KR20210092768A - 1-((3s,4r)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법 - Google Patents

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아드리안 오르티즈
알리나 보로비카
세르게이 콜로투친
마이클 알. 루중
제프리 에이. 나이
이첸 탄
서지 자레츠키
제이슨 제이. 주
마틴 디. 이스트게이트
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화합물 (I)의 합성에서의 주요 중간체를 제조하기 위한 매우 효율적인 방법이 제공된다.　 방법은 광범위하게 적용가능하고, 다양한 치환기를 갖는 선택된 성분을 제공할 수 있다. 일부 중간체가 청구된다.

Description

1-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조를 위한 합성 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/768,266에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 심부전과 같은 심장 질환의 치료에 유용한 FPR2 효능제인 1-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 여러 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
심장 질환은 상당한 임상적 및 경제적 부담을 가하는 점점 유행하고 있는 상태이다.　 유병률의 증가는, 점진적으로 부정적인 심장 재형성 및 좌심실 기능장애로 이어지는 누적 심근 손상을 초래하는 심근 경색으로부터 생존한 환자들에 의해 주도된다 (Viau DM et al., Heart, 2015, 101, 1862-7., Paulus WJ., Tschope C., J. Am. Coll. Cardiol., 2013, 62, 263-71).　 다양한 심장 질환 중에서, 심부전은 미국 및 다른 곳에서 주요 건강 문제이다.　 미국에서, 심부전은 5백만명이 넘는 사람에게 영향을 미치며, 매년 대략 50만건의 새로운 사례가 발생한다.　 심부전은 65세 이상의 사람들에서 입원의 주요 원인이다.　 이 질환의 증가하는 유병률 및 사회적 부담에도 불구하고, 최근 치료법의 발전은, 만약 있다고 해도, 거의 없었다.　 심근경색후 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 환자를 위한 표준 관리(standard of care)는 아스피린, 스타틴, 베타-차단제, 및 ACE 억제제/ARB 요법을 포함한다 (Zouein FA et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 2013, 62, 13-21).　 따라서, 심부전을 특이적으로 표적화하는 제약 작용제를 개발할 미충족 의료 필요가 존재한다.
최근, 면역학적 질환의 치료에 유용한 FPR2 효능제가 보고되었다.　 이러한 한 부류의 화합물은 미국 특허 번호 9,822,069 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 치환된 페닐우레아이다.　 예를 들어, 하기 구조의 화합물 1:
Figure pct00001
는 강건한 FPR2 효능제 활성을 보유하는 것으로 나타났다.　 상기 특허에는 화합물의 제조를 위한 다단계 합성 방법이 개시되어 있다.　 그러나, 상기 특허에 개시된 다단계 합성을 보다 큰 규모의 합성, 예컨대 파일럿 플랜트 또는 제조 규모에서의 제조에 적합화시키는 것과 연관된 어려움이 있다.　 전형적으로 실험실 규모 방법에 의해 제조되는 것보다 더 많은 양의 화합물 1을 제조하는 데 적합한 방법이 바람직하다.　 또한, 이전에 개시된 방법보다 유전자독성 불순물의 수를 최소화 또는 제거하고 화합물 1의 보다 높은 수율을 제공할 수 있는 방법이 바람직하다.
본 발명은 이들의 하나 또는 둘 모두 뿐만 아니라 다른 중요한 실시양태에 관한 것이다.
발명의 개요
화합물 1, 즉 페닐우레아 1-((3S,4R)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐우레아의 제조에서의 주요 중간체의 제조 방법이 본원에 제공되며, 이는 비용 효과적이고 상업적 시약을 사용하여 용이하게 규모조정가능하다.　 놀랍게도 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 이들 방법에 의해 생성된 주요 중간체는 안정하고 비-독성인 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00002
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 용매 중에서 술폰아미드 키랄 보조제를 치환된 페닐 알데히드와 축합시켜 이민 생성물을 제공하는 단계;
(2) 생성된 이민 생성물을 술포늄-일리드와 반응시켜 아지리딘 친전자체를 수득하는 단계;
(3) 아지리딘 친전자체를 엔올레이트 친핵체와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 (XIV)의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00003
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 용매 중에서 술폰아미드 키랄 보조제를 치환된 페닐 알데히드와 축합시켜 이민 생성물을 제공하는 단계;
(2) 생성된 이민 생성물을 술포늄-일리드와 반응시켜 아지리딘 친전자체를 수득하는 단계;
(3) 아지리딘 친전자체를 엔올레이트 친핵체와 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00004
를 수득하는 단계, 여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같음;
(4) 화학식 (I)의 화합물을 알콜성 용매 및 염기의 존재 하에 페닐이소시아네이트와 커플링시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화합물 1의 제조 방법을 제공한다:
(1) 용매 중에서 술폰아미드 키랄 보조제를 화합물 2와 축합시켜 화합물 3을 제공하는 단계;
(2) 화합물 3을 술포늄-일리드와 반응시켜 화합물 4를 수득하는 단계;
(3) 화합물 4를 화합물 5와 반응시켜 화합물 8을 수득하는 단계;
(4) 화합물 8을 알콜성 용매 및 염기의 존재 하에 페닐이소시아네이트와 커플링시켜 화합물 1을 수득하는 단계.
상기 언급된 방법의 한 실시양태에서, 페닐 알데히드는 하기 화학식 (II)의 화합물이다.
Figure pct00005
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 술폰아미드 키랄 보조제는
Figure pct00006
이다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 이민 생성물은 하기 화학식 (III)의 화합물이다.
Figure pct00007
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 술포늄-일리드는 적합한 염 및 적합한 염기로부터 생성된다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 아지리딘 친전자체는 하기 화학식 (IV)의 화합물이다.
Figure pct00008
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 엔올레이트 친핵체는 하기 화학식 (V)의 글리신 이민 유도체이다.
Figure pct00009
여기서
R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 LiCl의 존재 하에 유기 용매 중에서 염기와 반응시켜 리튬 이음이온을 형성한다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법 단계 (3)은 하기 단계를 추가로 포함한다:
3(a) 화학식 (VI)의 화합물의 술폰아미드 보조 보호기를 쉬프(Schiff) 염기 보호기로 대체하는 단계; 및
3(b) 쉬프 염기 보호기를 제거하고, 화합물을 고리화하는 단계.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 단계 3(a)로부터 생성된 중간체는 하기 화학식 (VI)의 화합물이다.
Figure pct00010
여기서
각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 C1-4알콕시이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 단계 3(b)의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물을 2-히드록시벤즈알데히드의 존재 하에 산과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득한다:
Figure pct00011
여기서
각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 C1-4알콕시이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 언급된 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물을 물과 알콜의 혼합물 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00012
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00013
를 벤조페논 글리신 이민 에스테르와 반응시키는 단계;
(2) 생성된 생성물을 알콜 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00014
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00015
를 말로네이트 유도체와 반응시키는 단계;
(2) 생성된 생성물을 염기로 처리하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
Figure pct00016
를 수득하는 단계;
(3) 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 히드록삼산:
Figure pct00017
로 전환시키는 단계;
(4) 히드록삼산을 로센(Lossen) 재배열에 의해 전환시켜 하기 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00018
를 수득하는 단계, 여기서 R9는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로사이클임;
(5) 생성된 생성물을 타르타르산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00019
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00020
를 산화제를 사용하여 산화시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물:
Figure pct00021
를 수득하는 단계;
(2) 화학식 (XI)의 화합물을 글리신 이민 에스테르와 반응시키는 단계; 및
(3) 생성된 생성물을 알콜 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 대안적 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00022
여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 하기 화학식 (XI)의 화합물:
Figure pct00023
를 치환된 아세트아미드와 반응시키고, 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물:
Figure pct00024
를 수득하는 단계;
(2) 화학식 (XII)의 화합물을 DBAD로 아미노화시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물:
Figure pct00025
를 수득하는 단계;
(3) 화학식 (XIII)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈전색전성 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 종, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 1은 본 발명의 신규 방법 단계를 이용하여 제조된 것인, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 화합물 1을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이다.　 도 1에 나타낸 바와 같이, C3-C4 결합 및 5-원 피롤리돈은 형식적 [3+2] 변환을 통해 구축된다.　 C4 (A)에서 거울상이성질체풍부화된 벤질계 친전자체가 글리신 엔올레이트 등가 친핵체 (B)와 함께 이용되는 경우에, 피롤리돈의 형성은 초기에 C3에서의 입체화학을 제어할 필요 없이 달성될 수 있다.　 이어서 동적 분해 공정을 통해 상기 C3 입체중심의 보정을 수행하여 열역학적으로 유리한 트랜스 배위 (C3-C4)를 수득한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다.　 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (특정 경우에 달리 제한되지 않는 한) 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 단수형은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 "약"은 용어 "약"에 의해 수식된 값의 최대 ±10%의 편차 내에 있는 정수 및 분수 성분 둘 다를 포함한 임의의 값을 지칭한다.
본원에 사용된 "포함하다", "포함하는", "함유하다", "함유하는", "갖는다" 또는 "갖는" 등은 "포함하는"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.　 용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착되어 있다.　 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6알콕시)일 수 있다.　 적합한 알콕시 기의 예는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리(들)를 함유하는 분자로부터 방향족 고리(들)에 결합된 1개의 수소를 제거함으로써 유도된 원자단을 지칭한다.　 2개 이상의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 오직 방향족 고리만을 포함해야 한다.　 아릴 기의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.　 아릴 고리는 비치환될 수 있거나 또는 원자가가 허용하는 만큼 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다.　 예시적인 치환기는 F, Cl, Br, I, -OH, C1-6 알킬, C1-4플루오로알킬, -NO2, -NH2, 및 -O(C1-3알킬)을 포함한다.
용어 "치환된 페닐"은 페닐 고리 상의 할로겐 (바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모), 히드록시, 아미노, 메르캅토 등으로부터 선택된 추가의 치환기를 지칭한다.
용어 "환원제"는 출발 물질 내의 탄소 원자의 산화 상태를, 수소 원자를 상기 탄소에 첨가하거나 또는 전자를 상기 탄소에 첨가함으로써 감소시키는 임의의 시약을 지칭하며, 따라서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.　 예는 보란-디메틸 술피드 착물, 9-보라비시클로 [3.3.1]노난 (9-BBN), 카테콜 보란, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨-메탄올 착물, 수소화붕소칼륨, 소듐 히드록시보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 리튬 n-부틸보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 수소화붕소칼슘 (II), 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, n-부틸-디이소부틸알루미늄 히드라이드, 소듐 비스-메톡시에톡시알루미늄 히드라이드, 트리에톡시실란, 디에톡시메틸실란, 수소화리튬, 리튬, 소듐, 수소 Ni/B 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.　 특정 산성 및 루이스 산성 시약은 환원 시약의 활성을 증진시킨다.　 이러한 산성 시약의 예는 아세트산, 메탄술폰산, 염산 등을 포함한다.　 이러한 루이스 산성 시약의 예는 트리메톡시보란, 트리에톡시보란, 삼염화알루미늄, 염화리튬, 삼염화바나듐, 디시클로펜타디에닐 티타늄 디클로라이드, 플루오린화세슘, 플루오린화칼륨, 염화아연 (II), 브로민화아연 (II), 아이오딘화아연 (II) 등을 포함한다.
