CN113423689A - 用于生产1-((3s,4r)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲的合成方法 - Google Patents
用于生产1-((3s,4r)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
提供了用于制备化合物1的合成中的关键中间体的高效方法。该方法可广泛适用，并且可以提供具有多种取代基的所选组分。请求保护一些中间体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请依照35 U.S.C.§119(e)享有2018年11月16日提交的美国临时专利申请62/768,266的优先权，将其全部内容并入本申请以作参考。
技术领域
本发明总地涉及用于制备1-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲的几种改进方法，该化合物是用于治疗心脏病如心力衰竭的FPR2激动剂。
背景技术
心脏病是一种越来越普遍的疾病，会带来沉重的临床和经济负担。患病率的增加是由患心肌梗塞但存活的患者所带来的，心肌梗塞导致累积性心肌损伤，从而逐渐导致不良的心脏重塑和左心功能不全(Viau DM et al.，Heart，2015，101，1862-7.，Paulus WJ.，Tschope C.，J.Am.Coll.Cardiol.，2013，62，263-71)。在各种心脏病中，心力衰竭是美国和其它地方的主要健康问题。在美国，心力衰竭影响超过500万人，每年约有50万新病例。心力衰竭是65岁以上人群住院的主要原因。尽管这种疾病的患病率和社会负担日益增加，但治疗的最新进展即使有的话也非常少。心肌梗塞后急性冠脉综合征(ACS)患者的护理标准包括阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACE抑制剂/ARB疗法(Zouein FA et al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2013，62，13-21)。因此，医疗需求尚未得到满足，因此需要开发专门针对心力衰竭的药剂。
最近，已经报告了用于治疗免疫疾病的FPR2激动剂。一种此类的化合物是描述于美国专利9,822,069的取代的苯基脲，将其全部内容并入本申请以作参考。例如，具有以下结构的化合物1已经显示出具有强力的FPR2激动剂活性：
该专利公开了用于制备该化合物的多步合成方法。但是，使该专利中公开的多步合成适用于较大规模合成存在困难，例如在中试厂规模或生产规模中进行制造。期望的是适用于制备较大量的化合物1的方法，相比于通常由实验室规模方法制备的化合物1的量。也期望的是这样一种方法，其可以最小化或消除基因毒性杂质的数量，并且提供比之前公开的方法高的化合物1的收率。
本发明涉及这些实施方式或其它重要实施方式，或者两者都涉及。
发明内容
本申请提供了在化合物1的制备中的关键中间体的生产方法，即苯基脲1-((3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基脲，该方法是成本有效的且容易用商业试剂放大规模。出乎意料地且不希望受理论限制，已经发现通过这些方法生成的关键中间体是稳定且无毒的。
在一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物或其盐的方法
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，
其包括以下步骤
(1)使磺酰胺手性助剂与取代的苯基醛在溶剂中缩合，得到亚胺产物；
(2)使所得亚胺产物与锍叶立德反应，得到氮丙啶亲电试剂；
(3)使所述氮丙啶亲电试剂与烯醇化物亲核试剂反应，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供制备化合物(XIV)的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，该方法包括以下步骤
(1)使磺酰胺手性助剂与取代的苯基醛在溶剂中缩合，得到亚胺产物；
(2)使所得亚胺产物与锍叶立德反应，得到氮丙啶亲电试剂；
(3)使所述氮丙啶亲电试剂与烯醇化物亲核试剂反应，得到式(I)化合物；
其中R1、R2、和R3如以上定义；
(4)使式(I)化合物与苯基异氰酸酯在醇类溶剂和碱的存在下偶联，得到式(XIV)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供化合物1的制备方法，该方法包括以下步骤
(1)使磺酰胺手性助剂与化合物2在溶剂中缩合，得到化合物3；
(2)使化合物3与锍叶立德反应，得到化合物4；
(3)使化合物4与化合物5反应，得到化合物8；
(4)使化合物8与苯基异氰酸酯在醇类溶剂和碱的存在下偶联，得到化合物1。
在上述方法的一种实施方式中，苯基醛是式(II)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
在上述方法的另一种实施方式中，磺酰胺手性助剂是
在上述方法的另一种实施方式中，亚胺产物是式(III)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
在上述方法的另一种实施方式中，锍叶立德从适宜的盐和适宜的碱生成。
在上述方法的另一种实施方式中，氮丙啶亲电试剂是式(IV)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
在上述方法的另一种实施方式中，烯醇化物亲核试剂是式(V)的甘氨酸亚胺衍生物：
其中
R4和R5独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基，苯基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子。
在上述方法的另一种实施方式中，式(V)化合物与碱在有机溶剂中在LiCl的存在下反应以形成锂双阴离子。
在上述方法的另一种实施方式中，方法步骤(3)还包括以下步骤
3(a)用Schiff碱保护基团置换式(VI)化合物的磺酰胺助剂保护基团；和
3(b)移除Schiff碱保护基团并使化合物环化。
在上述方法的另一种实施方式中，从步骤3(a)生成的中间体是式(VI)化合物：
