CN101550099B - 一种制备左乙拉西坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备左乙拉西坦的方法，该方法以L-蛋氨酸为原料，经过甲硫基的羟基化，氨基的酰化、羧酸的酰胺化、再经过环合等步骤制备得到左乙拉西坦，本发明提供的制备左乙拉西坦的方法所用原料为天然氨基酸-L-蛋氨酸，原料来源广，价格低廉，且本发明提供的制备左乙拉西坦的方法总收率高、所得产物光学纯度高、反应所需条件和反应过程简单、避免了通过复杂的拆分法得到内消旋产物，为药物左乙拉西坦的制备及生产提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。
背景技术
左乙拉西坦(levetiracetam)是比利时UCB公司研制的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。该药已于2000年4月获得美国FDA批准上市。由于该药具有选择性保护局限性和原发全身性癫痫的药理作用，是一种具有良好耐受性，且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物，具有广阔临床应用前景。
左乙拉西坦化学名为：(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，其英文名为：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanamide，分子式为：C8H14N2O2，分子量为：170.21，其化学结构式为：
目前，手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，美国专利(US4943639)公开了通过L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料与4-氯丁酰氯缩合制备左乙拉西坦，同时又报道了以外消旋体(R、S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，以(R)-α-甲基苄胺为拆分剂在溶剂苯中拆分，得到游离(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化得到左乙拉西坦。国际专利(W02006/053441)公开了以外消旋体(R、S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料在溶剂甲苯中拆分，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化得到左乙拉西坦。欧洲专利(EP1863761A1)以(S)-2-氨基丁醇为原料经过环化、氧化、酯化、氨化步骤，最后得到左乙拉西坦。
以上现有技术公开的制备左乙拉西坦的合成方法原材料和反应所需的溶剂价格昂贵，反应步骤较复杂，而且反应产物的光学纯度不理想，所得产物的总收率不高。
发明内容：
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种反应迅速，产率高的制备左乙拉西坦的方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的制备左乙拉西坦的方法包括如下步骤：
(1)以L-蛋氨酸为原料在碘甲烷和碱性试剂的存在下，反应得到化合物(II)；
(2)取步骤(1)得到的化合物(II)在碱性试剂存在下与4-氯丁酰氯反应得到化合物(III)；
(3)取步骤(2)得到的化合物(III)在碱性试剂存在下与酰化剂反应，得到化合物(IV)；
(4)取步骤(3)得到的化合物(IV)不经分离与含氨试剂直接反应，得到化合物(V)；
(5)取步骤(4)得到的化合物(V)在碱性试剂的存在下经环合反应得到化合物(VI)，即得到左乙拉西坦。
本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(1)所用到的碱性试剂为下列试剂之一：碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，作为优选碱性试剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。其中L-蛋氨酸和碱性试剂的用量摩尔比为：1∶1～1∶2，步骤(1)中L-蛋氨酸和碘甲烷的用量摩尔比为：1-4当量。
其中步骤(1)反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水或两种或多种上述溶剂的混合溶剂，反应温度可以在0℃-120℃，作为优选反应温度为30℃-100℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(2)所用到的碱性试剂为下列试剂之一：碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氨类的有机碱，如三乙氨、吡啶，作为优选可以为碳酸氢钠或碳酸钠。其中化合物(II)和碱性试剂的用量摩尔比为1∶1～1-5，步骤(2)中化合物(II)和4-氯丁酰氯的用量摩尔比为1∶1～1∶3。
其中步骤(2)反应溶剂可以为：丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、酰胺类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或多种上述有机溶剂的混合溶剂。步骤(2)反应的温度可以在0℃～60℃之间，作为优选反应温度为30℃～60℃，反应时间以反应完全为准，可以为3小时至24小时。
本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(3)所用到的碱性试剂为下列试剂之一：有机碱，如三乙胺、吡啶、哌啶、DBU(1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7)或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，作为优选碱性试剂为三乙胺或吡啶，化合物(III)和碱性试剂的用量摩尔比为1∶1～1∶2。步骤(3)所用到的酰化试剂为：甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯，作为优选酰化试剂为甲基磺酰氯，化合物(III)和酰化试剂的用量摩尔比为1∶1～1∶3。
其中步骤(3)反应溶剂可以为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯或多种上述有机溶剂的混合溶剂。步骤(3)反应的温度可以-5℃～40℃，优选为0℃～10℃，反应时间以反应完全为准，可以为10分钟至4小时。
