JP2021042228A - Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス - Google Patents

Abstract

【課題】ブルトンチロシンキナーゼ（「BTK」）阻害剤化合物を調製する方法の提供。【解決手段】２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを調製する方法。【選択図】なし

Description

背景技術
本発明の分野は、一般的に、ブルトンチロシンキナーゼ（「BTK」）阻害剤化合物２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを調製する方法に関する。本発明の分野は、更に、一般的に、三環式ラクタム化合物を調製する方法に関する。

以下の構造のBTK阻害剤化合物２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン：

は、米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３５Ａ１号から、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び神経障害から選択される疾患又は障害を処置するのに有用なBTK阻害剤として知られている。米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３５号は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの別名を用いる場合もあるが、図示されている化学構造が優先する。米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３５号には、２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを調製するための有用な方法が公開されているが、該方法は、クロマトグラフィー精製を必要とし、そして、低い収率しか達成されていない。

米国特許出願公開第２０１３／０１１６２３５号には、更に、２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンの調製において中間体として使用され、そして、構造：

を有する三環式ラクタム化合物を調製するための有用な５段階プロセスが開示されている。
最後の工程において、以下の化合物：

から閉環によって上記三環式ラクタム化合物が生成される。
この多段階プロセスは、２つのクロマトグラフィー精製工程を必要とし、そして、出発物質に基づく全収率が低かった。

したがって、２−｛３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−２−メチル−４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−２’−イル｝−７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オンを調製するための改良された方法及びそのための中間体化合物が必要とされている。

発明の簡単な説明
本発明の一態様は、化合物２００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法を目的とする。

該方法は、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、及び塩基を含む第１の反応混合物を形成することを含み、該反応混合物中の溶媒の体積の化合物１７０の重量に対する比は２０：１リットル/kg未満であり、化合物１８１の化合物１７０に対する当量比は１：１超であり、そして、該パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比は約０．００５：１〜約０．０５：１である。

該方法は、更に、以下のスキーム：

に従って第１の反応混合物を反応させて、化合物１９０を含む第１の反応生成物混合物を形成することを含む。

第１の反応混合物から化合物１９０を単離する。

化合物１９０、還元剤、塩基、及び溶媒を含む第２の反応混合物を形成する。第２の反応混合物を反応させて、化合物１９０のアルデヒド部分を還元し、そして、化合物２００を含む第２の反応生成物混合物を形成する。該反応生成物混合物から化合物２００を単離する。

化合物１９０の収率は、化合物１７０に基づいて少なくとも５０％であり、そして、化合物２００の収率は、化合物１９０に基づいて少なくとも５０％である。

本発明の別の態様は、式４００の三環式ラクタム：

その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法を目的とする。

該方法は、有機溶媒、有機塩基、並びに式３００及び３１０の化合物：

を含む反応混合物を形成することを含む。

該反応混合物を反応させて、式４００の三環式ラクタムを含む反応生成物混合物を形成する。Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。ｐは、１、２、３、又は４であり；そして、ｑは、１、２、３、又は４である。

化合物１７０、１８２、１９０、及び２００を調製する方法を示す。 化合物１７０及び１８２を調製する方法、並びに化合物１９０及び２００を調製する別の方法を示す。 化合物７０、９０、４０、１５４、１５３、１４０、１４１、及び１８０を調製する方法を示す。 化合物７０、９０、４０、１５４、１５３を調製する方法、並びに化合物１４０、１４１、及び１８０を調製する別の方法を示す。 化合物４０、１５４、１５１、７０、９０、１６１、１６０、及び１８０を調製する方法を示す。 化合物４０、１５４、１５５、１５６、１４１、及び１８０を調製する方法を示す。 化合物３１、１５７、１５６、１４１、及び１８０を調製する方法を示す。 化合物１２０、１３０、及び１６０を調製する方法を示す。 化合物１２０、１２１、１３０、及び１６０を調製する方法を示す。 化合物１２２、１３０、及び１６０を調製する方法を示す。

発明を実施するための形態
次に、本発明の特定の実施態様に詳細に言及し、その例を添付の構造及び式において説明する。本発明は列挙される実施態様と併せて説明されるが、本発明をこれら実施態様に限定することを意図するものではないことが理解される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の発明の範囲内に含まれ得る全ての代替例、変形例、及び等価物を網羅することを意図する。当業者は、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載するものと類似する又は等価な多くの方法及び材料を認識する。本発明は、いかなる方法であっても記載する方法及び材料に限定されるものではない。定義される用語、用語の使用法、記載される技術等を含むがこれらに限定されない、組み入れられる文献、特許、及び類似の資料のうちの１つ以上が本願と異なる又は矛盾する場合、本願が優先する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

定義

置換基の数を指定するとき、用語「１つ以上」とは、１つの置換基から可能最大数の置換基までの範囲、すなわち、置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。用語「置換基」とは、親分子における水素原子に置き換わる原子又は原子団を意味する。用語「置換されている」とは、指定の基が１つ以上の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を保有し得、そして、様々な可能な置換基が提供されている場合、該置換基は、独立して選択され、そして、同じである必要はない。用語「置換されていない」とは、指定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」とは、指定の基が置換されていないか、又は可能な置換基の群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数（mm1ber）を指定するとき、用語「１つ以上」とは、１つの置換基から可能最大数の置換基、すなわち、置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。

本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素の原子のみからなる、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を指す。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を指す。

本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、単環式又は二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を指す。具体的なシクロアルキルは、置換されていないか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により、本明細書に定義される通り置換されていてもよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（すなわち、「Cy」）、シクロヘプチル等を含むがこれらに限定されず、これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体も含む。

本明細書で使用するとき、「アリール」とは、６〜２０個の炭素原子（Ｃ_６〜Ｃ_２０）の一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合している芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基は、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来するラジカルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、場合により、独立して、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されている。

本明細書で使用するとき、「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用することができ、ラジカル−Ｒ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａはアルキレン基であり、そして、Ｒ_ｂは本明細書に定義されるアリール基である）を指し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。

本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」とは、５、６、又は７員の環の一価芳香族ラジカルを指し、そして、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合により、独立して、本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換されている。

本明細書で使用するとき、「アルコキシ」とは、構造−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）の部分を指す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」とは、１つ以上の水素原子が同じ又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルキルを指す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、ＣＨＦ_２等を含む。

本明細書で使用するとき、「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素を指す。

本明細書で使用するとき、「アミノ」とは、構造−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ水素である）の部分を指し、「モノアルキルアミノ」とは、Ｒ及びＲ’のうちの一方が水素であり、そして、Ｒ及びＲ’のうちの他方がアルキルである構造を指し、そして、「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ及びＲ’のそれぞれがアルキルである構造を指す。

本明細書で使用するとき、本明細書で使用される「場合により置換されている」とは、置換されていなくてもよく、特定の基で置換されていてもよい部分を指す。置換基の例は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、オキソ、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用するとき、「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

本明細書で使用するとき、「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。

本明細書で使用するとき、「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能解析手順下で分離することができる。

本明細書で使用するとき、「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本明細書の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、様々な立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物等のこれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。鏡像異性体は、キラル分離方法、例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）によってラセミ混合物から分離され得る。分離された鏡像異性体のキラル中心における配置の割り当ては暫定的なものであるが、ｘ線結晶学的データ等の立体化学決定が待たれる。

本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」及び「互変異性体形態」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本明細書で使用するとき、用語「塩」とは、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を指す。「酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸（fom1ic acid）、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸（cinnan1ic acid）、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸メシラート、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸と共に形成される塩を指す。「塩基付加塩」とは、有機又は無機の塩基と共に形成される塩を指す。

本明細書で使用するとき、「無機塩基」は、一般的に、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩を含む。非限定的な例は、リン酸塩、例えば、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム、及びリン酸三アンモニウム；酢酸塩、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、及び酢酸アンモニウム；ギ酸塩、例えば、ギ酸カリウム及びギ酸ナトリウム；炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素ナトリウム；並びにアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムを含む。無機塩基は、単独で使用してもよく、そのうちの２種類以上を組み合わせてもよい。

本明細書で使用するとき、「有機塩基」は、一般的に、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、ピリジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む。

本明細書で使用するとき、「非極性溶媒」とは、任意の原子に部分電荷をほとんど有しない溶媒、又はその部分電荷の効果が相殺されるように極性結合が配置された溶媒を指す。非極性溶媒の非限定的な例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン（「DCM」）、メチルtert−ブチルエーテル（「MTBE」）、クロロホルム、四塩化炭素、及びジエチルエーテルを含む。

本明細書で使用するとき、「非プロトン性溶媒」とは、水素を供与しない溶媒を指す。非プロトン性溶媒は、典型的には、酸素原子又は窒素原子に対する不安定な水素結合を有する。本明細書で使用するとき、「極性非プロトン性溶媒」とは、高い誘電定数及び高い双極子運動を有し、そして、酸性水素を有しない溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒の非限定的な例は、テトラヒドロフラン（「THF」）、メチルテトラヒドロフラン（「Me-THF」）、酢酸エチル（「EA」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「DMF」）、アセトニトリル（「ACN」）、石油エーテル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（「NMP」）、及びジメチルスルホキシドを含む。

本明細書で使用するとき、「極性プロトン性溶媒」とは、酸素原子又は窒素原子に対する不安定な水素結合を有する溶媒を指す。極性プロトン性溶媒の非限定的な例は、ギ酸、ｎ−ブタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、及び水を含む。

本明細書で使用するとき、「低沸点溶媒」とは、約４５℃未満の沸点を有する溶媒を指す。低沸点溶媒の非限定的な例は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、及びペンタンを含む。

本明細書で使用するとき、パラジウム触媒とは、商業的に許容し得る収率及び変換率として化学基質化合物の生成物化合物への速度及び変換率に影響を与える任意のパラジウム触媒を指す。いくつかの態様では、本明細書に記載されるパラジウムによって触媒される反応は、ゼロ価パラジウム種（Pd(0)）を必要とする。例示的な触媒的に活性のある（Pd(0)）種は、（例えば、市販のPd(0)錯体、例えば、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、又は類似のPd(0)錯体として）直接適用されてもよく、ホスフィン配位子及び／又は塩基（例えば、KOtBu、KOH、NaOAc、K₃PO₄、K₂CO₃、ヒューニッヒ塩基、NEt₃、NPr₃）と組み合わせてパラジウム源から形成されてもよい。いくつかの態様では、パラジウム源は、以下の非排他的リストから選択される：[PdCl(X)]₂（Ｘ＝アリル、シンナミル、クロチル、…）、[Pd(X)PR₃]（Ｒ＝アルキル又はアリール）、[Pd(X)(Y)]（Ｙ＝シクロペンタジエニル、ｐ−シミル、…）、Pd(dba)_2、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdZ₂（Ｚ＝Cl、Br、Ｉ）、Pd₂Z₂(PR₃)₂、及びPd(TFA)₂。いくつかの態様では、触媒パラジウム種は、以下の非排他的リストから選択されるパラジウム源である：[Pd(アリル)Cl]₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、Pd(ベンゾニトリル)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdBr₂、Pd(TFA)₂、Pd(MeCN)₄(BF₄)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PCy₃)₂Cl₂、Pd(acac)₂、及びPd(PPh₃)₄。いくつかのこのような態様では、パラジウム源は、Pd₂(dba)₃又はPd(OAc)₂である。いくつかのこのような態様では、パラジウム源は、Pd(PCy₃)₂である。いくつかの他の態様では、触媒パラジウム種は、上記のようなパラジウム種及び配位子からその場で形成され得る。配位子の非限定的な例は、DPPF、DTPBF、BINAP、DPPE、DPPP、DCPE、RuPhos、SPhos、APhos (amphos)、CPhos、XPhos、t-BuXPhos、Me₄t-BuXPhos、ネオペンチル(t-Bu)₂P、(t-Bu)₂PMe、(t-Bu)₂PPh、PCy₃、PPh₃、XantPhos、及びN-XantPhosを含む。いくつかの態様では、配位子はリン酸アリールである。いくつかの態様では、配位子は、BINAP、XantPhos、又はXPhosである。具体的な態様では、配位子は、以下の構造：

のXantphos（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）又はXphos（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）である。
いくつかの他の態様では、触媒は、予形成触媒である。予形成触媒の非限定的な例は、Pd(dppf)Cl₂、Pd(dppe)Cl₂、Pd(PCy₃)₂Cl₂、ビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、Pd(t-Bu₃P)₂Cl₂、Pd[P(o-tol)₃]₂Cl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂(PPh₃)₂、及びPd(CH₃CN)₂Cl₂を含む。いくつかのこのような態様では、予形成触媒はPd(dppf)Cl₂である。いくつかの更なる態様では、触媒源又は予形成触媒は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又はアセトニトリルと複合体を形成し得る。このような複合体の非限定的な例は、Pd(dppf)Cl₂・DCM、Pd₂(dba)₃・CHCl₃、及びPd(PPh₃)₂Cl₂・ACNを含む。

本明細書で使用するとき、ホウ素化試薬とは、アリールハロゲン化物とクロスカップリングしてアリールボロナートを形成することができる任意のホウ素化試薬を指す。ホウ素化試薬の例は、テトラヒドロキシボロン、カテコールボラン、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、４，６，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、ジイソプロピルアミンボラン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ビス（２，４−ジメチルペンタン−２，４−グリコラト）ジボロン、フェニルボロン酸、ジイソプロポキシメチルボラン、及びメチルボロン酸を含むがこれらに限定されない。

本明細書で使用するとき、「還元剤」とは、電子を供与する化合物を指す。還元剤の非限定的な例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリクロロシラン、亜燐酸トリフェニル、トリエチルシラン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジボラン、ジエトキシメチルシラン、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ジイソプロピルアミノボラン、水素化アルミニウムリチウム、及びトリエチル水素化ホウ素リチウムを含む。

本明細書で使用するとき、「保護基」とは、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級のアミン）を保護するために使用される基を指す。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチルトリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Fmoc）を含む。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

本明細書で使用するとき、「当量比」とは、モル比を指す。

本明細書で使用するとき、「ほとんどの（predominant）」及び「ほとんど（predominantly）」とは、重量、体積、モル、v/w％、w/w％、w/v％、又はv/v％のいずれかに基づいて、５０％超、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．９％を指す。

本開示の化合物は、以下の非排他的な方法及びその組み合わせによって分離、単離、及び精製され得る。いくつかの方法では、該化合物は、（例えば、溶媒濃縮、溶媒交換、pH調整、及び／又は温度調整による）塩の形成、結晶化、又は沈殿等の方法によって、その液体担体相中に懸濁した固体を形成させることによって、単離及び／又は精製され得る。いくつかの他の精製方法では、該化合物の溶液を炭素源（例えば、炭）、珪藻土、及び／又はクロマトグラフィー樹脂と接触させて不純物を除去し得る。（ｉ）本開示の固体化合物及び液体担体相又は（ii）懸濁した固体（例えば、炭、珪藻土、又は樹脂）と一緒に液体担体相に溶解している本開示の化合物を含む二相固液混合物は、濾過又は遠心分離によって分離され得る。任意で、単離された固体を洗浄して、更なる不純物（固体生成物化合物の場合）又は可溶性生成物（例えば、生成物溶液の場合）を除去してもよい。いくつかの方法では、本開示の化合物は、液液抽出及び相分離によって単離及び／又は精製され得る。相分離は、重力によって又は液液遠心分離によって好適に実施され得る。いくつかの方法では、本開示の化合物は、クロマトグラフィー法、例えば、イオン交換クロマトグラフィー又はアフィニティークロマトグラフィーによって単離及び／又は精製され得る。１つのこのような方法では、該化合物は、分取HPLCによって単離及び／又は精製され得る。いくつかの方法では、該化合物は、蒸留（例えば、分留）によって単離及び／又は精製され得る。いくつかの他の方法では、本開示の化合物は、限外濾過によって単離及び／又は精製され得る。様々な態様のいずれかでは、任意で、例えば真空乾燥機又は流動床乾燥機を用いて本開示の固体化合物を乾燥させてもよい。分離、単離、及び精製の方法のいずれかを併用してもよい。例えば、限定するものではないが、本開示の化合物は、抽出、溶媒交換、結晶化、及び乾燥によって単離及び精製され得る。いくつかの他の非限定的な態様では、本開示の化合物を沈殿又は結晶化させ、単離し、溶解させ、沈殿又は結晶化させ、単離し、そして、乾燥させてよく、この場合、２回以上溶解及び結晶化を繰り返すことが可能である。いくつかの他の非限定的な態様では、本開示の化合物は、溶媒交換及び分留によって単離され得る。

化合物２００の調製

本発明のいくつかの態様では、化合物２００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩は、以下の二段階反応スキーム：

に従って、化合物１７０及び１８１から調製され得る。

第１の工程では、化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、及び塩基を含む第１の反応混合物から化合物１９０を調製し、そして、該第１の反応混合物を反応させて、化合物１９０を含む第１の反応生成物混合物を形成する。いくつかの態様では、第１の反応生成物混合物から化合物１９０を単離する。第２の工程では、化合物１９０、還元剤、塩基、及び溶媒を含む第２の反応混合物から化合物２００を調製し、そして、該第２の反応混合物を反応させて、化合物１９０のアルデヒド部分を還元し、そして、化合物２００を含む第２の反応生成物混合物を形成する。任意で、第２の反応生成物混合物から化合物２００を単離する。

第１の反応混合物において、化合物１８１の化合物１７０に対する当量比は１：１超である。第１の反応混合物におけるパラジウム触媒は、本明細書の他の箇所に記載されているパラジウム触媒である。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl₂・DCMである。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl₂である。パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比は、約０．００５：１、約０．０１：１、約０．０２：１、約０．０３：１、約０．０４：１、約０．０５：１、約０．０６：１、約０．０７：１、又は約０．０８：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．００５：１〜約０．０８：１、約０．００５：１〜約０．０５：１、又は約０．００５：１〜約０．０２：１である。いくつかの態様では、第１の反応混合物の塩基は、無機塩基である。いくつかの具体的な態様では、該塩基は、K₃PO₄又はK₂HPO₄である。いくつかの態様では、第１の反応混合物の溶媒系は、水及び極性非プロトン性溶媒を含む。水の極性非プロトン性溶媒に対する体積比は、約０．０５：１、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、又は約０．９：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．０５：１〜約０．９：１、約０．０５：１〜約０．５：１、又は約０．１：１〜約０．４：１である。いくつかの具体的な態様では、該溶媒系は、水及びTHFである。いくつかの態様では、第１の反応混合物中の該溶媒系の体積の化合物１７０の重量に対する比は、約２０：１L/kg、約５：１L/kg、約１０：１L/kg、約１５：１L/kg、約２０：１L/kg、約２５：１L/kg、又は約３０：１L/kg未満、及びこれらの範囲、例えば、約５：１〜約３０：１L/kg又は約５：１〜約２０：１L/kgである。

化合物１９０を形成するための反応温度は、好適には、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、又は約６０℃である。化合物１７０のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。完了までにかかる反応時間は、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、又は２４時間であってよい。

本発明のいくつかの態様では、化合物１９０を精製してよい。いくつかのこのような態様では、第１の反応生成物混合物の温度を約１０℃〜約３５℃又は約１５℃〜約３０℃に調整してよく、そして、約３重量％、約６重量％、又は約９重量％、及びこれらの範囲、例えば、約３重量％〜約９重量％のＮ−アセチル−Ｌ−システイン濃度を有するＮ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液と撹拌しながら合わせてよい。Ｎ−アセチル−Ｌ−システインの化合物１９０に対する当量比は、約０．１：１、約０．３：１、又は約０．５：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．０１：１〜約０．５：１であってよい。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液の体積の化合物１９０の重量に対する比は、約１L/kg、約２L/kg、又は約３L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約１L/kg〜約３L/kgであってよい。水層を分離し、そして、化合物１９０を含む有機層を回収する。いくつかの態様では、任意で、約３重量％、約５重量％、又は約７重量％、及びこれらの範囲、例えば、約３重量％〜約７重量％のクエン酸濃度を有するクエン酸溶液と上層を撹拌しながら合わせてもよく、ここで、当該クエン酸溶液の体積の化合物１９０の重量に対する比は、約０．５L/kg、約１L/kg、約１．５L/kg、又は約２L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約０．５L/kg〜約２L/kgであってよい。二量体不純物は、ほとんどクエン酸洗浄液に分配されると考えられる。任意で、約１５重量％〜約３５重量％の塩含量を有する塩溶液（例えば、NaCl）と該有機層を更に合わせてもよく、ここで、該塩溶液の体積の化合物１９０の重量に対する比は、約０．５L/kg、約１L/kg、又は約１．５L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約０．５L/kg〜約１．５L/kgであってよい。水層を分離し、そして、化合物１９０を含む有機層を回収する。任意で、約０．５L/kg〜約４L/kgの該塩溶液の体積の化合物１９０の重量に対する比で、該有機層を該塩溶液で更に１回以上洗浄してもよい。任意で、塩基、例えば、化合物１９０の重量に対する体積の比が約０．５L/kg〜約１．５L/kgである６０重量％ K₂HPO₄水溶液が最終塩洗浄液に含まれていてもよい。最終塩洗浄後、水層を分離し、そして、化合物１９０を含む有機層を回収する。