其中：
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
在上述步骤3(b)的另一种实施方式中，在2-羟基苯甲醛的存在下用酸处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物：
其中：
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
在上述方法的另一种实施方式中，在水和醇的混合物中用手性酸处理式(VII)化合物，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物的可替换方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，该方法包括以下步骤
(1)使式(IV)化合物与二苯甲酮甘氨酸亚胺酯反应：
(2)在醇中用手性酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物的可替换方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，该方法包括以下步骤(1)使式(IV)化合物与丙二酸酯衍生物反应：
(2)用碱处理所得产物，得到式(VIII)化合物：
(3)将式(VIII)化合物转化为式(IX)的异羟肟酸：
(4)通过Lossen重排转化异羟肟酸，得到式(X)化合物：
其中R9是5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子；
(5)用酒石酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物的可替换方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，
该方法包括以下步骤
(1)用氧化剂将式(IV)化合物氧化：
(2)使式(XI)化合物与甘氨酸亚胺酯反应；和
(3)在醇中用手性酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供制备式(I)化合物的可替换方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，
该方法包括以下步骤
(1)使式(XI)化合物与取代的乙酰胺反应：
并使化合物环化，得到式(XII)化合物：
(2)用DBAD将式(XII)化合物胺化，得到式(XIII)化合物：
(3)将式(XIII)化合物还原，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其包括向有其需要的哺乳动物(优选为人)施用治疗有效量的化合物1，其中化合物1利用本发明的新颖方法步骤制备。
附图说明
图1是制备化合物1的通用合成方案。如图1所证明，C3-C4键和5元吡咯烷酮通过形式[3+2]转换形成。如果将在C4富对映体的苄型亲电试剂(A)与甘氨酸烯醇化物等效亲核试剂(B)一起使用，则可以在最初无需控制在C3处的立体化学即可形成吡咯烷酮。然后通过动态拆分方法进行该C3立构中心的更正，得到热力学上有利的反式构型(C3-C4)。
具体实施方式
定义
下文列出了用于描述本申请的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为更大基团的一部分使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
除非上下文明确指出，否则本申请所用的“一个”或“一种”表示一个(种)或多于一个(种)。
本申请所用的“约”是指下述任何值，包括整数和小数部分，它们的变化幅度不得超过由术语“约”所修饰的值的±10％。
本申请所用的“包含”、“含有”或“具有”等表示“包括”。
除非另有指出，否则本申请所用的术语“烷基”是指包含1至10个碳原子的直链或支化的饱和脂族基团，例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。术语“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。
术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基通过氧原子附接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至10个碳原子(即，C1-C10烷氧基)、或1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。适宜的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
本申请所用的术语“芳基”是指源自包含芳环的分子的原子基团，其通过移除键接于芳环的一个氢形成。具有两个或更多个环的杂芳基必须仅包括芳环。芳基的代表性实例包括但不限于，苯基和萘基。芳环可以是未取代的，或者若价键允许可以包含一个或多个取代基。示例性的取代基包括F，Cl，Br，I，-OH，C1-6烷基，C1-4氟烷基，-NO2，-NH2，和-O(C1-3烷基)。
术语“取代的苯基”是指苯环上存在另外的取代基，这些取代基选自卤素(优选为氟，氯，或溴)，羟基，氨基，巯基等。
术语“还原剂”是指将会降低起始原料的碳原子的氧化态的任何试剂，这种降低或通过向该碳加入氢原子实现或通过向该碳加入电子实现，这些对于本领域技术人员而言基于本领域的公知常识是显而易见的。实例包括但不限于，硼烷-二甲基硫醚络合物，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)，儿茶酚硼烷，硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化钠-甲醇络合物，硼氢化钾，羟基硼氢化钠，三乙基硼氢化锂，正丁基硼氢化锂，氰基硼氢化钠，硼氢化钙(II)，氢化铝锂，二异丁基氢化铝，正丁基而异丁基氢化铝，双甲氧基乙氧基氢化铝钠，三乙氧基硅烷，二乙氧基甲基硅烷，氢化锂，锂，钠，氢Ni/B等。某些酸性试剂盒Lewis酸试剂增强了还原试剂的活性。此类酸性试剂的实例包括：乙酸，甲磺酸，盐酸等。此类Lewis酸试剂的实例包括：三甲氧基硼烷，三乙氧基硼烷，三氯化铝，氯化锂，三氯化钒，二环戊二烯基二氯化钛，氟化铯，氟化钾，氯化锌(II)，溴化锌(II)，碘化锌(II)等。
