JP2022507585A - １－（（３ｓ，４ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための合成方法 - Google Patents

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Abstract

化合物（Ｉ）の合成における重要な中間体を製造するための、高効率な方法を提供する。この方法は広く適用可能であり、様々な置換基を有する選択された要素を提供することができる。いくつかの中間体が特許請求の範囲に記載される。TIFF2022507585000088.tif36164

Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、米国仮特許出願第６２／７６８，２６６号（２０１８年１１月１６日出願）の優先権を有し、その全体が本明細書に援用される。
本発明は一般に、心不全などの心臓疾患の治療に有用なＦＰＲ２アゴニストである、１－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための、いくつかの改良された方法に関する。
心臓疾患は、重大な臨床的および経済的負担をもたらす、ますます蔓延している病状である。有病率の増加は、心筋梗塞から生存した患者が、累積的な心筋損傷を受け、それが次第に有害な心臓リモデリングおよび左室機能不全を引き起こすことが原因である（Viau DM et al., Heart, 2015, 101, 1862-7., Paulus WJ., Tschope C., J. Am. Coll. Cardiol., 2013, 62, 263-71）。様々な心臓疾患の中でも、心不全は米国などにおいて主要な健康問題である。米国において、心不全は５００万人以上に発症し、毎年約５０万人の新たな症例が発生している。心不全は６５歳以上の人の入院の主要な原因である。この疾患の有病率と社会的負担の増加に反して、最近の治療における進歩は、あったとしても、ごくわずかしかない。心筋梗塞後の急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の標準的な治療としては、アスピリン、スタチン、ベータブロッカー、およびＡＣＥ阻害剤／ＡＲＢ療法が挙げられる（Zouein FA et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 2013, 62, 13-21）。そのため、心不全を特異的に標的とする薬剤を開発する、アンメット・メディカル・ニーズが存在する。
近年、免疫疾患の治療に有用なＦＰＲ２アゴニストが報告されている。そのような化合物の１つのクラスは、米国特許第９，８２２，０６９号において記載される、置換フェニル尿素であり、これはその全体が引用によって本明細書に援用される。例えば、以下の構造：
Figure 2022507585000002
の化合物１は、強力なＦＰＲ２アゴニスト活性を有することが示されている。この特許は、化合物を製造するための多段階合成ステップを開示する。しかしながら、当該特許において開示される多段階合成は、より規模の大きな合成、例えば、パイロットプラントまたは製造規模における生産などへの応用に関して、困難がある。一般に実験室規模の方法による製造よりも、大量の化合物１を製造するのに適切な方法が望ましい。遺伝子毒性不純物の数を最小化または排除し、以前に開示された方法よりも高い収率の化合物１を提供することができるプロセスもまた望まれる。
本発明は、これらの１つまたは両方、並びに他の重要な実施態様に関する。
化合物１、すなわちフェニル尿素 １－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の合成における、主要な中間体の製造のための方法が、本明細書において提供され、当該方法は、費用効果が高く、市販の試薬によって容易に拡張可能である。驚くべきことに、理論に縛られることなく、これらの方法によって製造される主要な中間体は、安定であり、非毒性であることが分かっている。
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、以下のステップ：
（１）溶媒中でスルホンアミドキラル補助剤を置換フェニルアルデヒドと縮合させて、イミン生成物を提供すること；
（２）生じたイミン生成物をスルホニウム－イリドと反応させて、アジリジン親電子物質を得ること；
（３）アジリジン親電子物質をエノラート求核試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、化合物（ＸＩＶ）：
Figure 2022507585000004
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
の製造方法であって、以下のステップ：
（１）溶媒中でスルホンアミドキラル補助剤を置換フェニルアルデヒドと縮合させて、イミン生成物を提供すること；
（２）得られたイミン生成物をスルホニウム－イリドと反応させて、アジリジン親電子物質を得ること；
（３）アジリジン親電子物質をエノラート求核試薬と反応させて、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義される通りである］
で示される化合物を得ること；
（４）式（Ｉ）の化合物を、アルコール性溶媒および塩基の存在下、フェニルイソシアネートとカップリングさせて、式（ＸＩＶ）の化合物を生じること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、化合物１の製造方法であって、以下のステップ：
（１）溶媒中でスルホンアミドキラル補助剤を化合物２と縮合させて、化合物３を提供すること；
（２）化合物３をスルホニウム－イリドと反応させて、化合物４を得ること；
（３）化合物４を化合物５と反応させて、化合物８を得ること；
（４）化合物８を、アルコール性溶媒および塩基の存在下、フェニルイソシアネートとカップリングさせて、化合物１を生じること
を含む方法を提供する。
上記の方法のある実施態様において、フェニルアルデヒドは式（ＩＩ）：
Figure 2022507585000006
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物である。
上記の方法の別の実施態様において、スルホンアミドキラル補助剤は、
Figure 2022507585000007
である。
上記の方法の別の実施態様において、イミン生成物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022507585000008
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物である。
上記の方法の別の実施態様において、スルホニウム－イリドは、適切な塩および適切な塩基から製造される。
上記の方法の別の実施態様において、アジリジン親電子物質は、式（ＩＶ）：
Figure 2022507585000009
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物である。
上記の方法の別の実施態様において、エノラート求核試薬は、式（Ｖ）：
Figure 2022507585000010
［式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、並びに炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環から成る群から選択される］
で示されるグリシンイミン誘導体である。
上記の方法の別の実施態様において、ＬｉＣｌの存在下、有機溶媒中で、式（Ｖ）の化合物を塩基と反応させて、リチウムジアニオンを生成する。
上記の方法の別の実施態様において、方法ステップ（３）はさらに、以下のステップ：
３（ａ）式（ＶＩ）の化合物のスルホンアミド補助剤保護基を、シッフ塩基保護基で置換すること；および
３（ｂ）シッフ塩基保護基を除去し、化合物を環化させること
を含む。
上記の方法の別の実施態様において、ステップ３（ａ）から生じる中間体は、式（ＶＩ）：
Figure 2022507585000011
［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり；
Ｒ３はＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
で示される化合物である。
上記のステップ３（ｂ）の別の実施態様において、２－ヒドロキシベンズアルデヒドの存在下で、式（ＶＩ）の化合物を酸と反応させて、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022507585000012
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり；
Ｒ３はＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
で示される化合物を得る。
