CN102070504A - 阿托伐他汀钠的制备方法 - Google Patents

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韦亚锋
陈文婕
张亚
赵辉
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物阿托伐他汀钠的制备方法，该方法是将阿托伐他汀叔丁基酯在醇溶剂中溶解通过加入碱性水溶液进行碱解，反应完全后，继续室温搅拌至有白色沉淀出现，即得高纯度阿托伐他汀钠固体。本发明方法简单，其不仅很快使阿托伐他汀叔丁基酯的碱解完全，而且反应结束后直接沉淀出产品，同时起到分离纯化的作用，所得产品的纯度高达99％。

Description

阿托伐他汀钠的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及阿托伐他汀钙重要中间体阿托伐他汀钠的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是全合成、高选择性的抑制HMG-CoA还原酶的药物。由辉瑞公司研制而成，为第三代他汀类药物。主要用于治疗高胆固醇血症、高血脂以及冠心病和脑中风的防治。
Figure BSA00000401685700011
有关文献报道了式(I)化合物阿托伐他汀钠的制备方法。美国专利第5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,273,995；5,124,482；5,149,837；5,397,792和5,342,952号详述了制备阿托伐他汀钙及其中间体的方法。其中对中间体二甲基酮缩阿托伐他汀叔丁基酯的合成可以总结如下：将阿托伐他汀钙中间体二甲基酮缩阿托伐他汀叔丁基酯在酸性溶液中水解得到产物阿托伐他汀叔丁基酯，然后不经过分离，直接通过调节pH＝12-14，进行碱解，得到碱解后含有主产物阿托伐他汀钠的混合溶液，将碱解后的混合物(含有主产物阿托伐他汀钠)直接与无机钙盐反应得到阿托伐他汀钙。文献报道方法为一锅烩的反应方法，中间体含量不高，虽省却了分离和提纯的步骤，却往往使阿托伐他汀钙的有关物质偏高，而且产品中夹杂无机盐，产品的含量不高。
中国专利CN101268047A详述了阿托伐他汀钠的晶体的制备方法。但该专利仅详述阿托伐他汀钠粗品进行重结晶纯化的过程，未涉及阿托伐他汀钠的制备过程。本发明正是对高纯度阿托他汀钠的制备过程进行详述。在本发明中用醇作为溶剂，其作用如下：一是溶解阿托伐他汀叔丁基酯，二是成钠盐以后产物在醇溶剂中溶解度下降，可以在醇溶剂中析出固体产物。
发明内容
本发明旨在提供一种改进的阿托伐他汀钠的制备方法，以提高阿托伐他汀钠的纯度。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
阿托伐他汀钠的制备方法，其是将阿托伐他汀叔丁基酯(式II)在醇溶剂中碱解，得到阿托伐他汀钠(式I)。碱解可以用氢氧化钠或碱性钠盐。具体地说，将阿托伐他汀叔丁基酯在醇溶剂中溶解，制成质量浓度为20％-40％的溶液，加入碱性水溶液，持续搅拌至析出白色沉淀，该白色沉淀即为阿托伐他汀钠。在碱解反应结束后，静置1～3小时，然后过滤得到阿托伐他汀钠固体，用蒸馏水洗涤沉淀，并干燥。
反应过程如下：
Figure BSA00000401685700031
上述方法加入碱性水溶液可以调节pH至12～14，优选调节pH至13。
所述碱性水溶液可以是氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液，优选为氢氧化钠水溶液，其浓度优选为10～30％(w/v)，更优选15％(w/v)。当为碳酸钠水溶液时，优选采用碳酸钠饱和水溶液，以使得其具有较高的pH。
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。
所述碱解可以在10-50℃下进行，优选20-30℃。
本方法通过一种简单的碱解方法，不仅很快使阿托伐他汀叔丁基酯的碱解完全，而且反应结束后直接沉淀出产品，同时起到分离纯化的作用，所得产品的纯度很高。本发明方法可以在2-6h内以较快的反应速率使反应完全，并沉淀出高纯度的阿托伐他汀钠固体。经HPLC检测，含量达99.0％以上。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中采用的阿托伐他汀叔丁基酯是按照专利公开号为(CN 101429195A)的专利提供的阿托伐他汀叔丁基酯的制备方法制得。
实施例1：
在室温下向反应瓶中加入5g阿托伐他汀叔丁基酯，20ml甲醇，搅拌使全溶。加入15％质量浓度的氢氧化钠水溶液调反应液至pH＝12，室温下搅拌5h，产生大量的白色固体，即为阿托伐他汀钠。
用薄层色谱法(TLC监控反应)进行测定。展开剂为乙酸乙酯与石油醚，其比例为＝2∶1(v∶v)。直接取反应液点板，无阿托伐他汀酯斑点，仅在硅胶板基线处有一个无跑动的斑点为反应完全。反应结束后，静止放置2h后过滤，用蒸馏水洗涤，在60-70℃下进行烘干。
收重为4.25g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为99.0％，理论收重4.72g，收率89.1％。
实施例2：
按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的甲醇改为乙醇，其他不变。
收重为4.1g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为99.2％，理论收重为4.72，收率为86.2％。
实施例3：
按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的甲醇改为异丙醇，其他不变。
收重为4.2g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为99.2％，理论收重为4.72，收率为88.3％。
实施例4：
按实施例1同样操作，仅将第一步反应中使用的15％氢氧化钠水溶液改为饱和碳酸钠水溶液，其他不变。
收重为4.2g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为98.9％，理论收重为4.72，收率为88％。
实施例5：
在室温下向反应瓶中加入5g阿托伐他汀叔丁基酯，20ml甲醇，搅拌使全溶。加入30％氢氧化钠水溶液调pH＝14，室温下搅拌4h，产生大量的白色固体，静置1小时，过滤得沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀，在60-70℃下进行烘干。
收重4.35g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为99.2％，理论收重为4.72g，收率为91.4％。
实施例6：
在室温下向反应瓶中加入5g阿托伐他汀叔丁基酯，20ml甲醇，搅拌使全溶。加入10％氢氧化钠水溶液调pH＝13，室温下搅拌6h，产生大量的白色固体，静置3小时，过滤得沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀，在60-70℃下进行烘干。
收重为4.3g，用高效液相色谱法(HPLC归一化法)测定阿托伐他汀钠的含量为99.3％，理论收重为4.72g，收率为90.5％。
由以上实施例可以看出，本发明实施例提供的阿托伐他汀钠的合成工艺简单，产品纯度高，避免了在合成终产品阿托伐他汀钙时存在有关物质容易超标问题。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.阿托伐他汀钠的制备方法，其方法是将阿托伐他汀叔丁基酯在醇溶剂中碱解，得到阿托伐他汀钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将阿托伐他汀叔丁基酯在醇溶剂中溶解，加入碱性水溶液碱解，持续搅拌至析出白色沉淀。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，加入碱性水溶液调节pH至12-14。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应结束后静置1～3小时，过滤得阿托伐他汀钠沉淀，用蒸馏水洗涤沉淀并干燥。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液为10～30％(w/v)的氢氧化钠水溶液或碳酸钠饱和水溶液。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇。
9.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述碱解的反应温度为10-50℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，碱解反应的温度为20-30℃。
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CN113321607A (zh) * 2020-02-28 2021-08-31 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法

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