용어 "제거가능한 보호기" 또는 "보호기"는 관능기, 예컨대 히드록실 또는 카르복실 기의 산소 원자 또는 아민 기의 질소 원자에 결합된 경우에 이들 관능기에서 반응이 발생하는 것을 방지하고, 통상의 화학적 또는 효소적 단계에 의해 보호기를 제거하여 관능기를 재확립할 수 있는 임의의 기를 지칭한다.　 사용되는 특정한 제거가능한 보호기는 중요하지 않다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.　 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.　 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다.　 일반적인 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다.　 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.　 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기, 예컨대 -CD3을 포함한다.
약어
AcOH 아세트산
anhyd. 무수
aq. 수성
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
bus tert-부틸술포닐
CDI 카르보닐디이미다졸
DBAD 디-tert-부틸 아조디아카르복실레이트
DKR 동적 동역학적 분해
DMAc N,N-디메틸 아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPOH 디페닐 포스페이트
Et 에틸
Et3N 트리에틸 아민
EtOH 에탄올
H 또는 H2 수소
h, hr 또는 hrs 시간
IPA 이소프로필 알콜
i-Pr 이소프로필
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IPAc 이소프로필 아세테이트
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
M 몰/리터
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
mM 밀리몰/리터
Me 메틸
MeOH 메탄올
MeTHF 메틸 테트라히드로푸란
MHz 메가헤르츠
min. 분
mins 분
MS 질량 분광측정법
MSA 메탄술폰산
MTBE 메틸 테트라부틸 에테르
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔
NaOMe 소듐 메톡시드
nM 나노몰
Ph 페닐
Ret Time 또는 RT 체류 시간
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TBD 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘
t-BuOK 포타슘 tert-부톡시드
t-BuOH 3급 부탄올
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로푸란
TMSCl 트리메틸 실릴 클로라이드
발명의 실시양태
본 발명은 다수의 합성 중간체, 및 이들 중간체 및 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다.　 도 1에 예시된 방법은 합성 경로에서 유전자독성 불순물 (GTI)의 수를 최소화 또는 제거하고, 미국 특허 번호 9,822,069에 기재된 방법과 비교하여 7 단계 미만으로 합성을 완료할 수 있다.
이들 예시적인 방법의 일반적 측면은 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.　 하기 방법의 각각의 생성물을 후속 과정에 그를 사용하기 전에 임의로 분리, 단리 및/또는 정제하였다.
일반적으로, 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 후처리 절차 등은 수행될 특정한 반응에 대해 관련 기술분야에서 통상적인 반응 조건일 것이다.　 전형적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃일 것이고, 용매는 비양성자성 또는 양성자성일 것이고, 반응 시간은 10초 내지 10일일 것이다.　 후처리는 전형적으로 임의의 미반응 시약을 켄칭하고, 이어서 물/유기 층 시스템 사이에 분배하고 (추출), 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.
산화 및 환원 반응은 전형적으로 실온 근처의 온도 (약 20℃)에서 수행되나, 금속 수소화물 환원의 경우에 온도는 빈번하게 0℃ 내지 -100℃로 감소되며, 용매는 전형적으로 환원의 경우에 비양성자성이고, 산화의 경우에 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다.　 반응 시간은 목적하는 전환을 달성하기 위해 조정된다.
반응식 1은 반응 순서에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다. 제조 방법의 각각의 단계는 이제 보다 상세히 기재될 것이다.
반응식 1.
Figure pct00026
단계 1 이민 형성
이 축합 반응에서, 엘만 술폰아미드 키랄 보조제를 하기 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00027
(여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시임)의 치환된 페닐 알데히드와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00028
를 수득한다. 이 변환은 B(i-PrO)3의 존재 하에 열에 의해 매개되었다.
엘만 술폰아미드 키랄 보조제는
Figure pct00029
로부터 선택될 수 있다. 이러한 변환은 가열에 의해 및, 또한 반응을 위한 용매로서 작용하는 탈수 시약의 사용에 의해 매개된다.　 상이한 조합의 용매 및 탈수 시약, 예컨대 Ti(OEt)4 및 B(i-PrO)3이 사용될 수 있다.　 가용성 Ti(OEt)4가 가장 흔한 탈수 시약이지만, 이는 광범위한 가공, 즉 티타늄 염 및 불용성 무기물, 예컨대 Na2SO4 또는 CuSO4를 제거하기 위한 수성 후처리 및/또는 추가의 여과를 필요로 한다. 이 반응을 위한 바람직한 시약은 B(i-PrO)3이다. 반응물의 냉각시, 화학식 (III)의 화합물은 결정화되고 추가의 가공 없이 직접 여과될 수 있다.　 전형적인 단리 수율은 80-90% 범위이다.
단계 2 아지리딘 형성
이 단계에서, 화학식 (III)의 화합물을 약 -10 내지 20℃ 범위의 온도에서 용매 중에서 염 및 염기로부터 생성된 술포늄-일리드와 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 50-60% 범위의 수율로 생성한다.
Figure pct00030
상기 변환에서, 부분입체선택성은 최종 표적의 거울상이성질체풍부화를 보장하는데 중요하다.　 따라서, 부분입체선택성을 증진시킬 수 있는 염 및 염기가 사용되어야 한다.　 적합한 염은 SMe3BF4, SMe3Cl, SMe3Br, SMe3I 및 SMe3PF6를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 중, SMe3BF4가 그의 증진된 용해도 및 90:10만큼 높을 수 있는 높은 부분입체선택성 때문에 바람직하다.
적합한 염기는 반대 양이온으로서 Li+, Na+, K+, Cs+, NH4 +와의 히드록시드이다.　 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘 t-부톡시드, 소듐 t-부톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 (NaOt-아밀), 포타슘 tert-펜톡시드 소듐 이소프로폭시드 및 포타슘 이소프로폭시드이다.　 이들 중에서, NaOt-아밀은 이상적인 염기 강도, 즉 SMe3BF4를 탈양성자화하고 필요한 일리드를 생성하기에 충분히 강하지만, 생성된 아지리딘 생성물이 그의 존재 하에 분해되지 않을 정도로 충분히 약한 염기 강도를 보유한다.　 NaOt-아밀 특성은 NaOt-아밀이 마지막에 첨가되고 일리드가 형성되고 급속하게 소비되는 첨가 순서를 가능하게 한다.　 이러한 작동 유형은 강건성을 보장하는데 중요하다.　 일리드가 화학식 (III)의 화합물의 부재 하에 형성되는 경우에, 이는 시간 경과에 따라 그 자체와 반응하거나/중합될 것이다.
적합한 용매의 예는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE), 디에톡시메탄 및 시클로프로필메틸 에테르 (CPME); 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 헵탄; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 및 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸 비닐 케톤, N,N-디메틸아세트아미드; 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.　 바람직한 용매는 에테르성 용매, 예컨대 THF, 2-MeTHF 및 디에톡시메탄을 포함한다.　 이 반응에서, NaOt-아밀, SMe3BF4, 및 THF의 조합이 바람직하다.
단계 3: 아지리딘 개환 / 폐환