上記の方法の別の実施態様において、水およびアルコールの混合物中で、式（ＶＩＩ）の化合物をキラル酸で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000013
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物の別の製造方法であって、以下のステップ：
（１）式（ＩＶ）：
Figure 2022507585000014
で示される化合物を、ベンゾフェノングリシンイミンエステルと反応させること；
（２）アルコール中で、生じた生成物をキラル酸によって処理して、式（Ｉ）の化合物を生じること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000015
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物の別の製造方法であって、以下のステップ：
（１）式（ＩＶ）：
Figure 2022507585000016
で示される化合物をマロン酸誘導体と反応させること；
（２）生じた生成物を塩基によって処理して、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022507585000017
で示される化合物を得ること
（３）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
Figure 2022507585000018
で示されるヒドロキサム酸に変換すること
（４）ロッセン転位によってヒドロキサム酸を変換して、式（Ｘ）：
Figure 2022507585000019
［式中、Ｒ９は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される、１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環である］
で示される化合物を得ること
（５）生じた生成物を酒石酸によって処理し、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000020
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物の別の製造方法であって、以下のステップ：
（１）式（ＩＶ）：
Figure 2022507585000021
で示される化合物を、酸化剤によって酸化して、式（ＸＩ）：
Figure 2022507585000022
で示される化合物を得ること；
（２）式（ＸＩ）で示される化合物を、グリシンイミンエステルと反応させること；
（３）アルコール中で、生じた生成物をキラル酸によって処理して、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022507585000023
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物の別の製造方法であって、以下のステップ：
（１）式（ＸＩ）：
Figure 2022507585000024
で示される化合物を、置換アセトアミドと反応させて、化合物を環化させて、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022507585000025
で示される化合物を得ること
（２）式（ＸＩＩ）で示される化合物をＤＢＡＤによってアミノ化し、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022507585000026
で示される化合物を得ること
（３）式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、必要な哺乳動物種、好ましくはヒトに、治療上の有効量の化合物１を投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法を提供し、ここで、化合物１は、本発明の新規な合成ステップを用いて製造される。
図１は化合物１を合成するための、一般的な合成スキームである。図１に示されるように、Ｃ３－Ｃ４結合および５員ピロリドンは、正式な［３＋２］形質転換によって形成される。Ｃ４（Ａ）においてエナンチオ濃縮したベンジル親電子物質が、グリシンエノラート等価体求核試薬（Ｂ）と共に用いられる場合、ピロリドンの形成は、最初にＣ３における立体化学を制御する必要がなく、達成することができる。次いで、このＣ３立体中心の補正が、動的分割プロセスを通じて行われ、熱力学的に有利なトランス配置（Ｃ３－Ｃ４）が得られる。
本発明の詳細な説明
定義
本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として、（特定の場面に限定されていない限り）明細書全体において用いられる用語に適用される。
明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を提供するように、当業者によって選択されうる。
本明細書で用いられる「ａ」または「ａｎ」は、特に断らない限り、１つ以上を意味する。
本明細書で用いられる「約」は、用語「約」によって変更される値の最大±１０％の変動の範囲内である整数および小数部分の両方を含む、任意の値をいう。
本明細書で用いられる、「含む」、「含んでいる」、「含有する」、「含有している」、「有する」、または「有している」などは、「含む」を意味する。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の、飽和脂肪族基をいい、特に言及されない限り、例えば、アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどが挙げられる。用語「低級アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルを有する基をいい、ここで、前記で定義されるアルキル基は、酸素原子を介して親分子に結合する。アルコキシ基のアルキル部分は、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）でありうる。適当なアルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３または－ＯｔＢｕ）などが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、芳香環に結合している１つの水素を除去することによって、芳香環を含む分子に由来する原子群をいう。２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環のみを含む必要がある。アリール基の代表的な例としては、限定されないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール環は非置換であってもよく、価数が許容する限り、１つ以上の置換基を含んでもよい。置換基の例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４フルオロアルキル，－ＮＯ２、－ＮＨ２、および－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）が挙げられる。
用語「置換フェニル」は、フェニル環における、ハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトなどから選択される、さらなる置換基をいう。
用語「還元剤」は、当業者および当技術分野における知識から明らかであるように、炭素に水素原子を付加することによって、または酸素に電子を付加することによってのいずれかで、出発物質における炭素原子の酸化状態を減少させる、任意の試薬をいう。例としては、限定されないが、ボラン－ジメチルスルフィド複合体、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）、カテコールボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム－メタノール複合体、水素化ホウ素カリウム、ヒドロキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、ｎ－ブチル水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム（ＩＩ）、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ｎ－ブチル－ジイソブチルアルミニウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム、トリエトキシシラン、ジエトキシメチルシラン、水素化リチウム、リチウム、ナトリウム、水素Ｎｉ／Ｂなどが挙げられる。特定の酸性試薬およびルイス酸性試薬は、還元剤の活性を向上させる。そのような酸性試薬の例としては、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸などが挙げられる。そのようなルイス酸性試薬の例としては、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、三塩化アルミニウム、塩化リチウム、三塩化バナジウム、ジシクロペンタジエニル チタニウム ジクロライド、フッ化セシウム、フッ化カリウム、塩化亜鉛（ＩＩ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）などが挙げられる。