本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(4)所用到的含氨试剂为氨气、氨水、乙酸铵、甲酸铵、氯化铵或碳酸铵，作为优选步骤(4)所用到的含氨试剂为通入氨气，其中化合物(IV)和含氨试剂的用量摩尔比为1∶1～1∶50。
步骤(4)反应溶剂为甲基叔丁基醚或二氯甲烷，反应的温度为-5℃～10℃，反应时间为10分钟至5小时。
本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，其中步骤(5)所用到的碱性试剂为下试剂列之一：硼氢化物的碱金属盐，如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠；硼氢化物的碱金属盐与路易斯酸的混合体系，如硼氢化钠与碘的体系；有机硼烷，如乙硼烷或有机硅试剂，如三乙基硅氢、三苯基硅氢，作为优选碱性试剂为硼氢化钠或硼氢化钾，其中化合物(V)和碱性试剂的用量摩尔比为1∶1～1∶6。
步骤(5)反应的温度为0℃～100℃，作为优选为30℃～100℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至10小时。
有益效果：本发明提供的制备左乙拉西坦的方法与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明所用到的最初原料为天然氨基酸-L-蛋氨酸，原料来源广，价格低廉。
2、本发明提供的制备左乙拉西坦的方法总收率高、所的产物光学纯度高、反应所需条件和反应过程简单、避免了复杂的拆分法，为药物左乙拉西坦的制备及生产提供了新的选择。
附图说明
附图为本发明制备左乙拉西坦的流程图。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加10ml(0.16mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入5.00g KHCO3(0.05mol)加热回流10h，60℃减压抽干，加入100ml甲醇和1ml水溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，70℃干燥5h，即得4.55g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率70％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.23g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入9.07g(0.108mol)碳酸氢钠混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml甲基叔丁基醚，搅拌下滴加用100ml甲基叔丁基醚溶解的4-氯丁酰氯5.67g(0.045mol)。滴毕，室温(25℃)搅拌10h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸6.03g，收率97％，用HPLC检测其纯度为95％。
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的2.23g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml甲基叔丁基醚中，加入三乙胺1.01g(0.01mol)，在冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯1.36g(0.012mol)的甲基叔丁基醚溶液10ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，用导气管通入干燥的氨气，持续鼓泡0.5h，待白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体3.55g，收率85％，用HPLC检测其纯度为98％。
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的3.00g(0.01mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入硼氢化钠固体1.14g(0.03mol)，回流3h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，合并，减压蒸馏得黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.56g，收率92％，用HPLC检测其光学纯度大于99.5％。
实施例2
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加8ml(0.13mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入2.00g氢氧化钠(0.05mol)加热回流5h，50℃减压抽干，加入100ml乙醇和1ml水溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，70℃干燥5h，即得5.00g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率76.9％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.23g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入11.45g(0.108mol)碳酸钠混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml丙酮，搅拌下滴加用100ml丙酮溶解的4-氯丁酰氯3.40g(0.027mol)。滴毕，在35℃下搅拌10h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸6.10g，收率98％，用HPLC检测其纯度为94％。
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的2.23g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml甲基叔丁基醚中，加入吡啶0.79g(0.01mol)，在冰浴下缓慢滴加对甲苯磺酰氯2.72g(0.024mol)的甲基叔丁基醚溶液10ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，加入氨水5ml，至白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体3.14g，收率87％，用HPLC检测其纯度为94％.