단계 3은 (3a) 아지리딘 개환 반응을 통한 C-C 결합 형성, (3b) 엘만 보호기의 선택적 탈보호, 및 (3c) 분자내 고리화에 이은 염 형성으로 이루어진 3-단계 단축(telescope)이며, 이는 화학식 (I)의 화합물을 타르타르산 염으로서 생성한다.
단계 3a:
이 단계를 위한 출발 물질은 화학식 (IV)의 화합물 및 화학식 (V)의 화합물이며, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5-내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되어 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.　 하기 화학식 (V)의 화합물은 반응식 2에 따라 생성될 수 있으며, 여기서 CAS-90-02-8은 상업적으로 입수가능하다.
Figure pct00031
반응에서, 화학식 (V)의 화합물의 리튬 이음이온은 염기를 사용하여 LiCl의 존재 하에 용매 중에서 제조된다.　 LiCl은 일음이온 및 이음이온 종 둘 다의 용해도를 증가시키는데 필요하고, 또한 아지리딘 개환에 대한 반응 동역학을 증가시키는 이점을 제공한다.　 LiCl의 부재 하에, 반응물은 극히 불균질하고, 교반될 수 없다.　 염기는 강한 리튬화 염기, 예컨대 알킬 리튬화 염기 또는 아릴 리튬화 염기일 수 있다.　 알킬 및 아릴 리튬화 염기의 비제한적 예는 메틸 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 페닐 리튬, LDA (리튬 디이소프로필아미드), LHMDS (리튬 헥사메틸 디실라지드), 및 LTMP (리튬 테트라메틸피페리디드)이다.
이음이온이 형성된 후, 화학식 (IV)의 화합물을 첨가하고, 반응 완결시까지 반응물을 주위 온도에서 숙성시킨다.　 반응은 전형적으로 완결에 도달하는데 16시간이 필요하고, C-C 결합 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 생성한다.　 반응물을 켄칭하고, THF를 후속 단계를 위해 1-부탄올로 교체한다.　 반응 온도는 비교적 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다.　 반응은 일반적으로 0℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 20℃ 내지 약 65℃에서 수행된다.
단계 3b:
이러한 제2 단축 변환에서, 화학식 (VI)의 엘만 보조제는 쉬프 염기의 존재 하에 산에 의해 선택적으로 제거된다.　 산은 HCl일 수 있고, 이는 실릴클로라이드를 용매와 반응시킴으로써 또는 무수 HCl의 첨가에 의해 계내 생성될 수 있다.　 쉬프 염기가 엘만 기보다 실제로 더 산 민감성이기 때문에, 이러한 선택적 탈보호는 매우 어렵다.　 그러나, 매우 특정한 조건 하에, 이러한 변환은 2-히드록시 벤즈알데히드를 반응에 첨가하고, 유기 염기를 사용한 HCl의 무수 중화를 비롯한 공정 전반에 걸쳐 엄격하게 무수 조건을 유지함으로써 달성될 수 있다.　 생성된 이중 쉬프 염기 생성물은 화학식 (VII)의 시스/트랜스 부분입체이성질체의 혼합물이다.　 알콜성 용매가 반응을 가장 잘 수행하지만, 1-부탄올이 바람직하다.　 다른 무수 HCl 공급원이 사용될 수 있지만, TMSCl이 바람직하다.　 많은 유기 염기가 HCl의 중화에 사용될 수 있지만, Et3N이 바람직하다.
단계 3c:
이 단계에서, 화학식 (VII)의 화합물을 물과 알콜의 혼합물 중에서 L-타르타르산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.　 MeOH, EtOH, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올은 모두 잘 작동하지만, IPA/1-부탄올과 물의 혼합물이 바람직하다.　 다른 키랄 산이 사용될 수 있지만, L-타르타르산이 바람직하다.　 화학식 (I)의 화합물은 가열된 반응 혼합물을 냉각시킴으로써 단리된다.　 3-단계 단축에 걸친 전형적인 수율은 55-70%의 범위이고, 생성된 화학식 (I)의 화합물의 L-타르타르산 염은 매우 높은 품질 및 순도를 갖는다.　 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, L-타르타르산의 사용은 존재할 수 있는 화합물 I의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제거를 가능하게 하고, 따라서 이 방법에서 중요한 품질 게이트 키퍼로서 작용한다.　 반응은 약 40℃ 내지 약 90℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 70℃ 내지 약 85℃에서 수행된다.
단계 4: 우레아 형성
최종 단계는 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물을 페닐이소시아네이트와 반응시켜 화합물 (1)을 생성하는 것으로 이루어진다.　 바람직한 용매는 알콜성 용매, 예컨대 C1-6 알콜성 용매: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올이다.　 바람직하게는, 이는 에탄올이다.　 염기, 예컨대 이미다졸이 또한 사용된다.　 이러한 변환에 대한 전형적인 수율은 90-95% 범위의 수율이다.
상기 중간체를 제조하는 방법에서, 단계 1-4 사이에 추가의 단계가 사용될 수 있다.　 또한, 반응식 1의 주요 중간체를 제조하기 위해 상이한 합성 방법을 사용할 수 있다.　 하기 반응식 2-5는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에서 아지리딘 고리를 개환시키는 상이한 합성 경로를 나타낸다.
반응식 2.　 벤조페논 이민 글리신 에스테르를 사용한 아지리딘 개환
Figure pct00032
이 반응식에서, 화학식 (IV)의 엘만 아지리딘은 상업적으로 입수가능한 벤조페논 글리신 이민 에틸 에스테르와 반응한 다음, 상기 기재된 바와 동일한 L-타르타르산 염 형성으로 진행된다.　 전형적인 단리 수율은 약 34%이다.
반응식 3.　 말로네이트를 사용한 아지리딘 개환
Figure pct00033
이 반응에서, 화학식 (IV)의 화합물은 R9가 C1-3알킬인 화학식 (XX)의 화합물과 반응하여 화학식 (XXI)의 화합물을 생성한다.　 염기로 처리한 후, 생성된 화학식 (VIII)의 화합물을 77% 수율로 단리할 수 있었다.　 적합한 염기는 알콕시드 염기, 예컨대 메톡시드, 에톡시드, tert-부톡시드, 아밀레이트, tert-아밀레이트이고, 반대 양이온, 예컨대 Li+, Na+, 및 K+가 또한 적합하다.　 바람직하게는, 염기는 NaOH이다.　 이어서 화학식 (IX)의 화합물을 쿠르티우스(Curtius) 반응 또는 로센 재배열에 적용한다.　 두 경우 모두에서, 반응은 화학식 (X)의 이미다졸 부가물에 수렴한다.　 화학식 (I)는 타르타르산 및 물을 사용하여 처리함으로써 약 87% 수율로 접근될 수 있다.
반응식 4.　 벤조페논 이민 글리신 에스테르를 사용한 Bus-아지리딘 개환
Figure pct00034
화합물 (IV)의 엘만 아지리딘을 산화제와 반응시켜 활성화된 종인 화학식 (XI)의 Bus-아지리딘을 형성한다.　 Bus-아지리딘을 벤조페논 글리신 이민 에틸 에스테르와 반응시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 수득한다.　 무수 TFA를 사용하여 Bus-기의 제거를 수행한 다음, 타르타르산 염 형성 (70% 수율)으로 단축시켰다.
반응식 5. DMAc 엔올레이트를 사용한 Bus-아지리딘 개환
Figure pct00035
화학식 (XI)의 화합물의 아지리딘은 또한 또 다른 안정한 친핵체인 DMAc 엔놀레이트를 사용하여 개환될 수 있다.　 Bus 기를 MSA/톨루엔에 의해 제거하고, 화합물을 환류 하에 AcOH로 처리함으로써 고리화시켜 화학식 (XII)의 화합물을 수득한다.　 C-3 아미노 기의 도입은 N-Boc 보호로 출발하여, DBAD를 사용하여 알파 아미노화한 다음, TMSCl을 사용하여 처리하여 생성된 화학식 (XIII)의 C-3 히드라진 중간체를 생성하는 3-단계 방법으로 수행할 수 있다.
이어서 화학식 (XIII)의 화합물을 수소 기체 또는 수소 전달 시약, 예컨대 포름산암모늄 또는 포름산나트륨의 존재 하에 에테르성 용매 또는 알콜 용매 중에서 금속 촉매, 예컨대 Pd, Pt, Rh를 사용하는 환원 단계에 적용하여 중간체를 형성하고, 이어서 이를 L-타르타르산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00036
여기서
R6은 C1-6알킬이고;
R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1 또는 2의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00037
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00038