用語「除去可能な保護基」または「保護基」は、ヒドロキシルまたはカルボキシル基の酸素原子、またはアミン基の窒素原子などの官能基に結合したときに、これらの官能基において反応が生じることを防止し、当該官能基を再生成するために、従来の化学的または酵素的ステップによって保護基を除去することができる、任意の基をいう。用いられる特定の除去可能な保護基は重要ではない。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強な化合物を表すことを意味する。本発明は、安定な化合物を具現化することを意図する。
本発明の化合物は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体としては、原子数が同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、適切に同位体標識された試薬を、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに用いることによって、合成することができる。例えば、メチル（－ＣＨ３）にはまた、－ＣＤ３などの重水素化メチル基が含まれる。
Figure 2022507585000027


Figure 2022507585000028
本発明の実施態様
本発明は、多くの合成中間体、並びにそれらの中間体および化合物１を製造するための方法を含む。図１に示される方法は、合成経路中の遺伝毒性不純物（ＧＴＩ）の数を最小化する、または排除し、米国特許第９，８２２，０６９号に記載される方法と比較して、７ステップ未満で合成を完了することができる。
これらの例示的な方法の一般的な側面は、スキームおよび実施例に記載される。以下の方法の各生成物は、後続の方法において使用する前に、適宜分離、単離、および／または精製される。
一般に、温度、反応時間、溶媒、後処理手順などの反応条件は、実施される特定の反応に関して、当技術分野において一般的なものである。一般に、温度は－１００℃から２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒から１０日である。後処理は一般に、任意の未反応試薬をクエンチし、次いで水／有機層系間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分離することから成る。
酸化および還元反応は、一般に、室温（約２０℃）に近い温度で行われるが、金属水素化物の還元については、しばしば温度は０℃から－１００℃に低下させ、溶媒は、還元については一般に非プロトン性であり、酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれかでありうる。反応時間は、目的の変換を達成するように調整される。
スキーム１は、反応順序のさらに詳細な記載を提供する。合成方法の各ステップは、以下にさらに詳細に記載する。
Figure 2022507585000029
ステップ１．イミン形成
この縮合反応において、エルマンスルホンアミドキラル補助剤は、式（ＩＩ）：
Figure 2022507585000030
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
で示される化合物の置換フェニルアルデヒドと反応して、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022507585000031
の化合物を生じる。この変換は、Ｂ（ｉ－ＰｒＯ）３の存在下、熱によって触媒された。
エルマンスルホンアミドキラル補助剤は、
Figure 2022507585000032
から選択されうる。この変換は、熱および反応の溶媒としても作用する脱水試薬の使用によって介在される。Ｔｉ（ＯＥｔ）４およびＢ（ｉ－ＰｒＯ）３などの、溶媒および脱水試薬の異なる組み合わせが、用いられうる。可溶性のＴｉ（ＯＥｔ）４は最も一般的な脱水試薬であるが、大がかりな処理、すなわち、チタン塩、およびＮａ２ＳＯ４またはＣｕＳＯ４などの不溶性無機物を除去するための水性後処理および／またはさらなる濾過が必要である。この反応について好ましい試薬は、Ｂ（ｉ－ＰｒＯ）３である。反応を冷却すると、式（ＩＩＩ）の化合物は結晶化し、さらなる処理を必要とせず、直接濾過することができる。典型的な単離収率は、８０－９０％の範囲である。
ステップ２．アジリジン形成
このステップにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、約－１０から２０℃の範囲の温度において、溶媒中の塩および塩基から生成した、スルホニウム－イリドと反応して、５０－６０％の範囲の収率で、式（ＩＶ）の化合物を生じる。
Figure 2022507585000033
この変換において、ジアステレオ選択性は、最終的な標的のエナンチオ濃縮を確実にするために重要である。そのため、ジアステレオ選択性を向上させることができる塩および塩基が用いられるべきである。適当な塩としては、限定されないが、ＳＭｅ３ＢＦ４、ＳＭｅ３Ｃｌ、ＳＭｅ３Ｂｒ、ＳＭｅ３Ｉ、およびＳＭｅ３ＰＦ６が挙げられる。このうち、高い溶解度、および高いジアステレオ選択性により、ＳＭｅ３ＢＦ４が好ましく、ジアステレオ選択性は９０：１０まで高くなりうる。
適切な塩基は、対カチオンとしてＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、ＮＨ４ ＋を有する水酸化物である。例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム ｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔ－ブトキシド、ナトリウム メトキシド、カリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム エトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ペントキシド（ＮａＯｔ－Ａｍｙｌ）、カリウム ｔｅｒｔ－ペントキシド ナトリウム イソプロポキシド、およびカリウム イソプロポキシドが挙げられる。これらのうち、ＮａＯｔ－Ａｍｙｌは理想的な塩基強度を有する、すなわち、ＳＭｅ３ＢＦ４を脱プロトン化して、必要なイリドを生成するのに十分な強さでありながら、生成したアジリジン生成物がその存在下で分解しない程度に十分に弱い。ＮａＯｔ－Ａｍｙｌの性質により、ＮａＯｔ－Ａｍｙｌを最後に添加し、イリドが形成され、急速に消費されるような追加順序が可能になる。この種類の操作は、頑健性を確保するのに重要である。式（ＩＩＩ）の化合物の非存在下でイリドが形成される場合、それは時間と共に、それ自体と反応する／重合化する。
適切な溶媒の例としては、限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ－メチルピロリジノンなどの、極性非プロトン性溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、メチル ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエトキシメタン、およびシクロプロピルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などの、エーテル性溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、およびヘプタンなどの、炭化水素；ジクロロメタン、および１，２－ジクロロエタンなどの、ハロゲン化溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルなどのアセテート、およびアセトニトリル、メチルビニルケトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの他の溶媒；極性非プロトン性溶媒、並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦ、およびジエトキシメタンなどのエーテル性溶媒が挙げられる。この反応において、ＮａＯｔ－Ａｍｙｌ、ＳＭｅ３ＢＦ４、およびＴＨＦの組み合わせが好ましい。
ステップ３：アジリジン開環／閉環
ステップ３は、（３ａ）アジリジン開環反応によるＣ－Ｃ結合形成、（３ｂ）エルマン保護基の選択的脱保護、および（３ｃ）分子内環化、次いで塩形成によって、式（Ｉ）の化合物を酒石酸塩として生成することから成る、３ステップの順序である。
ステップ３a：