术语“可移除的保护基团”或“保护基团”是指下述的任何基团，当其结合于官能团如羟基的氧原子、或羰基、或胺基的氮原子时会防止这些官能团处发生反应，且保护基团可以通过常规化学步骤或酶催化步骤移除以重新得到该官能团。所用的特定可移除的保护基团并不是关键的。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示足够稳健而可在从反应混合物分离至可用纯度，并且配制为有效治疗剂后幸存的化合物。本发明旨在体现稳定化合物。
本发明的化合物旨在包括本申请化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替否则采用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘代甲基，如-CD3。
缩写
AcOH 乙酸
anhyd. 无水
aq. 含水
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
bus 叔丁基磺酰基
CDI 羰基二咪唑
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DKR 动态动力学拆分
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPOH 磷酸二苯酯
Et 乙基
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
H或H2 氢
h、hr或hrs 小时
IPA 异丙醇
i-Pr 异丙基
HPLC 高压液相色谱
IPAc 乙酸异丙酯
LC 液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
LiHMDS 六甲基二硅氮烷
M 摩尔/升
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
mM 毫摩尔/升
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeTHF 甲基四氢呋喃
MHz 兆赫兹
min. 分钟
mins 分钟
MS 质谱
MSA 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
NaHMDS 六甲基二硅氮烷钠
NaOMe 甲醇钠
nM 纳摩尔浓度
Ph 苯基
Ret Time或Rt 保留时间
sat. 饱和
SFC 超临界流体色谱
TBD 1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶
t-BuOK 叔丁醇钾
t-BuOH 叔丁醇
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基
四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基氯硅烷
本发明的实施方式
本发明在于众多合成中间体和制备这些中间体和化合物1的方法。图1中所示的方法能够最小化或消除合成途径中的基因毒性杂质(GTI’s)的数量，以相比于美国专利9,822,069所述方法以少于七步完成合成。
这些示例性方法的通用方面描述于方案和实施例。以下方法的每种产物在其用于后续方法中是任选分离、隔离、和/或纯化的。
通常，反应条件如温度、反应时间、溶剂、后处理过程等将是本领域针对有待进行的特定反应所常见的那些。通常，温度将为-100℃至200℃，溶剂将是非质子性或质子性的，反应时间将为10秒至10天。后处理通常由以下组成：淬灭任何未反应的试剂，然后在水/有机层体系之间分配(萃取)，和分离包含产物的层。
氧化反应和还原反应通常在接近室温的温度(约20℃)进行，但是对于金属氢化物还原，反应常常降至0℃到-100℃，还原反应的溶剂通常为非质子的，氧化反应的溶剂可以为质子的或可以为非质子的。反应时间可经调整以实现所需转化率。
方案1给出反应顺序的更详细描述。
以下将更详细地描述制备方法的每个步骤。
方案1
步骤1亚胺形成
在该缩合反应中，Ellman磺酰胺手性助剂与式(II)化合物的取代的苯基醛反应，得到式(III)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基：
这种转换是通过热和在B(i-PrO)3的存在下来介导的。
Ellman磺酰胺手性助剂可以选自
步骤2氮丙啶形成
在该步骤中，式(III)化合物与从盐和碱生成的锍叶立德在溶剂中在约-10至20℃的温度反应，生成式(IV)化合物，收率为50-60％。
在转换中，非对映选择性对于确保最终目标的对映体富集至关重要。因此，应该使用可以增强非对映选择性的盐和碱。适宜的盐包括但不限于，SMe3BF4，SMe3Cl，SMe3Br，SMe3I，和SMe3PF6。在这些之中，SMe3BF4是优选的，这是由于其增强的溶解性和高非对映选择性(其可以高达90:10)。
适宜的碱是氢氧化物，其以Li+，Na+，K+，Cs+，NH4 +作为抗衡阳离子。实例是氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔戊醇钠(NaOt-Amyl)，叔戊醇钾，异丙醇钠，和异丙醇钾。在这些之中，NaOt-Amyl具有理想的碱强度，即，足够强以将SMe3BF4去质子化并生成所需的叶立德，但是又足够弱使得生成的氮丙啶产物在其存在下不会分解。NaOt-Amyl的性质使下述添加顺序得以实现，在该顺序中，最后添加NaOt-Amyl，叶立德形成并迅速消耗。这种类型的操作对于确保鲁棒性是重要的。如果叶立德在不存在式(III)化合物的情况下形成，其将会随时间流逝与自身反应/聚合。
适宜溶剂的实例包括但不限于，极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，和N-甲基吡咯烷酮；醚类溶剂如四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)，甲基叔丁基醚(MTBE)，二乙氧基甲烷，和环丙基甲基醚(CPME)；烃如苯，甲苯，己烷，和庚烷；卤代溶剂如二氯甲烷和1,2-二氯乙烷；乙酸酯类如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，和乙酸丁酯；和其它溶剂如乙腈，甲基乙烯基酮，N,N-二甲基乙酰胺；极性非质子溶剂如它们的混合物。优选的溶剂包括醚类溶剂如THF，2-MeTHF，和二乙氧基甲烷。在该反应中，优选NaOt-Amyl、SMe3BF4、和THF的组合。