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00039
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다.
Figure pct00040
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00041
여기서
각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
R3은 C1-4알콕시이고;
R8은 -CO2R9, -CONH-OH, -NHCOR9, -N=C(R9)2, -N(R9)2, -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 H, S(O)C1-6알킬 및 S(O)2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XVII)의 화합물을 제공하며, 여기서
각각의 R1 및 R2는 F이고;
R3은 메톡시이고;
R8은 -CO2H, -CONH-OH, -NHCO-이미다졸, -N=C(Ph)2, 및 -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (XVII)의 화합물을 제공하며, 여기서
각각의 R1 및 R2는 F이고;
R3은 메톡시이고;
R8은 -CO2H, -CONH-OH, -NHCO-이미다졸, -N=C(Ph)2, 및 -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 S(O)C1-6알킬 및 S(O)2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00042
여기서 R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00043
여기서 R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시예
본 발명을 보다 잘 예시하기 위해, 하기 실시예를 제공한다.　 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한 무수 기술을 사용하여 질소 분위기 하에 수행하였다.　 달리 나타내지 않는 한, 시약은 판매업체로부터 제공받은 대로 사용하였다.　 인용된 수율은 단리된 물질에 대한 것이며, 수분 함량에 대해 보정되지 않았다.　 반응을 정상 또는 역상 HPLC에 의해 모니터링하였다.　 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 본 발명을 적합화하기 위해 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.　 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
중간체 화합물 1-8의 제조는 반응식 6 및 실시예 1-4에 기재되어 있다.
반응식 6.
Figure pct00044
실시예 1
엘만 이민 형성
Figure pct00045
20-L 반응기에 화합물 2 (1 kg, 1 당량)를 첨가하였다.　 트리이소프로필보레이트 (4 L)를 첨가하고, 이어서 (R)-(+)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (810 g, 1.15 당량)를 첨가하였다.　 생성된 슬러리를 18시간 동안 65-70℃로 가열하였고, 그 동안 반응 혼합물은 균질해졌다.　 반응 혼합물을 0℃로 18시간에 걸쳐 냉각시켜 농후한 슬러리를 수득하였다.　 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 유지한 후, 고체를 여과하였다.　 고체를 헵탄/MTBE (4 L)로 세척하고, 고체를 55℃에서 건조시켜 화합물 3 (1.42 Kg, 89% 수율)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, C6D6): δ 9.08 (s, 1H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, C6D6): δ 164.4 (t, J = 14.6 Hz), 163.8 (dd, J = 257.7, 9.4 Hz), 153.0, 106.5 (t, J = 12.6 Hz), 99.1 (d, J = 24.8 Hz), 57.6, 55.8, 22.8. HRMS (ESI) [C12H15F2NO2S+H]+에 대한 계산치 276.0864, 실측치 276.0867 (0.9 ppm 오차).
실시예 2
아지리딘 형성
Figure pct00046
20-L 반응기에 화합물 3 (1 Kg, 1 당량), Me3SBF4 (715 g, 1.2 당량), 및 THF (15 L, 15 V)를 첨가하였다.　 생성된 슬러리를 15℃로 냉각시키고, 내부 반응 온도를 18-22℃로 유지하면서 Na tert-펜톡시드의 용액 (THF 중 1.4 M, 3.1 L, 1.2 당량)을 2시간 이상에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NH4OAc (5 L, 5 ml/g)로 켄칭하였다.　 n-옥탄 (5 L, 5 ml/g)을 혼합물에 첨가하여 추출을 용이하게 하였다.　 층을 분리하고, 유기 스트림을 13% 염수 (3 x 5 L, 5 ml/g)로 세척하였다.　 풍부한 유기 스트림을 감압 하에 약 3의 총 부피로 농축시키고, 용매를 일정한 부피 조건 (완전 진공, 70℃) 하에 n-옥탄으로 교체하였다.　 배치를 30℃로 냉각시키고, 시드를 첨가하였다 (10 g, 1 wt%).　 생성된 슬러리를 30℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음, 18시간에 걸쳐 15℃로 냉각시켰다.　 생성된 고체를 여과하고, 미리 냉각된 (-5 내지 0℃) n-옥탄 (1 L, 1 vol)으로 세척하였다.　 생성된 고체를 진공 하에 30-35℃에서 건조시켜 화합물 4 (590 g, 52.6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, C6D6): δ 6.24 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.11 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, C6D6): δ 163.6 (dd, J = 248.7, 11.3 Hz), 161.1 (t, J = 14.1 Hz), 105.3 (t, J = 14.8 Hz), 99.0 (br d, J = 24.3 Hz), 56.9, 55.7, 28.3, 24.0, 22.9. HRMS (ESI) [C13H17F2NO2S+H]+에 대한 계산치 290.1021, 실측치 290.1024 (1.1 ppm 오차). MP = 66-67℃. 화합물 4를 시험하였고 AMES (-)였다.
실시예 3
화합물 5의 제조
Figure pct00047
10-L 반응기에 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 Kg, 1 당량) 및 t-아밀-OH (5 L, 5 vol)를 첨가하였다.　 이 혼합물에 2-히드록시벤즈알데히드 (1.25 당량)를 20℃에서 30분 기간에 걸쳐 첨가하였다.　 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 40℃로 12시간 동안 가열하였다.　 생성된 슬러리를 0-5℃로 냉각시키고, 2시간 이상 동안 숙성시켰다.　 고체를 여과하고, 고체를 차가운 t-아밀OH (4 L, 4 vol)에 이어서 MTBE (2 L, 2 vol)로 세척하였다.　 생성된 황색 결정질 고체를 진공 하에 고체에서 건조시키고, 50-60℃에서 12시간 동안 건조시켜 화합물 5 (1.72 Kg, 89% 수율)를 수득하였다.
화합물 5. 1H NMR (600 MHz, 아세톤-d6): δ 13.29 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.90, (중첩, 1H), 6.89 (중첩, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, 아세톤-d6): δ 169.2, 168.7, 162.1, 133.2, 132.7, 120.0, 119.4, 117.5, 60.4, 36.9, 35.4. HRMS (ESI) [C11H14N2O2+H]+에 대한 계산치 207.1128, 실측치 207.1129 (0.3 ppm 오차).
실시예 4
아지리딘 개환 / 폐환
Figure pct00048