任意で、第１の反応生成物混合物又は化合物１９０を含む上層を、約８０℃未満の沸点を有し、そして、該第１の反応生成物混合物又は精製工程から得られた化合物１９０を含む有機層中の溶媒と同様の極性を有する溶媒と合わせることによって、第１の反応生成物混合物から又は該化合物１９０を含む有機層から化合物１９０を単離してもよい。いくつかの態様では、該溶媒はTHFである。真空蒸留によって体積を低減し得、そして、化合物１９０を含む低減された体積を、化合物１９０ １kgあたり溶媒 約８〜約１２Ｌの総溶媒体積になるように該溶媒（例えば、THF）で希釈して、化合物１９０の希釈された溶液を精製してよい。任意で、希釈された混合物を合わせ、そして、活性炭で処理し、続いて濾過して、化合物１９０の濾過された溶液を生成してもよい。化合物１９０ １kgあたり溶媒 約３〜約７Ｌの低減された体積になるまで、精製された化合物１９０の溶液の体積を蒸留によって低減してよい。THF希釈及び蒸留の工程を１回以上繰り返してもよい。化合物１９０ １kgあたりエタノール 約３〜約７Ｌを該低減された体積と合わせてよく、そして、その後、化合物１９０ １kgあたり溶媒 約３〜約７Ｌの低減された体積になるまで蒸留してよい。エタノール添加及び蒸留の工程を１回以上繰り返してもよい。化合物１９０ １kgあたり溶媒 約８〜約１２Ｌの濃度になるように、エタノールを該低減された体積に添加して、化合物１９０の希釈された混合物を生成してよい。該化合物１９０の希釈された混合物を、例えば２５℃未満に冷却して、この冷却された、希釈された混合物から精製された化合物１９０を結晶化させてよい。例えば濾過又は遠心分離によって該精製された化合物１９０の結晶を回収し、そして、乾燥させて、精製された乾燥化合物１９０の結晶を生成してよい。

化合物１７０に基づく化合物１９０の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％であり、そして、化合物１９０の純度は、HPLCによって少なくとも９９面積％又はHPLCによって少なくとも９９．５面積％である。

第２の反応混合物において、いくつかの態様では、溶媒は、Ｃ_１−４アルコール、エーテル、及び環状エーテルから選択される。いくつかの具体的な態様では、第２の反応混合物における溶媒は、THF、メチルtert−ブチルエーテル、及び2-Me-THFから選択される。溶媒の体積の化合物１９０の重量に対する比は、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、約５：１L/kg、約６：１L/kg、約７：１L/kg、約８：１L/kg、約９：１L kg、約１０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約１０：１L/kg又は約４：１〜約８：１L/kgであってよい。いくつかの態様では、第２の反応混合物における塩基は、無機塩基、例えばアルカリ水酸化物である。１つのこのような態様では、該塩基は水酸化ナトリウムである。塩基の化合物１９０に対する当量比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、又は約０．９：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．１：１〜約０．９：１又は約０．３：１〜約０．７：１である。様々な態様のいずれかでは、還元剤は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの具体的な態様では、該還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。該還元剤の化合物１９０に対する当量比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、又は約０．９：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．１：１〜約０．９：１又は約０．２：１〜約０．８：１である。様々な態様のいずれかでは、ボロナートは、本明細書の他の箇所に記載されている通りホウ素化剤から生成され得る。１つのこのような態様では、該ボロナートは、構造：

の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
化合物２００を形成するための反応温度は、好適には、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃である。化合物２００のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、又はそれ以上であってよい。化合物２００の収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％であり、そして、化合物２００の純度は、HPLCによって少なくとも９９面積％又は少なくとも９９．５面積％である。

第２の反応生成物混合物から化合物２００を単離してよい。いくつかの態様では、化合物２００ １kgあたり約１０重量パーセント〜約２５重量パーセント リン酸一カリウム水溶液 約０．５Ｌ〜約２Ｌの、化合物２００の重量に対する体積の比で、第２の反応生成物混合物をリン酸一カリウム溶液と混合することによって、化合物２００が単離され得る。水層を分離し、そして、溶解している化合物２００を含む有機層を回収する。該化合物２００を含む有機層を濾過してよい。化合物２００ １kgあたり約２〜約４Ｌの体積になるまで濾液を蒸留してよい。化合物２００ １kgあたり約６〜約８Ｌの合計体積になるように、蒸留された濾液に好適な溶媒、例えばメタノールを添加してよい。いくつかの態様では、約０．２〜約０．８重量パーセント 化合物２００の種結晶を添加して、混合物を形成してよい。該混合物を蒸留して、化合物２００ １kgあたり少なくとも１Ｌ、体積を低減する。化合物２００の蒸留された混合物を、例えば２０℃未満に冷却して、冷却された混合物から化合物２００を結晶化させてよい。化合物２００の結晶を回収し、そして、乾燥させてよい。

いくつかの態様では、精製された化合物２００の結晶を精製工程で再結晶化させてよい。いくつかのこのような態様では、約４L/kg〜約１０L/kg又は約６L/kg〜約８L/kgのエタノールの体積の化合物２００の重量に対する比でエタノールと、そして、約１L/kg〜約５L/kg又は約１．５L/kg〜約３．５L/kgのトルエンの体積の化合物２００の重量パーセント対する比でトルエンと、化合物２００を撹拌しながら合わせる。混合物を、撹拌しながら、例えば約６５〜約８５℃に加熱し、そして、溶液が得られるまで保持してよい。次いで、該溶液を、例えば約６０〜約７０℃に冷却し、そして、種結晶、例えば、約０．５重量％〜約３重量％又は約０．５重量％〜約１．５重量％の化合物２００の種結晶と合わせて、スラリーを形成してよい。約５L/kg〜約２５L/kg又は約１０L/kg〜約２０L/kgのエタノールの体積の化合物２００の重量に対する比で、エタノールをスラリーと合わせてよい。該スラリーを、例えば約−５〜約１５℃に冷却し、そして、少なくとも２時間、少なくとも４時間、又は少なくとも８時間保持して化合物２００を結晶化させてよい。結晶を、例えば濾過又は遠心分離によって回収し、そして、エタノールで洗浄してよい。洗浄された結晶を、真空下でＮ_２パージしながら、約４０〜約６０℃で少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、又は少なくとも２０時間乾燥させて、精製された化合物２００を生成してよい。

本発明のいくつかの態様では、化合物１７０は、以下の反応スキーム：

に従って化合物１００及び１６０から調製され得る。

化合物１７０を調製する方法は、化合物１６０、化学量論的に過剰の化合物１００、パラジウム触媒及び触媒配位子、塩基、並びに極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物１７０を含む反応生成物混合物を形成する。任意で、反応混合物から化合物１７０を単離してよい。

該反応混合物中の化合物１００の化合物１６０に対する当量比は、１：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、又は約１．７：１超、及びこれらの範囲、例えば、１：１〜１．７：１、約１．０５：１〜約１．５：１、又は約１．０５：１〜約１．２：１である。いくつかの態様では、化合物１６０は、本明細書の他の箇所に開示されている通り調製される。パラジウム触媒及び触媒配位子は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、触媒はPd(OAc)₂であり、そして、配位子はDPPFである。極性非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、溶媒はTHFである。反応混合物中の溶媒の体積の化合物１６０の重量に対する比は、約２：１L/kg、約５：１vL/kg、約１０：１L/kg、約１５：１L/kg、約２０：１L/kg、約２５：１L/kg、又は約３０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約３０：１L/kg、約５：１〜約２０：１L/kg、又は約５：１〜約１５：１L/kgであってよい。いくつかの態様では、反応混合物中の化合物１６０の濃度は、約０．１mol/L、約０．２mol/L、約０．３mol/L、約０．４mol/L、約０．５mol/L、約０．７５mol/L、約１mol/L、及びこれらの範囲、例えば、約０．１mol/L〜約１mol/L又は約０．２〜約０．５mol/Lである。触媒の化合物１６０に対する当量比は、約０．０１：１、約０．０２：１、約０．０３：１、約０．０４：１、又は約０．０５：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．０１：１〜約０．０５：１又は約０．０１：１〜約０．０３：１である。前記配位子の該触媒に対する当量比は、約１．２：１、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、又は約３：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．２：１〜約３：１又は約１．５：１〜約２．５：１である。いくつかの態様では、該塩基は、本明細書の他の箇所に記載されている通りの無機塩基である。いくつかの具体的な態様では、該塩基は炭酸カリウムである。該塩基の化合物１６０に対する当量比は、好適には、１：１、約１．２：１、約１．５：１、約１．８：１、又は約２：１超、及びこれらの範囲、例えば、１：１〜２：１又は約１．２：１〜約１．８：１である。

前記反応は、Ｎ_２ブランケット下及び／又はＮ_２パージしながら行ってよい。該反応は、還流温度、典型的には約６０℃〜約８０℃で行ってよい。化合物１６０のHPLCによる面積％濃度が３未満、２未満、１未満、又は０．５未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、２時間、６時間、１０時間、１４時間、１８時間、２２時間、又はそれ以上であってよい。

前記反応生成物混合物から化合物１７０を単離してよい。いくつかの態様では、約２：１、約５：１、約１０：１、約１５：１、又は約２０：１、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約２０：１又は約２：１〜約１０：１の、水の体積の化合物１６０の重量に対する比で、水を該反応生成物混合物と合わせてよい。温度を低下させて、化合物１７０の結晶化を誘導し、そして、固体化合物１７０の懸濁液を形成してよい。温度は、約５℃〜約３０℃又は約１５℃〜約２５℃であってよい。該温度を、少なくとも１時間、少なくとも２時間、又は少なくとも３時間維持してよい。例えば濾過又は遠心分離によって、固体化合物１７０を該反応混合物から単離してよい。任意で、単離された化合物１７０を乾燥させてよい。いくつかの乾燥態様では、乾燥は、部分真空下で、Ｎ_２パージしながら、約１５℃〜約４０℃又は約１５℃〜約３０℃の温度で、少なくとも２時間、少なくとも３時間、又は少なくとも４時間行われる。

化合物１６０に基づく化合物１７０の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％である。化合物１７０の純度は、HPLCによって少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、又は少なくとも９９面積％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１００は、以下の二段階反応スキーム：

に従って化合物９５から調製され得る。

第１の工程では、化合物９５、ｎ−ブチルリチウム、有機塩基、及び極性非プロトン性溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、そして、反応させて、化合物９６を含む第１の反応生成物混合物を形成する。第２の工程では、該第１の反応生成物混合物を極性非プロトン性溶媒と混合することによって第２の反応生成物混合物を形成する。第２の反応混合物を反応させて、化合物１００を含む第２の反応生成物混合物を形成する。任意で、該第２の反応生成物混合物から化合物１００を単離してよい。

いくつかの態様では、第１の反応混合物は、本明細書の他の箇所に記載されている通りの極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの態様では、該極性非プロトン溶媒はTHFである。第１の反応混合物中の該溶媒の体積の化合物９５の重量に対する比は、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、約５：１L/kg、約６：１L/kg、約７：１L/kg、約８：１L/kg、約９：１L/kg、又は約１０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約１０：１L/kg、約３：１〜約１０：１L/kg、又は約４：１〜約６：１L/kgである。ｎ−ブチルリチウムの化合物９５に対するモル比は、１：１、約１．２：１、約１．４：１、約１．６：１、約１．８：１、約２：１超、及びこれらの範囲、例えば、１：１〜２：１又は約１．２：１〜約１．６：１である。該ｎ−ブチルリチウムは、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液、例えば、２．５モル濃度溶液であってよい。該有機塩基は、本明細書の他の箇所に定義されている通りである。いくつかの態様では、該有機塩基はジイソプロピルアミンである。該有機塩基の化合物９５に対するモル比は、約１．１：１、約１．２：１、約１．４：１、約１．６：１、約１．８：１、又は約２：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．１：１〜約２：１、約１．２：１〜約２：１、又は約１．４：１〜約１．８：１である。第１の反応生成物混合物を生成するための反応温度は、−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、又は約−１０℃超、及びこれらの範囲、例えば、−３５℃〜約−１０℃又は約−３０℃〜約−１５℃である。

いくつかの態様では、第２の反応混合物は、更なる極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの態様では、該極性非プロトン溶媒はDMFである。このような態様では、第２の反応混合物中の化合物９５の重量に対する該更なる極性非プロトン性溶媒の体積は、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、約５：１L/kg、約６：１L/kg、約７：１L/kg、約８：１L/kg、約９：１L/kg、又は約１０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約１０：１L/kg又は約３：１〜約７：１L/kgである。このような態様では、該更なる極性非プロトン性溶媒の化合物９５に対するモル比は、約１．１：１〜約２：１又は約１．３：１〜約１．５：１である。第１の反応生成物混合物を生成するための反応温度は、−５０℃、約−４５℃、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、又は約−１０℃超、及びこれらの範囲、例えば、−５０℃〜−１０℃又は−３０℃〜−１５℃である。第２の反応生成物混合物は、鉱酸水溶液、例えば、１０重量％〜２５重量％ HCl溶液でクエンチしてよく、ここで、酸の化合物１００に対する当量比は、約２：１〜約８：１又は約４：１〜約６：１であってよい。

化合物１００は、バッチ又は連続のスキームで調製され得る。連続スキームでは、溶液Ａ（本明細書の他の箇所に記載されている通りのヘキサン中ｎ−BuLi）及び溶液Ｂ（THF中ジイソプロピルアミン）を、ミキサを通して第１の反応器に移して、第１の反応生成物混合物を形成してよい。いくつかの態様では、第１の反応器における滞留時間は、好適には約１０〜約６０秒間又は約２０〜約３０秒間であり、そして、反応温度は、本明細書の他の箇所に記載されている通り−３５℃超である。該第１の反応生成物混合物及び溶液Ｃ（本明細書の他の箇所に記載されている通りの溶媒中化合物９５）を、ミキサを通して第２の反応器に移して、リチオ化された２，４−ジクロロピリジンの溶液を含む第２の反応生成物混合物を形成してよい。いくつかの態様では、第２の反応器における滞留時間は、好適には約１０〜約６０秒間又は約２０〜約３０秒間であり、そして、反応温度は、本明細書の他の箇所に記載されている通り−３５℃超である。該第２の反応生成物混合物及び溶液Ｄ（本明細書の他の箇所に記載されている通りDMF）を、ミキサを通して第３の管型反応器に移して、化合物１００を含む第３の反応生成物混合物を形成してよい。いくつかの態様では、第３の反応器における滞留時間は、好適には約１０〜約６０秒間又は約２０〜約３０秒間であり、そして、反応温度は、本明細書の他の箇所に記載されている通り−３５℃超である。該第３の反応生成物混合物を、約０〜約２０℃でクエンチ反応器に回収し、そして、クエンチ水溶液（例えば、本明細書の他の箇所に記載されている通りのHClクエンチ溶液）と合わせてよい。好適な連続反応器は、例えば、管型反応器及び連続撹拌槽反応器を含む。

任意で、第２の反応生成物混合物から化合物１００を単離してよい。

１つのこのような単離態様では、クエンチされた第２の反応生成物混合物を酢酸エチルと混合し、そして、化合物１００を含む酢酸エチル相を分離することによって、約５℃〜約３０℃の温度で、水を含む該クエンチされた第２の反応生成物混合物から化合物１００を抽出してよい。酢酸エチルの体積の化合物９５の重量に対する比は、約１：１L/kg、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、又は約５：１L/kgであってよい。１回以上の抽出を行ってよい。回収された酢酸エチル抽出物をブライン溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させてよい。例えば、体積の化合物９５の重量に対する比が約２：１〜約４：１L/kgになるまで、酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮してよい。約３：１〜約１２：１又は約５：１〜約９：１の化合物９５に対するw/w％比の石油エーテルを酢酸エチルに添加し、そして、２５℃未満で、固体化合物１００を含有するスラリーを形成するのに十分な時間撹拌してよい。例えば濾過又は遠心分離によって固体化合物１００を単離し、そして、真空下約３０℃〜約５０℃で乾燥させて、固体化合物１００を生成してよい。

別のこのような単離態様では、化合物１００を含むクエンチされた反応生成物混合物を約１０〜約３５℃に加熱し、続いて、相分離してよい。有機層及び水層を回収し、そして、水層を非極性溶媒と混合し、そして、抽出し、続いて、相分離してよい。該非極性溶媒の化合物１００に対するw/w比は、好適には、約３：１〜約１２：１又は約６：１〜約１０：１である。１回以上の抽出工程を行ってよい。いくつかの態様では、該非極性溶媒はトルエンである。有機層を合わせ、そして、任意でブライン及び水で洗浄してよい。有機層を濃縮し、そして、約３０〜約５０℃に冷却してよい。温度を約３０〜約５０℃に維持しながら、直鎖状非極性溶媒（例えば、ヘプタン）を添加してよい。該直鎖状非極性溶媒の化合物１００に対するw/w比は、好適には、約５：１〜約２０：１又は約１０：１〜約１４：１である。固体化合物１００を含む得られたスラリーを冷却し、そして、約−２０〜約０℃で約１〜約３時間エージングしてよい。例えば濾過又は遠心分離によって化合物１００を単離し、そして、部分又は完全な真空下で乾燥させてよい。いくつかの態様では、乾燥温度は４０℃未満であってよい。

更に別のこのような単離態様では、化合物１００を含むクエンチされた反応生成物混合物を約１０〜約３５℃に加熱し、続いて、相分離してよい。有機層及び水層を回収し、そして、水層を非極性溶媒（例えば、トルエン）と混合し、そして、抽出し、続いて、相分離してよい。該非極性溶媒の化合物１００に対するw/w比は、好適には、約３：１〜約１２：１又は約６：１〜約１０：１である。１回以上の抽出工程を行ってよい。いくつかの態様では、該非極性溶媒はトルエンである。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、続いて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて、水で最後に洗浄する。いくつかの実施態様では、ブラインによる洗浄は、ブライン 約２〜３当量体積で行う。いくつかの実施態様では、該重炭酸ナトリウム水溶液は、水中約５％ NaHCO₃の濃度を有する。いくつかの実施態様では、ブラインによる洗浄は、４．８％ NaHCO₃ 約５当量体積で行う。いくつかの実施態様では、水による最後の洗浄は、水 約１当量体積で行う。有機層を濃縮し、そして、約３０〜約５０℃に冷却してよい。温度を約３０〜約５０℃に維持しながら、直鎖状非極性溶媒（例えば、ヘプタン）を添加してよい。該直鎖状非極性溶媒の化合物１００に対するw/w比は、好適には、約５：１〜約２０：１又は約１０：１〜約１４：１である。固体化合物１００を含む得られたスラリーを冷却し、そして、約−２０〜約０℃で約１〜約３時間エージングしてよい。例えば濾過又は遠心分離によって化合物１００を単離し、そして、部分又は完全な真空下で乾燥させてよい。いくつかの態様では、乾燥温度は、４０℃未満であってよい。

化合物１００の収率は、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも８７％である。化合物１００の純度は、HPLCによって少なくとも９０面積％、少なくとも９５面積％、又は少なくとも９９．５面積％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１８１は、以下の反応スキーム：

に従って化合物１８０から調製され得る。

化合物１８１を調製する方法は、化合物１８０、パラジウム触媒、触媒配位子、ホウ素化試薬、アルカリ金属酢酸塩、及び極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物１８１を含む反応生成物混合物を形成する。場合により、該反応生成物混合物から化合物１８１を単離する。

該パラジウム触媒及び該触媒配位子は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該パラジウム触媒はPd₂(dba)₃であり、該触媒配位子はリン酸アリール配位子である。いくつかのこのような態様では、該リン酸アリール配位子はXPhosである。パラジウム触媒の化合物１８０に対する当量比は、約０．００１：１、約０．００２：１、約０．００３：１、約０．００４：１、又は約０．００５：１、及びこれらの範囲、例えば、０．００１：１〜約０．００５：１である。触媒配位子の触媒に対する当量比は、約１．３：１、約１．５：１、約１．７：１、約１．９：１、約２．５：１、又は約３：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．３：１〜約３又は約１．５：１〜約２．５：１である。該ホウ素化試薬は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。該溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りの極性非プロトン性溶媒である。いくつかの態様では、該極性非プロトン溶媒はTHFである。溶媒の体積の化合物１８０の重量に対する比は、約３：１L/kg、約５：１L/kg、約１０：１L/kg、約２０：１L/kg、又は約２５：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３：１〜約２５：１L/kg、約５：１〜約２０：１L/kg、又は約５：１〜約１５：１L/kgである。いくつかの態様では、反応混合物は、約０．１mol/L、約０．２mol/L、約０．３mol/L、約０．４mol/L、又は約０．５mol/L、及びこれらの範囲、例えば、約０．１〜約０．５mol/Lの濃度の化合物１８０を含む。該アルカリ金属酢酸塩の化合物１８０に対する当量比は、１：１超である。いくつかの態様では、該アルカリ金属酢酸塩は酢酸カリウムである。いくつかの態様では、該ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンであり、そして、ボロナートは、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。ホウ素化試薬の化合物１８０に対する当量比は、１：１、約１．２：１、約１．５：１、又は約２：１超、及びこれらの範囲、例えば、１：１〜２：１である。いくつかの態様では、該アルカリ金属酢酸塩は酢酸カリウムである。いくつかの態様では、該ホウ素化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロンであり、そして、ボロナートは、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。このような態様では、ボロナート化合物１８１は、化合物１８２：