步骤3：氮丙啶开环/闭环
步骤3是3-步伸缩(telescope)，由以下组成：(3a)通过氮丙啶开环反应形成C-C键，(3b)Ellman保护基团的选择性脱保护，和(3c)分子内环化，然后形成盐，制得作为酒石酸盐的式(I)化合物。
步骤3a：
该步骤的起始原料是式(IV)化合物和式(V)化合物，以获得式(VI)化合物，其中R4和R5独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基，苯基，和5元至6元杂环。式(V)化合物可以根据方案2生成，其中CAS-90-02-8可商购。
在该反应中，式(V)化合物的锂双阴离子在溶剂中使用碱和在LiCl存在下制备。需要LiCl来增加单阴离子物质和双阴离子物质两者的溶解度，并且也提供增加氮丙啶开环的反应动力学的益处。在不存在LiCl时，反应是极其非均相的且不能够搅拌。碱可以是强锂化的碱，例如烷基锂化的碱或芳基锂化的碱。烷基锂化的碱和芳基锂化的碱的非限制性实例是甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，苯基锂，LDA(二异丙基氨基锂)，LHMDS(六甲基二硅基氨基锂)，和LTMP(四甲基哌啶锂)。
在形成双阴离子之后，添加式(IV)化合物，反应在环境温度老化，直到反应完成。反应达到完成通常需要16h，并生成C-C键产物的非对映异构混合物。将反应淬灭，对于下一步骤将THF替换为1-丁醇。反应温度可以在相对宽的范围内变化。反应通常在0℃至80℃的温度进行。优选地，反应在约20℃至约65℃进行。
步骤3b：
在该第二伸缩转换中，在Schiff碱的存在下通过酸选择性地移除式(VI)的Ellman助剂。酸可以是HCl，其可以通过使甲硅烷基氯与溶剂反应或通过添加无水HCl来原位生成。鉴于Schiff碱实际上比Ellman基团对酸的敏感性高，因此这种选择性脱保护非常具有挑战性。但是，在非常特定的条件下，该转换可以如下实现：向反应添加2-羟基苯甲醛并在整个反应过程中保持严格的无水条件，包括用有机碱对HCl进行无水中和。所得双Schiff碱产物是式(VII)的顺式/反式非对映异构体的混合物。醇类溶剂在反应中的表现最好，但是优选1-丁醇。可以使用其它无水HCl源，但是优选TMSCl。很多有机碱可以用于中和HCl，但是优选Et3N。
步骤3c：
在该步骤中，将式(VII)化合物在水和醇的混合物中用L-酒石酸处理，得到式(I)化合物。MeOH、EtOH、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇全都适用，但是IPA/1-丁醇和水的混合物是优选的。可以使用其它手性酸，但是优选L-酒石酸。式(I)化合物通过冷却加热的反应混合物来分离。历经3-步伸缩的典型收率为55-70％，所得式(I)化合物的L-酒石酸盐具有非常高的品质和纯度。不希望受理论限制，使用L-酒石酸可确保移除可能存在的任何化合物I的对映异构体或非对映异构体，因此其用作该方法中的关键品质把关者。反应可以在约40℃至约90℃进行。优选地，反应在约70℃至约85℃进行。
步骤4：脲形成
最终步骤由以下组成：式(I)化合物与苯基异氰酸酯在溶剂中的反应以生成化合物(1)。优选的溶剂是醇类溶剂，例如C1-6醇类溶剂：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，和己醇。优选地，其为乙醇。也使用碱例如咪唑。该转化的典型收率为90-95％收率。
在制备以上中间体的方法中，在步骤1-4之中可以使用另外的步骤。而且，在方案1中不同的合成方法可以用于制备关键中间体。以下方案2-5显示在制备式(I)化合物的方法中使氮丙啶环开环的不同合成路线。
方案2.使用二苯甲酮亚胺甘氨酸酯的氮丙啶开环
在该方案中，式(IV)的Ellman氮丙啶与商购二苯甲酮甘氨酸亚胺乙基酯反应，然后按与上述相同的L-酒石酸盐形成过程进行。典型的分离收率为约34％。
方案3.使用丙二酸酯的氮丙啶开环
在该反应中，式(IV)化合物与式(XX)化合物反应，得到式(XXI)化合物，其中R9是C1-3烷基。在用碱处理之后，所得式(VIII)化合物可以按77％收率分离。适宜的碱是醇盐碱，如甲醇盐，乙醇盐，叔丁醇盐，戊醇盐，叔戊醇盐，其抗衡阳离子如Li+、Na+、和K+也是适宜的。优选地，碱是NaOH。式(IX)化合物然后经历Curtius反应或Lossen重排。在两种情况中，反应会聚在式(X)的咪唑加合物上。通过用酒石酸和水处理可以得到式(I)，收率为约87％。
方案4.使用二苯甲酮亚胺甘氨酸酯的Bus-氮丙啶开环
化合物(IV)的Ellman氮丙啶与氧化剂反应，形成活化物质，即式(XI)的Bus-氮丙啶。Bus-氮丙啶与二苯甲酮甘氨酸亚胺乙基酯反应，得到式(XXII)化合物。移除Bus-基团使用无水TFA进行，然后伸缩以使酒石酸盐形成(70％收率)。
方案5.使用DMAc烯醇化物的Bus-氮丙啶开环
式(XI)化合物的氮丙啶也可以使用另一种稳定的亲核试剂DMAc烯醇化物开环。Bus基团通过MSA/甲苯移除，通过在回流下用AcOH处理化合物使化合物经历环化，得到式(XII)化合物。C-3氨基基团的安装可以在三步方法中进行，该三步方法以N-Boc保护开始，用DBAD进行α胺化，然后用TMSCl处理，产生所得式(XIII)的C-3肼中间体。
式(XIII)化合物然后经历使用金属催化剂如Pd、Pt、Rh在氢气或氢转移试剂如甲酸铵或甲酸钠存在下在醚类溶剂或醇溶剂中的还原步骤，形成中间体，然后用L-酒石酸处理中间体，得到式(I)化合物。
在另一种实施方式中，本发明提供式(XV)化合物：
其中
R6是C1-6烷基；
R7选自：卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
p是整数1或2。
在另一种实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物：
在另一种实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物：
在另一种实施方式中，本发明提供式(V)化合物：
