMF中，依次加入25g的（L-1）（0.038mol）和10%的稀盐酸27.7 mL（0.076mol）,在0℃的条件下保温反应10h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入含有0.133mol（12.8g）叔丁醇钠进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间2小时，在反应后的反应液中先加入正己烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入20%的盐酸，在控温20℃下，调节pH为6后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.9g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为90%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入氯化钙水溶液，搅拌反应，氯化钙水溶液中的氯化钙为2.11g（0.019mol），反应温度为30℃，反应时间为5小时，接着对生成的固体离心干燥就直接得到了20.0g阿托伐他汀钙固体，总收率为87%，纯度为99.7%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.13%。
实施例12：
（1）阿托伐他汀中间体的制备
在250mL四氢呋喃中，依次加入25g的（L-1）（0.038mol）和8.7g苦味酸（0.038mol）的20%的水溶液以及36%的浓盐酸3.9 mL（0.038mol），在50℃的条件下保温反应15h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入含有0.133mol（5.3g）氢氧化钠的50%水溶液进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间2小时，在反应后的反应液中先加入正己烷，萃取后分离得到水相，在水相中加入20%的盐酸，在控温30℃下，调节pH为6后，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.9g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为90%，纯度为99.8%。
（2）阿托伐他汀钙的制备
向上述阿托伐他汀钠盐溶液中加入柠檬酸钙水溶液，搅拌反应，柠檬酸钙水溶液中的柠檬酸钙为8.97g（0.018mol），反应温度为40℃，反应时间为5小时，接着对产生的固体离心干燥就直接得到了19.1g阿托伐他汀钙固体，总收率为83%，纯度为99.7%，最大单杂为阿托伐他汀内脂，含量为0.12%。
实施例13：阿托伐他汀钙中间体的制备
23.4g（0.038mol）阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）中加入50mL四氢呋喃溶解，再加入0.095mol（3.8g）氢氧化钠固体碱解反应，反应温度为10℃，反应时间5小时，在反应后的反应液中先加入正己烷和水，萃取后分离得到水相，在水相中加入质量分数为10%的硫酸，在控温20℃下，调节pH为7后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到20.1g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为91%，纯度为99.7%。
实施例14：阿托伐他汀中间体的制备
在50mLDMF中，依次加入25g的（L-1）（0.038mol）和10%的稀盐酸27.7 mL（0.076mol）,在0℃的条件下保温反应10h，得到阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液。
在上述阿托伐他汀叔丁基酯（L-1A）溶液中加入含有0.133mol（12.8g）叔丁醇钠进行碱解反应，反应温度为30℃，反应时间2小时，在反应后的反应液中先加入正己烷和水，萃取后分离得到水相，在水相中加入20%的醋酸，在控温0℃下，调节pH为6后，用乙酸乙酯萃取分液得到有机相，萃取多次，合并有机相，即为阿托伐他汀钠盐溶液。减压去除溶剂并烘干后，得到19.9g白色固体，阿托伐他汀钠盐收率为90%，纯度为99.7%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，包括下述步骤：
（1）阿托伐他汀叔丁基酯和碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；
（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；
（3）上述步骤（2）得到的所述水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；
所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。
2.一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，包括下述步骤：
（1）(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和酸b反应得到包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液，在所述反应液中加入碱进行碱解反应，得阿托伐他汀钙中间体的反应液；
（2）上述步骤（1）中所述反应液用反萃溶剂萃取，萃取后分离得到水相；
（3）上述步骤（2）得到的水相用酸a调节pH至5~7，用萃取溶剂萃取分液得到有机相，得阿托伐他汀钙中间体；
所述阿托伐他汀钙中间体为阿托伐他汀碱金属盐。
3.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中所述反萃溶剂包含正己烷，正庚烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中所述酸a是盐酸，调酸温度为0~50℃。
5.根据权利要求4所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，调酸温度为0~20℃。
6.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中所述萃取溶剂包含乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，其中所述阿托伐他汀碱金属盐为阿托伐他汀钠盐或阿托伐他汀钾盐。
8.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱是氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.0~4.0。
10.根据权利要求9所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述阿托伐他汀叔丁基酯或(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯和碱的摩尔比是1:2.5~3.5。
11.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱解反应的溶剂或步骤（1）中所述包含阿托伐他汀叔丁基酯的反应液的溶剂包含四氢呋喃，环己烷，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或多种。
12.根据权利要求1或2所述的阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中所述碱解反应温度为0~50℃。
13.一种阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，将权利要求1-12任一所述方法制备得到的阿托伐他汀碱金属盐或包含用萃取溶剂萃取分液得到阿托伐他汀碱金属盐的有机相与水溶性钙盐反应制备得到阿托伐他汀钙。
14.根据权利要求13所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述水溶性钙盐是氯化钙。
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Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002083637A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| CN1487921A (zh) * | 2001-01-23 | 2004-04-07 | ������ҩ�뻯ѧ��˾ | 非结晶阿托伐他汀钙的制备 |
| CN1749248A (zh) * | 2005-08-15 | 2006-03-22 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 高纯度阿伐他汀钙的制备方法 |
| US20070066679A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-03-22 | Kailan Zhou | Crystalline sodium atorvastatin |
| WO2007052296A2 (en) * | 2005-08-23 | 2007-05-10 | Kopran Research Laboratories Ltd | A process of preparing amorphous atorvastatin calcium |
| CN101263114A (zh) * | 2005-08-15 | 2008-09-10 | 箭锋国际有限公司 | 结晶和无定形阿托伐他汀钠 |
| US20100190999A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CN102070504A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钠的制备方法 |
| CN102617440A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-08-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种阿伐他汀钙的制备方法 |
| CN103288702A (zh) * | 2010-12-03 | 2013-09-11 | 天津滨江药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法 |
| CN105085362A (zh) * | 2015-09-18 | 2015-11-25 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN108774164A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-11-09 | 宣城美诺华药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙合成方法 |
| CN109293548A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-02-01 | 河南师范大学 | 一种高品质HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙的制备方法 |
-
2020
- 2020-02-28 CN CN202010129137.2A patent/CN113321607A/zh active Pending
Patent Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1487921A (zh) * | 2001-01-23 | 2004-04-07 | ������ҩ�뻯ѧ��˾ | 非结晶阿托伐他汀钙的制备 |
| WO2002083637A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Cadila Healthcare Limited | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium |
| CN1749248A (zh) * | 2005-08-15 | 2006-03-22 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 高纯度阿伐他汀钙的制备方法 |
| US20070066679A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-03-22 | Kailan Zhou | Crystalline sodium atorvastatin |
| CN101263114A (zh) * | 2005-08-15 | 2008-09-10 | 箭锋国际有限公司 | 结晶和无定形阿托伐他汀钠 |
| WO2007052296A2 (en) * | 2005-08-23 | 2007-05-10 | Kopran Research Laboratories Ltd | A process of preparing amorphous atorvastatin calcium |
| US20100190999A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CN103288702A (zh) * | 2010-12-03 | 2013-09-11 | 天津滨江药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法 |
| CN102070504A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钠的制备方法 |
| CN102617440A (zh) * | 2012-03-07 | 2012-08-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种阿伐他汀钙的制备方法 |
| CN105085362A (zh) * | 2015-09-18 | 2015-11-25 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN108774164A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-11-09 | 宣城美诺华药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙合成方法 |
| CN109293548A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-02-01 | 河南师范大学 | 一种高品质HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀钙的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YURI V NOVOZHILOV等: ""An improved kilogram-scale preparation of atorvastatin calcium"", 《CHEMISTRY CENTRAL JOURNAL》 * |
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