の種である。

化合物１８１又は１８２を形成する反応は、Ｎ_２パージしながら及び／又はＮ_２ブランケット下で行ってよい。該反応は、還流温度、典型的には約６０℃〜約８０℃で行ってよい。化合物１６０のHPLCによる面積％濃度が１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、又はそれ以上であってよい。

いくつかの態様では、該反応生成物混合物から化合物１８１又は１８２を単離してよい。いくつかのこのような態様では、約２L/kg、約３L/kg、約４L/kg、又は約５L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約１〜約５L/kg又は約２〜約４L/kgの水の体積の化合物１８１又は１８２の重量に対する比で、該反応生成物混合物を水と合わせてよい。水層を分離し、そして、溶解している化合物１８１又は１８２を含む有機層を回収する。化合物１８１又は１８２の重量に対する体積の比が約２L/kg、約３L/kg、約４L/kg、又は約５L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２〜約５L/kgである低減された体積になるまで、有機層を蒸留してよい。蒸留は、好適には、例えば少なくとも４０℃の温度における真空蒸留である。あるいは、蒸留は、大気圧で実施してもよい。約５L/kg〜約８L/kgの溶媒の体積の化合物１８１又は１８２の重量に対する比で、化合物１８１又は１８２を含む低減された体積を極性非プロトン性溶媒、例えばTHFで希釈してよく、希釈された混合物を任意で濾過し、そして、化合物１８１又は１８２ １kgあたり約２〜約４Ｌの低減された体積になるまで、該希釈された混合物を蒸留してよい。極性非プロトン性溶媒の希釈及び蒸留の工程を１回以上繰り返してもよい。約５L/kg、約１０L/kg、約１５L/kg、又は約２０L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約５〜約２０L/kg又は約５〜約１５L/kgの非極性溶媒の体積の化合物１８１又は１８２の重量に対する比で、該低減された体積を非極性溶媒、例えばMTBEと合わせてよい。混合物を約０〜約１５℃に冷却して、固体分散液として化合物１８１又は１８２を形成してよい。例えば濾過又は遠心分離によって固体化合物１８１又は１８２を回収し、そして、乾燥させて、化合物１８１又は１８２を形成してよい。

あるいは、化合物１８１又は１８２を形成する反応が完了した後、無機塩を６０〜６５℃で濾取する。濾液を４０〜４５℃に冷却し、そして、炭で濾過する。次いで、濾液の体積を大気圧で低減する。約５L/kg、約１０L/kg、約１５L/kg、又は約２０L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約５〜約２０L/kg又は約５〜約１５L/kgの非極性溶媒の体積の化合物１８１又は１８２の重量に対する比で、低減された体積を非極性溶媒、例えばMTBEと合わせてよい。

化合物１８０に基づく化合物１８１又は１８２の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％である。化合物１８１又は１８２の純度は、HPLCによって少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、又は少なくとも９９面積％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１８０は、以下の反応スキーム：

に従って化合物９０及び１４１から調製され得る。

化合物１８０を調製する方法は、化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒及びリン酸アリール配位子、塩基、並びに非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物１８０を含む反応生成物混合物を形成する。任意で、該反応生成物混合物から化合物１８０を単離する。

該反応混合物は、およそ等モル量の化合物９０及び１４１を含む。該非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該非プロトン性溶媒は、THF、トルエン、Me-THF、１，４−ジオキサン、及びこれらの組み合わせから選択される。幾つかの具体的な態様では、該溶媒は１，４−ジオキサンである。反応混合物における該溶媒中の化合物１４１の濃度は、約２w/w％、４w/w％、約６w/w％、約８w/w％、約１０w/w％、約１２w/w％、又は約１４w/w％、及びこれらの範囲、例えば、約２〜約１４w/w％又は約６〜約１０w/w％である。いくつかの態様では、化合物１４１源は、固体化合物１４１又は化合物１４１を含む残渣である。いくつかの他の態様では、化合物１４１源は、該溶媒中化合物１４１の溶液であり、該溶液は、約３〜約１５重量％の化合物１４１及び０．１５重量パーセント未満のメタノールを含む。該パラジウム触媒及び該触媒配位子は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該パラジウム触媒はPd₂(dba)₃であり、そして、該触媒配位子はXantphosである。該パラジウム触媒の化合物１４１に対する当量比は、約０．００５：１〜約０．０５：１又は約０．０１：１〜約０．０３：１である。該触媒配位子の該触媒に対する当量比は、約１．２：１〜約３：１又は約１．５：１〜約２．５：１である。いくつかの態様では、該塩基は、本明細書の他の箇所に記載されている通りの無機塩基である。いくつかのこのような態様では、該塩基は、炭酸カリウム又はリン酸三カリウムである。該塩基の化合物１４１に対するモル比は、約１．５：１〜約３：１である。

化合物１８０を形成する反応は、Ｎ_２パージしながら及び／又はＮ_２ブランケット下で行ってよい。該反応は、還流温度、典型的には約８０℃〜約１２０℃で行ってよい。化合物１８０のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３０時間、又はそれ以上であってよい。

いくつかの態様では、該反応生成物混合物から化合物１８０を単離してよい。いくつかのこのような態様では、反応生成物混合物を約５０℃〜約８５℃に冷却し、そして、濾過してよい。任意で、濾液を非プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）で洗浄してよく、そして、洗浄液を該濾液と合わせてよい。該濾液を濃縮してほぼ乾固してよい。いくつかの態様では、真空中、約４５〜約７５℃の温度で濃縮を行って化合物１８０の残渣を形成してよい。任意で、該残渣をメタノールと合わせて、メタノールの体積の化合物１８０の重量に対する比が約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、約５：１L/kg、又は約６：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２：１〜約６：１L/kg又は約２：１〜約４：１L/kgである化合物１８０のスラリーを形成することによって、該残渣を精製してよい。該スラリーを約−５〜約１０℃に冷却し、そして、少なくとも１時間撹拌した。例えば濾過又は遠心分離によって粗化合物１８０の固形物を回収してよく、そして、任意で、該固形物を低温メタノールで洗浄してよい。粗固形物を真空下、例えば約４５〜約７５℃の温度で少なくとも０．５時間乾燥させてよい。約１．１：１〜約２：１又は約１．２：１〜約１．７：１の溶媒の化合物１８０に対するw/w比で、乾燥した粗固形物を非プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）と合わせてよく、そして、得られた混合物を還流温度に加熱し、そして、還流温度で少なくとも０．１時間撹拌してよい。約１．５：１〜約６：１L/kg又は約２．５：１〜約５：１L/kgのｉ−プロパノールの体積の化合物１８０の重量に対する比で、加熱された混合物にｉ−プロパノールを添加してよい。得られた混合物を約１０〜約３０℃に冷却し、そして、その温度で撹拌して、固体化合物１８０を含むスラリーを形成してよい。例えば濾過又は遠心分離によって固体化合物１８０を回収してよく、そして、任意で、回収された固形物をｉ−プロパノールで洗浄してよい。化合物１８０の固形物を真空下、例えば約５０〜約８０℃の温度で少なくとも２時間乾燥させてよい。

化合物１８０の収率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％である。化合物１８０の純度は、HPLCによって少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、又は少なくとも９９面積％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１４１は、以下の反応スキーム：

に従って化合物１４０から調製され得る。

化合物１４１を調製する方法は、化合物１４０、パラジウム炭素触媒、水素、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、及びこれらの組み合わせから選択される溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む反応生成物混合物を形成する。

溶媒の体積の化合物１４０の重量に対する比は、約３：１L/kg、約５：１L/kg、約１０：１L/kg、約１５：１L/kg、又は約２０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３：１〜約２０：１L/kg、約３：１〜約１０：１L/kg、又は約４：１〜約６：１L/kgである。いくつかの態様では、該溶媒はメタノールである。該触媒の化合物１４０に対する重量比は、約１０w/w％、約１５w/w％、約２０w/w％、約２５w/w％、又は約３０w/w％、及びこれらの範囲、例えば、約１０〜約３０w/w％又は約１０〜約２５w/w％である。

化合物１４１を形成する反応は、Ｈ_２を導入する前にＮ_２パージしながら行ってよい。該反応は、典型的には、約３５℃〜約６５℃又は約４５℃〜約５５℃の温度で行われる。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約６時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、又はそれ以上であってよい。化合物１４０のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。反応生成物混合物を濾過し、そして、濾液は、溶解している化合物１４１を含む。

いくつかの態様では、濾液を濃縮してほぼ乾固することによる残渣として、化合物１４１を反応生成物混合物から単離してよい。いくつかの態様では、濃縮は、真空中、６０℃未満の温度で行ってよい。いくつかの任意の態様では、化合物１４１の残渣を非プロトン性溶媒、例えば、THF、トルエン、Me-THF、又は１，４−ジオキサンと合わせ、続いて、濃縮してほぼ乾固してよい。いくつかの態様では、真空中、約６０℃未満の温度で濃縮を行って残渣を形成してよい。このような態様における溶媒の体積の化合物１４１の重量に対する比は、約３：１L/kg、約５：１L/kg、約７：１L/kg、又は約９：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３：１〜約９：１L/kg又は約３：１〜約７：１L/kgである。幾つかの態様では、該溶媒は１，４−ジオキサンである。任意で、約５：１L/kg、約１０：１L/kg、又は約１５：１L/kg、又は約２０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約５：１〜約２０：１L/kg又は約５：１〜約１５：１L/kgの、溶媒の体積の化合物１４１の重量に対する比で、残渣を非プロトン性溶媒と合わせてよい。いくつかのこのような態様では、非プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中化合物１４１の最終濃度は、約５〜約１５重量パーセントである。

化合物１４１の収率は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１４０は、以下の反応スキーム：

に従って化合物２０及び１５３から調製され得る。

化合物１４０を調製する方法は、化合物１５３、化合物２０、溶媒、NaBH(OAc)₃、及び酢酸を含む反応混合物を形成することを含む。いくつかの態様では、該反応混合物は、乾燥剤を更に含む。該反応混合物を反応させて、化合物１４０を含む反応生成物混合物を形成する。任意で、該反応生成物混合物から化合物１４０を単離してよい。

該溶媒は、THF、Me-THF、DCM、及びこれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、該溶媒はDCMである。いくつかの態様では、化合物１５３源は、該溶媒中化合物１５３の溶液である。様々な態様のいずれかでは、該溶媒中の化合物１５３の濃度は、約２〜約１０重量パーセントである。化合物２０の化合物１５３に対する当量比は、約１．３：１〜約１．９：１である。酢酸の化合物１５３に対する当量比は、約１．１：１〜約３：１である。NaBH(OAc)₃の化合物１５３に対する当量比は、１．５：１超である。いくつかの態様では、該乾燥剤は硫酸マグネシウムであり、硫酸マグネシウムの化合物１５３に対する当量比は、約０．３：１〜約０．６：１である。

化合物１４０を形成する反応は、Ｎ_２パージしながら及び／又はＮ_２ブランケットを用いて行ってよい。該反応は、典型的には、約３０℃〜約５０℃の温度で行われる。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約０．５時間、約１時間、約２時間、約４時間、又はそれ以上であってよい。化合物１５３のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。

いくつかの態様では、該反応生成物混合物から化合物１４０を単離してよい。このような態様では、約３：１L/kg、約５：１L/kg、約７：１L/kg、約９：１L/kg、又は約１１：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３：１〜約１１：１L/kg又は約５：１〜約９：１L/kgの水の体積の化合物１４０の重量に対する比で、該反応生成物混合物を水と合わせてよい。相を分離して、水相と、溶解している化合物１４０を含む第１の有機相とを形成する。約１L/kg〜約５L/kg又は約２L/kg〜約４L/kgの溶媒の体積の化合物１４０の重量に対する比で、該水相を溶媒（例えば、DCM）で抽出してよく、そして、相を分離して、該溶媒に溶解している化合物１４０を含む第２の有機相を形成する。第１及び第２の有機相を合わせ、そして、水で洗浄してよい。いくつかの態様では、洗浄水の体積は、第２の有機相を形成するために使用される溶媒の体積とほぼ同じである。任意で、洗浄された、合わせた有機相を、水で少なくとももう１回洗浄してよい。溶解している化合物１４０を含む洗浄された有機相を乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）で乾燥させ、次いで、濾過してよい。任意で、濾液を溶媒（例えば、DCM）で更に洗浄してよい。真空下、５０℃未満の温度で濾液を濃縮してほぼ乾固して、化合物１４０の残渣を形成してよい。任意で、該残渣を非極性溶媒と合わせて、約１．５：１L/kg〜約４：１L/kgの溶媒の体積の化合物１４０の重量に対する比を有する混合物を形成してもよい。いくつかの態様では、該非極性溶媒は石油エーテルである。約５〜約３５℃で、化合物１４０の溶液を形成するのに十分な時間、混合物を撹拌してよい。次いで、溶液を濾過し、そして、真空下、約４０〜約７０℃の温度で濃縮乾固して、固体化合物１４０を形成してよい。

化合物１４０の収率は、少なくとも８５％又は少なくとも９０％である。化合物１４０の純度は、HPLCによって少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９８．５％である。

本発明のいくつかの態様では、化合物１５３は、以下の反応スキーム：

に従って化合物１５２から調製され得る。

化合物１５３を調製する方法は、保護基部分PGを有する化合物１５２、塩酸、及び水を含む溶媒を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、脱保護された化合物１５２を含む反応生成物混合物を形成する。任意で、該反応生成物混合物から化合物１５２を単離してよい。いくつかの態様では、PGはBOCである。

化合物１５３を形成する反応は、Ｎ_２パージしながら及び／又はＮ_２ブランケットを用いて行ってよい。該反応は、典型的には、約４０〜約７０℃又は約５０〜約６０℃の温度で行われる。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、又はそれ以上であってよい。化合物１５２のHPLCによる面積％濃度が２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。

いくつかの態様では、該反応生成物混合物から化合物１５３を単離してよい。このような態様では、該反応生成物混合物を、例えば約１０〜約３０℃に冷却してよく、そして、約３：１L/kg〜約１１：１L/kg又は約５：１L/kg〜約９L/kgの溶媒の体積の化合物１５３の重量に対する比で、該反応混合物を本明細書の他の箇所に記載されている通りの非極性溶媒（例えば、DCM）で抽出してよい。水相を回収してよく、そして、そのpHを強無機塩基水溶液、例えば、約３０％ NaOHで１１超に調整してよい。約５：１L/kg〜約２０：１L/kg又は約８：１L/kg〜約１５：１L/kgの溶媒の体積の化合物１５３の重量に対する比で、pHが調整された水相を非極性溶媒（例えば、DCM）で抽出してよい。該非極性溶媒による２回目の水相抽出を行ってもよい。有機相を合わせ、そして、一般的に各非極性溶媒抽出の溶媒と一致する体積の水で少なくとも１回洗浄してよい。次いで、合わせた、洗浄された有機相を乾燥剤（例えば、MgSO₄）で乾燥させ、そして、濾過してよい。濾液は、約２w/w％、約４w/w％、約６w/w％、又は約８w/w％、及びこれらの範囲、例えば、約２〜約８w/w％又は約２〜約６w/w％の濃度で溶解している化合物１５３を含む。いくつかの態様では、真空下における溶媒蒸発によって固体化合物１５３が得られ得る。いくつかの他の態様では、化合物１５３の溶液を、化合物１４０を調製するためにそのまま使用してよい。化合物１５３の収率は、少なくとも８０％又は少なくとも９０％である。

本発明のいくつかの具体的な態様では、図１に示す方法に従って化合物２００を調製する。本発明のいくつかの他の具体的な態様では、図２に示す方法に従って化合物２００を調製する。

図３及び４に示され、そして、概して本明細書の他の箇所に記載されている通りの本発明のいくつかの具体的な態様では：（１）化合物６０及びＮ−ブロモスクシンイミドを反応させて化合物７０を形成し；（２）化合物７０及びメチル−ｐ−トシラートを反応させて化合物９０を形成し；（３）化合物３０及びジ−tert−ブチルジカーボナートを反応させてBoc保護された化合物４０を形成し；（４）パラジウム触媒及び触媒配位子の存在下で化合物５０及び４０を反応させて化合物１５４を形成し；（５）化合物１５４を脱保護して化合物１５３を形成し；（６）化合物１５３及び化合物２０を反応させて化合物１４０を形成し；（７）パラジウム炭素触媒の存在下で水素化によって化合物１４０を還元して化合物１４１を形成し；そして、（８）パラジウム触媒及び触媒配位子の存在下で化合物１４１を化合物９０と反応させて化合物１８０を形成する。

本発明のいくつかの他の具体的な態様では、図５に示す方法に従って化合物１８０を調製する。化合物３０、ジ−tert−ブチルジカーボナート、及び好適な溶媒を含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約２５℃で約１８時間反応させて、Boc保護された化合物４０を含む反応生成物混合物を約６９％〜約７７％の収率で形成する。化合物５１、化合物４０、好適な溶媒、K₃PO₄、Pd(OAc)₂触媒、及びBINAP配位子を含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約９０℃で約１５時間反応させて、BOC保護された化合物１５４を含む反応生成物混合物を約８０％〜約８４％の収率で形成する。化合物１５４、硫化ナトリウム水和物、並びにメタノール及び水を含む溶媒系を含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約６０℃〜約７５℃で約２時間反応させて、化合物１５１を含む反応生成物を約９４％〜約９７％の収率で形成する。化合物６０、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びアセトニトリルを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約２５℃〜約５５℃で約２時間反応させて、化合物７０を含む反応生成物混合物を約６９％〜約７４％の収率で形成する。化合物７０、メチル−ｐ−トシラート、K₂CO₃、及びDMFを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物９０を含む反応生成物混合物を約７５％〜約８０％の収率で形成する。化合物１５１、化合物９０、Pd₂(dba)₃触媒、Xantphos触媒配位子、及びジオキサンを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約１００℃で約１５時間反応させて、Boc保護された化合物１６１を含む反応生成物混合物を約７０％〜約７５％の収率で形成する。化合物１６１を約７．２％ HClで脱保護し、続いて、約２０％ NaOHで中和して、化合物１６０を含む反応生成物混合物を約９５〜約９９％の収率で生成する。化合物１６０、化合物２０、NaBH(OAc)3、酢酸、硫酸マグネシウム、及びDCMを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約４０℃で約２時間反応させて化合物１８０を含む反応生成物混合物を約７０％〜約７５％の収率で形成する。化合物５１に基づく全収率は、約３８％である。

本発明のいくつかの他の具体的な態様では、図６に示す方法に従って化合物１８０を調製する。化合物６０、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びアセトニトリルを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約２５℃〜約５５℃で約２時間反応させて、化合物７０を含む反応生成物混合物を約６９％〜約７４％の収率で形成する。化合物７０、メチル−ｐ−トシラート、K₂CO₃、及びDMFを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物９０を含む反応生成物混合物を約７５％〜約８０％の収率で形成する。化合物３０、ジ−tert−ブチルジカーボナート、及び好適な溶媒を含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約２５℃で約１８時間反応させて、Boc保護された化合物４０を含む反応生成物混合物を約６９％〜約７７％の収率で形成する。化合物５０、化合物４０、ジオキサン、K₃PO₄、Pd(OAc)₂触媒、及びBINAP配位子を含む反応混合物を形成する。反応混合物において、ジオキサン中化合物５０の濃度は約１０w/w％であり、K₃PO₄の化合物５０に対する当量比は約２であり、Pd(OAc)₂触媒の化合物５０に対する当量比は約０．０１２：１であり、そして、Pd(OAc)₂触媒のBINAP配位子に対する当量比は約１：１である。反応混合物を約９５℃〜約１０５℃で約１５時間反応させて、BOC保護された化合物１５４を含む反応生成物混合物を約７９％の収率で形成する。化合物１５４、メタノール、１０％ パラジウム炭素触媒、及び水素を含む反応混合物を形成する。反応混合物において、メタノールの体積の化合物１５４の重量に対する比は約５：１であり、そして、該パラジウム炭素触媒の化合物１５４に対する重量比は約０．０５：１である。水素化反応混合物を約４５℃〜約５５℃で約２時間反応させて、化合物１５５を含む反応生成物混合物を約９７％の収率で形成する。約２５℃〜約３５℃の温度で約７時間〜約１０時間、酢酸エチルを含む溶媒系中HClで化合物１５５を脱保護して、脱保護された化合物１５６を約９３％の収率で形成する。化合物１５６、化合物２０、NaBH(OAc)₃、酢酸、及びDCMを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む反応生成物混合物を約１００％の収率で形成し、化合物１４１の純度は、HPLCによって約８５面積％〜約９０面積％である。化合物１４１、化合物９０、Pd₂(dba)₃触媒、Xantphos触媒配位子、K₃PO₄、及びジオキサンを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約１００℃で約１５時間反応させて、化合物１８０を約４７％の収率で形成した。化合物５０に基づく化合物１８０の全収率は、約３３％である。

