RU2663899C1 - Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона - Google Patents
Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663899C1 RU2663899C1 RU2017125961A RU2017125961A RU2663899C1 RU 2663899 C1 RU2663899 C1 RU 2663899C1 RU 2017125961 A RU2017125961 A RU 2017125961A RU 2017125961 A RU2017125961 A RU 2017125961A RU 2663899 C1 RU2663899 C1 RU 2663899C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidone
- phenyl
- toluene
- carbamoylmethyl
- phenotropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила). Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) заключается в том, что щелочную соль 4-фенил-2-пирролидона алкилируют в толуоле 2-хлорацетамидом, добавляют холодную воду с выделением образующегося фенотропила, разделяют водный и органический слои, водный слой экстрагируют толуолом, объединяют полученные экстракты с толуольным слоем и извлекают непрореагировавший 4-фенил-2-пирролидон, а последующей экстракцией водного слоя этилацетатом получают дополнительное количество фенотропила. Преимущества способа заключаются в сокращении стадий способа и применении более доступного сырья.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии а именно - к синтезу ноотропных препаратов производных пирацетама.
1-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) (1) - лекарственное средство, относящееся к группе ноотропных препаратов и являющееся фенилзамещенным пирацетамом общей формулы:
В 2010 г. Всемирной организацией здравоохранения препарату было присвоено международное непатентованное наименование «фонтурацетам». Входит наряду с пирацетамом в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ. Благодаря наличию в молекуле хирального центра в положении 4 фенотропил может существовать в виде двух (R)- и (S)-энантиомеров. Имеются данные о том, что (R)-изомер обладает большей активностью по сравнению с (S)-изомером. В медицинской практике фенотропил применяется в виде рацемической смеси.
Синтез фенотропила (1) был осуществлен в 1979 г. кипячением 4-фенил-2-пирролидона (2) с металлическим натрием в бензоле в течение 5 ч, взаимодействием образовавшейся натриевой соли 4-фенил-2-пирролидона (3) с избытком этилхлорацетата при 60°С, перегонкой 1-этоксикарбонил-4-фенил-2-пирролидона (4) в вакууме при 170-180°С/1 мм и переводом последнего в амид обработкой водным аммиаком, выход 50% в расчете на. пирролидон (2). [(В.В. Перекалин, Б.М. Новиков, М.М. Зобачева и др., заявка на авт. свид. 2763033 (1979); Пат. РФ 797219 (1995)].
В статье 1980 г. [О.М. Глозман, И.С. Морозов, Л.А. Жмуренко, В.А. Загоревский, Хим. - фарм. журн., 14, №11, 43 (1980)] описан синтез фенотропила (1) из 4-фенил-2-пирролидона (3) генерированием натриевой соли последнего (2) нагреванием с гидридом натрия в сухом диоксане, алкилированием этилбромацетатом при 125°С в течение 5 ч, вакуум-перегонкой этоксикарбонильного производного (4) при 198-204°С/4-5 мм и превращением последнего в амид действием аммиака в метаноле, выход 50.7% (схема 1)
Схема 1 - Получения фенотропила известным методом.
Подобный путь синтеза алкилированием этилбромацетатом натриевой соли 4-фенил-2-пирролидона, генерированной действием гидрида натрия в диоксане, и последующим аммонолизом (см. схему 1), применяется также для получения оптически активных стереоизомеров фенотропила. Синтезу предшествует разделение 4-фенил-2-пирролидона на энантиомеры, после чего (4R)-4-фенил-2-пирролидон превращают в (R)-фенотропил по схеме 1 [G. Veinberg, М. Vorona, Lebedevs et. al. US Pat. 2010/0022784; G. Veinberg, M. Vorona, L. Zvejniece et. al. US Pat. 2015/0216846]. Для получения оптического (4R)-изомера была использована энантиоселективная реакция присоединения диэтилмалоната к β-нитростиролу, катализируемая комплексами Ni(II). Образующийся (4R)-этил-4-нитро-2-этоксикарбонил-3-фенилбутират затем превращали в (4R)-4-фенил-2-пирролидон и далее по схеме 1 - в (R)-фенотропил [А.Н. Резников, Е.В. Головин, Ю. Климочкин Ю.Н. Журн. орг. хим., 2013, 49, вып. 5, 682].