このステップの出発物質は、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物であり［式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロ環から成る群から選択される］、式（ＶＩ）の化合物が得られる。式（Ｖ）の化合物は、スキーム２に従って合成することができ、ここで、ＣＡＳ－９０－０２－８は市販で入手可能である。
Figure 2022507585000034
この反応において、式（Ｖ）の化合物のリチウムジアニオンは、塩基を用いて、ＬｉＣｌの存在下で、溶媒中で生成する。ＬｉＣｌはモノアニオンおよびジアニオンの両方の種の溶解度を向上させるのに必要であり、また、アジリジン開環の反応速度を上昇させる利点もある。ＬｉＣｌの非存在下において、反応は非常に不均一であり、撹拌することができない。塩基は、アルキルリチウム化塩基またはアリールリチウム化塩基などの、強力なリチウム化塩基でありうる。アルキルおよびアリールリチウム化塩基の限定されない例としては、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、フェニルリチウム、ＬＤＡ（リチウム ジイソプロピルアミド）、ＬＨＭＤＳ（リチウム ヘキサメチルジシラジド）、およびＬＴＭＰ（リチウム テトラメチルピペリジド）が挙げられる。
ジアニオンが形成された後、式（ＩＶ）の化合物を添加し、反応が完了するまで、反応液を環境温度においてエージングさせる。反応は通常、完了までに１６時間を要し、Ｃ－Ｃ結合生成物のジアステレオマー混合物を生じる。反応をクエンチし、次のステップのためにＴＨＦを１－ブタノールに交換する。反応温度は、比較的広い範囲で変化してもよい。反応は一般に、０℃から８０℃の温度において行う。好ましくは、反応は約２０℃から約６５℃において行う。
ステップ３ｂ：
この２番目の順番の変換において、式（ＶＩ）のエルマン補助剤は、シッフ塩基の存在下で、酸によって選択的に除去される。酸はＨＣｌである可能性があり、塩化シリルを溶媒と反応させて、または無水ＨＣｌの添加によって、インサイチュで生成することができる。シッフ塩基が実際にエルマン基よりもさらに酸感受性であるため、この選択的脱保護は非常に困難である。しかしながら、非常に特殊な条件下において、２－ヒドロキシベンズアルデヒドを反応液に添加し、有機塩基によるＨＣｌの無水中和など、反応の間厳密に無水条件を維持することによって、この変換を達成することができる。得られた二重シッフ塩基生成物は、式（ＶＩＩ）のシス／トランスジアステレオマーの混合物である。アルコール性溶媒が反応において最もよく機能するが、１－ブタノールが好ましい。他の無水ＨＣｌ源を用いることもできるが、ＴＭＳＣｌが好ましい。多くの有機塩基をＨＣｌの中和に用いることができるが、Ｅｔ３Ｎが好ましい。
ステップ３ｃ：
このステップにおいて、式（ＶＩＩ）の化合物を、水およびアルコールの混合物中でＬ－酒石酸によって処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノールは全てよく機能するが、ＩＰＡ／１－ブタノール、および水の混合物が好ましい。他のキラル酸も用いることができるが、Ｌ－酒石酸が好ましい。加熱した反応混合物を冷却することによって、式（Ｉ）の化合物を単離する。３ステップの順序を通した典型的な収率は、５５－７０％の間の範囲であり、生じた式（Ｉ）の化合物のＬ－酒石酸塩は非常に高品質および高純度である。理論に拘束されることを望まないが、Ｌ－酒石酸の使用により、存在しうる化合物Ｉの任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーの除去が可能になり、そのため、このプロセスにおいて、重要な品質維持の門番として機能する。この反応は、約４０℃から約９０℃において行われうる。好ましくは、反応は約７０℃から約８５℃で行われる。
ステップ４：尿素形成
最後のステップは、式（Ｉ）の化合物を溶媒中でフェニルイソシアネートと反応させて、化合物（１）を生じることから成る。好ましい溶媒は、Ｃ１－６アルコール性溶媒：メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、およびヘキサノールなどの、アルコール性溶媒である。好ましくは、エタノールである。イミダゾールなどの塩基もまた用いられる。この変換の典型的な収率は、９０－９５％の収率の範囲である。
上記の中間体を生成するプロセスにおいて、ステップ１－４の間にさらなるステップを用いることができる。さらに、異なる合成方法を用いて、スキーム１における主要な中間体が合成されうる。以下のスキーム２－５は、式（Ｉ）の化合物の合成プロセスにおいて、アジリジン環の開環の異なる合成経路を示す。
スキーム２．ベンゾフェノンイミングリシンエステルを用いた、アジリジン開環
Figure 2022507585000035
このスキームにおいて、式（ＩＶ）のエルマンアジリジンは、市販のベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルと反応し、次いで上記と同じＬ－酒石酸塩の形成が進む。典型的な分離収率は、約３４％である。
Figure 2022507585000036
この反応において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＸＸ）の化合物［式中、Ｒ９はＣ１－３アルキルである］と反応し、式（ＸＸＩ）の化合物を生じる。塩基による処理の後、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を７７％の収率で単離することができた。適切な塩基としては、メトキシド、エトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシド、アミラート、ｔｅｒｔ－アミラートなどのアルコキシド塩基が挙げられ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋などの対カチオンを含むものもまた好ましい。好ましくは、塩基はＮａＯＨである。式（ＩＸ）の化合物を次いで、クルチウス反応またはロッセン転位に付す。いずれの場合においても、反応は式（Ｘ）のイミダゾール付加物に収束する。酒石酸および水による処理によって、約８７％の収率で式（Ｉ）を得ることができた。
Figure 2022507585000037
化合物（ＩＶ）のエルマンアジリジンを酸化剤と反応させて、活性種である式（ＸＩ）のＢｕｓ－アジリジンが生じる。Ｂｕｓ－アジリジンをベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルと反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。無水ＴＦＡによってＢｕｓ基の除去を行い、次いで酒石酸塩形成を行った（７０％収率）。
Figure 2022507585000038
式（ＸＩ）の化合物のアジリジンはまた、別の安定な求核試薬、ＤＭＡｃエノラートによって開環することもできる。バス基はＭＳＡ／トルエンによって除去し、化合物は、還流下、ＡｃＯＨで処理することによって環化され、式（ＸＩＩ）の化合物を生じる。Ｃ－３アミノ基の導入は、Ｎ－Ｂｏｃ保護から始まり、ＤＢＡＤによるアルファアミノ化、および次いでＴＭＳＣｌによる処理のの３ステップ反応において行うことができ、式（ＸＩＩＩ）のＣ－３ヒドラジン中間体を生じる。
次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、水素ガスの存在下で、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈなどの金属触媒を用いて、またはエーテル溶媒もしくはアルコール溶媒において、アンモニウムまたはナトリウムホルメートなどの水素転位試薬を用いて、還元ステップに付すことによって、中間体を得て、これを次いでＬ－酒石酸によって処理し、式（Ｉ）の化合物を得る。
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＶ）：
Figure 2022507585000039
［式中、
Ｒ６はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２から成る群から選択され；
ｐは１または２の整数である］
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、以下の構造：
Figure 2022507585000040
を有する化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、以下の構造：
Figure 2022507585000041
を有する化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式（Ｖ）：
Figure 2022507585000042