本発明のいくつかの他の具体的な態様では、図７に示す方法に従って化合物１８０を調製する。化合物６０、Ｎ−ブロモスクシンイミド、及びアセトニトリルを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約２５℃〜約５５℃で約２時間反応させて、化合物７０を含む反応生成物混合物を約６９％〜約７４％の収率で形成する。化合物７０、メチル−ｐ−トシラート、K₂CO₃、及びDMFを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物９０を含む反応生成物混合物を約７５％〜約８０％の収率で形成する。化合物３０、クロロギ酸ベンジル（「Cbz-Cl」）、及び好適な溶媒を含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、Cbz保護された化合物３１を約８７％の収率で形成する。化合物５０、化合物３１、ジオキサン、K₃PO₄、Pd(OAc)₂触媒、及びBINAP配位子を含む反応混合物を形成する。反応混合物において、ジオキサン中化合物５０の濃度は約１０w/w％であり、K₃PO₄の化合物５０に対する当量比は約２であり、Pd(OAc)₂触媒の化合物５０に対する当量比は約０．０１２：１であり、そして、Pd(OAc)₂触媒のBINAP配位子に対する当量比は約１：１である。反応混合物を約９５℃〜約１０５℃で約１５時間反応させて、Cbz保護された化合物１５７を含む反応生成物混合物を約７７％の収率で形成する。化合物１５７、メタノール、１０％ パラジウム炭素触媒、及び水素を含む反応混合物を形成する。反応混合物において、メタノールの体積の化合物１５７の重量に対する比は約５：１であり、そして、該パラジウム炭素触媒の化合物１５７に対する重量比は約０．０５：１である。水素化反応混合物を約４５℃〜約５５℃で約２時間反応させて、脱保護された化合物１５６を含む反応生成物混合物を約９３％の収率で形成する。化合物１５６、化合物２０、NaBH(OAc)₃、酢酸、及びDCMを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物１４１を含む反応生成物混合物を約１００％の収率で形成し、化合物１４１の純度は、HPLCによって約８５面積％〜約９０面積％である。化合物１４１、化合物９０、Pd₂(dba)₃触媒、Xantphos触媒配位子、K₃PO₄、及びジオキサンを含む反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を約１００℃で約１５時間反応させて、化合物１８０を含む反応生成物混合物を約４７％の収率で形成した。化合物５０に基づく化合物１８０の全収率は、約３３％である。

化合物４００の調製

本発明のいくつかの態様では、三環式ラクタム化合物４００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩は、以下の反応スキーム：

に従って、化合物３００及び３１０から調製され得る。

化合物４００を調製する方法は、有機溶媒、有機塩基、並びに化合物３００及び３０１を含む反応混合物を形成することと、該反応混合物を反応させて、化合物４００の三環式ラクタムを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択される。いくつかの態様では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ^５はＨであり、そして、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは−ＣＨ_３である。

ハロゲンは、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、ハロゲンはCl又はBrである。いくつかの他の態様では、ハロゲンはClである。

ｐは、１、２、３、又は４である。いくつかの態様では、ｐは１又は２である。ｑは、１、２、３、又は４である。いくつかの態様では、ｑは１又は２である。いくつかの他の態様では、ｐは１であり、そして、ｑは２である。

いくつかの態様では、化合物４００の三環式ラクタムは、構造：

の化合物１６０の種であり、化合物３００は、構造：

の化合物１３０の種であり、そして、化合物３１０は、化合物１０：

のピペラジン−２−オンである。

該有機塩基は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該有機塩基は、トリ−Ｃ_１−６アルキルアミンである。いくつかの具体的な態様では、該有機塩基は、４−メチルモルホリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（N-ethyldiiopropylamine）から選択される。

いくつかの態様では、該有機溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている極性非プロトン性溶媒である。いくつかの具体的な態様では、該溶媒は、NMP及びDMFから選択される。

いくつかの態様では、反応混合物中の化合物３００の濃度は、約０．２５〜約２mol/L、約０．５〜約１．５mol/L、又は約０．５〜約１mol/Lである。いくつかの態様では、溶媒の体積の化合物３００の重量に対する比は、約１．５：１L/kg、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４L/kg、約５：１L/kg、約６：１L/kg、約７：１L/kg、約８：１L/kg、約９：１L/kg、又は約１０：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約１．５：１〜約１０：１L/kg、約２：１〜約６：１L/kg、又は約２：１〜約４：１L/kgである。該有機塩基の化合物３００に対する当量比は、１：１〜２：１、約１．０５：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．０５：１〜約１．９：１又は約１．１：１〜約１．５：１である。いくつかの態様では、化合物３００は、化学量論的に過剰の化合物３１０中に存在する。いくつかの態様では、化合物３１０の化合物３００に対する当量比は０．７：１〜１：１である。いくつかの他の態様では、化合物３１０の化合物３００に対する当量比は、約０．７：１、約０．７５：１、約０．８：１、約０．８５：１、約０．９：１、約０．９５：１、又は約０．９９：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．７：１〜約０．９９：１又は約０．７５：１〜約０．９５：１である。

化合物４００を含む反応生成物混合物を形成する反応は、Ｎ_２パージしながら及び／又はＮ_２ブランケットを用いて行ってよい。いくつかの態様では、約９５〜約１２５℃又は約１００〜約１２０℃の温度で撹拌しながら、反応器内で有機溶媒、有機塩基、及び化合物３１０を合わせる。次いで、温度を維持しながら、反応器に化合物３００を撹拌しながら添加する。いくつかの態様では、化合物３００は、本明細書の他の箇所に記載されている通り、有機溶媒（例えば、トルエン又はNMP）に溶解している。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、約０．２５時間、約０．５時間、約１時間、約２時間、約３時間、又はそれ以上であってよい。化合物３００のHPLCによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。

反応生成物混合物から化合物４００を単離してよい。いくつかの単離態様では、該反応生成物混合物を、例えば約８０〜約９５℃に冷却してよい。次いで、水を該反応生成物混合物と合わせて混合物を形成し、ここで、水の体積の化合物３００出発物質の重量に対する比は、約３：１L/kg、約５：１L/kg、約７：１L/kg、約９：１L/kg、約１１：１L/kg、約１３：１L/kg、又は約１５：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３：１〜約１５：１L/kg又は約５：１〜約１０：１L/kgである。該混合物を約５〜約３０℃に冷却し、そして、その温度で少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、又は少なくとも３時間撹拌して、固体化合物４００を含むスラリーを形成する。例えば濾過又は遠心分離によって、固体化合物４００を回収してよい。任意で、該固体を２回目の水スラリー及び回収の工程に供してもよい。次いで、アセトンを該固体化合物４００と合わせて、例えば約１０〜約３０℃の温度でスラリーを形成してよく、ここで、アセトンの体積の化合物３００出発物質の重量に対する比は、約１．５：１L/kg、約２：１L/kg、約３：１L/kg、約４：１L/kg、約５：１L/kg、又は約６：１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約１．５：１〜約６：１L/kg又は約２：１〜約４：１L/kgである。該スラリーを、少なくとも１時間、少なくとも２時間、又は少なくとも３時間撹拌してよい。例えば濾過又は遠心分離によって、固体化合物４００を単離してよい。任意で、回収された固体をアセトンで洗浄してもよい。固体化合物４００を乾燥させてよい。いくつかの乾燥態様では、乾燥は、真空下、約２５〜約５０℃の温度で行ってよい。

化合物４００の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％である。HPLCによる化合物４００の純度は、HPLCによって少なくとも９８面積％、少なくとも９９面積％、又は少なくとも９９．５面積％である。化合物１３０及び１０から調製される三環式ラクタム種化合物１６０を目的とする態様では、不純物は以下の構造：

を含むと考えられる。

いくつかの態様では、化合物３００は、以下の反応スキーム：

に従って化合物３２０から調製され得る。

化合物３００を調製する方法は、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、オキシ塩化リン、及び化合物３２０を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物３００を含む反応生成物混合物を形成してよい。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、及びＲ^３ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３ａ、及びＲ^３ｂはＨであり、そして、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは−ＣＨ_３である。ｐは１、２、３又は４である。いくつかの態様では、ｐは１又は２である。他の態様では、ｐは１である。

該極性非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該極性非プロトン溶媒はDMFである。該非極性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該非極性溶媒はDCMである。

反応混合物は以下の通り形成してよく、そして、反応は、Ｎ_２ブランケット下及び／又はＮ_２パージしながら行ってよい。約３L/kg、約５L/kg、約７L/kg、約９L/kg、約１１L/kg、約１３L/kg、又は約１５L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３〜約１５L/kg又は約５〜約１１L/kgの非極性溶媒の体積の化合物３２０出発物質の重量に対する比で該非極性溶媒（例えば、DCM）を、そして、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約４：１、又は約５：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．５：１〜約５：１又は約２：１〜約３：１の化合物３２０出発物質に対する当量比で該極性非プロトン性溶媒（例えば、DMF）を反応器に仕込む。溶媒の組み合わせ物の温度を約５〜約２５℃に調整し、そして、POCl₃を該反応器に添加し、ここで、POCl₃の化合物３２０に対する当量比は、約１．５：１、約２：１、約２．２５：１、約２．５：１、又は約３：１、及びこれらの範囲、例えば、約１．５：１〜約３：１又は約２：１〜約２．２５：１である。任意で、その温度で少なくとも０．５時間又は少なくとも１時間、該混合物を撹拌してよい。次いで、例えば約５〜約２５℃の温度で反応器に化合物３２０を添加して、反応混合物を形成する。次いで、該反応混合物を、例えば約３５〜約５５℃に加熱して、化合物３００を含む反応生成物混合物を形成してよい。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、又はそれ以上であってよい。化合物１５２のHPLCによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。

任意で、化合物３００を精製してもよい。いくつかのこのような態様では、反応生成物混合物を水と混合してよく、ここで、水の体積の化合物３２０出発物質の重量に対する比は、約３L/kg、約５L/kg、約１０L/kg、約１５L/kg、又は約２０L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３〜約２０L/kg又は約５〜約１５L/kgである。温度は、好適には、約３０〜約５０℃であってよく、そして、混合物を、少なくとも０．２５時間、少なくとも０．５時間、又は少なくとも１時間撹拌してよい。該混合物を、例えば約１５〜約３５℃に冷却し、そして、濾材、例えば珪藻土で濾過してよい。濾液を水相と有機相とに分離してよく、そして、該有機相を回収してよく、そして、任意で、水及びブラインで洗浄してもよい。次いで、例えば、約２L/kg、約３L/kg、約４L/kg、又は約５L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約２〜約５L/kg又は約２〜約４L/kgの体積の化合物３２０出発物質に対する比になるまで該有機相を濃縮してよい。約１〜約２L/kgの有機溶媒の化合物３２０出発物質の重量に対する比で、有機溶媒（例えば、トルエン又はNMP）を濃縮された有機相と合わせてよい。例えば、真空下及び４０℃未満の温度で体積を低減して、化合物３００の溶液を生成してよい。いくつかの態様では、有機溶媒はDCMであり、そして、化合物３００は、DCMに溶解している。

いくつかの態様では、化合物３２１は、以下の反応スキーム：

に従って、化合物３３０（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２ｂは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択される）から調製され得る。

化合物３２１を調製する方法は、極性非プロトン性溶媒、塩化メチルマグネシウム、塩化銅（Ｉ）、及び化合物３３０を含む反応混合物を形成することを含む。該反応混合物を反応させて、化合物３２１を含む反応生成物混合物を形成する。

該極性非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、該極性非プロトン溶媒はTHFである。

Ｎ_２ブランケット下及び／又はＮ_２パージしながら、該反応混合物を形成してよい。いくつかの態様では、該極性非プロトン性溶媒を反応器に仕込み、そして、CuCl及びMeMgClと混合してよい。極性非プロトン性溶媒の体積の化合物３３０出発物質の重量に対する比は、約３L/kg、約５L/kg、約１０L/kg、約１５L/kg、又は約２０L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３〜約２０L/kg、又は約５〜約１５L/kgである。CuClの化合物３３０出発物質に対する当量比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、又は約０．５：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．１：１〜約０．５：１又は約０．１：１〜約０．３：１である。MeMgClの化合物３３０出発物質に対する当量比は、約０．０５：１、約０．１：１、約０．０１５：１、約０．２：１、又は約０．３：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．０５：１〜約０．３：１又は約０．０５：１〜約０．１５：１である。混合物を約−３０〜約−１０℃の温度で撹拌し、続いて、その温度を維持しながら、化合物３３０を該反応器に添加する。更なるMeMgClを約−３０〜約−１０℃の温度で該反応器に添加し、ここで、該更なるMeMgClの化合物３３０に対する当量比は、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、又は約１．５：１、及びこれらの範囲、例えば、約０．９：１〜約１．５：１又は約１：１〜約１．２：１である。溶解している化合物３２１を含む反応生成物混合物が形成された。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、又はそれ以上であってよい。化合物３３０のHPLCによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。

該反応生成物混合物から化合物３２１を単離してよい。いくつかのこのような態様では、鉱酸水溶液、例えば３〜１０w/w％ HClで、該反応生成物混合物のpHを約３〜約４に調整してよい。得られた水相と溶解している化合物３２１を含む有機相（例えば、THF）とを分離してよい。約２L/kg〜約１０L/kg又は約３L/kg〜約７L/kgの溶媒の体積の化合物３３０出発物質の重量に対する比で、該水相を非極性溶媒（例えば、MTBE）で抽出してよい。該有機相を合わせ、そして、無機塩基水溶液（例えば、NaHCO₃）で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄してよい。次いで、洗浄された有機相を乾燥剤、例えば、Na₂SO₄で乾燥させてよい。例えば濾過又は遠心分離によって、該乾燥剤を除去してよい。化合物３３０出発物質の重量に対する体積の比が約３〜約１５L/kg、例えば、５L/kg又は約１０L/kgになるまで該有機相を濃縮してよい。濃縮は、好適には、大気圧、約５０〜約７０℃で行ってよい。

いくつかの態様では、以下の通り化合物３２１を分留によって精製してよい。合わせた有機相又は濃縮された有機相を、まず、約６０℃未満の温度で蒸留して、ほとんど溶媒を含む第１の（フロント）画分を除去してよい。蒸留を継続して、６０℃〜９０℃の温度（Ｐ≦−０．０９MPa）で回収される化合物３２１生成物画分を生成してよい。このような態様では、化合物３２１の収率は、少なくとも４０％又は少なくとも５０％であり、そして、化合物３２１のHPLC純度は、HPLCによって少なくとも９５面積％、少なくとも９８面積％、又は少なくとも９９面積％である。任意で、蒸留を継続して１つ以上の追加画分を除去してよい。

いくつかの具体的な態様では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂはＨであり、Ｒ^２ｂは−ＣＨ_３であり、そして、化合物３２１は化合物１２０：

の種であり、そして、化合物３３０は化合物１１０：

の種である。
いくつかの具体的な態様では、該溶媒はTHFであり、該反応混合物における塩化メチルマグネシウムの化合物１１０に対するモル比は、１：１〜２：１又は約１．１：１〜約１．４：１であり、そして、該反応混合物における塩化銅（Ｉ）の化合物１１０に対するモル比は、約０．１：１〜約０．５：１又は約０．１５：１〜約０．２５：１である。

いくつかの具体的な態様では、化合物１３０及び１６０は、本明細書に上記され、そして、図８に示される方法に従って調製され得る。

本発明のいくつかの態様では、固体ケトン重亜硫酸塩付加物経路によって化合物３２０を精製してよい。精製方法は、粗化合物３２０、水と混和性ではない有機溶媒（例えば、ヘプタン）、及び重亜硫酸ナトリウムの水溶液を含む第１の反応混合物を形成し、そして、該反応混合物を反応させて、化合物３４０：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、及びＲ^３ｂは、本明細書の他の箇所に定義されている通りである）
の固体ケトン重亜硫酸塩付加物を含む第１の反応生成物混合物を形成することを含む。いくつかの態様では、化合物３４０は化合物１２１:

の種である。
該第１の反応生成物混合物から化合物３４０を単離する。単離された化合物３４０、水、水と混和性ではない低沸点溶媒、及び重炭酸ナトリウムを含む第２の反応混合物を形成する。いくつかの態様では、該溶媒はDCMである。該第２の反応混合物を反応させて、該溶媒を含む第１の相であって、精製された化合物３２０のほとんどの量が溶解している第１の相と、水を含む第２の相とを含む第２の反応生成物混合物を形成する。該精製された化合物３２０を含む第１の相を、水相から分離する。

このような態様では、粗化合物３２０を含む該反応生成物混合物のpHを鉱酸水溶液、例えば、化合物３２０ １当量当たりHCl 約１．２〜約１．４当量を与えるHCl水溶液で５未満に調整してよい。

第１の反応混合物において、pH調整された反応生成物混合物を、水と混和性ではない溶媒（例えば、ヘキサン）と合わせてよく、粗化合物３２０は該溶媒に可溶性である。いくつかの態様では、溶媒の体積の化合物３２０の重量に対する比は、約５L/kg〜約２５L/kg、約１０L/kg〜約２０L/kg、又は約１０L/kg〜約１５L/kgである。該第１の反応混合物中の水の体積の粗化合物３２０の重量に対する比は、約１：１L/kg〜約１０：１L/kg、約１．５：１L/kg〜約４：１L/kg、又は約２：１L/kg〜約３：１L/kgである。該第１の反応混合物中の重亜硫酸ナトリウムの化合物３２０に対する当量比は、約２：１〜約５：１又は３：１〜約５：１である。

撹拌しながら、約１０〜約３０℃の温度で、該pH調整された反応生成物混合物を該水と混和性ではない溶媒と合わせることによって、該第１の反応混合物を形成する。得られた混合物を濾過助剤（例えば、珪藻土）と合わせ、そして、例えば遠心分離又は濾過によって固形物を除去する。濾液を分離して、化合物３２０を含む有機相及び水相を形成する。総体積の化合物３２０の重量に対する比が約１．５L/kg〜約４L/kg又は約１．５L/kg〜約２．５L/kgになるまで体積を低減することによって、該有機相を約７５℃の温度未満で濃縮する。低減された体積の有機相を、例えば約１０〜約３０℃に冷却し、任意で濾過し、そして、化合物３２０ １当量あたりNaHSO₃ 約２〜約５当量、又は化合物３２０ １当量あたりNaHSO₃ 約３〜約４．５当量を与えるNaHSO₃水溶液と合わせて、固体化合物３４０を含むスラリーを形成する。例えば濾過又は遠心分離によって固体化合物３４０を単離し、そして、回収された固体を、該水と混和性ではない溶媒（例えば、ヘキサン）中でスラリー状にする。溶媒の体積の化合物３４０の重量に対する比は、好適には、約３L/kg〜約１３L/kg又は約５L/kg〜約９L/kgである。例えば濾過又は遠心分離によって、固体化合物３４０を単離する。単離された化合物３４０の固形物を、任意で、水と混和性ではない低沸点溶媒の体積（例えば、DCM）で洗浄する。

第２の反応混合物は、約５：１L/kg〜約１５：１L/kg又は約７．５：１L/kg〜約１０．５：１L/kgの、水の体積の単離された固体３４０の重量に対する比を有する。該第２の反応混合物中の水の体積の該水と混和性ではない低沸点溶媒の体積（例えば、DCM）に対する比は、約１：１〜約３：１又は約１．５：１〜約２．５：１である。水と混和性ではない溶媒の体積と化合物３４０の重量との比は、約２L/kg〜約９L/kg、約３L/kg〜約７L/kg、又は約４L/kg〜約６L/kgである。該第２の反応混合物中の重炭酸ナトリウムの化合物３４０に対する当量比は、１：１〜２：１又は約１．２５：１〜約１．７５：１である。いくつかの態様では、該重炭酸ナトリウムは、重炭酸ナトリウムの水溶液である。