其中R4和R5独立地选自H，C1-4烷基，C3-6环烷基，苯基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子。
在另一种实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物：
在另一种实施方式中，本发明提供式(XVII)的化合物：
其中
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；
R8选自：-CO2R9，-CONH-OH，-NHCOR9，-N＝C(R9)2，-N(R9)2，-NH-NH2；和
R9选自：H，C1-4烷基，C3-6环烷基，芳基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子；和
R10选自：H，S(O)C1-6烷基，和S(O)2C1-6烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供式(XVII)的化合物，其中
R1和R2各自是F；
R3是甲氧基；
R8选自：-CO2H，-CONH-OH，-NHCO-咪唑，-N＝C(Ph)2，和-NH-NH2；和
R10是H。
在另一种实施方式中，本发明提供式(XVII)的化合物，其中
R1和R2各自是F；
R3是甲氧基；
R8选自：-CO2H-CONH-OH，-NHCO-咪唑，-N＝C(Ph)2，和-NH-NH2；和
R10选自：S(O)C1-6烷基和S(O)2C1-6烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供式(XVIII)化合物：
其中R7选自：卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
在另一种实施方式中，本发明提供式(XIX)化合物：
其中R7选自：卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
实施例
为了更好地说明本发明，提供以下实施例。除非另有说明书，否则所有反应在氮气气氛下使用无水技术进行。除非另有说明书，否则试剂按供应商提供的原样使用。引述的收率为分离物质的收率，且未针对水分含量进行校正。通过正相或反相HPLC监测反应。从上述讨论和实施例，本领域技术人员可以确定本发明的必要特征，且在不背离本发明的精神和范围的情况可以进行各种改变和修改以使本发明适用于各种用途和条件。因此，本发明不限于下文所述的说明性实施例，而是由所附权利要求书限定。
中间体化合物1-8的制备描述于方案6和实施例1-4。
方案6.
实施例1
Ellman亚胺形成
向20-L反应器中加入化合物2(1kg，1当量)。加入硼酸三异丙酯(4L)，然后加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(810g，1.15当量)。将所得浆液加热至65-70℃并保持18h，在该时间过程中反应混合物变为均相。历时18h将反应混合物冷却至0℃，得到浓稠浆液。使浆液在0℃保持1h，然后滤除固体。将固体用庚烷/MTBE(4L)洗涤，将固体在55℃干燥，得到作为灰白色结晶固体的化合物3(1.42Kg，89％收率)。1H NMR(600MHz，C6D6)：δ9.08(s，1H)，6.08(d，J＝10.3Hz，2H)，2.96(s，3H)，1.14(s，9H)。13C NMR(150MHz，C6D6)：δ164.4(t，J＝14.6Hz)，163.8(dd，J＝257.7，9.4Hz)，153.0，106.5(t，J＝12.6Hz)，99.1(d，J＝24.8Hz)，57.6，55.8，22.8。HRMS(ESI)，对于[C12H15F2NO2S+H]+计算值为276.0864，实测值为276.0867(0.9ppm误差)。
实施例2
氮丙啶形成
向20-L反应器中加入化合物3(1Kg，1当量)、Me3SBF4(715g，1.2当量)、和THF(15L，15V)。将所得浆液冷却至15℃，历时不少于2h添加叔戊醇Na的溶液(1.4M在THF中，3.1L，1.2当量)，同时保持内部范围温度在18-22℃。将反应混合物用10％的NH4OAc水溶液(5L，5ml/g)淬灭。将正辛烷(5L，5ml/g)添加到混合物中以有助于萃取。将各层分离，将有机物流用13％盐水(3x5L，5ml/g)洗涤。减压下将富有机物液流浓缩至约3总体积，在恒定体积条件(完全真空，70℃)下将溶剂换为正辛烷。将批料冷却至30℃，加入种子(10g，1wt％)。将所得浆液在30℃老化2h，然后历时18h冷却至15℃。将所得固体过滤，并用预先冷却的(-5至0C)正辛烷(1L，1vol)洗涤。将所得固体在30-35℃在真空下干燥，得到化合物4(590g，52.6％收率)。1H NMR(600MHz，C6D6)：δ6.24(d，J＝10.6Hz，2H)，4.01(br s，1H)，3.15(s，3H)，2.57(brs，1H)，2.11(br d，J＝7.3Hz，1H)，1.07(s，9H)。13C NMR(150MHz，C6D6)：δ163.6(dd，J＝248.7，11.3Hz)，161.1(t，J＝14.1Hz)，105.3(t，J＝14.8Hz)，99.0(br d，J＝24.3Hz)，56.9，55.7，28.3，24.0，22.9。HRMS(ESI)，对于[C13H17F2NO2S+H]+计算值为290.1021，实测值为290.1024(1.1ppm误差)。MP＝66-67℃。测试化合物4，其为AMES(-)。
实施例3
制备化合物5
向10-L反应器中加入2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺(1.0Kg，1当量)和t-Amyl-OH(5L，5vol)。在20℃历时30min的时间段向该混合物中添加2-羟基苯甲醛(1.25当量)。在添加完成之后，将反应混合物加热至40C for 12h。将所得浆液冷却至0-5℃并老化不少于2h。将固体过滤，用冷叔戊醇(4L，4vol)、然后用MTBE(2L，2vol)洗涤固体。将所得黄色结晶固体在真空下干燥，将固体在50-60℃干燥12h，得到化合物5(1.72Kg，89％收率)。化合物5。1H NMR(600MHz，丙酮-d6)：δ13.29(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.40(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.90，(重叠，1H)，6.89(重叠，1H)，4.52(s，2H)，3.11(s，3H)，2.91(s，3H)。13C NMR(150MHz，丙酮-d6)：δ169.2，168.7，162.1，133.2，132.7，120.0，119.4，117.5，60.4，36.9，35.4。HRMS(ESI)，对于[C11H14N2O2+H]+计算值为207.1128，实测值为207.1129(0.3ppm误差)。