Задачей настоящего изобретения является упрощение метода получения фенотропила. Поставленная задача решается применением в качестве алкилирующего агента не эфира галогенуксусной кислоты, а ее амида, конкретно - хлорацетамида. Соль 4-фенил-2-пирролидона (3) с щелочным металлом алкилируют хлорацетамидом с образованием непосредственно кристаллического фенотропила (1) (схема 2). Этим исключаются стадии алкилирования этилбромацетатом, вакуум-перегонки образующегося 1-этоксикарбонилметил-4-фенил-2-пирролидона и его последующего аммонолиза. Кроме того, следует иметь в виду, что хлорацетамид является многотоннажным промышленным продуктом, применяемым в качестве гербицида и консерванта, коммерчески более доступным по сравнению с этилгалогенацетатами
Схема 2 - Получение фенотропила предлагаемым методом.
Основные преимущества предлагаемого метода заключаются в сокращении химических стадий, а также применении более доступного сырья.
На стадии генерирования соли 4-фенил-2-пирролидона в неполярном растворителе (бензоле или толуоле) для уменьшения опасности вместо применения металлического натрия или гидрида натрия использованы твердый метоксид натрия с азеотропным удалением метанола или гидроксид калия с азеотропной отгонкой воды.
Во всех цитированных выше работах исходный 4-фенил-2-пирролидон получали из его 3-этоксикарбонильного производного гидролизом эфирной группировки и декарбоксилированием при нагревании в соляной кислоте с образованием гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (лекарственный препарат фенибут) и затем обратной циклизацией. Необходимость дополнительных стадий для элиминирования 3-этоксикарбонильной группы обусловлена применением малонового эфира на стадии синтеза нитросоединения, подвергаемого гидрированию. Эти осложнения отпадают, если при синтезе нитросоединения исходить не из малонового эфира, а из этилциннамата. В заявляемом изобретении в качестве начального этапа синтеза фенотропила использовано взаимодействие алкилциннамата с нитрометаном, которое после каталитического восстановления водородом образующегося эфира 4-нитро-3-фенилбутановой кислоты сразу приводит к 4-фенил-2-пирролидону.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1. Получение 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) из 4-фенил-2-пирролидона. В раствор 16.1 г (0.01 моля) фенилпирролидона в 180 мл толуола вносят 6.0 г (0.11. моль) метоксида натрия. Смесь нагревают при перемешивании до кипения и кипятят с одновременной отгонкой летучей фракции (80 мл) до полного удаления метанола, о чем свидетельствует достижение температуры в парах 110°С. Суспензию образовавшейся натриевой соли фенилпирролидона охлаждают до 10°С и порциями вносят 15 г (0.16 моль) хлорацетамида. Размешивание продолжают 2 ч и оставляют реакционную смесь на 16 ч при 15°С, приливают 50 мл холодной воды, осадок отфильтровывают, промывают толуолом, водой и высушивают. Получают 7.90 г (36%) 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) с содержанием основного вещества 96%. Фильтрат переносят в делительную воронку. После отстаивания нижний водный и верхний органический слои разделяют. Из водного слоя производят сначала экстракцию толуолом (трижды порциями по 30 мл) для извлечения не вступившего в реакцию фенилпирролидона, контролируя полноту экстракции методом ТСХ. Экстракт присоединяют к органическому слою. Объединенные толуольный слой и экстракт испаряют в вакууме с роторным испарителем. Получают 4.3.г (27%) 4-фенил-2-пирролидона, который для повторного использования кристаллизуют из 10 мл этанола. Получают 4.3.г (27%) 4-фенил-2-пирролидона с концентрацией 90% (ВЖХ).