撹拌しながら、化合物３４０の固形物を水と合わせることによって、該第２の反応混合物を形成する。該水と混和性ではない低沸点溶媒を添加し、続いて、重炭酸ナトリウムの溶液を添加して、化合物３２０を含む第２の反応生成物混合物を形成する。得られた混合物を濾過助剤（例えば、珪藻土）と合わせてよく、そして、例えば濾過又は遠心分離によって該混合物から固形物を除去する。濾液又は遠心分離によって得られた物質（centrifugate）を有機相及び水相に分離し、そして、該相を分離し、そして、回収する。任意で、該水と混和性ではない低沸点溶媒で該水相を抽出してよく、そして、該有機相を合わせる。合わせた有機相をブラインで洗浄してよい。約７０℃未満の温度で、化合物３２０の重量に対する総体積が約１．５L/kg〜約４L/kg又は約１．５L/kg〜約２．５L/kgになるまで、洗浄された、合わせた有機相を濃縮してよく、そして、該有機相は、溶解している化合物３２０を含む。溶液のアッセイは、好適には、約３０％〜約５０％、約３５％〜約４５％、又は約４０％である。化合物３２０の収率は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％である。

固体ケトン重亜硫酸塩付加物の精製スキームを使用して、化合物１２０及び３２１を精製することもできる。いくつかの具体的な態様では、化合物１３０及び１６０は、本明細書に上記され、そして、図９に示される方法に従って調製され得る。

本発明のいくつかの態様では、以下の反応スキームにおいて化合物３０１と表される化合物３００の亜属は、以下の反応スキームにおいて化合物３３５と表される化合物３２０のトリメチルシリル中間体から調製され得る。反応スキームは、以下の通りである：

化合物３０１を調製する方法は、第１の極性非プロトン性溶媒、塩化メチルマグネシウム、塩化銅（Ｉ）、塩化リチウム、クロロトリメチルシラン（TMSCl）、及び化合物３３０を含む第１の反応混合物を形成することを含む。化合物３０１は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され、Ｒ^２ｂが、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、それぞれＨであり、そして、ｐが１である化合物３００の亜属である。いくつかの態様では、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂはそれぞれＨであり、そして、Ｒ^２ｂは−ＣＨ_３である。いくつかの態様では、化合物３３０、３３５、及び３０５は、それぞれ、種１１０、１２２、及び１３０のものである：

該第１の反応混合物を反応させて、化合物３３５を含む第１の反応生成物混合物を形成する。該第１の反応生成物混合物を、第１のクエンチ剤水溶液でクエンチし、そして、クエンチされた反応生成物混合物に非極性水不混和性溶媒を添加する。あるいは、第１の反応混合物を、第１のクエンチ剤としてのメタノール、続いて、第２のクエンチ剤水溶液でクエンチし、そして、クエンチされた反応生成物混合物に非極性水不混和性溶媒を添加する。相を分離し、そして、化合物３３５のほとんどの量を含む有機相を回収し、そして、濃縮して、溶解している化合物３３５を得る。第２の極性非プロトン性溶媒、オキシ塩化リン、及び化合物３３５の溶液を含む第２の反応混合物を形成する。該第２の反応混合物を反応させて、化合物３０１を含む第２の反応生成物混合物を形成する。該第２の反応生成物混合物を、第３のクエンチ剤水溶液でクエンチする。相を分離し、そして、溶解しているほとんどの量の化合物３０１を含む有機相を回収する。

第１及び第２の極性非プロトン性溶媒は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。いくつかの態様では、第１の極性非プロトン性溶媒はTHFである。いくつかの態様では、第２の極性非プロトン溶媒はDMFである。いくつかの態様では、第１のクエンチ剤は塩化アンモニウムである。いくつかの態様では、第１のクエンチ剤はメタノールである。いくつかの態様では、第１のクエンチ剤はメタノールであり、そして、第２のクエンチ剤は塩化アンモニウムである。いくつかの態様では、第３のクエンチ剤はリン酸カリウムである。

いくつかの態様では、該第１の反応混合物は、約０．２５〜約２モル／リットル 化合物３３０又は約０．５〜約１．１モル／リットル 化合物３３０を含む。いくつかの他の態様では、該第１の極性非プロトン性溶媒の体積の化合物３３０の重量に対する体積の比は、約３L/kg、約５L/kg、約５L/kg、約７L/kg、約９L/kg、又は約１１L/kg、及びこれらの範囲、例えば、約３〜約１１L/kg又は約５L/kg〜約９L/kgである。MeMgClは、化合物３３０と比べて化学量論的に過剰に存在する。いくつかの態様では、MeMgClは、THF溶液、例えば、３M溶液中に存在する。いくつかの態様では、MeMgClの化合物３３０に対するモル比は、１：１〜１．５：１又は約１．１：１〜約１．３：１である。TMSClは、化合物３３０と比べて化学量論的に過剰に存在する。いくつかの態様では、TMSClの化合物３３０に対するモル比は、１：１〜１．２：１又は約１．０１：１〜約１．１：１である。CuClの化合物３３０に対するモル比は、約０．０５：１〜約０．２：１又は約０．０５：１〜約０．１５：１である。LiClの化合物３３０に対するモル比は、約０．０５：１〜約０．２：１又は約０．０７：１〜約０．１５：１である。

いくつかの態様では、該第２の反応生成混合物は、約０．５〜約２モル／リットル又は約０．７〜約１．３モル／リットル 化合物３３５を含む。オキシ塩化リンの化合物３３５に対するモル比は、約１．５：１〜約３．１：１又は約２．１：１〜約２．６：１である。

第１の反応において、いくつかの態様では、CuCl、LiCl、及び該第１の極性非プロトン性溶媒を、Ｎ_２雰囲気中、反応器内において、約１０〜約３５℃の温度で合わせ、そして、約−１０〜約１０℃に冷却してよい。約−１０〜約１０℃で該反応器に化合物３３０及びTMSClを添加する。約−１０〜約１０℃で該反応器にMeMgClを添加する。化合物３３５を含む第２の反応生成物混合物が形成される。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、少なくとも０．５時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４、又はそれ以上であってよい。化合物３３０のHPLCによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。例えば塩化アンモニウム水溶液で該反応をクエンチし、ここで、塩化アンモニウムの化合物３３０に対する当量比は、１：１、約１．１：１、約１．２：１、又は約１．３：１超である。塩化アンモニウム溶液の体積の化合物３３０に対する比は、約２：１〜約１０：１L/kg又は約３：１〜約７：１L/kgである。あるいは、該反応をまずメタノールでクエンチし、ここで、メタノールの化合物３３０に対する当量比は、約０．２５：１、約０．５：１、又は約１：１である。メタノールによる最初のクエンチ後、該反応を塩化アンモニウム水溶液で更にクエンチし、ここで、塩化アンモニウムの化合物３３０に対する当量比は、１：１、約１．１：１、約１．２：１、又は約１．３：１超である。塩化アンモニウム溶液の体積の化合物３３０に対する比は、約２：１〜約１０：１L/kg又は約３：１〜約７：１L/kgである。

上記クエンチ工程後、有機相及び水相を分離し、そして、回収する。有機層は、溶解している化合物３３５を含み、そして、任意でブラインで洗浄されてよい。回収された留出物の体積の化合物３３０の重量に対する比が約８L/kg〜約１０L/kgになるまで、任意で洗浄された有機層を濃縮してよい。濃縮された第１の反応生成物混合物を非極性溶媒（例えば、トルエン）で希釈してよく、ここで、添加される非極性溶媒の体積の化合物３３０の重量に対する比は、約１L/kg〜約３L/kgである。このような態様では、希釈された混合物を濃縮して、添加された非極性溶媒のおおよその体積を除去して、化合物３３５の溶液を生成してよい。該溶液中の化合物３３５のアッセイは、約４０w/w％〜約６０w/w％又は約４５w/w％〜約５５w/w％である。化合物３３０に基づく化合物３３５の収率は、少なくとも６０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、又は少なくとも８０％であり、そして、化合物３３５のHPLC純度は、HPLCによって少なくとも８５面積％又は少なくとも９０面積％である。

第２の反応では、該第１の反応から得られた溶液を該非極性溶媒で希釈して、約２５〜約４５w/w％、又は約３０〜約４０w/w％、又は約３５w/w％の化合物３３５のアッセイを得る。いくつかの態様では、該非極性溶媒はトルエンである。化合物３３０に対して約０．４：１の当量比で水を添加する。化合物３３０に対して約０．４：１の当量比で水を添加する。最初のPOCl₃添加を行ってよく、ここで、POCl₃の化合物３３０の重量に対する当量比は約０．２：１〜約０．４：１又は約０．３：１であり、そして、温度は約５〜約３５℃である。POCl₃後に、約１．５：１〜約３：１又は約１．５：１〜約２．５：１の化合物３３０に対する当量比でDMFを添加する。２回目のPOCl₃添加を行い、ここで、POCl₃の化合物３３０の重量に対する当量比は約１．５：１〜約２．５：１又は約２：１であり、そして、混合物を約５０〜約７０℃に加熱して、化合物３０１を含む第２の反応生成物混合物を形成する。いくつかの態様では、完了までにかかる反応時間は、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、又はそれ以上であってよい。化合物３３０のHPLCによる面積％濃度が５未満、２未満、１未満、０．５未満、又は０．１未満になったとき、該反応が完了したとみなしてよい。約１．２：１〜約２：１又は約１．４：１〜約１．８：１のリン酸カリウムの化合物３３０に対する当量比を与えるリン酸カリウム水溶液と該反応生成物混合物を合わせる。リン酸カリウム溶液の体積の化合物３３０の重量に対する比は、約３〜約１２L/kg又は約６〜約９L/kgである。有機相及び水相が形成され、これらを分離し、そして、回収する。有機層をリン酸カリウム溶液及び水で洗浄して、溶解している化合物３０１を含み、そして、７を超えるpHを有する、洗浄された有機相（例えば、トルエン）を得る。有機相を濾過して、（例えば、トルエンに）溶解している化合物３０１を生成する。化合物３３０に基づく化合物３０１の収率は、少なくとも７０％又は少なくとも７５％であり、化合物３０１の純度は、HPLCによって少なくとも８５％又は少なくとも８８％である。

トリメチルシリル中間体の精製スキームを使用して、化合物１２０及び３２１を精製することできる。いくつかの具体的な態様では、化合物１３０及び１６０は、本明細書に上記され、そして、図１０に示される方法に従って調製され得る。

また、化合物２００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法であって、

（ｉ）（１）化合物１７０、還元剤、塩基、及び溶媒を含む第１の反応混合物を形成して、化合物１７０のアルデヒド部分を還元して化合物１７１を形成することと、
（２）第１の反応生成物混合物から化合物１７１を単離することと、
（ii）（１）化合物１７１、化合物１８２、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、及び塩基を含む第２の反応混合物を形成して、化合物２００を形成することと、
（２）以下のスキーム：

に従って第２の反応生成物混合物から化合物２００を単離することとを含む方法も本明細書に提供される。

いくつかの態様では、工程（ｉ）における還元剤はNaBH₄である。いくつかの態様では、工程（ｉ）における塩基はK₂HPO₄である。いくつかの態様では、工程（ｉ）における溶媒はTHFである。いくつかの態様では、工程（ii）におけるPd触媒はPd(PCy₃)₂である。いくつかの態様では、工程（ii）における塩基は、K₃PO₄、Et₃N、又はジ−イソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、Pd触媒の化合物１７１に対する当量比は、０．０５：１未満である。いくつかの態様では、化合物１８２の化合物１７１に対する比は、１：１超である。

また、構造：

（式中、Ｘは、Cl、Br、及びＩからなる群から選択される）を有する化合物も本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、ＸはClである。いくつかの実施態様では、ＸはBrである。

実施例

図面及び実施例は、開示されている化合物を調製するための例示的な方法を提供し；当業者であれば、該化合物を合成するために他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を図面及び実施例に図示し、そして、論じるが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、記載される例示的な方法の多くを、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。

実施例では、当量及び当量比は、各反応について言及される出発物質に基づく。重量のあたりの体積の値、例えば、L/kg及びmL/gは、各反応について言及される出発物質の重量に基づく液体成分の体積を指す。

分析方法

高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）は、以下の通り実施してよい。

実施例１、２、１０Ｂ、及び１０Ｅ（最終化合物）。HPLCカラム：Waters XSelect CHS C18（１５０mm×３．０mm×３．５μm）。移動相Ａ：１０mM ギ酸アンモニウム pH３．７。移動相Ｂ：CH₃CN。流速：１．０mL/分。注入体積：５．０μL〜１０．０μL。カラム温度：４５℃。UV検出波長：２４５nm。希釈剤：３０：７０（v/v） CH₃CN/H₂O。

実施例５〜８。カラム：Waters Atlantis T3（４．６×１５０mm ３μm）。移動相Ａ：１０mM ギ酸アンモニウム pH３．７。移動相Ｂ：CH₃CN。流速：１．０mL/分。注入体積：２．０μL。カラム温度：４５℃。UV検出波長：３１５nm。希釈剤：CAN。

実施例１０Ｃ。カラム：（１）Agilent PLRP-S 100A、１５０mm×４．６mm、３μm又は（２）Agilent PLRP-S 100A、２５０mm×４．６mm、５μm。移動相Ａ：１０mM NaOH水溶液。移動相Ｂ：アセトニトリル。流速：１．０mL/分。注入体積：１．０μL。カラム温度：（１）２０℃；（２）１５℃。

実施例１（１０Ｄインプロセス試験）、実施例１０Ｅ（化合物１９０インプロセス試験）、及びボラン付加物インプロセス試験。カラム：ACE Excel C18 HL（５０×３mm、３μm）。移動相Ａ：０．０５％ TFAを含む水。移動相Ｂ：０．０５％ TFAを含むCH₃CN。流速：１．０mL/分。注入体積：２．０μL。カラム温度：３５℃。UV検出波長：２２０nm。希釈剤：メタノール

実施例１０Ｄ 最終化合物１９０。カラム：Agilent Poroshell EC-C18（１５０×３mm、２．７μm）。移動相Ａ：水中１０mM ギ酸アンモニウム。移動相Ｂ：CH₃CN。流速：０．５mL/分。注入体積：５．０μL。カラム温度：３０℃。UV検出波長：２４５nm。

液体クロマトグラフ質量分析（LCMS）は、以下の通り実施してよい。カラム：XDB-C18 ４．６mm×５０mm、１．８μm。移動相Ａ：水／０．０５％ TFA。移動相Ｂ：CH3CN／０．０５％ TFA。流速：１．２mL/分。注入体積：１０．０μL。カラム温度：４０℃。希釈剤：３０：７０（v/v） CH₃CN/H₂O。インタフェース種類：ES-API +。乾燥気体温度：２５０℃。噴霧器圧力：３５psig。乾燥気流：１３L/分。キャピラリー圧力：３０００Ｖ。走査範囲：１５０〜６００m/z。

ガスクロマトグラフィー（GC）は、以下の通り実施してよい。Agilent HP-5（３０ｍ×０．３２mm×０．２５μm）カラムを備えるAgilent 7890AシリーズGCシステム。流速：２．０mL/分。注入体積：１０．０μL。キャリアガス：Ｎ_２。希釈剤：メタノール。

質量分析（MS）は、（１）ES+モードのSciex 15質量分析計又は（２）ESI+モードのShimadzu LCMS 2020質量分析計を用いて実施してよい。質量スペクトルデータは、一般的に、特に指定しない限り、親イオンのみを示す。MS又はHRMSのデータは、指定されている場合、特定の中間体又は化合物について提供される。

核磁気共鳴分光分析（NMR）は、（１）Bruker AV III 300 NMR分光計、(2) Bruker AV III 400 NMR分光計、又は (3) Bruker AV III 500 NMR分光計を含むがこれらに限定されない任意の好適な機器を用いて実施し、そして、テトラメチルシランを基準として用いてよい。NMRデータは、指定されている場合、特定の中間体又は化合物について提供される。

実施例１

７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン（化合物１６０）を、図８中の反応スキームに従って調製した。

第１の工程では、以下の通り化合物１１０から化合物１２０を調製した：

３バッチの化合物１２０を別々に調製し、各バッチは、化合物１１０（３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン）出発物質 ５３．３kg（５５４．６mol、１．０当量）に基づいていた。

各バッチについて、撹拌器、温度プローブ、及び窒素入口を備える乾燥した１０００Ｌのジャケット反応器に、Ｎ_２雰囲気下でTHF（４５８．６kg）を仕込んだ。撹拌しながら１０分間にわたってCuCl（１１．２kg、１１３．１mol、０．２当量）を該反応器に仕込んだ。該反応器を−２０±５℃に冷却し、そして、温度を−２０±５℃で維持しながらTHF中MeMgCl（３M、１８．７kg、０．１当量）を該反応器に添加した。混合物を１５分間撹拌し、続いて、温度を−２０±５℃で維持しながら３−メチルシクロペンタ−２−エノン（５３．３kg、５５４．６mol、１．０当量）を反応混合物に添加した。再度温度を−２０±５℃で維持しながら、残りのMeMgCl（３M、２０３．２kg、１．１当量）を仕込んだ。２．５時間で添加を完了した。反応混合物を−２０±５℃で２時間撹拌した。GCによって出発物質の濃度が４％未満であったことから反応が完了したことを確認した。

化合物１２０（３，３−ジメチルシクロペンタン−１−オン）を、以下の通り反応生成物混合物から単離した。HCl水溶液（６％w/w、４８５．３kg）を１．５時間にわたって反応生成物混合物にゆっくり添加して、pHを３〜４に調整した。混合物を更に３０分間撹拌した。THF相を分離し、そして、別の容器に移した。水相をMTBE（２０２．７kg）で抽出した。MTBE相を分離し、そして、THF相と合わせた。合わせた有機層をNaHCO₃水溶液（２６．７kg、水 ２９３．３kg）で、続いて、ブライン（NaCl １１７．３kg、水 ５２２．６kg）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄（１４４．０kg）で４時間乾燥させ、続いて、遠心分離によってNa₂SO₄を除去した。最終濃度が５５〜６５Ｌになるまで、溶液を５０〜７０℃で（１atmにおいて）濃縮した。

各バッチの濃縮された溶液を合わせ、そして、蒸留用の凝縮器を備える２０Ｌの反応フラスコに移した。３段階分留によって：（１）第１に溶媒を除去し（フロント画分）；（２）第２に主留分（内部温度１１０℃未満）において化合物１２０を除去し；そして、（３）最後の留分。最後の留分の除去後に残渣が残った。主留分を６０〜９０℃（Ｐ≦−０．０９MPa）で回収し、無色の油状物として生成物化合物１２０を与えた。単離された生成物は、化合物１２０ ８１．５kgを含有しており、単離収率は４３．６％、そして、HPLCによる純度は９８．６％であった。フロント画分の化合物１２０のアッセイ収率は０．２％であり、最後の留分の化合物１２０のアッセイ収率は２．０％であり、そして、残渣は化合物１２０ ０．９％を含有していた。残渣中で同定された主成分は、以下の構造のものであり、濃度はHPLCによって１１．５A%であった：

第２の工程では、以下の通り４つの別々のバッチで化合物１２０から化合物１３０を調製した：

各バッチについて、５００Ｌの反応器にDCM（２８７．３kg、８L/kg）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４．０kg、６０２．１mol、２．５当量）をＮ_２雰囲気下で仕込んだ。反応混合物を１３±５℃に冷却し、そして、温度を１３±５℃で維持しながらPOCl₃（７７．５kg、５０５．４mol、２．１０当量）を滴下した。添加が完了した後、混合物を１３±５℃で１時間撹拌した。温度を１３±５℃で維持しながら、化合物１２０（３，３−ジメチルシクロペンタン−１−オン）（２７．０kg、２４０．６mol）を反応混合物に滴下した。添加が完了した後、２０±５℃で１時間混合物を撹拌した。次いで、反応物を４５±５℃に加熱し、そして、１８〜２４時間撹拌した。GCによって化合物１２０の濃度が５％未満であったことから反応が完了したことを確認した。反応混合物を２５℃±５℃に冷却した。

各バッチについて、以下の通り反応生成物混合物から化合物１３０（２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−カルバルデヒド）の溶液を生成した。１０００Ｌの反応器に水（２７０．０kg、１０L/kg）を仕込み、そして、４０±５℃に加熱した。温度を４０±５℃で維持しながら、反応生成物混合物を滴下した。添加が完了したら、混合物を４０±５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２５±５℃に冷却し、そして、Celite（登録商標）のパッドで濾過した。有機相を分離し、そして、水（１０８．０L×２）で洗浄した。次いで、有機相をブライン（１０８．０Ｌ）で洗浄し、そして、真空下、４０℃未満で、総体積が３L/kgになるまで有機層を濃縮した。NMP（２７．８kg、１L/kg）を仕込み、そして、真空下、４０℃未満で、混合物を５４Ｌになるまで濃縮した。残渣を２５±５℃に冷却して、NMP中粗化合物１３０を与えた。

第３の工程では、以下の通り４つの別々のバッチで以下の通り化合物１３０及び１０から化合物１６０を調製した：

各バッチについて、Ｎ_２雰囲気下で３００Ｌの反応器にNMP（８３．２kg、３L/kg）、４−メチルモルホリン（２９．２kg、２８８．８mol、１．２当量）、及び化合物１０（ピペラジン−２−オン）（２１．１kg、２１１．８mol、０．８８当量）を仕込んだ。反応混合物を１１５±５℃に加熱した。温度を１１５±５℃で維持しながらNMP中粗化合物１３０の溶液を滴下した。反応混合物を１１０±５℃で３０分間撹拌した。GCによって化合物１６０の濃度が５％以下であったことから反応が完了したことを確認した。