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的3.00g(0.01mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入硼氢化钾固体1.62g(0.03mol)，回流5h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，减压蒸馏得黄色固体，再用石油醚重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.62g，收率95％，用HPLC检测其光学纯度大于99.5％。
实施例3
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加12.5ml(0.20mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入5.30g碳酸钠(0.05mol)加热回流11h，50℃减压抽干，加入100ml丙酮和1ml水溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，60℃干燥5h，即得4.12g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率63％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.23g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入2.16g(0.054mol)氢氧化钠混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml四氢呋喃，搅拌下滴加用100ml四氢呋喃溶解的4-氯丁酰氯10.21g(0.081mol)。滴毕，在35℃下搅拌10h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸5.74g，收率92％，用HPLC检测其纯度为91％。
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的2.23g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml甲基叔丁基醚中，加入碳酸氢钾1.01g(0.01mol)，在冰浴下缓慢滴加乙酰氯3.42g(0.03mol)的甲基叔丁基醚溶液10ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，加入乙酸铵3.85g(0.05mol)，然后反应温度升至65℃保持4h，至白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体1.92g，收率64％，用HPLC检测其纯度为95％.
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的1.50g(0.005mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入硼氢化钠1.14g(0.03mol)，在0℃下滴加3.81g(0.03mol)碘的四氢呋喃溶液10ml，保持0℃下搅拌2h，升温至回流反应3h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，减压蒸馏得黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.59g，收率93％，用HPLC检测其光学纯度大于99.6％。
实施例4
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加8ml(0.13mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入4.20g碳酸氢钠(0.05mol)加热回流24h，50℃减压抽干，加入100ml甲醇溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，60℃干燥5h，即得5.51g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率84.7％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.25g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入10.09g(0.108mol)三乙氨混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml二氯甲烷，搅拌下滴加用100ml二氯甲烷溶解的4-氯丁酰氯5.04g(0.040mol)。滴毕，在10℃下搅拌15h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸5.88g，收率94.6％，用HPLC检测其纯度为98％。
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的2.23g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml甲基叔丁基醚中，加入碳酸钾1.38g(0.01mol)，在冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯1.14g(0.01mol)的甲基叔丁基醚溶液10ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，加入氯化铵2.67g(0.05mol)，然后反应温度升至65℃保持7h，至白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体2.32g，收率78％，用HPLC检测其纯度为95％.
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的2.00g(0.0067mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入乙硼烷二甲硫醚的溶液2.28g(0.03mol)，回流1h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，减压蒸馏得黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.64g，收率97％，用HPLC检测其光学纯度大于99.3％。
实施例5
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加5ml(0.08mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入10.6g碳酸钠(0.10mol)加热回流10h，50℃减压抽干，加入100ml甲醇溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，60℃干燥5h，即得4.90g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率75.4％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.23g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入9.07g(0.108mol)碳酸氢钠混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml二氯甲烷，搅拌下滴加用100ml二氯甲烷溶解的4-氯丁酰氯3.78g(0.03mol)。滴毕，在0℃下搅拌24h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸6.03g，收率80.4％，用HPLC检测其纯度为99％.
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的4.44g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml二氯甲烷中，加入碳酸钠2.02g(0.02mol)，在冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯2.28g(0.02mol)的二氯甲烷20ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，加入甲酸铵4.50g(0.10mol)，然后反应温度升至60℃保持6h，至白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体5.10g，收率85％，用HPLC检测其纯度为98％.