实施例4
氮丙啶开环/闭环
向20-L反应器中加入THF(10L，10L/kg)和LiCl(190g，1.30当量)。将所得浆液在20℃搅拌30min以溶解LiCl。向反应混合物中加入927g BMT-化合物5(927g，1.30当量)，将所得混合物搅拌30min，然后冷却至10-15℃。以使得内部温度不超过25℃的速率添加LiHMDS(8.81L，1.0M在THF中，2.55当量)。将反应混合物升温至20-25℃并搅拌30min，然后添加作为固体的化合物4(1kg，1.0当量)，反应的搅拌在该温度继续进行另外16h。将反应混合物用20wt％的NH4OAc水溶液(10L，10Vol)淬灭，将所得各层分离。将有机物流用20wt％NH4OAc(10L，10vol)洗涤，将所得各层分离。将有机层在减压下浓缩至约10vol的最终体积。进行恒体积蒸馏，将THF溶剂换为1-丁醇。反应混合物现在为化合物6的浓稠浆液，将其冷却至15℃，以使得内部温度保持<25℃的速率添加水杨醛(437mL，1.20当量)、然后添加TMSCl(1.1L，2.5当量)。在该时间过程中，反应混合物变为均相，且变为红色。将反应混合物升温至20-25℃，并在该温度保持1h，然后冷却至15℃。向该混合物中添加TEA(1.25L，2.6当量)得到化合物7的黄色浆液。向该混合物中添加THF(10L，10L/kg)，然后将反应用13wt％的NaCl水溶液(5L，5vol)淬灭。将各层分离，将有机物流用H2O(5L，5vol)洗涤。将各层分离，将有机物流在减压下浓缩至约8总体积(20-50毫巴，最大护套温度设置为85℃)。将化合物7的所得浆液冷却至15-25℃，添加IPA(8L，8L/Kg)，将混合物加热至50℃。在单独的容器中，制备L-酒石酸(1.297Kg，2.5当量)在(4L，4vol)中的溶液。在50℃历时30min的时间段将该L-酒石酸的水溶液添加到以上反应混合物中。将所得混合物加热至75-80℃并保持16h，然后历时2h时间段冷却至45℃，然后老化6h，得到化合物8的浓稠浆液。历时12h将浆液冷却至5℃，将其老化2h。将固体过滤，用IPA/H2O(80:20，6L，6vol)、然后用IPA(4L，4vol)洗涤，得到作为L-酒石酸盐的化合物8(875g，70％收率)。
化合物6：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ12.39(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.23(ddd，8.1，7.4，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.34(d，J＝10.7Hz，2H)，4.91(d，J＝10.5Hz，1H)，4.12(td，J＝9.6，4.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.67(m，1H)，3.56(dt，J＝12.8，5.0Hz，1H)，3.38(dt，J＝12.8，9.0Hz，1H)，3.11(s，3H)，3.00(s，3H)，1.03(s，9H)。13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ169.2，166.7，162.3(dd，J＝244.5，12.1Hz)，160.9，160.2(t，J＝14.2Hz)，132.9，132.1，118.8，118.6，106.9(t，J＝18.5Hz)，98.2(d，J＝27.4Hz)，66.9，55.82，55.77，47.2，40.4，37.3，36.4，22.6。HRMS(ESI)，对于[C24H31F2N3O4S+H]+计算值为496.2076，实测值为496.2085(1.8ppm误差)。
化合物7：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ12.95(br s，1H)，12.53(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.30(ddd，J＝9.4，7.4，1.7Hz，1H)，7.29(ddd，J＝9.0，7.4，1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，6.85(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，6.40(d，J＝10.9Hz，2H)，5.11(d，J＝10.6Hz，1H)，4.43(ddd，J＝10.4，8.3，5.3Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.4，8.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝12.4，5.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.20(s，3H)，3.02(s，3H)。13CNMR(150MHz，CDCl3)：δ169.1，166.8，166.3，162.2(dd，J＝245.2，12.1Hz)，161.1，160.9，160.2(J＝14.5Hz)，133.0，132.5，132.2，131.6，118.8，118.72，118.67，117.2，117.1，106.7(t，J＝18.5Hz)，98.4(d，J＝27.6Hz)，67.9，60.6，55.8，39.8，37.3，36.4。HRMS(ESI)，对于[C27H27F2N3O4+H]+计算值为496.2042，实测值为496.2049(1.4ppm误差)。