各バッチについて、固体化合物１６０（７，７−ジメチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（６Ｈ）−オン）を以下の通り得た。反応生成物混合物を９０±５℃に冷却し、次いで、水（１３５．０kg、５L/kg）を仕込んだ。次いで、混合物を更に６０±５℃に冷却した。別の５００Ｌの反応器に水（１３５．０kg、５L/kg）を仕込み、続いて、反応生成物混合物を添加した。混合物を２５±５℃に冷却し、そして、２５±５℃で少なくとも３時間撹拌した。遠心分離濾過によって固体化合物１６０を回収した。回収した固形物を、２５±５℃で少なくとも３時間、アセトン（６４．８kg、３L/kg）中でスラリー状にした。遠心分離濾過によって固形物を回収して、湿潤している粗化合物１６０（３０．１kg）を与えた。

４バッチの固体粗化合物１６０を合わせ、そして、ヘプタン中でスラリー状にし、単離し、そして、乾燥させた。LCMSによって化合物１６０の構造を同定し、そして、分子量２０６．３２を有すると同定した。工程２及び３についての化合物１６０通算収量は７５．８kgであり、工程２及び３についての単離収率は５１．１％であり、そして、純度はHPLCによって９８．５A%であった。主な不純物は、LCMSによって、濃度が１面積％の、分子量４２０．５５を有する以下の二量体として同定された：

実施例２

図９中の反応スキームに従って化合物１６０を調製した。

第１の工程では、以下の通り化合物１１０から化合物１２０を調製した：

THF（１３５２Ｌ、８体積）を窒素下で反応器に仕込み、そして、撹拌を開始した。塩化銅（Ｉ）（３５．４９kg、０．２当量）を反応器に仕込み、そして、内容物を−２０±５℃に冷却した。温度を−２０±５℃で維持しながら、塩化メチルマグネシウム ５９．１５kg（THF中２２％、３モル濃度）（０．１当量）を反応混合物に滴下した。反応器の内容物を−２０±５℃で１５分間撹拌した。化合物１１０（３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン） １６９．５kg（１．０当量）を−２０±５℃で反応器に仕込み、そして、内容物を−２０±５℃で１５分間撹拌した。塩化メチルマグネシウム ６５７．４１kg（THF中２２％、３M）（１．１当量）を−２０±５℃で反応器に滴下し、そして、内容物を−２０±５℃で少なくとも２時間撹拌した。反応器の内容物を１時間毎にサンプリングし、そして、化合物１１０の濃度が４％以下になるまでGCによって分析した。

温度を５±５℃で維持しながら、反応生成物混合物をHCl水溶液 ６７６Ｌ（４Ｖ、HCl １．３当量）と合わせ、そして、内容物を更に３０分間撹拌した。次いで、反応器にヘキサン ２１９７Ｌ（１３Ｖ）及びNaCl ２４３kgを仕込み、そして、混合物を２０±５℃に加温し、そして、１時間撹拌した。Celite １０１kgを反応器に仕込み、そして、３０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、そして、回収した固体化合物１２０をヘキサン １６９Ｌで洗浄した。濾液を少なくとも３０分間保持し、そして、分離した。有機相を、７５℃未満の温度及び常圧で約３３８Ｌ（２Ｖ）になるまで濃縮した。濃縮された有機相を２０±５℃に冷却し、そして、濃縮された粗化合物１２０を形成するために濾過した。

別の反応器において、撹拌しながら水 ８４５Ｌ（５Ｖ）をNaHSO₃ ６９０Kg（３．７７当量）と合わせた。濃縮された粗化合物１２０を２５±５℃で反応器に仕込み、そして、内容物を２５±５℃で１８時間撹拌した。固体化合物１２１を遠心分離によって回収し、そして、２５±５℃で少なくとも１０時間、ヘキサン １１８３Ｌ（７Ｖ）中でスラリー状にした。混合物を遠心分離し、そして、回収した固体化合物１２１をDCM ３３８Ｌ（２Ｖ）で洗浄した。

別の反応器において、水 １６９０Ｌ（１０Ｖ）を固体化合物１２１と合わせ、そして、３０分間撹拌した。DCM ８４５Ｌ（５Ｖ）を反応器に仕込んだ。NaHCO₃ ２２１．８Kg（１．５当量）を２５±５℃で反応器に少しずつ仕込み、そして、内容物を２５±５℃で１８時間撹拌して、化合物１２０溶液を形成した。混合しながらCelite ２０Kgを反応器に仕込み、そして、該反応器の内容物を遠心分離した。遠心分離によって得られた物質を少なくとも３時間保持したところ、エマルションが形成された。エマルションを分離して、有機相及び水相を形成した。水相をDCM １６９Ｌ（１Ｖ）で抽出し、そして、有機相を合わせた。合わせた有機相をブライン ３３８Ｌ（２Ｖ）と更に合わせたところ、エマルションが生じた。エマルションを少なくとも３０分間撹拌し、そして、少なくとも３時間静置して相に分離させた。相を分離した。有機相を７０℃以下、常圧下で約２Ｖになるまで濃縮して、化合物１２０を含むDCM溶液 ３１３．５kgを生成した。濃縮された有機相を２０±５℃に冷却した。濃縮された溶液は、GCによって分析したとき化合物１２０ ４１．１％を含有しており、通算収率は６４．６％であった。化合物１２０の純度は、HPLCによって９９．２〜９９．７面積％であった。

第２の工程では、以下の通り化合物１２０から化合物１３０を調製した：

圧力を≦０．０８MPaに低下させ、次いで、雰囲気中に窒素でパージすることによって反応器を準備した。この準備を３回繰り返した。撹拌しながら反応器にDCM ３９９kg（４．０Ｖ）及びDMF １６３kg（２．５当量）を仕込み、そして、１３±５℃に冷却した。１３±５℃で反応器にPOCl₃ ２８７kg（２．１当量）を滴下し、そして、その温度で１時間撹拌した。次いで、１３±５℃で反応器に化合物１２０溶液 １００kg（１．０当量）を滴下し、そして、２０±５℃で１時間撹拌し、続いて、４２±３℃に加熱した。４２±３℃で２０時間後、反応生成物混合物中の化合物１２０の含量は、GCによって求めたとき２．０％以下であった。反応生成物混合物を３０℃未満に冷却した。反応器にDMF ２８５kg（３．０Ｖ）を仕込み、そして、１０分間撹拌した。

別の反応器に精製水 １０００kg（１０Ｖ）を仕込み、そして、４０±３℃に加熱した。反応生成物混合物とDMFとの混合物を、４０±３℃の水を含有する反応器に滴下し、そして、溶液をクエンチした後、内容物を少なくとも３０分間撹拌した。クエンチされた反応生成物混合物を２５±５℃に冷却し、Celite ４０kg（０．４w/w）を仕込み、更に、DCM ３９９kg（３．０Ｖ）を仕込み、そして、少なくとも３０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、そして、回収された固形物をDCM １３３kg（１．０Ｖ）で洗浄した。遠心分離によって得られた物質を少なくとも３０分間撹拌し、そして、少なくとも３０分間沈降させた。相を分離し、そして、有機相を回収した。水相をDCM ５３２kg（４．０Ｖ）で抽出し、DCM抽出物を回収された有機相と合わせ、そして、合わせた有機相をH₂O ４００kg（４．０Ｖ）で洗浄した。相を分離し、そして、有機相をH₂O ４００kg（４．０Ｖ）で洗浄した。洗浄された有機相をブライン ４００Ｌ（４．０Ｖ）で更に洗浄した。相を分離し、そして、有機相を３±０．５Ｖになるまで濃縮した。濃縮された有機相に石油エーテル １３０kg（２．０Ｖ）を添加し、次いで、３±０．５Ｖになるまで濃縮した。これを更に２回繰り返した。濃縮された有機相にNMP １０３kg（１．０Ｖ）を仕込み、次いで、２．５±０．５Ｖになるまで濃縮して、化合物１３０の溶液を生成した。

第３の工程では、以下の通り化合物１３０から化合物１６０を調製した：

圧力を≦０．０８MPaに低下させ、次いで、雰囲気中に窒素でパージすることによって反応器を準備した。この準備を３回繰り返した。撹拌しながら、反応器にNMP ３０９kg（３．０Ｖ）及びＮ−メチルモルホリン １０８kg（１．２当量）を仕込んだ。次いで、反応器にピプラジン−２−オン ７９kg（０．８８当量）を仕込み、そして、１０５±５℃に加熱した。第２の工程から得られた化合物１３０の溶液を１０５±５℃で反応器に仕込んだ。１０５±５℃で３０分間反応させた後、反応生成物混合物中の化合物１３０の含量は、GCによって５％以下であった。反応生成物混合物を約９０±５℃に冷却し、そして、水 １０００kg（１０Ｖ）を反応器に仕込んだ。反応器の内容物を１５±５℃に冷却し、そして、１５±５℃で少なくとも３時間撹拌した。反応器の内容物を遠心分離し、そして、回収された固形物を２０±５℃で少なくとも３時間、水 １０００kg（１０Ｖ）中でスラリー状にした。スラリーを遠心分離し、そして、回収された固形物を２５±５℃で少なくとも３時間、アセトン ２４０kg（３Ｖ）でスラリー状にした。スラリーを遠心分離し、そして、回収された固形物をアセトン ８０kg（１Ｖ）で洗浄した。洗浄された固形物を３５±５℃の真空オーブン内で乾燥させた。

工程２及び３の単離収率は、５７．３％であり、そして、工程２及び３の純度は、HPLCによって９９．９面積％であった。

実施例Ａと比べて、溶媒の切り換えによるDCMの除去が二量体不純物の形成を低減したと考えられる。

化合物１２１のケトン重亜硫酸塩（bisulfide）付加物の形成によって、濾過により固形物として付加物を単離することができるようになり、それによって、母液中に濃い色の不純物が残り、そして、GCによって測定したとき、化合物１２０の純度が約９９％となる。更に、化合物１２０を形成する工程における収率は、６４．６％に上昇した。

実施例３

図１０中の反応スキームに従って化合物１６０を調製した。

第１の工程では、以下の通り化合物１１０から化合物１２２を調製した：

不活性雰囲気下、１５〜３０℃の温度で、反応器内において塩化銅（Ｉ）（２．５８ｇ、０．０５当量）及び塩化リチウム（２．２１ｇ、０．１当量）をTHF（３２５mL、６．５相対体積）に溶解させ、続いて、−５〜５℃に冷却した。−５〜１０℃で滴下漏斗を介して化合物１１０（５０．０ｇ、１．０当量）及びクロロメチルシラン（５９．３３ｇ、１．０５当量）を該反応器に添加した。−５〜１０℃で滴下漏斗を介して塩化メチルマグネシウム（２１０．７６ｇ、１．２当量）を該反応器に添加し、続いて、THF（２５mL、０．５相対体積）による漏斗すすぎ液を該反応器に添加した。形成された懸濁液を−５〜１０℃で０．５〜１時間撹拌した。化合物１１０の濃度は、HPLCによって２．０面積％以下であった。

懸濁液を１５〜２０℃に加温し、そして、１５〜３０分間撹拌した。続いて、１５〜２０℃で少なくとも２０分間以内にメタノール（４．１６ｇ、０．２５当量）を添加し、そして、少なくとも更に１５分間撹拌した。懸濁液をクエンチ反応器に移し、そして、１０〜４０℃において１２w/w％ 塩化アンモニウム溶液（２５０mL、５相対体積、１．１当量）でクエンチした。反応器をトルエン（１００mL、２．０相対体積）ですすいでクエンチ反応器に入れたところ、エマルションが形成され、これを３０分間撹拌し、続いて、温度を２０〜３０℃に調整した。

相を分離して、有機層１（６１２．２ｇ、６９５mL）及び水相１（３２５．１ｇ、２７５mL）を得た。有機層１を２０w/w％ ブライン（１００mL、２相対体積）で洗浄し、そして、相を分離して有機層２（６０８．６ｇ、６９０mL）及び水相２（１１４．１ｇ、１０２mL）を形成した。有機層２を６５〜９０℃及び８００〜３００mbarで留出物が約５００mL（１０相対体積）になるまで濃縮した。残渣をトルエン（１００mL、２．０相対体積）で希釈し、そして、留出物 約１００mL（２相対体積）が回収されるまで６５〜９０℃及び７００〜２００mbarで濃縮した。化合物１２２はトルエン溶液中に存在する。溶液アッセイは５３w/w％ 化合物１２２であり、化合物１２２の収率は８０％であり、そして、HPLCによる化合物１２２の純度は８９面積％であった。

第２の工程では、以下の通り化合物１２２から化合物１３０を調製する：

不活性ガス雰囲気下で化合物１２２の溶液（１１５．４ｇ、１３６mL、２．７相対体積、１当量）を反応器に仕込み、そして、トルエン（２７．５ｇ、０．６相対体積）で希釈して、化合物１２２のアッセイを３５w/w％に調整した。水（１．９５ｇ、０．４当量）を反応器に添加し、続いて、１０〜３０℃の温度でオキシ塩化リン（１３．７ｇ、０．３３当量）を添加した。エマルションが形成され、これをその温度で少なくとも３０分間撹拌し、その際水滴は検出できなかった。DMF（３９．７ｇ、２．０当量）を１０〜３０℃で添加し、続いて、オキシ塩化リン（８７．３ｇ、２．１当量）を１０〜６０℃で添加し、続いて、６〜８時間かけて５５〜６５℃に加熱した。エマルションが形成され、これを３０〜４０℃に冷却した。エマルションをクエンチ反応器に移し、そして、２０〜４５℃において２０w/w％ リン酸カリウム溶液（３７５mL、４５３．８ｇ、７．５相対体積、１．６当量）でクエンチした。反応器をトルエン（１０mL、０．２相対体積）ですすいでクエンチ反応器に入れ、そして、エマルションを３０〜６０分間撹拌し、そして、２０〜３０℃に調整した。

相を分離して、有機層１（１４４．３ｇ、１６２mL）及び水相１（５７５．６ｇ、４７３mL）を得た。２０w/w％ リン酸カリウム溶液（５０mL、６０．５ｇ、１．０相対体積、０．２当量）及び水（５０mL、１．０相対体積）の混合物で有機層１を洗浄した。有機層を濾過して、トルエン溶液中化合物１３０（１５５mL、３．１相対体積）を得、該溶液は、HPLCによって５８面積％の純度の化合物１３０を有していた。

第３の工程では、以下の通り化合物１３０から化合物１６０を調製する：

反応器において、不活性ガス雰囲気下でＮ−エチルジイソプロピルアミン（４２．２ｇ、１．２当量）及びピペラジン−２−オン（化合物１０）（２１．７ｇ、０．８当量）をDMF（１５０mL、３．０相対体積）に懸濁させ、続いて、１１０〜１１５℃に加熱した。工程２から得られたトルエン中化合物１３０（１５５mL、３．１相対体積）を１１０〜１１５℃で添加し、そして、その温度で９０〜１２０分間撹拌した。反応生成物混合物溶液が得られ、これを６０〜９０℃に冷却した。未反応化合物１３０は、HPLCによって１面積％以下であった。水（５０mL、１．０相対体積）を８５〜９５℃で該反応生成物混合物に添加し、続いて、７５〜８５℃に冷却して、化合物１６０の懸濁液を形成した。該懸濁液を２０〜３０℃に冷却し、水（２００mL、４．０相対体積）を添加し、そして、懸濁液を少なくとも１時間撹拌した。懸濁液を濾過して、湿潤している粗化合物１６０（DMF／トルエン／水）を生成した。２０〜３０℃で少なくとも３０分間、粗化合物１６０をアセトン（１５０mL、３．０相対体積）中でスラリー状にした。湿潤している化合物１６０を回収し、そして、アセトン（２×５０mL、２×１．０相対体積）で洗浄して、精製された湿潤している化合物１６０（２６ｇ）を生成し、次いで、これを７０℃及び≦５０mbarで乾燥させた。

化合物１６０の収率は：工程１（化合物１２２）に基づいて理論的に４２％であり；ピペラジン−２−オンに基づいて理論的に５３％であり；そして、化合物１１０（３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−オン）に基づいて理論的に３４％であった。化合物１６０の純度はHPLCによって９９．８面積％であり、そして、化合物１６０のアッセイは、HPLCによって９８．０面積％であった。

実施例４

図３及び４中の反応スキームに従って化合物９０を調製した。

第１の工程では、以下の通り化合物６０から化合物７０を調製した：

化合物６０（４２５．０kg、１当量）及びCH₃CN（４７１３kg）を撹拌しながら反応器に仕込み、そして、温度を５〜２０℃に調整した。温度を２０℃未満で維持しながら、３０分間にわたって撹拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（１６３１．０kg、２．０５当量）を反応器に仕込んだ。温度を５〜１５℃に調整し、そして、その温度で４時間撹拌した。反応生成物混合物をサンプリングしたところ、化合物６０はHPLCによって検出できなかった。混合物を３時間かけて−５〜５℃に冷却し、そして、その温度で６時間撹拌した。温度を−５〜５℃で維持しながら、９０分間かけてNa₂S₂O₃・5H₂O（水 ４２５kgに溶解している７７kg）を混合物に仕込んだ。該混合物を濾過し、そして、化合物７０を濾過によって湿潤ケーキとして単離した。該湿潤ケーキをCH₃CN（８５０kg）ですすいだ。固体化合物７０及び水（６８００kg）を反応器に仕込み、そして、混合物を４５〜５５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、化合物７０を単離した。固体化合物７０及び水（６８００kg）を反応器に仕込み、そして、混合物を４５〜５５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、化合物７０（３，５−ジブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン） ９１２kgを収率８１％で得た。純度は、HPLCによって９９．２面積％であり、そして、HPLCによって９９．９％重量アッセイであった。

第２の工程では、以下の通り化合物７０から化合物９０を調製した：

化合物７０（７５２kg、HPLCによって９９．９％アッセイ、１当量）及びジメチルホルムアミドを反応器に仕込んだ。２０〜３０℃で撹拌しながらK₂CO₃（７２８kg、１．７７当量）及び水（５６５４kg）を該反応器に仕込み、そして、混合物を５〜１０℃に冷却した。温度を１０〜１５℃で維持しながら、PTSM（８４３kg、１．５２当量）を滴下した。１５〜２５℃で２０時間混合物を撹拌した。反応生成物混合物をサンプリングしたところ、１％の化合物７０がHPLCによって検出可能であった。反応混合物を０〜５℃に冷却し、そして、その温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、化合物９０（３，５−ジブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）を湿潤ケーキとして単離し、次いで、これを水（２９２３Ｌ）で洗浄した。無水エタノール（４４９６Ｌ）を反応器に仕込み、そして、撹拌しながら化合物９０の湿潤ケーキと合わせた。混合物を２０〜２５℃で３時間撹拌し、続いて、０〜５℃に冷却し、そして、３時間撹拌した。混合物を濾過して化合物９０を単離し、これを減圧下、４０℃未満の温度で２０時間乾燥させて、化合物９０ ６７９．３kgを生成した。化合物７０の化合物９０への変換率は９９％であり、純度は９３面積％であり、副生成物 ２．８％を含んでいた。

実施例５

図３及び４中の反応スキームに従って化合物１５４を調製した。

第１の工程では、以下の通り化合物３０から化合物４０を調製した：

水（５００ｇ、５w/w％）を反応フラスコに仕込んだ。化合物３０（２−メチルピペラジン）（１００ｇ、９９８．４mmol、１当量）を、撹拌しながら反応フラスコに仕込んだ。HCl（３６％ 水溶液、１０２．１ｇ、１００８mmol、１．０１当量）及びメタノール（２００ｇ）を、撹拌しながら該反応フラスコに仕込んだ。メタノール（２００ｇ）中Boc₂O（２２２ｇ、１００８mmol、１．０１当量）溶液を１５〜２５℃で該反応フラスコに滴下し、続いて、２０〜３０℃で１８時間撹拌した。フラスコの内容物を真空中４０〜５０℃で蒸発乾固して、残渣を形成した。水（５００ｇ）を残渣に添加し、そして、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、回収した固形物を水（５０ｇ）で洗浄した。水性濾液を酢酸エチル（５００mL）で抽出した。抽出した水相を３０％ NaOHで１２を超えるpHに調整し、次いで、酢酸エチル（５００mL）で３回抽出した。有機相をブライン（５００ｇ）で２回洗浄し、次いで、無水Na₂SO₄で乾燥させた。乾燥した混合物を濾過し、そして、回収した固形物を酢酸エチル（１００mL）ですすいだ。真空中、５０〜６０℃で濾液を蒸発乾固し、そして、高真空（５mmHg）下６５〜７５℃で３時間、更に濃縮して、化合物４０（tert−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート）を生成した。化合物４０の純度は９７．７面積％であり、アッセイは９５．９％であり、そして、収率は７６．４％であった。