［式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される、１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員ヘテロ環から成る群から選択される］
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、以下の構造：
Figure 2022507585000043
を有する化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022507585000044
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり；
Ｒ３はＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ８は－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯＲ９、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員ヘテロ環から成る群から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキルから成る群から選択される］
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＦであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ８が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯ－イミダゾール、－Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、および－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ１０がＨである、

式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＦであり；
Ｒ３がメトキシであり；
Ｒ８が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯ－イミダゾール、－Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、および－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ１０がＳ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキルから成る群から選択される、
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022507585000045
［式中、
Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２から成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022507585000046
［式中、
Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２から成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
で示される化合物を提供する。
本発明をさらに説明することを目的として、以下の実施例を示す。特に断らない限り、全ての反応は、無水技術を用いて窒素雰囲気下で行った。特に断らない限り、試薬は販売業者から受け取ったまま用いた。記載される収量は単離された物質についてのものであり、水分含有量について補正していない。反応は順相または逆相ＨＰＬＣによってモニターした。上記の議論および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるために、様々な変更および修正を行うことができる。その結果、本発明は、本明細書の以下に記載される例示的な実施例に限定されるのではなく、付属の特許請求の範囲によって定義される。
中間体化合物１～８の合成は、スキーム６および実施例１～４において記載される。
Figure 2022507585000047
実施例１
エルマンイミン形成
Figure 2022507585000048
２０Ｌの反応器に、化合物２（１ｋｇ、１当量）を加えた。ホウ酸トリイソプロピル（４Ｌ）、次いで（Ｒ）－（＋）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８１０ｇ、１．１５当量）を加えた。得られたスラリーを６５～７０℃で１８時間加熱し、その間反応混合物は均一になった。反応混合物を１８時間にわたり０℃に冷却し、粘性のあるスラリーが生じた。スラリーを０℃で１時間保持し、その後固形物を濾去した。固形物をヘプタン／ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄し、固形物を５５℃で乾燥させて、化合物３（１．４２Ｋｇ、収率８９％）を灰白色の結晶固形物として得た。1H NMR (600 MHz, C6D6): δ 9.08 (s, 1H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.14 (s, 9H)。13C NMR (150 MHz, C6D6): δ 164.4 (t, J = 14.6 Hz), 163.8 (dd, J = 257.7, 9.4 Hz), 153.0, 106.5 (t, J = 12.6 Hz), 99.1 (d, J = 24.8 Hz), 57.6, 55.8, 22.8。HRMS (ESI) 計算値 [C12H15F2NO2S+H]+ 276.0864, 観測値 276.0867 (0.9 ppm誤差)。
実施例２
アジリジン形成
Figure 2022507585000049
２０Ｌの反応器に、化合物３（１Ｋｇ、１当量）、Ｍｅ３ＳＢＦ４（７１５ｇ、１．２当量）、およびＴＨＦ（１５Ｌ、１５Ｖ）を加えた。得られたスラリーを１５℃に冷却し、Ｎａ ｔｅｒｔ－ペントキシドの溶液（ＴＨＦ中に１．４Ｍ、３．１Ｌ、１．２当量）を、内部反応温度を１８－２２℃に維持しながら、２時間以上にわたり加えた。反応混合物を１０％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（５Ｌ、５ｍｌ／ｇ）でクエンチした。ｎ－オクタン（５Ｌ、５ｍｌ／ｇ）を混合物に加え、抽出を促進した。層を分離して、有機流を１３％ブライン（３ｘ５Ｌ、５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。豊富な有機流を減圧下で約３体積に濃縮し、一定体積条件下（全真空、７０℃）で溶媒をｎ－オクタンに交換した。バッチを３０℃に冷却し、シードを加える（１０ｇ、１重量％）。得られたスラリーを３０℃で２時間熟成させて、次いで１８時間にわたり１５℃に冷却する。得られた固形物を濾過し、予め冷却した（－５から０℃）ｎ－オクタン（１Ｌ、１体積）で洗浄する。得られた固形物を真空下、３０～３５℃で乾燥させ、化合物４を生じる（５９０ｇ、収率５２．６％）。1H NMR (600 MHz, C6D6): δ 6.24 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.11 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H)。13C NMR (150 MHz, C6D6): δ 163.6 (dd, J = 248.7, 11.3Hz), 161.1 (t, J = 14.1 Hz), 105.3 (t, J = 14.8 Hz), 99.0 (br d, J = 24.3 Hz), 56.9, 55.7, 28.3, 24.0, 22.9。HRMS (ESI) [C13H17F2NO2S+H]+の計算値 290.1021、観測値 290.1024 (1.1 ppm誤差)。MP = 66-67℃。
化合物４を試験し、ＡＭＥＳ（－）であった。
実施例３
化合物５の合成
Figure 2022507585000050
１０Ｌの反応器に、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０Ｋｇ、１当量）およびｔ－アミル－ＯＨ（５Ｌ、５体積）を加えた。この混合物に、３０分にわたり２０℃で２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２５当量）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を１２時間にわたり４０℃で加熱した。得られたスラリーを０～５℃に冷却し、２時間以上エージングさせた。固形物を濾過し、冷却したｔ－アミルＯＨ（４Ｌ、４体積）、次いでＭＴＢＥ（２Ｌ、２体積）によって、固形物を洗浄した。得られた黄色の結晶固形物を、固体において真空で乾燥させ、５０－６０℃で１２時間乾燥させ、化合物５（１．７２Ｋｇ、収率８９％）を得た。化合物 5．1H NMR (600 MHz, アセトン-d6): δ 13.29 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8、1.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.90(重複, 1H), 6.89 (重複, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, アセトン-d6): δ 169.2, 168.7, 162.1, 133.2, 132.7, 120.0, 119.4, 117.5, 60.4, 36.9, 35.4。HRMS (ESI) [C11H14N2O2+H]+ の計算値 207.1128、観測値 207.1129 (0.3 ppm誤差)。