化合物8：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，6.76(d，J＝10.7Hz，2H)，4.01(br s，2H)，3.85(d，J＝10.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，3.49(t，J＝9.2Hz，1H)，3.27(t，J＝9.5Hz，1H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ174.0，172.9，161.8(dd，J＝245.0，11.8Hz)，160.1(t，J＝14.6Hz)，106.0(t，J＝17.9Hz)，98.7(d，J＝27.2Hz)，71.7，56.1，54.7，43.1，36.2。HRMS(ESI)，对于[C11H12F2N2O2+H]+计算值为243.0940，实测值为243.0939(0.4ppm误差)。
实施例5
脲形成
向反应器中加入EtOH(200proof，10vol，10L)和咪唑(0.61Kg，3.5当量)。向所得混合物中加入化合物8(1Kg，1当量)，得到浆液。历时不少于30分钟向该浆液中加入苯基异氰酸酯(0.33kg，1.1当量)，在“后处理”之后得到化合物1。化合物1 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.06(s，1H)，7.33(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(br t，J＝7.8Hz，2H)，6.88(brt，7.3Hz，1H)，6.74(d，J＝10.9Hz，2H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.9，8.4Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，3.46(br t，J＝9.1Hz，1H)，3.32(br t，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(150MHz，DMSO-d6)：δ173.5，161.8(dd，J＝244.0，11.9Hz)，159.7(t，J＝14.6Hz)，154.9，140.1，128.6，121.2，117.7，106.9(t，J＝17.6Hz)，98.6(d，J＝28.3Hz)，56.0，54.6，42.4，36.4。HRMS(ESI)，对于[C18H17F2N3O3+H]+计算值为362.1311，实测值为362.1312(0.3ppm误差)。
实施例6
用丙二酸酯使氮丙啶开环
在该方法中，化合物4与丙二酸二乙酯反应。在用NaOH处理制备，所得化合物9可以按77％收率分离。C-3羧酸通过Curtius反应或通过Lossen重排转换为所需的C-3氨基，在两种情况中都会聚到相同的化合物11咪唑加合物上。化合物8通过用酒石酸和水处理获得(87％收率)。
实施例7
化合物4被m-CPBA氧化成反应性较强的Bus-氮丙啶，即化合物12，然后使其与二苯甲酮甘氨酸亚胺乙基酯反应(50％收率)。Bus-基团的移除使用无水TFA进行，然后伸缩以使酒石酸盐形成(70％收率)，得到化合物8。
实施例8
在可替换的路线中，化合物13用DMAc烯醇化物开环。环化可如下成功地进行：首先用MSA/甲苯在回流下移除Bus基团，然后在回流下用AcOH进行处理。C-3氨基基团的安装在3步方法中进行，首先是N-Boc保护，用DBAD进行α胺化，然后用TMSCl处理，得到所得C-3肼中间体。N-N键的断裂使用Pd/C进行，然后在用L-酒石酸处理之后生成化合物8。
Claims (41)
1.制备式(I)化合物或其盐的方法
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，
所述方法包括以下步骤
(1)使磺酰胺手性助剂与取代的苯基醛在溶剂中缩合，得到亚胺产物；
(2)使所得亚胺产物与锍叶立德反应，得到氮丙啶亲电试剂；
(3)使所述氮丙啶亲电试剂与烯醇化物亲核试剂反应，得到式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述苯基醛是式(II)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
3.权利要求1所述的方法，其中所述磺酰胺手性助剂是
4.权利要求1所述的方法，其中所述亚胺产物是式(III)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
5.权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是B(i-PrO)3。
6.权利要求1所述的方法，其中所述锍叶立德从适宜的盐和适宜的碱生成。
7.权利要求6所述的方法，其中所述盐选自：SMe3BF4，SMe3Cl，SMe3Br，SMe3I，和SMe3PF6。
8.权利要求7所述的方法，其中所述盐是SMe3BF4。
9.权利要求6所述的方法，其中所述碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔戊醇钠(NaOt-Amyl)，叔戊醇钾，异丙醇钠，和异丙醇钾。
10.权利要求9所述的方法，其中所述碱是NaOt-Amyl。
11.权利要求6所述的方法，其中所述反应在约-10℃至20℃的温度进行。
12.权利要求1所述的方法，其中所述氮丙啶亲电试剂是式(IV)化合物：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基。
13.权利要求1、2、4、或12所述的方法，其中R1和R2各自是F；R3是甲氧基。
14.权利要求1所述的方法，其中所述烯醇化物亲核试剂是式(V)的甘氨酸亚胺衍生物：
其中
R4和R5独立地选自H，C1-3烷基，C3-6环烷基，苯基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子。
15.权利要求14所述的方法，其中式(V)化合物与碱在有机溶剂中在LiCl存在下反应以形成锂双阴离子。
16.权利要求1所述的方法，其中从步骤(3)生成的中间体是式(VI)化合物：
其中：
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