上記方法に従って、様々な温度条件、触媒負荷、厳密な無気条件、及び微量の空気への曝露下で化合物４０を調製した。結果を以下の実施例５表１に報告し、表中、「Exp.」は実験を指し、そして、「Cmpd.」は化合物を指す。

第２の工程では、以下の通り化合物４０及び５０から化合物１５４を調製した：

ジオキサン（１．５Ｌ、１０v/w％）を反応フラスコに仕込み、そして、撹拌を開始した。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回再充填した。化合物５０（１１８．７ｇ、７３３．７mmol、１．０２当量）、化合物４０（１５０ｇ、７１８mmol、１．０当量）、及びK₃PO₄（３１８ｇ、１４６８mmol、２．０９当量）を、一定量のＮ_２を流しながら該反応フラスコに仕込んだ。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回再充填した。Pd(OAc)₂（３．４ｇ、１５．１mmol、０．０２１当量）触媒及びBINAP配位子（９．３ｇ、１４．９mmol、０．０２１当量）を、一定量のＮ_２を流しながら該反応フラスコに添加した。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回再充填し、そして、Ｎ_２流を１時間継続した。混合物を９５〜１０５℃に加熱し、そして、その温度で１５時間、Ｎ_２流下で撹拌した。反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、そして、その温度で濾過した。回収した固形物を高温ジオキサンで洗浄した。真空中５０〜６０℃で液体濾液を濃縮乾固して、残渣を形成した。ｉ−プロパノール（３００ｇ）を残渣と合わせ、そして、混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。回収した固形物を低温ｉ−プロパノールで洗浄した。湿潤している固形物を真空中６０〜７０℃で乾燥させて、化合物１５４（ｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート）を生成した。化合物１５４の純度はHPLCによって９９．５面積％であり、アッセイは９４．４％であり、そして、収率は８０．５％であった。

以下の反応スキーム：

に従って化合物５０のハロゲンが臭素である第２の方法で化合物１５３を生成した。

化合物３０（２９９．９８ｇ）を反応器に仕込み、続いて、Ｎ_２ブランケット下で水（１．５Ｌ）を仕込んだ。透明になるまで、混合物を２０〜３０℃で撹拌した。Ｎ_２ブランケット下で約１時間にわたって、最終pHが約７．１になるように３７％ HCl（２９９．４１ｇ）を反応器に仕込んだ。混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した。Ｎ_２ブランケット下で約２．５時間にわたって、(Boc)₂O（メタノール １．５Ｌ中６５４．０５ｇ）を反応器に添加した。混合物を２０〜３０℃で１８時間撹拌した。混合物をサンプリングし、そして、HPLCによって試験したところ、化合物３０ ６．２面積％及び化合物４０ ９０．４％を示した。(Boc)₂O（２６．２ｇ）を反応器に添加し、そして、混合物を２０〜３０℃で２．５時間撹拌した。混合物をサンプリングし、そして、HPLCによって試験したところ、化合物３０ ３．２面積％及び化合物４０ ９２．８％を示した。反応器のジャケット温度を４０〜４５℃に調整し、そして、混合物を濃縮して、最終メタノール濃度が０．０６％になるまでメタノールを除去した。

水（１２００mL）を反応器内の混合物に仕込み、続いて、酢酸エチル（６００mL）を仕込み、そして、得られた混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌した。撹拌を停止し、そして、混合物を沈降させ、そして、酢酸エチル層と水層とに分離した。酢酸エチル（６００mL）を水層に添加し、そして、得られた混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、そして、混合物を沈降させ、そして、酢酸エチル層と水層とに分離した。３０％ NaOH溶液（９００ｇ）を水層に添加して、pHを約１１に調整した。pH１１の水層を酢酸エチル（６００mL）で３回抽出した。水層中の残留化合物４０は０．０２％であり、そして、化合物４０の喪失は０．１２％であった。酢酸エチル層を合わせ、そして、合わせた層を５％ Na₂SO₄水溶液（９００mL）で２回洗浄した。Na₂SO₄層中に残留する化合物４０は０．８３％であり、そして、化合物４０の喪失は２．９％であった。減圧下４０〜５０℃で、酢酸エチル相を９００mLになるまで濃縮した。１，４−ジオキサン（９００mL）を濃縮混合物に添加し、そして、減圧下４０〜５０℃で、体積を９００mLに低減した。０．３１％の残留酢酸エチル含量及びKFによって２．３１％の含水量を有するジオキサン中化合物４０の溶液（９２３．６３ｇ）を得た。高真空下４０〜５０℃で、化合物Ａ／ジオキサン溶液の一部（３０．８ｇ）を濃縮乾固した。化合物Ａ（１６．４４ｇ）が得られ、そして、化合物４０の純度はqNMRによって９３．１％であり、そして、化合物４０の収率は７６．６％であった。

化合物４０（２００ｇ、９９８mmol）及び化合物５１（２０６．７６ｇ、１０１９mmol）を反応器に仕込み、続いて、ジオキサン（１０００mL、５体積）を仕込んだ。２０〜３０℃でK₃PO₄（４３６．７ｇ）を少しずつ反応器に仕込んだ。Ｎ_２でスパージしながら、反応器の内容物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。Ｎ_２ブランケット下でPd(OAc)₂触媒（４．６５ｇ）及びBINAP配位子（１２．８４ｇ）を反応器に添加し、温度を２０〜３０℃に調整し、そして、反応器中の混合物をその温度で１６時間Ｎ_２ブランケット下で撹拌して、化合物１５４を形成した。温度を５５〜６５℃に調整し、そして、水（６００mL）を１５分間にわたって反応器に添加し、そして、混合物を５５〜６５℃で２０分間撹拌した。相を分離し、そして、回収し、そして、５５〜６５℃で水相をジオキサン（４００mL）で抽出した。有機層を合わせ、そして、温度を２０〜３０℃に調整した。化合物１５４の種結晶（０．８９４ｇ）を合わせた有機層に添加し、そして、混合物を２０〜３０℃で３０分間撹拌した。水（１２００mL）を該混合物にゆっくり添加し、続いて、２０〜３０℃で１０時間撹拌して、化合物１５４の結晶を生成した。その後、温度を０〜１０℃に低下させ、そして、混合物をその温度で１．５時間撹拌した。混合物を濾過して化合物１５４の結晶を回収し、次いで、これを０〜１０℃の水（４００mL）で洗浄して、湿潤している固体化合物１５４ ７４１．８ｇを生成した。真空下４０〜５０℃で２４時間、固体化合物１５４を乾燥させて、乾燥化合物１５４ ２８７．４ｇを生成した。

２M HCl（２７８ｇ）を反応器に仕込み、そして、５０〜６０℃に加熱した。５０〜６０℃で１時間にわたって化合物１５４（４６ｇ）をHClに少しずつ仕込み、続いて、その温度で４時間撹拌して、化合物１５３を生成した。反応器の内容物を濾過し、そして、回収した固形物を水（９６ｇ）で２回洗浄した。水性濾液（母液）をジクロロメタン（１２２ｇ）で抽出した。抽出した濾液のpHを３０％ NaOH（１１０ｇ）で１１に調整し、続いて、ジクロロメタン（抽出１回あたり３０４ｇ）で２回抽出した。有機相を合わせ、そして、５％ Na₂SO₄（２３０ｇ）で洗浄した。珪藻土で濾過することによって有機相を脱色し、次いで、３倍濃縮した。濃縮した有機相を酢酸イソプロピル（交換１回あたりIPAC ４６ｇ）で４回交換した。IPACに溶解している化合物１５３を含む混合物を１時間かけて０〜５℃に冷却し、そして、その温度で２時間撹拌した。０〜５℃で１時間にわたってｎ−ヘプタン（２３０ｇ）を添加し、そして、混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物を７倍濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタン（交換１回あたりｎ−ヘプタン ４６ｇ）で４回交換した。微量のIPCAを含むヘプタン中固体化合物１５３を含む混合物を１時間かけて０〜５℃に冷却し、そして、その温度で２時間撹拌した。混合物を濾過して湿潤ケーキとして化合物１５３を回収し、次いで、これを減圧下４５〜５５℃で乾燥させて、黄色の固形物として化合物１５３を生成した（２８．５ｇ、HPLCによって９９．９面積％、８８％単離収率）。

実施例５Ａ

上記実施例５とは別の方法では、化合物１５４を以下の通り調製する：

化合物３０（９．６kg、１．０当量）をプロセス水（５０kg、５．０×）に溶解させる。反応混合物をIT＝２０〜４０℃で１．５時間撹拌する。該反応混合物をIT＝１０〜２０℃に調整する。IT＜３０℃で３５％ HCl（１０．０kg、１．０×）を添加して、pH＝７．０〜７．２にする。プロセス水（５kg、０．５×）を添加する。反応混合物をIT＝１〜２０℃で０．５時間撹拌する。(Boc)₂O／MeOH溶液（５８．４kg、５．８４×）及びMeOH（５．０kg、０．５×）をIT＜２０℃で添加する。反応混合物をIT＝１５〜２０℃で１６時間撹拌する。HPLCによって変換率を調べる（SM1/A%≦３％；SM1/A%＝４％）。(Boc)₂O／MeOH溶液（２．２kg、０．２２×）及びMeOH（５．０kg、０．５×）をIT＜２０℃で添加する。反応混合物をIT＝１５〜２０℃で３時間撹拌する。HPLCによって変換率を調べる（SM1/A%≦３％；SM1/A%＝３％）。IT≦４０℃、減圧下で５〜７×になるまで混合物を濃縮する。HPLCによって変換率を調べる（MeOH％−w/w％≦１０％；MeOH％−w/w％＝２％）。プロセス水（５２kg、５．２×）及びトルエン（１８．０kg、１．８×）を添加する。混合物をIT＝２０〜３０℃で１時間撹拌し、そして、１．５時間沈降させる。２層を分離する。水層をIT＝２０〜３０℃でトルエン（２０．０kg、２．０×）によって抽出する。合わせた有機層をHPLCによって調べる（残留Ａ：FIO）。水層をIT＜３０℃で液体ナトリウム（１９．６kg、１．９６×）によってpH＝１０．５〜１１．５に塩基性化する。塩基性化された水溶液を、IT＝２０〜３０℃でトルエン（１９．８＋２０＋１９．６kg、５．９４×）によって３回抽出する。合わせた水層をHPLCによって調べる（残留Ａ：FIO）。合わせた有機層をIT＝２０〜３０℃にて１０％ Na₂SO₄溶液（３０×２kg、６．０×）で２回洗浄する。合わせた水層をHPLCによって調べる（残留Ａ：FIO）。減圧下７０℃未満で３〜５×になるまで混合物を濃縮する。KFを調べる（KF≦３．０％；KF＝０．０１％）。トルエン溶液をHPLCによって調べる。

化合物４０のトルエン溶液（２４．０kg、活性物質Ａ：１１．０kg、１．０×）をトルエン（４５kg、４．１×）に溶解させる。化合物５１（８．８５kg、０．８０×）及び無水リン酸カリウム（２４．０kg、２．２×）を添加する。IT＝２０〜３０℃で４．５時間、反応混合物をＮ_２でバブリングする。酢酸パラジウム（０．２１kg、０．０１９×）及びBINAP（０．５５kg、０．０５×）を添加する。IT＝２０〜３０℃で１．５時間、反応混合物をＮ_２でバブリングする。次いで、IT＝８０〜９０℃で２０．５時間反応混合物を撹拌し、次いで、IT＝４０〜５０℃に調整する。HPLCによって変換率を調べる（SM2/B％≦１．０％；SM2/B％：N.D.）。次いで、IT＝３５〜４５℃に調整する。１３．５％ HCl溶液（１１０．５５kg、１０．０５Ｘ）及びプロセス水（３kg、０．２７×）をIT＜５５℃で添加する。反応混合物をIT＝５０〜５５℃で１５時間撹拌し、そして、４０分間沈降させる。HPLCによって有機相を調べる（B％−w/w≦０．３％；B％−w/w＝０．０２％）。反応混合物をIT＝３５〜４５℃で１時間沈降させる。２層を分離する。水層を、IT＝３５〜４５℃でトリフェニルホスフィン（０．２７kg、０．０２５×）及び2-MeTHF（６０kg、５．４５×）によって抽出する。水層を、IT＝３５〜４５℃で2-MeTHF（３０kg、２．７３Ｘ）によって抽出する。HPLCによって有機層を調べる（C％−w/w：報告；C％−w/w＝０．００８％）。水層を2-MeTHF（６１kg、５．５５×）で抽出し、そして、IT＝２５〜３５℃で液体ナトリウム（６６kg、６．０×）によってpH＝１１〜１２に塩基性化する。塩基性化された水溶液を、IT＝３５〜４５℃で2-MeTHF（３３＋３３kg、６．０×）によって２回抽出する。水層をHPLCによって調べる。合わせた有機層を、IT＝２０〜３０℃にて２５％ NaCl溶液（３０kg、２．７３×）によって洗浄する。水層をHPLCによって調べる。IT＝２０〜３０℃で１６時間CUNOを通して循環させることによって、得られた有機溶液を脱色する。2-MeTHF（１６kg、１．４５×）をCUNOによって添加する。IT≦４５℃、減圧下で、溶液を３．０〜４．５×に濃縮し、そして、IPAc溶液（１７＋１７＋１７＋１７kg、６．１８×）に４回交換する。残留2-MeTHFをHPLCによって調べる（残留2-MeTHF：報告；残留2-MeTHF＝０．６％）。混合物をIT＝０〜１０℃で３時間撹拌する。ｎ−ヘプタン（８０kg、７．３×）をIT＝０〜１０℃で添加する。IT＝０〜１０℃で１時間、混合物を撹拌する。IT≦４５℃、減圧下で、溶液を６〜７×に濃縮し、そして、ｎ−ヘプタン溶液（１７＋１７＋１７kg、４．６４×）に３回交換する。上清をHPLCによって調べる（残留IPAc≦１０．０％、残留2-MeTHF≦１．０％；残留IPAc＝３．６％、残留2-MeTHF＝０．３％）。IT＝０〜１０℃で２．５時間、混合物を撹拌する。湿潤ケーキをHPLCによって調べる。フィルタによって固形物を回収し、そして、2-MeTHF（１０kg、０．９１×）で洗浄する。最後の固形物を遠心分離によって回収し、そして、ｎ−ヘプタン（７kg、０．６４×）で洗浄する。IPCが全充填されるまで、減圧下、IT＝４０〜５０℃で１３．５時間、純粋な湿潤している生成物を乾燥させる。生成物を排出して、化合物１５３ ９．０８kgを与える。

実施例６

図３及び４中の反応スキームに従って化合物１５３を調製した。

以下の通り化合物１５４から化合物１５３を調製した：

水（８００ｇ）を２０００mLの反応フラスコに仕込んだ。３６％ HCl（２３６ｇ、２．３３mmol、４．０８当量）を、撹拌しながら反応フラスコに仕込み、そして、混合物を５０〜６０℃に加熱した。化合物１５４（１９５ｇ、９４．４％アッセイ、５７１mmol、１当量）を５０〜６０℃で少しずつ添加し、そして、混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。混合物を１５〜２５℃に冷却し、そして、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。水相のpHを３０％ NaOH水溶液で１１超に調整し、次いで、ジクロロメタン（１．５Ｌ）で２回抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、そして、水（１Ｌ）で２回洗浄した。ジクロロメタン相を無水MgSO₄で乾燥させた。混合物を濾過し、そして、回収した固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、そして、ジクロロメタンに溶解している化合物１５３ ２８１４．２グラム（４．１８％化合物１５３アッセイ、９２．７％収率；KFによって０．１３％水）。

上記の方法に従って、様々な溶媒系を使用して化合物１５３を調製した。結果を以下の実施例６表１に報告し、表中：「Exp.」は実験を指し；「C 153」は化合物１５３を指し；「C 154」は化合物１５４を指し；「A%」はHPLCによる面積％を指し；「粗」は反応混合物中、そして、後処理前の参照される化合物のアッセイ（面積％）を指し；そして、化合物１５３の純度及び収率は後処理後のものである。実験１の結果、不純物約６A%が生じ、そして、反応２〜５は透明な反応物を与えた。

実施例７

図３及び４中の反応スキームに従って化合物１４０を調製した。

以下の通り化合物１５３及び２０から化合物１４０を調製した：

実施例６から得られたジクロロメタン溶液（２８１４．２ｇ、４．１８A% 化合物１５３、化合物１５３ ５２９．３mmol、化合物１５３ １当量）を反応器に仕込み、そして、撹拌を開始した。酢酸（４７．７ｇ、９９％、７８７mmol、１．５当量）及び無水MgSO₄（２８ｇ、１．０w/w％）を反応器に添加し、続いて、オキセタン−３−オン（化合物２０）（６１．１ｇ、８４８mmol、１．６当量）を添加した。混合物を３０〜４０℃に加熱し、そして、NaBH(OAc)₃（３３８ｇ、９７％、１５４７mmol、２．９当量）を３０〜４０℃で少しずつ添加した。混合物を３８〜４５℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃未満に冷却し、そして、水（１０７０ｇ）を反応器に仕込んだ。混合物が層を形成し、これを有機層と水層とに分離した。水層をジクロロメタン（１０００ｇ）で抽出した。有機層を合わせ、そして、水（８００ｇ）で２回洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、そして、得られた混合物を濾過した。回収した固形物をジクロロメタンで洗浄した。乾燥させた有機層及びジクロロメタン洗浄液を合わせ、次いで、真空中で濃縮し、５０℃未満にして、ほぼ乾固して、化合物１４０（（Ｓ）−２−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン）の残渣を形成した。石油エーテル（３５０mL）を該残渣に添加し、そして、混合物を１５〜２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、回収した化合物１４０の固形物を真空中５０〜６０℃で５時間乾燥させた。化合物１４０の純度は９８．７面積％であり、アッセイは９８．９％であり、そして、収率は９１．３％であった。

上記方法に従って、化合物２０の化合物１５３に対する様々な当量比から化合物１４０を調製した。結果を以下の実施例７表１に報告し、表中、「Exp」は実験番号を指し；「C 153」は化合物１５３のHCl塩又は遊離塩基を指し、そして、各実施例の反応における化合物１５３の量は１当量であり；「C 140」は化合物１４０を指し；「eq.」は当量を指し；「C 20」は化合物２０を指し；「A%」はHPLCによる面積パーセントを指し；「粗」は反応混合物中、そして、後処理前の参照される化合物のHPLCによるアッセイ（面積％）を指し；そして、化合物１４０の純度及び収率は後処理後のものである。

上記方法に従って、約４w/w％〜約５w/w％の濃度のジクロロメタン溶液中化合物１５３から化合物１４０を調製した。結果を実施例７表２に報告し、表中、「Exp」は実験番号を指し；「C 153」は化合物１５３を指し；「C 140」は化合物１４０を指し；「eq.」は当量を指し；「C 20」は化合物２０を指し；「A%」はHPLCによる面積％を指し；「粗」は反応混合物中、そして、後処理前の参照される化合物のアッセイ（面積％ HPLC）を指し；そして、化合物１４０の純度及び収率は後処理後のものである。

結果は、ジクロロメタン溶液中化合物１５３から高い収率及び純度で化合物１４０を調製できることを示す。

実施例８

図３及び４中の反応スキームに従って化合物１４１を調製した。

以下の通り化合物１４０から化合物１４１を調製した：

メタノール（６７５mL）を反応フラスコに仕込んだ。化合物１４０（１３５ｇ、９８．９A%、５３７．７mmol、１当量）を、撹拌しながら反応フラスコに仕込み、続いて、１０％ パラジウム炭素触媒（２７ｇ、２０w/w％、５９％湿潤）を仕込んだ。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回充填し、次いで、排気し、そして、Ｈ_２を３回充填した。混合物を１５時間かけて４５〜５５℃に加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、濾過した。真空中６０℃未満の温度で濾液を濃縮し、ほぼ乾固して、残渣を形成した。該残渣をジオキサン（６７５mL）と合わせ、そして、得られた混合物を真空中６０℃未満の温度で濃縮し、ほぼ乾固して、残渣を形成した。該残渣をジオキサン（１２００mL）で希釈して、ジオキサン中化合物１４１の溶液（１２９５．５ｇ）を形成した。化合物１４０の収率は９０．３％であり、アッセイは８．３％であり、そして、メタノール残渣はGCによって測定したとき０．１３％であった。

上記方法に従う化合物１４０から化合物１４１の調製について様々な溶媒を評価した。以下の実施例８表１に結果を要約し、表中、「Exp.」は実験を指し；「C 140」は化合物１４０を指し；「C 141」は化合物１４１を指し；「Pd/C」はパラジウム炭素触媒を指し、そして、１０％ Pd/C触媒は５９％湿潤しており；そして、「粗」は、反応混合物中、そして、後処理（濾過）前の参照される化合物のアッセイ（面積％ HPLC純度）を指す。