実施例４
アジリジン開環／閉環
Figure 2022507585000051
２０Ｌ反応器に、ＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）およびＬｉＣｌ（１９０ｇ、１．３０当量）を加えた。得られたスラリーを２０℃で３０分間撹拌し、ＬｉＣｌを溶解させた。反応混合物に、９２７ｇのＢＭＴ－化合物５（９２７ｇ、１．３０当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後１０－１５℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（８．８１Ｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．５５当量）を、内部温度が２５℃を超えない速度で加えた。反応混合物を２０－２５℃に昇温させ、３０分間撹拌し、その後化合物４（１ｋｇ、１．０当量）を固形物として加え、反応液の撹拌をこの温度でさらに１６時間継続する。反応混合物を２０ｗｔ％ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（１０Ｌ、１０体積）でクエンチし、得られた層を分離する。有機流を２０ｗｔ％ＮＨ４ＯＡｃ（１０Ｌ、１０体積）で洗浄し、得られた層を分離する。有機層を減圧下で約１０体積の最終体積に濃縮する。一定体積下の蒸留を行い、ＴＨＦ溶媒を１－ブタノールに交換する。反応混合物である、化合物６の粘性のスラリーを１５℃に冷却し、サリチルアルデヒド（４３７ｍＬ、１．２０当量）、次いでＴＭＳＣｌ（１．１Ｌ、２．５当量）を、内部温度が＜２５℃を維持するような速度で加えた。この間に反応混合物は均一になり、赤色が得られる。反応混合物を２０－２５℃に昇温させ、この温度で１時間保持し、その後１５℃に冷却した。この反応混合物にＴＥＡ（１．２５Ｌ、２．６当量）を加え、化合物７の黄色のスラリーが生じた。この混合物にＴＨＦ（１０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ）を加え、次いで反応液を１３ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ、５体積）でクエンチした。層を分離して、有機流をＨ２Ｏ（５Ｌ、５体積）で洗浄する。層を分離して、有機流を総量約８体積に減圧下で濃縮する（２０－５０ｍｂａｒ、８５℃に最大ジャケットセット）。得られた化合物７のスラリーを１５－２５℃に冷却し、ＩＰＡ（８Ｌ、８Ｌ／Ｋｇ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。別の容器に、（４Ｌ、４体積）中のＬ－酒石酸（１．２９７Ｋｇ、２．５当量）の溶液を調製した。このＬ－酒石酸の水溶液を、３０分にわたり５０℃で上記反応混合物に加えた。得られた混合物を７５－８０ｏＣで１６時間加熱し、その後２時間にわたり４５℃に冷却し、次いで６時間エージングさせて、化合物８の粘性のスラリーを生じた。スラリーを１２時間にわたり５℃に冷却し、２時間エージングさせた。固形物を濾過し、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（８０：２０、６Ｌ、６体積）、次いでＩＰＡ（４Ｌ、４体積）で洗浄し、化合物８（８７５ｇ、収率７０％）をＬ－酒石酸塩として得る。
化合物 6: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.39 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.23 (ddd, 8.1, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 12.8, 9.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.2, 166.7, 162.3 (dd, J = 244.5, 12.1 Hz), 160.9, 160.2 (t, J = 14.2 Hz), 132.9, 132.1, 118.8, 118.6, 106.9 (t, J = 18.5 Hz), 98.2 (d, J = 27.4 Hz), 66.9, 55.82, 55.77, 47.2, 40.4, 37.3, 36.4, 22.6。HRMS (ESI) [C24H31F2N3O4S+H]+の計算値 496.2076、観測値 496.2085 (1.8 ppm誤差)。
化合物 7: 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.95 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.4, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.0, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 10.4, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 169.1, 166.8, 166.3, 162.2 (dd, J = 245.2, 12.1 Hz), 161.1, 160.9, 160.2 (J = 14.5 Hz), 133.0, 132.5, 132.2, 131.6, 118.8, 118.72, 118.67, 117.2, 117.1, 106.7 (t, J = 18.5 Hz), 98.4 (d, J = 27.6 Hz), 67.9, 60.6, 55.8, 39.8, 37.3, 36.4。HRMS (ESI) [C27H27F2N3O4+H]+の計算値 496.2042、観測値 496.2049 (1.4 ppm誤差)。
化合物 8: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 174.0, 172.9, 161.8 (dd, J = 245.0, 11.8 Hz), 160.1 (t, J = 14.6 Hz), 106.0 (t, J = 17.9 Hz), 98.7 (d, J = 27.2 Hz), 71.7, 56.1, 54.7, 43.1, 36.2。HRMS (ESI) [C11H12F2N2O2+H]+の計算値 243.0940、観測値 243.0939 (0.4 ppm誤差)。
実施例５
尿素形成
Figure 2022507585000052
反応器に、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、１０体積、１０Ｌ）およびイミダゾール（０．６１Ｋｇ、３．５当量）を加えた。得られた混合物に化合物８（１Ｋｇ、１当量）を加えて、スラリーを得た。このスラリーに、３０分以上にわたりフェニルイソシアネート（０．３３ｋｇ、１．１当量）を加え、「後処理」の後化合物１を得た。化合物 1 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.33 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (br t, 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (br t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 (br t, J = 9.6 Hz, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 173.5, 161.8 (dd, J = 244.0, 11.9 Hz), 159.7 (t, J = 14.6 Hz), 154.9, 140.1, 128.6, 121.2, 117.7, 106.9 (t, J = 17.6 Hz), 98.6 (d, J = 28.3 Hz), 56.0, 54.6, 42.4, 36.4。HRMS (ESI) [C18H17F2N3O3+H]+の計算値 362.1311、観測値 362.1312 (0.3 ppm誤差)。
実施例６
マノラートによるアジリジン開環
Figure 2022507585000053