Водный слой после экстракции толуолом подвергают экстракции этилацетатом (4 порции по 40 мл). Полноту извлечения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона контролируют методом ТСХ. Раствор в этилацетате после экстракции концентрируют путем отгонки 140 растворителя, охлаждают и оставляют на сутки при 0-5°С. Кристаллы, выпавшие в результате концентрации раствора в этилацетате, отфильтровывают, промывают 10 мл охлажденного этилацетата и сушат, получая еще 3.8 г фенотропила Общий выход фенотропила составляет 11.7 г (53% теоретического в расчете на загруженный 4-фенил-2-пирролидон). С учетом возврата 27% исходного 4-фенил-2-пирролидона выход на прореагировавший 4-фенил-2-пирролидон равен 73%.
Пример 2. Получение 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) из 4-фенил-2-пирролидона.
В колбу с мешалкой, обратным холодильником и насадкой Дина-Старка вносят 16.1 г (0.01 моля) фенилпирролидона, 6.1 г (0.11. моль) растертого безводного гидроксида калия и 200 мл толуола. Смесь кипятят при интенсивном перемешивании до прекращения отделения азеотропа толуол-вода с достижением температуры в парах 110°С. По охлаждении при размешивании вносят 11.2 г (0.12 моль) хлорацетамида и оставляют на ночь. Реакционную смесь переносят в делительную воронку. После отстаивания прозрачные нижний водный и верхний органический слои разделяют. Из водного слоя производят сначала экстракцию толуолом (трижды порциями по 30 мл) для извлечения не вступившего в реакцию фенилпирролидона, контролируя полноту экстракции методом ТСХ. Экстракт испаряют в вакууме с роторным испарителем до обьема 50 мл, охлаждают.
Осадок отфильтровывают и промывают 5 мл толуола. Получают 4-фенил-2-пирролидон 4.0 г (25%), который возвращают в процесс. Из водного слоя экстракцией этилацетатом, как указано в примере 1, извлекают 11.0 г (51.5%) фенотропила (выход 51.5, с учетом возврата части фенилпирролидона - 68%).
Пример 3. Получение этилового эфира 4-нитро-3-фенилбутановой кислоты.
В четырехгорлую колбу вместимостью 1000 см3 загружают 206 см3 диметилсульфоксида и 20,85 г (0.49 моль) растертого безводного гидроксида калия и перемешивают 1 ч при 20°С. Затем из капельной воронки по каплям добавляют 35.3 г (0.58 моль) нитрометана при температуре не выше 20°С, после чего перемешивание продолжают еще 30 мин. Постепенно за 15-20 мин прикапывают 55,0 г (0.27 моль) этилового эфира коричной кислоты (5) при температуре не выше 20°С и перемешивают 6-7 ч при той же температуре. К реакционной смеси, охлаждаемой смесью льда с хлоридом натрия, медленно и при интенсивном перемешивании приливают 330 см3 3,7%-ного раствора соляной кислоты при температуре не выше 10°С до величины рН от 4 до 4,5. Перемешивание продолжают еще 1 ч, прекратив охлаждение, после чего дают отстояться реакционной массе до полного расслоения водного и органического слоев.
Органический слой промывают водой, затем разбавляют 140 см3 этилацетата и сушат над безводным сульфатом натрия при 20°С в течение 5-6 часов, этилацетат отгоняют на роторном испарителе в колбе вместимостью 250 см3 при пониженном давлении и при температуре в бане не выше 60°С. Получают технический этиловый эфир 4-нитро-3-фенилбутановой кислоты в виде желто-оранжевой жидкости с содержанием основного вещества 83,8%, которую перегоняют в вакууме, т. кип. 147-149°С (1 мм рт. ст.), содержание основного вещества 94,3%.
Пример 4. Получение 4-фенил-2-пирролидона.