20-L 반응기에 THF (10 L, 10 L/kg) 및 LiCl (190 g, 1.30 당량)을 첨가하였다.　 생성된 슬러리를 20℃에서 30분 동안 교반하여 LiCl을 용해시켰다.　 반응 혼합물에 927 g BMT-화합물 5 (927 g, 1.30 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 10-15℃로 냉각시켰다. LiHMDS (8.81 L, THF 중 1.0M, 2.55 당량)를 내부 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 30분 동안 교반한 후, 화합물 4 (1 kg, 1.0 당량)를 고체로서 첨가하고, 반응의 교반을 이 온도에서 추가로 16시간 동안 계속하였다.　 반응 혼합물을 20 wt% 수성 NH4OAc (10 L, 10 Vol)로 켄칭하고, 생성된 층을 분리하였다.　 유기 스트림을 20 wt% NH4OAc (10 L, 10 vol)로 세척하고, 생성된 층을 분리하였다.　 유기 층을 감압 하에 약 10 부피의 최종 부피로 농축시켰다.　 정용 증류를 수행하여 THF 용매를 1-부탄올로 교체하였다.　 이제 화합물 6의 농후한 슬러리인 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 살리실알데히드 (437 mL, 1.20 당량)에 이어서 TMSCl (1.1L, 2.5 당량)을 내부 온도가 ＜25℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 이 시간 동안 반응 혼합물은 균질해지고, 적색이 수득되었다.　 반응 혼합물을 20-25℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지한 후, 15℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 TEA (1.25 L, 2.6 당량)를 첨가하여 화합물 7의 황색 슬러리를 수득하였다.　 이 혼합물에 THF (10 L, 10 L/kg)를 첨가한 다음, 반응물을 13 wt% 수성 NaCl (5 L, 5 vol)로 켄칭하였다.　 층을 분리하고, 유기 스트림을 H2O (5 L, 5 vol)로 세척하였다.　 층을 분리하고, 유기 스트림을 감압 하에 약 8의 총 부피로 농축시켰다 (20-50 mbar, 최대 재킷은 85℃로 설정됨).　 화합물 7의 생성된 슬러리를 15-25℃로 냉각시키고, IPA (8 L, 8 L/Kg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 별도의 용기에서, (4 L, 4 부피) 중 L-타르타르산 (1.297 Kg, 2.5 당량)의 용액을 제조하였다.　 상기 L-타르타르산의 수용액을 상기 반응 혼합물에 50℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75-80℃로 16시간 동안 가열한 후, 45℃로 2시간의 기간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 6시간 동안 숙성시켜 화합물 8의 농후한 슬러리를 생성하였다.　 슬러리를 12시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시켰다.　 고체를 여과하고, IPA/H2O (80:20, 6 L, 6 vol)에 이어서 IPA (4 L, 4 vol)로 세척하여 화합물 8 (875 g, 70% 수율)을 L-타르타르산 염으로서 수득하였다.
화합물 6: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.39 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.23 (ddd, 8.1, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.03 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.2, 166.7, 162.3 (dd, J = 244.5, 12.1 Hz), 160.9, 160.2 (t, J = 14.2 Hz), 132.9, 132.1, 118.8, 118.6, 106.9 (t, J = 18.5 Hz), 98.2 (d, J = 27.4 Hz), 66.9, 55.82, 55.77, 47.2, 40.4, 37.3, 36.4, 22.6. HRMS (ESI) [C24H31F2N3O4S+H]+에 대한 계산치 496.2076, 실측치 496.2085 (1.8 ppm 오차).
화합물 7: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.95 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.0, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 10.4, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.1, 166.8, 166.3, 162.2 (dd, J = 245.2, 12.1 Hz), 161.1, 160.9, 160.2 (J = 14.5 Hz), 133.0, 132.5, 132.2, 131.6, 118.8, 118.72, 118.67, 117.2, 117.1, 106.7 (t, J = 18.5 Hz), 98.4 (d, J = 27.6 Hz), 67.9, 60.6, 55.8, 39.8, 37.3, 36.4. HRMS (ESI) [C27H27F2N3O4+H]+에 대한 계산치 496.2042, 실측치 496.2049 (1.4 ppm 오차).
화합물 8: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 174.0, 172.9, 161.8 (dd, J = 245.0, 11.8 Hz), 160.1 (t, J = 14.6 Hz), 106.0 (t, J = 17.9 Hz), 98.7 (d, J = 27.2 Hz), 71.7, 56.1, 54.7, 43.1, 36.2. HRMS (ESI) [C11H12F2N2O2+H]+에 대한 계산치 243.0940, 실측치 243.0939 (0.4 ppm 오차).
실시예 5
우레아 형성
Figure pct00049
반응기에 EtOH (200 프루프, 10 vol, 10 L) 및 이미다졸 (0.61 Kg, 3.5 당량)을 첨가하였다.　 생성된 혼합물에 화합물 8 (1 Kg, 1 당량)을 첨가하여 슬러리를 수득하였다.　 이 슬러리에 페닐이소시아네이트 (0.33 kg, 1.1 당량)를 30분 이상에 걸쳐 첨가하여 "후처리" 후 화합물 1을 수득하였다.　 화합물 1 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.33 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (br t, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (br t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 (br t, J = 9.6 Hz, 1H).　 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 173.5, 161.8 (dd, J = 244.0, 11.9 Hz), 159.7 (t, J = 14.6 Hz), 154.9, 140.1, 128.6, 121.2, 117.7, 106.9 (t, J = 17.6 Hz), 98.6 (d, J = 28.3 Hz), 56.0, 54.6, 42.4, 36.4. HRMS (ESI) [C18H17F2N3O3+H]+에 대한 계산치 362.1311, 실측치 362.1312 (0.3 ppm 오차).
실시예 6
말로네이트를 사용한 아지리딘 개환
Figure pct00050
이 방법에서, 화합물 4를 디에틸말로네이트와 반응시켰다.　 NaOH로 처리한 후, 생성된 화합물 9를 77% 수율로 단리할 수 있었다.　 C-3 카르복실산을 쿠르티우스 반응을 통해 또는 로센 재배열에 의해 목적하는 C-3 아미노 기로 변환시켰으며, 두 경우 모두 동일한 화합물 11 이미다졸 부가물에 수렴하였다.　 타르타르산 및 물로의 처리에 의해 화합물 8에 접근하였다 (87% 수율).
실시예 7
Figure pct00051
화합물 4를 m-CPBA에 의해 보다 반응성인 Bus-아지리딘인 화합물 12로 산화시키고, 이어서 이를 벤조페논 글리신 이민 에틸 에스테르와 반응시켰다 (50% 수율).　 Bus-기의 제거를 무수 TFA를 사용하여 수행한 다음, 타르타르산 염 형성 (70% 수율)으로 단축시켜 화합물 8을 수득하였다.
실시예 8
Figure pct00052
대안적 경로에서, 화합물 13을 DMAc 엔올레이트로 개환하였다.　 고리화는 먼저 환류 하에 MSA/톨루엔으로 Bus 기를 제거한 다음, 환류 하에 AcOH로 처리함으로써 성공시켰다.　 C-3 아미노 기의 도입은 N-Boc 보호로 출발하여, DBAD를 사용하여 알파 아미노화한 다음, TMSCl로 처리하여 생성된 C-3 히드라진 중간체를 생성하는 3 단계 방법으로 수행하였다.　 Pd/C를 사용하여 N-N 결합의 절단을 수행한 다음, L-타르타르산으로 처리한 후에 화합물 8을 생성하였다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이며,
    Figure pct00053