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的3.00g(0.01mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入三乙基硅氢3.48g(0.03mol)，回流7h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，减压蒸馏得黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.59g，收率91％，用HPLC检测其光学纯度大于99.8％。
实施例6
(1)化合物(II)即(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的合成：
取7.5g L-蛋氨酸(0.05mol)溶于200ml水中，滴加3.2ml(0.05mol)碘甲烷，于30℃密封搅拌反应24h，减压浓缩至100ml除去过量的碘甲烷，加入10.6g碳酸钾(0.10mol)加热回流10h，50℃减压抽干，加入100ml甲醇溶解，滴加浓盐酸调节pH值为5-6，趁热过滤，浓缩至30ml，冷冻结晶，抽滤，60℃干燥5h，即得4.99g(S)-2-氨基-4-羟基丁酸的白色结晶，产率75.8％。
(2)化合物(III)即(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸的合成：
取步骤(1)合成的3.23g(0.027mol)(S)-2-氨基-4-羟基丁酸，加入11.34g(0.135mol)碳酸氢钠混匀，加入到200ml水中搅拌20分钟，加入150ml二氯甲烷，搅拌下滴加用100ml二氯甲烷溶解的4-氯丁酰氯3.78g(0.03mol)。滴毕，在0℃下搅拌24h。反应完全后，用2mol/l的盐酸调节pH值至2-3，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，萃取后用无水硫酸钠干燥，旋干，得(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸6.13g，收率81.4％，用HPLC检测其纯度为99.7％.
(3)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺的合成：
取步骤(2)得到的4.44g(0.01mol)(S)-2-(4-氯丁酰氨)-4-羟基丁酸溶于50ml二氯甲烷中，加入碳酸氢钠1.68g(0.02mol)，在冰浴下缓慢滴加甲基磺酰氯1.14g(0.01mol)的二氯甲烷20ml。滴加完毕后，在0℃下继续搅拌1h。控制反应温度降至-5℃，加入碳酸铵9.6g(0.10mol)，然后反应温度升至65℃保持9h，至白色固体析出完毕后，抽滤，减压干燥，得白色固体5.17g，收率86％，用HPLC检测其纯度为98％.
(4)(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷(左乙拉西坦)的合成：
取步骤(3)得到的3.00g(0.01mol)(S)-4-甲基磺酰氧基-2-(4-氯丁酰胺基)丁酰胺溶于50ml乙醇中，在室温下缓慢加入硼氢化钠与碘2.84g，回流10h，反应完毕后，减压回收溶剂，再用二氯甲烷萃取二次，收集有机层，减压蒸馏得黄色固体，再用乙酸乙酯重结晶得白色固体即左乙拉西坦1.66g，收率96.5％，用HPLC检测其光学纯度大于99.1％。
Claims (3)
1.一种制备左乙拉西坦的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以L-蛋氨酸(I)为原料在碘甲烷和碱性试剂的存在下，反应得到化合物(II)；
(2)取步骤(1)得到的化合物(II)在碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的氢氧化物、三乙胺或吡啶存在下与4-氯丁酰氯反应得到化合物(III)，化合物(II)与碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的氢氧化物、三乙胺或吡啶的用量摩尔比为1∶1～5，化合物(II)与4-氯丁酰氯的用量比为1∶1～3；
(3)取步骤(2)得到的化合物(III)在碱性试剂存在下与甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯反应，得到化合物(IV)，化合物(III)和碱性试剂的用量摩尔比为1∶1～2，化合物(III)与甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯的用量摩尔比为1∶1～3，其中R1为
(4)取步骤(3)得到的化合物(IV)不经分离与氨气、氨水、乙酸铵、甲酸铵、氯化铵或碳酸铵直接反应，得到化合物(V)；
(5)取步骤(4)得到的化合物(V)在硼氢化物的碱金属盐、硼氢化物的碱金属盐与路易斯酸的混合体系、有机硼烷、三乙基硅氢或三苯基硅氢下经环合反应得到化合物(VI)，即得到左乙拉西坦，化合物(V)和碱金属盐、硼氢化物的碱金属盐与路易斯酸的混合体系、有机硼烷、三乙基硅氢或三苯基硅氢的用量摩尔比为1∶1～6，
2.根据权利要求1所述的制备左乙拉西坦的方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱性试剂为：碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物，其中L-蛋氨酸和碱性试剂的用量摩尔比为：1∶1～2，其中L-蛋氨酸和碘甲烷的用量摩尔比为：1∶1～4。
3.根据权利要求1或2所述的制备左乙拉西坦的方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱性试剂为：碳酸氢钠或碳酸氢钾。
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