В лабораторный автоклав вместимостью 350 см3, снабженный термометром, манометром и мешалкой, загружают 20,0 г этилового эфира 4-нитро-3-фенилбутановой кислоты, 200 см3 метанола и 7 г катализатора 5% палладия на угле. Автоклав продувают азотом и затем водородом из баллона через редуктор, включают перемешивание, подают водород до достижения давления 1,0 МПа и поддерживают это давление в ходе всей реакции. Автоклав термостатируют теплоносителем при 40°С. За счет начавшейся экзотермической реакции температура в автоклаве постепенно повышается до 65-70°С, продолжают перемешивание при этой температуре 4-5 часов. Позволяют реакционной массе самопроизвольно охладиться до 50 С, затем ее фильтруют, автоклав промывают дополнительно 100 см3 метанола и повторно фильтруют через тот же фильтр. Объединенный метанольный фильтрат переносят в одногорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 см3 и испаряют растворитель досуха на роторном испарителе при температуре в бане не выше 80 С и остаточном давлении 15-30 кПа. Остаток обрабатывают серным эфиром, кристаллы фенилпирролидона отделяют и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 21.3 г 4-фенил-2-пирролидона (49% в расчете на исходный этилциннамат), содержание основного вещества 90% (ВЭЖХ).
Claims (1)
- Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (фенотропила) из 4-фенил-2-пирролидона, отличающийся тем, что щелочную соль 4-фенил-2-пирролидона алкилируют в толуоле 2-хлорацетамидом, добавляют холодную воду с выделением образующегося фенотропила, разделяют водный и органический слои, водный слой экстрагируют толуолом, объединяют полученные экстракты с толуольным слоем и извлекают непрореагировавший 4-фенил-2-пирролидон, а последующей экстракцией водного слоя этилацетатом получают дополнительное количество фенотропила.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125961A RU2663899C1 (ru) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125961A RU2663899C1 (ru) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2663899C1 true RU2663899C1 (ru) | 2018-08-13 |
Family
ID=63177227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017125961A RU2663899C1 (ru) | 2017-07-19 | 2017-07-19 | Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2663899C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508185A3 (ru) * | 1970-02-13 | 1976-03-25 | Юньон Шимик-Шемиш Бедрижвен (Фирма) | Способ получени -замещенных лактамов |
| SU797219A1 (ru) * | 1979-05-08 | 1995-07-25 | Ленинградский государственный педагогический институт им.А.И.Герцена | N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью |
| US5461157A (en) * | 1992-06-19 | 1995-10-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives |
| CN106083685A (zh) * | 2016-06-17 | 2016-11-09 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种苯基吡拉西坦的制备方法 |
-
2017
- 2017-07-19 RU RU2017125961A patent/RU2663899C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508185A3 (ru) * | 1970-02-13 | 1976-03-25 | Юньон Шимик-Шемиш Бедрижвен (Фирма) | Способ получени -замещенных лактамов |
| SU797219A1 (ru) * | 1979-05-08 | 1995-07-25 | Ленинградский государственный педагогический институт им.А.И.Герцена | N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий гипотензивной активностью |
| US5461157A (en) * | 1992-06-19 | 1995-10-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives |
| CN106083685A (zh) * | 2016-06-17 | 2016-11-09 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种苯基吡拉西坦的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| CH645091A5 (fr) | Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| RU2593752C1 (ru) | Соединения, пригодные для синтеза бензамидных соединений | |
| KR20020022688A (ko) | 티아졸리딘의 제조 방법 | |
| WO2019114258A1 (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| EP0486386B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUE025861T2 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxy-heptanoic acid esters | |
| CA2800946C (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| FR2518544A1 (fr) | Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant | |
| EA011507B1 (ru) | Способ получения калиевой соли лосартана | |
| RU2663899C1 (ru) | Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2726454B1 (en) | Process | |
| CN112142716B (zh) | 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用 | |
| ZA200302971B (en) | Efficient process for the preparation of a factor Xa inhibitor. | |
| US4833247A (en) | Process for the production of 2-benzyl fatty acids | |
| RU2629117C1 (ru) | Способ получения 4-замещенного 2-[2-оксо-1-пирролидинил] ацетамида | |
| ES2531458T3 (es) | Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica | |
| KR20210092768A (ko) | 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법 | |
| CH624389A5 (en) | Process for the preparation of new methylamine derivatives | |
| JP4699582B2 (ja) | １ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法 | |
| RU2653511C2 (ru) | 4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200720 |