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 용매 중에서 술폰아미드 키랄 보조제를 치환된 페닐 알데히드와 축합시켜 이민 생성물을 제공하는 단계;
    (2) 생성된 이민 생성물을 술포늄-일리드와 반응시켜 아지리딘 친전자체를 수득하는 단계;
    (3) 아지리딘 친전자체를 엔올레이트 친핵체와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 페닐 알데히드가 하기 화학식 (II)의 화합물인 방법:
    Figure pct00054

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
  3. 제1항에 있어서, 술폰아미드 키랄 보조제가
    Figure pct00055
    인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 이민 생성물이 하기 화학식 (III)의 화합물인 방법:
    Figure pct00056

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 B(i-PrO)3인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 술포늄-일리드가 적합한 염 및 적합한 염기로부터 생성되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염이 SMe3BF4, SMe3Cl, SMe3Br, SMe3I 및 SMe3PF6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염이 SMe3BF4인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘 t-부톡시드, 소듐 t-부톡시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 소듐 tert-펜톡시드 (NaOt-아밀), 포타슘 tert-펜톡시드 소듐 이소프로폭시드 및 포타슘 이소프로폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 NaOt-아밀인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 반응을 약 -10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 아지리딘 친전자체가 하기 화학식 (IV)의 화합물인 방법:
    Figure pct00057