この工程において、化合物４をジエチルマロネートと反応させた。ＮａＯＨによる処理の後、得られた化合物９を７７％の収率で単離することができた。クルチウス反応またはロッセン転位によって、Ｃ－３カルボン酸を目的のＣ－３アミノ基に変換させ、いずれの場合においても、同じ化合物１１イミダゾール付加体に収束した。化合物８は、酒石酸および水の処理によって得た（８７％収率）。
実施例７
Figure 2022507585000054
化合物４は、ｍ－ＣＰＢＡによってより反応性のＢｕｓ－アジリジン、化合物１２に酸化され、これが次いでベンゾフェノングリシンイミンエチルエステル（収率５０％）と反応した。Ｂｕｓ基の除去は無水ＴＦＡによって行い、次いで酒石酸塩形成に付し、化合物８を得た（収率７０％）。
実施例８
Figure 2022507585000055
別の経路において、化合物１３はＤＭＡｃエノラートによって開環した。環化は、最初に還流下でＭＳＡ／トルエンによってＢｕｓ基を除去し、次いで還流下でＡｃＯＨによって処理することによって成功した。Ｃ－３アミノ基の導入は３ステップ工程において行い、Ｎ－Ｂｏｃ保護から始まり、ＤＢＡＤによるアルファアミノ化、および次いでＴＭＳＣｌによる処理によって、Ｃ－３ヒドラジン中間体を得た。Ｎ－Ｎ結合の切断はＰｄ／Ｃによって行い、次いでＬ－酒石酸による処理の後、化合物８が生成した。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022507585000056
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物、またはその塩の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）溶媒中でスルホンアミドキラル補助剤を置換フェニルアルデヒドと縮合させて、イミン生成物を提供すること；
    （２）生じたイミン生成物をスルホニウム－イリドと反応させて、アジリジン親電子物質を得ること；
    （３）アジリジン親電子物質をエノラート求核試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること
    を含む、方法。
  2. フェニルアルデヒドが、式（ＩＩ）：
    Figure 2022507585000057
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  3. スルホンアミドキラル補助剤が、
    Figure 2022507585000058
    である、請求項１に記載の方法。
  4. イミン生成物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022507585000059
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  5. 溶媒がＢ（ｉ－ＰｒＯ）３である、請求項１に記載の方法。
  6. スルホニウム－イリドが適切な塩および適切な塩基から生成される、請求項１に記載の方法。
  7. 塩がＳＭｅ３ＢＦ４、ＳＭｅ３Ｃｌ、ＳＭｅ３Ｂｒ、ＳＭｅ３Ｉ、およびＳＭｅ３ＰＦ６から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 塩がＳＭｅ３ＢＦ４である、請求項７に記載の方法。
  9. 塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム ｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔ－ブトキシド、ナトリウム メトキシド、カリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム エトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ペントキシド（ＮａＯｔ－アミル）、カリウム ｔｅｒｔ－ペントキシド ナトリウム イソプロポキシド、およびカリウム イソプロポキシドから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
  10. 塩基がＮａＯｔ－アミルである、請求項９に記載の方法。
  11. 反応が約－１０℃から２０℃の範囲の温度で縮合される、請求項６に記載の方法。
  12. アジリジン親電子物質が、式（ＩＶ）：
    Figure 2022507585000060
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  13. Ｒ１およびＲ２のそれぞれがＦであり；Ｒ３がメトキシである、請求項１、２、４、または１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. エノラート求核試薬が、式（Ｖ）：
    Figure 2022507585000061
    ［式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環から成る群から選択される］
    で示されるグリシンイミン誘導体である、請求項１に記載の方法。
  15. 式（Ｖ）の化合物を、ＬｉＣｌの存在下有機溶媒中で、塩基と反応させて、リチウム ジアニオンが生じる、請求項１４に記載の方法。
  16. ステップ（３）から生成される中間体が、式（ＶＩ）：
    Figure 2022507585000062
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり；
    Ｒ３はＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
    で示される化合物である、請求項１に記載の方法。
  17. ステップ（３）がさらに、以下のステップ：
    ３（ａ）式（ＶＩ）の化合物のスルホンアミド補助剤保護基を、シッフ塩基保護基で置換すること；
    ３（ｂ）シッフ塩基保護基を除去し、化合物を環化させること
    を含む、請求項１に記載の方法。
  18. ステップ３（ａ）において、式（ＶＩ）の化合物が、２－ヒドロキシベンズアルデヒドの存在下で酸と反応して、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022507585000063
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２のそれぞれがハロゲンであり；
    Ｒ３がＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
    で示される化合物を生成する、請求項１７に記載の方法。
  19. ステップ３（ｂ）において、式（ＶＩＩ）の化合物が、水およびアルコールの混合物中でキラル酸と処理されて、式（Ｉ）の化合物を生じる、請求項１７に記載の方法。
  20. キラル酸が酒石酸である、請求項１９に記載の方法。
  21. アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールから成る群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. アルコールがイソプロパノール／１－ブタノールである、請求項２１に記載の方法。
  23. 反応が約７０℃から８０℃の範囲の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
  24. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507585000064
    ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）式（ＩＶ）：
    Figure 2022507585000065
    で示される化合物をベンゾフェノン グリシン イミン エステルと反応させること；
    （２）生じた生成物をアルコール中でキラル酸と処理して、式（Ｉ）の化合物を生じること
    を含む、方法。
  25. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507585000066
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）式（ＩＶ）：
    Figure 2022507585000067
    の化合物をマロン酸誘導体と反応させること；
    （２）生じた生成物を塩基によって処理して、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022507585000068
    で示される化合物を生じること；
    （３）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
    Figure 2022507585000069
    で示されるヒドロキサム酸に変換すること；