17.权利要求1所述的方法，其中步骤(3)还包括以下步骤
3(a)用Schiff碱保护基团置换式(VI)化合物的磺酰胺助剂保护基团；和
3(b)移除Schiff碱保护基团并使所述化合物环化。
18.权利要求17所述的方法，其中在步骤3(a)中，使式(VI)化合物与酸在2-羟基苯甲醛存在下反应，得到式(VII)化合物：
其中：
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
19.权利要求17所述的方法，其中在步骤3(b)中，将式(VII)化合物在水和醇的混合物中用手性酸处理，得到式(I)化合物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述手性酸是酒石酸。
21.权利要求19所述的方法，其中所述醇选自：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，和丁醇。
22.权利要求21所述的方法，其中所述醇是异丙醇/1-丁醇。
23.权利要求19所述的方法，其中所述方法在约70℃至80℃的温度进行。
24.制备式(I)化合物的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，所述方法包括以下步骤
(1)使式(IV)化合物与二苯甲酮甘氨酸亚胺酯反应：
(2)在醇中用手性酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
25.制备式(I)化合物的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，所述方法包括以下步骤
(1)使式(IV)化合物与丙二酸酯衍生物反应：
(2)用碱处理所得产物，得到式(VIII)化合物：
(3)将式(VIII)化合物转化为式(IX)的异羟肟酸：
(4)通过Lossen重排转化所述异羟肟酸，得到式(X)化合物：
其中R9是5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子；
(5)用酒石酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述丙二酸酯是丙二酸二乙酯。
27.制备式(I)化合物的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，所述方法包括以下步骤
(1)用氧化剂将式(IV)化合物氧化：
(2)使式(XI)化合物与甘氨酸亚胺酯反应；和
(3)在醇中用手性酸处理所得产物，得到式(I)化合物。
28.制备式(I)化合物的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基，所述方法包括以下步骤
(1)使式(XI)化合物与取代的乙酰胺反应：
并将所述化合物环化，得到式(XII)化合物：
(2)用DBAD将式(XII)化合物胺化，得到式(XIII)化合物：
(3)将式(XIII)化合物还原，得到式(I)化合物。
29.制备化合物(XIV)的方法：
其中R1和R2各自是卤素，R3是C1-4烷氧基；所述方法包括以下步骤
(1)使磺酰胺手性助剂与取代的苯基醛在溶剂中缩合，得到亚胺产物；
(2)使所得亚胺产物与锍叶立德反应，得到氮丙啶亲电试剂；
(3)使所述氮丙啶亲电试剂与烯醇化物亲核试剂反应，得到式(I)化合物；
其中R1、R2、和R3如以上定义；
(4)使式(I)化合物与苯基异氰酸酯在醇类溶剂和碱的存在下偶联，得到式(XIV)化合物。
30.权利要求29所述的方法，其中R1和R2各自是F，R3是甲氧基。
31.权利要求30所述的方法，其中所述碱是咪唑。
32.式(XV)化合物：
其中
R6是C1-6烷基；
R7选自：卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
p是整数1或2。
33.权利要求32所述的化合物，其具有以下结构：
34.权利要求32所述的化合物，其具有以下结构：
35.式(V)化合物：
其中R4和R5独立地选自：H，C1-4烷基，C3-6环烷基，苯基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子。
36.权利要求35所述的化合物，其具有以下结构：
37.式(XVII)的化合物：
其中
R1和R2各自是卤素；
R3是C1-4烷氧基；
R8选自：-CO2R9，-CONH-OH，-NHCOR9，-N＝C(R9)2，-N(R9)2，和-NH-NH2；
R9选自：H，C1-4烷基，C3-6环烷基，芳基，和5元至6元杂环，所述5元至6元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O、和S的杂原子；和
R10选自：H，S(O)C1-6烷基，和S(O)2C1-6烷基。
38.权利要求37所述的化合物，其中
R1和R2各自是F；
R3是甲氧基；
R8选自：-CO2H，-CONH-OH，-NHCO-咪唑，-N＝C(Ph)2，-NH2，和-NH-NH2；和
R10是H。
39.权利要求37所述的化合物，其中
R1和R2各自是F；
R3是甲氧基；
R8选自：-CO2H，-CONH-OH，-NHCO-咪唑，-N＝C(Ph)2，-NH2，和-NH-NH2；和
R10选自：S(O)C1-6烷基和S(O)2C1-6烷基。
40.式(XVIII)化合物：
其中R7选自：卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
41.式(XIX)化合物：
其中R7选自卤素，OH，C1-4烷基，C2-4烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，C1-4卤代烷基，-CH2OH，-OCH2F，-OCHF2，-OCF3，CN，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CO2H，-CH2CO2H，-CO2(C1-4烷基)，-CO(C1-4烷基)，-CH2NH2，-CONH2，-CONH(C1-4烷基)，和-CON(C1-4烷基)2；和
R4和R5独立地选自H和C1-3烷基。
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