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이다.
  13. 제1항, 제2항, 제4항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2가 F이고; R3이 메톡시인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 엔올레이트 친핵체가 하기 화학식 (V)의 글리신 이민 유도체인 방법:
    Figure pct00058

    여기서
    R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 LiCl의 존재 하에 유기 용매 중에서 염기와 반응시켜 리튬 이음이온을 형성하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계 (3)으로부터 생성된 중간체가 하기 화학식 (VI)의 화합물인 방법:
    Figure pct00059

    여기서
    각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
    R3은 C1-4알콕시이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (3)이 하기 단계를 추가로 포함하는 것인 방법:
    3(a) 화학식 (VI)의 화합물의 술폰아미드 보조 보호기를 쉬프(Schiff) 염기 보호기로 대체하는 단계; 및
    3(b) 쉬프 염기 보호기를 제거하고, 화합물을 고리화하는 단계.
  18. 제17항에 있어서, 단계 3(a)에서, 화학식 (VI)의 화합물을 2-히드록시벤즈알데히드의 존재 하에 산과 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 것인 방법:
    Figure pct00060

    여기서
    각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
    R3은 C1-4알콕시이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제17항에 있어서, 단계 3(b)에서, 화학식 (VII)의 화합물을 물과 알콜의 혼합물 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 키랄 산이 타르타르산인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 알콜이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 알콜이 이소프로판올/1-부탄올인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 반응을 약 70℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  24. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며,
    Figure pct00061

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00062

    를 벤조페논 글리신 이민 에스테르와 반응시키는 단계;
    (2) 생성된 생성물을 알콜 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  25. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며,
    Figure pct00063

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00064

    를 말로네이트 유도체와 반응시키는 단계;
    (2) 생성된 생성물을 염기로 처리하여 하기 화학식 (VIII)의 화합물:
    Figure pct00065

    를 수득하는 단계;
    (3) 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (IX)의 히드록삼산:
    Figure pct00066

    로 전환시키는 단계;
    (4) 히드록삼산을 로센(Lossen) 재배열에 의해 전환시켜 하기 화학식 (X)의 화합물:
    Figure pct00067

    를 수득하는 단계, 여기서 R9는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로사이클임;
    (5) 생성된 생성물을 타르타르산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  26. 제25항에 있어서, 말로네이트가 디에틸말로네이트인 방법.
  27. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며,
    Figure pct00068

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 하기 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00069

    를 산화제를 사용하여 산화시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물:
    Figure pct00070

    를 수득하는 단계;
    (2) 화학식 (XI)의 화합물을 글리신 이민 에스테르와 반응시키는 단계; 및
    (3) 생성된 생성물을 알콜 중에서 키랄 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  28. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며,
    Figure pct00071

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 하기 화학식 (XI)의 화합물:
    Figure pct00072

    를 치환된 아세트아미드와 반응시키고, 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물:
    Figure pct00073

    를 수득하는 단계;
    (2) 화학식 (XII)의 화합물을 DBAD로 아미노화시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물:
    Figure pct00074

    를 수득하는 단계;
    (3) 화학식 (XIII)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
  29. 하기 화합물 (XIV)의 제조 방법이며,
    Figure pct00075

    여기서 각각의 R1 및 R2는 할로겐이고 R3은 C1-4알콕시이고, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (1) 용매 중에서 술폰아미드 키랄 보조제를 치환된 페닐 알데히드와 축합시켜 이민 생성물을 제공하는 단계;
    (2) 생성된 이민 생성물을 술포늄-일리드와 반응시켜 아지리딘 친전자체를 수득하는 단계;
    (3) 아지리딘 친전자체를 엔올레이트 친핵체와 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00076

    를 수득하는 단계, 여기서 R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같음;
    (4) 화학식 (I)의 화합물을 알콜성 용매 및 염기의 존재 하에 페닐이소시아네이트와 커플링시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하는 단계.
  30. 제29항에 있어서, 각각의 R1 및 R2가 F이고, R3이 메톡시인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염기가 이미다졸인 방법.
  32. 화학식 (XV)의 화합물.
    Figure pct00077

    여기서
    R6은 C1-6알킬이고;
    R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1 또는 2의 정수이다.
  33. 제32항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00078
  34. 제32항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00079
  35. 하기 화학식 (V)의 화합물.
    Figure pct00080

    여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  36. 제35항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00081
  37. 하기 화학식 (XVII)의 화합물.
    Figure pct00082

    여기서
    각각의 R1 및 R2는 할로겐이고;
    R3은 C1-4알콕시이고;
    R8은 -CO2R9, -CONH-OH, -NHCOR9, -N=C(R9)2, -N(R9)2, 및 -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 H, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 및 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 H, S(O)C1-6알킬 및 S(O)2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서,
    각각의 R1 및 R2가 F이고;
    R3이 메톡시이고;
    R8이 -CO2H, -CONH-OH, -NHCO-이미다졸, -N=C(Ph)2, -NH2, 및 -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 H인
    화합물.
  39. 제37항에 있어서,
    각각의 R1 및 R2가 F이고;
    R3이 메톡시이고;
    R8이 -CO2H, -CONH-OH, -NHCO-이미다졸, -N=C(Ph)2, -NH2, 및 -NH-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10이 S(O)C1-6알킬 및 S(O)2C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  40. 하기 화학식 (XVIII)의 화합물.
    Figure pct00083

    여기서 R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  41. 하기 화학식 (XIX)의 화합물.
    Figure pct00084

    여기서 R7은 할로겐, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4알킬), -CO(C1-4알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4알킬), 및 -CON(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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