    （４）ヒドロキサム酸をロッセン転位によって変換して、式（Ｘ）：
    Figure 2022507585000070
    ［式中、Ｒ９は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環である］
    で示される化合物を生じること；
    （５）生じた生成物を酒石酸によって処理して、式（Ｉ）の化合物を生じること
    を含む、方法。
  26. マロン酸がジエチルマロネートである、請求項２５に記載の方法。
  27. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507585000071
    ［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）式（ＩＶ）：
    Figure 2022507585000072
    で示される化合物を酸化剤によって酸化して、式（ＸＩ）：
    Figure 2022507585000073
    で示される化合物を生じること；
    （２）式（ＸＩ）の化合物をグリシンイミンエステルと反応させること；
    （３）生じた生成物をアルコール中でキラル酸と処理して、式（Ｉ）の化合物を生じること
    を含む、方法。
  28. 式（Ｉ）：
    Figure 2022507585000074
    ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    で示される化合物の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）式（ＸＩ）：
    Figure 2022507585000075
    で示される化合物を置換アセトアミドと反応させて、化合物を環化させて、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022507585000076
    で示される化合物を生じること；
    （２）式（ＸＩＩ）の化合物をＤＢＡＤによってアミノ化し、式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2022507585000077
    で示される化合物を生じること；
    （３）式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物を生じること
    を含む、方法。
  29. 化合物（ＸＩＶ）：
    Figure 2022507585000078
    ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり、Ｒ３はＣ１－４アルコキシである］
    の製造方法であって、
    以下のステップ：
    （１）スルホンアミドキラル補助剤を、溶媒中で置換フェニルアルデヒドと縮合させて、イミン生成物を生じること；
    （２）生じたイミン生成物をスルホニウム－イリドと反応させて、アジリジン親電子物質を生じること；
    （３）アジリジン親電子物質をエノラート求核試薬と反応させて、式（Ｉ）：
    Figure 2022507585000079
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義される通りである］
    で示される化合物を生じること；
    （４）式（Ｉ）の化合物を、アルコール性溶媒および塩基の存在下、フェニルイソシアネートとカップリングさせて、式（ＸＩＶ）の化合物を生じること
    を含む、方法。
  30. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＦであり、Ｒ３がメトキシである、請求項２９に記載の方法。
  31. 塩基がイミダゾールである、請求項３０に記載の方法。
  32. 式（ＸＶ）：
    Figure 2022507585000080
    ［式中、
    Ｒ６はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ７はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２から成る群から選択され；
    ｐは１または２の整数である］
    で示される化合物。
  33. 以下の構造：
    Figure 2022507585000081
    を有する、請求項３２に記載の化合物。
  34. 以下の構造：
    Figure 2022507585000082
    を有する、請求項３２に記載の化合物。
  35. 式（Ｖ）：
    Figure 2022507585000083
    ［式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環から成る群から選択される］
    で示される化合物。
  36. 以下の構造：
    Figure 2022507585000084
    を有する、請求項３５に記載の化合物。
  37. 式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022507585000085
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれハロゲンであり；
    Ｒ３はＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ８は－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯＲ９、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、および－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む、５～６員のヘテロ環から成る群から選択され；
    Ｒ１０はＨ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキルから成る群から選択される］
    で示される化合物。
  38. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＦであり；
    Ｒ３がメトキシであり；
    Ｒ８が－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯ－イミダゾール、－Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、－ＮＨ２、および－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
    Ｒ１０がＨである、
    請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ１およびＲ２のそれぞれがＦであり；
    Ｒ３がメトキシであり；
    Ｒ８が－ＣＯ２Ｈ －ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＮＨＣＯ－イミダゾール、－Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、－ＮＨ２、および－ＮＨ－ＮＨ２から成る群から選択され；
    Ｒ１０がＳ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキルから成る群から選択される、
    請求項３７に記載の化合物。
  40. 式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2022507585000086
    ［式中、
    Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２か群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
    で示される化合物。
  41. 式（ＸＩＸ）：
    Figure 2022507585000087
    ［式中、
    Ｒ７は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４ハロアルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＯ（Ｃ１－４アルキル）、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル）、および－ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル）２から成る群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、ＨおよびＣ１－３アルキルから成る群から選択される］
    で示される化合物。
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