上記方法に従う化合物１４０から化合物１４１の調製についてパラジウム炭素触媒負荷を評価した。以下の実施例８表２に結果を要約し、表中、「Exp.」は実験を指し；「C 140」は化合物１４０を指し、ここで、化合物１４０の純度は９８．４A%であり；「C 141」は化合物１４１を指し；「粗」は、反応混合物中、そして、後処理（濾過）前の参照される化合物のアッセイ（HPLCによる面積％）を指す。

上記方法に従う化合物１４０から化合物１４１の調製についてパラジウム炭素触媒の回収及び再使用を評価し、ここで、以下の実験１〜４のそれぞれにおける化合物１４０の出発量は３５．９mmolであった。以下の実施例８表３に結果を要約し、表中、「Exp.」は実験を指し；「C 140」は化合物１４０を指し、ここで、化合物１４０の純度は９８．４A%であり；「Pd/C」はパラジウム炭素触媒を指し；「粗」は、反応混合物中、そして、後処理（濾過）前の参照される化合物の化合物１４０アッセイ（HPLCによる面積％）を指し；「RT」は反応時間（分）を指す。

様々な溶媒において化合物１４１の溶解度を評価した。この評価では、化合物１４１のサンプルを１．５mLバイアルに入れ、溶媒 １mLを添加し、そして、混合物を２５℃で５分間超音波処理した。次いで、混合物を遠心分離し、上方の上清をマイクロフィルタで濾過し、濾液のアリコートをとり、アセトニトリルで希釈し、濾過し、そして、HPLCカラムに注入した。結果を以下の実施例８表４に要約し、ここで、化合物１４１の純度はHPLCによって９８面積％超であった。

実施例９

図３及び４中の反応スキームに従って化合物１８０を調製した。

以下の通り化合物１４０及び化合物９０から化合物１８０を調製した：

実施例８から得られたジオキサン中化合物１４１の溶液（１２９５．５ｇ、８．３％アッセイ、４３３mmol、１当量）を反応フラスコに仕込んだ。化合物９０（１１９．５ｇ、９６．７％アッセイ、４３３mmol、１当量）及びK₂CO₃（１２１ｇ、９９％アッセイ、１７．３mmol、２当量）を、撹拌しながら該反応フラスコに仕込んだ。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回再充填した。Pd₂(dba)₃触媒（９．０５ｇ、９９％アッセイ、８．６６mmol、０．０２当量）及びXantphos配位子（１０．２ｇ、９８％アッセイ、１７．３mmol、０．０４当量）を、撹拌しながら該反応フラスコに仕込んだ。該反応フラスコを排気し、そして、Ｎ_２を３回再充填し、そして、混合物を１０５〜１１５℃に加熱し、そして、該混合物をＮ_２下で２４時間撹拌した。該混合物を６５〜７５℃に冷却し、そして、濾過した。回収した固形物を高温ジオキサンですすいだ。濾液及びジオキサン洗浄液を合わせ、そして、真空中５５〜６５℃で濃縮し、ほぼ乾固して、残渣を形成した。

メタノール（５５０mL）を該残渣と合わせ、混合物を０℃で２時間撹拌し、該混合物を濾過して固形物として粗化合物１８０を回収し、そして、回収された粗化合物１８０を低温メタノールで洗浄した。粗化合物１８０を真空中５５〜６５℃で１時間乾燥させた。粗生成物を計量し、そして、HPLCによってアッセイして、純度９７．６面積％を有する化合物１８０ １５１ｇを生成した。粗物質をジオキサン（２１１ｇ）と合わせ、そして、混合物を還流加熱し、そして、還流しながら１５分間撹拌した。還流を維持しながら、ｉ−プロパノール（５００mL）を混合物に滴下した。混合物を１５〜２５℃に冷却し、そして、その温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、回収した化合物１８０の固形物をｉ−プロパノールですすぎ、そして、真空中６０〜７０℃で５時間乾燥させた。HPLCによる純度が９９．１面積％、アッセイが９７．６％、そして、アッセイ収率が７４．１％である化合物１８０（１８８ｇ）が回収された。

上記方法に従う化合物１４１及び９０から化合物１８０の調製についてK₃PO₄を評価した。結果を以下の実施例９表１に提示し、表中、「Exp.」は実験を指し；「C 141」は化合物１４１を指し；「C 180」は化合物１８０を指し；「C 90」は化合物９０を指し；「触媒」はPd₂(dba)₃触媒を指し；そして、「粗」は、１４．３分間の反応時間後の反応生成物混合物中、そして、後処理前の参照される化合物のアッセイ（面積％）を指す。

反応時間が１５時間である上記方法に従って、化合物１４１及び９０から化合物１８０を調製するためのパラジウム触媒カップリング反応用の溶媒として、溶媒ジオキサン及びトルエンを評価した。結果を以下の実施例９表２に提示し、ここで、化合物９０及び１４１の量は各実験につき２４．２mmolであり、そして、触媒及び配位子の当量は、化合物１４１及び９０の当量に基づく。表中、「Exp」は実験番号を指す。

上記方法に従って化合物１４１及び９０から化合物１８０を調製するためのパラジウム触媒カップリング反応に対するメタノールの効果を評価した。結果を以下の実施例９表３に提示し、ここで、化合物９０及び１４１の量は、実験１〜３については３４．６mmolであり、そして、実験４については２mmolであった。表中、「Exp」は実験番号を指し；そして、「RT」は反応時間を指す。

反応系におけるメタノール濃度を制御することによって、化合物１４１の溶液から、そして、残渣として化合物１４１を単離することなく、化合物１８０を調製することができる。

様々な溶媒において化合物１８０の溶解度を評価した。この評価では、化合物１８０のサンプルを１．５mLバイアルに入れ、溶媒 １mLを添加し、そして、混合物を２５℃で５分間超音波処理した。次いで、混合物を遠心分離し、上方の上清をマイクロフィルタで濾過し、濾液のアリコートをとり、アセトニトリルで希釈し、濾過し、そして、HPLCカラムに注入した。結果を以下の実施例９表４に要約し、ここで、化合物１８０の純度はHPLCによって９８面積％超であった。

化合物１８０（５ｇ、９４．３A%）は、多数の実験において様々な溶媒系から結晶化した。結果を以下の実施例９表５に要約する。

実施例１０

実施例１０では、図１及び２中の示す方法に従って化合物２００を調製した。

実施例１０Ａ

以下の通り化合物９５から化合物１００を調製した：

化合物１００を調製する第１の方法では、n-BuLiの溶液（ヘキサン中２．５M n-BuLi、５０．９kg、１．１当量、添加速度４４．３g/分）及びDIPAの溶液（THF ７０．６kg中ジイソプロピルアミン ２６．７kg、１．５８当量、添加速度８４．７g/分）を、−３０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer I）を介して管型反応器に注入した。得られたBuLi/DIPA混合物及び化合物９５の溶液（THF ４５．９kg中２，４−ジクロロピリジン ２４．７kg、１．０当量、添加速度６１．４g/分）を、−３０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer II）を介して第２の管型反応器に注入して、リチオ化された２，４−ジクロロピリジン化合物９６の溶液を形成した。化合物９６の溶液及びDMFの溶液（ジメチルホルムアミド ３４．２kg、２．８当量、添加速度２９．１g/分）を、−３０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer III）を介して第３の管型反応器に注入した。反応混合物を出口を通して流出させ、そして、予めクエンチ溶液（１７％HCl溶液 ２００．９kg、５．５当量）を充填しておいた０〜５℃のクエンチ反応器に回収した。

クエンチされた溶液を２０〜２５℃に加熱し、そして、相を分離させた。水層をトルエン（１７１．３kg）と混合し、そして、相を分離させた。２つの有機層を合わせ、そして、ブライン及び水で洗浄した。有機層を５０〜６０℃で濃縮し、そして、４０℃に冷却した。温度を４０℃で維持しながらヘプタン（２６０．９kg）をゆっくり添加した。ヘプタン添加中に濃度の高いスラリーが形成された。これを冷却し、そして、−２０〜−１５℃で２時間エージングした。生成物を完全真空で乾燥させた（Tj≦４０℃）。茶色がかった固形物として化合物１００ ２２．０５kgが得られた（２，４−ジクロロピリジンからの収率７５％）。

化合物１００を調製する第２の方法では、５００Ｌのステンレス鋼製反応器において、撹拌しながら、−３０〜−１５℃で６０分間かけて、THF １００．０kg中DIPA（３７．８kg、３７３．６mol、１．５８当量）の溶液にn-BuLi（ヘキサン中２．５M、９０．３kg、３３２．０mol、１．４当量）を滴下した。反応混合物を−３０〜−１５℃で１〜１．５時間撹拌し、次いで、−８５〜−７５℃に冷却した。−７０℃未満で約６０分間にわたって、THF ６５．０kg中化合物９５（３５．０kg、２３６．５mol、１．０当量）の溶液を溶液に滴下した。得られた溶液を−８０〜−７０℃で１〜２時間撹拌した。次いで、反応混合物を−９０℃〜−８５℃に冷却し、−７０℃未満で約３０〜６０分間にわたって、DMF（２４．５kg、３３５．２mol、１．４当量）を添加した。２０℃未満でクエンチするために、反応溶液をHCl水溶液（１６．９w％、２８４．０kg）に添加した。クエンチされた溶液を酢酸エチルで３回（９５．０kg＋９５．０kg＋３５．０kg）抽出した。合わせた有機層をブライン（１００．０kg）で洗浄し、そして、Na₂SO4（３０．０kg）で乾燥させた。

３バッチの有機相を合わせ、そして、６０〜６５℃で体積が１００Ｌになるまで減圧下で濃縮した。次いで、残渣を３５〜４０℃に冷却し、そして、石油エーテル（２６０．０kg）に添加した。懸濁液を２０℃未満で１時間撹拌し、遠心分離し、そして、真空下、４０℃で４時間乾燥させて、オフホワイトの固形物として所望の生成物 １０１．４kgを与え、収率６９．９％においてGC純度９９．８９％及びqNMR９６．６５w％であった。

化合物９５、９６、及び１００に対する温度及びHCl濃度の効果を評価した。結果を以下の実施例１０表１に報告し、表中、「Exp.」は実験番号を指し、「温度」は反応温度（℃）を指し、「HCl量」はHCl体積（リットル）の化合物９５の重量（kg）に対する比を指し、「[HCl]」はHCl濃度（モル濃度）を指し、「C 95」は化合物９５のHPLC純度（面積％）を指し、「C 96」は化合物９６のHPLC純度（面積％）を指し、そして、「C 100」は化合物１００のHPLC純度（面積％）を指す。

実施例１０Ａ−１

化合物１００の別の調製は、以下の通りである（実施例１０Ａにおいて上に示したのと同じ一般的な反応スキームに従って化合物９５から）：

n-BuLiの溶液（ヘキサン中２．５M n-BuLi、４６７．９kg、１．１当量）及びDIPAの溶液（THF ６４８．７kg中ジイソプロピルアミン ２４５．２kg、１．５８当量）を、−２０℃〜０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer I）を介して管型反応器に注入した。得られた混合物及び化合物９５の溶液（THF ４２１．４kg中２，４−ジクロロピリジン ２２７kg、１．０当量）を、−３０℃〜−２０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer II）を介して第２の管型反応器に注入して、リチオ化された２，４−ジクロロピリジン化合物９６の溶液を形成した。該化合物９６の溶液及びDMFの溶液（ジメチルホルムアミド ３１３．９kg、２．８当量）を、−３０℃〜−２０℃、滞留時間２０〜３０秒間で、Ｙミキサ（ステンレス鋼、Mixer III）を介して第３の管型反応器に注入した。反応混合物を出口を通して流出させ、そして、予めクエンチ溶液（１７％ HCl溶液 １８４７kg、５．５当量）を充填しておいた０〜５℃のクエンチ反応器に回収した。

クエンチされた溶液を２０〜２５℃に加熱し、そして、相を分離させた。水層をトルエン（１５７４kg）と混合し、そして、相を分離させた。２つの有機層を合わせ、そして、ブライン（２．３Ｖ）で洗浄し、４．８％ NaHCO₃（５Ｖ）及び水（０．８Ｖ）で２回洗浄した。有機層を最高６０℃で濃縮し、そして、４０℃に冷却した。温度を４０℃で維持しながらヘプタン（２３９８kg）をゆっくり添加した。ヘプタン添加中に濃度の高いスラリーが形成され、次いで、これを冷却し、そして、−２０〜約−１５℃で２時間エージングした。スラリーを濾過し、トルエン（３０．８kg）及びヘプタン（１５３．７kg）の混合物で洗浄し、次いで、ヘキサン（１７１．８kg）で洗浄した。生成物を完全真空（Tj≦３０℃）で１２時間乾燥させた。明黄色の固形物として化合物１００ ２３４．６kgが得られた（２，４−ジクロロピリジンからの収率８６．９％）。

実施例１０Ｂ

以下の通り化合物１６０及び１００から化合物１７０を調製した：

炭酸カリウム（２０．３ｇ、１．５当量、１４７mmol）、化合物１００（１９ｇ、１．１当量、１０８mmol）、化合物１６０（２０ｇ、１当量、９７．９mmol）、DPPF配位子（２．２ｇ、０．０４当量、３．９mmol）、及びPd(OAc)₂触媒（０．４４ｇ、０．０２当量、２mmol）を反応器に仕込んだ。THF（２００mL、１０mL/g）を、撹拌しながら反応器に仕込んだ。反応器を排気し、そして、Ｎ_２を３回充填し、次いで、内容物を還流しながら６８℃に加熱した。反応器を２２時間時点でサンプリングしたところ、化合物１６０の含量はHPLCによって０．９面積％であった。反応器の内容物を６５℃に冷却し、そして、４時間にわたって水（２００mL、１０mL/g）を反応器に仕込み、次いで、反応器の内容物を２０℃で最低３時間保持した。反応器の内容物を濾過し、そして、化合物１７０を固形物として回収した。固体化合物１７０をTHF／水（１：１混合物、２００mL、１０mL/g）ですすいだ。洗浄された固形物を、真空下、Ｎ_２パージしながら、２２℃で最低３時間乾燥させた。８４％の収率が得られ、HPLCによって９９面積％（２４５nm）、７９ppm Pd、及び強熱残分（「ROI」) ０．２％であった。不純物のうち、位置異性体 ０．５１A%及びビスカップリング生成物 ０．３３％が見出された：

（化合物１６０に基づいて）４０ｇスケールで前記方法を繰り返した。６８℃で２８時間、変換率が９８．４％に達するまで、化合物１００（１．１当量）、Pd(OAc)₂（０．０２当量）、THF中dppf（０．０４当量、１０mL/g）を用いてカップリング反応を実施した。３時間にわたって水（３５０mL）を反応混合物に添加し、そして、６５℃で１０時間エージングし、１．５時間かけて２０℃に冷却し、そして、１６時間エージングした。濾過及び乾燥後、ベージュ色の固体化合物１７０が得られた（５７．２ｇ、８５％、９８．６A%、０．５５A% 位置異性体、０．４８A% ビスカップリング不純物、８７ppm Pd、及びROI ０．３％）。

（化合物１６０に基づいて）６０９ｇスケールで前記方法を繰り返した。炭酸カリウム（０．６１１４kg、１．５当量、４．３４mol）、化合物１００（０．７７６９kg、１．５当量、４．４１mol）、化合物１６０（０．６０９９kg、１当量、２．９９mol）、DPPF配位子（０．０６６２kg、０．０４当量、０．１１９mmol）、及びPd(OAc)₂触媒（０．０１３７kg、０．０２当量、０．０６１mmol）をアイソレータに仕込んだ。反応器を排気し、そして、Ｎ_２を３回充填し、そして、アイソレータの内容物を仕込んだ。THF（１０．３５kg、２０L/kg）を、撹拌しながら反応器に仕込んだ。反応器の内容物を還流しながら６８℃に加熱した。反応器を４０時間時点でサンプリングしたところ、化合物１６０の含量はHPLCによって０．３面積％であった。反応器の内容物を６５℃に冷却し、そして、３時間にわたって水（６．０１kg、１０L/kg）を反応器に仕込み、次いで、反応器の内容物を２０℃で最低３時間保持した。反応器の内容物を濾過し、そして、化合物１７０を固形物として回収した。固体化合物１７０をTHF／水（１：１混合物、６Ｌ、１０mL/g）ですすいだ。洗浄された固形物を、真空下、Ｎ_２パージしながら、２２℃で最低１０時間乾燥させた。８４％の収率（０．８５７６kg）が得られ、HPLCによって９９．２A%（２４５nm）、２４ppm Pd、及びROI ０．１％未満であった。

実施例１０Ｃ

以下の通り化合物１８０から化合物１８２を調製した：

化合物１８０（１．２kg、２．７６３mol、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５２kg、４．１４５mol、１．５当量）、KOAc（０．５４２kg、５，５２６mol、２当量）を、不活性化された反応器に仕込んだ。過剰のTHF（１５Ｌ）を保持容器に仕込み、そして、少なくとも１時間Ｎ_２で表面下スパージして、脱気されたTHFを形成した。脱気されたTHF（９．７８kg、１１Ｌ）を、撹拌しながら反応器に仕込んだ。Pd₂(dba)₃（６．５２ｇ、６．９１mmol、０．００２５当量）、XPhos（８．１５ｇ、１６．５８mmol、０．００６当量）及び脱気されたTHF（０．４４５kg、０．５Ｌ）を撹拌しながら合わせて、触媒調製容器内で混合物を形成した。次いで、触媒混合物を、撹拌しながら反応器に添加した。反応器の内容物を、最低１時間Ｎ_２で表面下スパージした。反応器の内容物を６０〜７０℃に加熱し、そして、最低１２時間エージングした。反応器の内容物をサンプリングし、そして、HPLCによって化合物１７０の含量を評価し、そして、化合物１７０の含量がHPLCによって０．９面積％になるまで反応を継続した。反応器の内容物を２０〜３０℃に冷却して、化合物１８２を含む粗反応混合物を形成した。水（３．６kg、３L/kg）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を最低１０分間撹拌した。水層を反応器から除去した。任意で、反応器内に残っている有機層をブラインで洗浄してもよい。反応器の内容物を５５〜６５℃に加熱し、そして、４Ｌ（３．３L/kg）になるまで真空蒸留した。THF（７．１１kg、８Ｌ、６．７L/kg）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を５５〜６５℃に加熱し、そして、４Ｌ（３．３L/kg）になるまで真空蒸留した。THF／蒸留工程を繰り返した。必要に応じてTHF／蒸留工程を更に繰り返して、反応器の内容物中の含水量を３％以下に低減してもよい。反応器の内容物をcelite（０．２kg）で濾過し、続いて、THFですすいで（１．１kg、１．２Ｌ、１L/kg）、化合物１８２を含む濾液を生成した。該濾液を５５〜６５℃に加熱し、そして、２〜３Ｌの低減された体積になるまで少なくとも４０℃の温度で真空蒸留した。MTBE（８．９kg、１０L/kg）を該低減された体積に仕込み、そして、得られた混合物を、２〜３Ｌの低減された体積になるまで少なくとも４０℃の温度で真空蒸留した。MTBE（８．９kg、１０L/kg）を該低減された体積に仕込み、そして、化合物１８２を含む得られた混合物を５０〜６０℃で２時間エージングし、続いて、０〜１０℃に冷却し、そして、最低２時間エージングした。混合物を濾過し、そして、化合物１８２を濾過ケーキとして回収した。該濾過ケーキをMTBE（１．８６kg、２L/kg）で２回洗浄した。単離された化合物１８２の固形物を、減圧下５０℃でＮ_２スイープしながら最低１５時間乾燥させて、化合物１８２を与えた（１．３３４kg、９０．３w/w％、THF ６．２wt％、MTBE ２wt％、ROI １．２％、収率 ９０．６％）。

主な不純物はDesBr不純物であり、そして、二量体不純物は以下の通りであった：

粗反応混合物は、DesBr ０．５％〜１％及び二量体 ０．１％〜０．５％を含有しており、そして、単離された固形物は、DesBr ０．１％〜０．４％及び二量体 ０〜０．１％を含有していた。

MTBEの仕込み及び蒸留の工程なしで、化合物１７０から化合物１８０を調製する上記方法を繰り返した。THF ２．４重量％、MTBE ６．７重量％、ROI ０．６％、及び収率９０．１％を含む化合物１８０ ９２．７w/w％が生成された。

実施例１０Ｄ
以下の通り化合物１７０及び１８２から化合物１９０を調製した：

第１の評価では、化合物１７０（５０ｇ、１４４mmol、１当量）及び化合物１８２（８３．５１ｇ、１５８．４mmol、１．１当量）を反応器に仕込み、そして、真空からＮ_２にするのを３回繰り返すことによって反応器を不活性化した。三塩基性リン酸カリウム一水和物（５１．７９ｇ、２１６mmol、１．５当量）及び水（１００mL、１００ｇ、２mL/g）を容器に仕込んで溶液を形成し、そして、真空からＮ_２にするのを３回繰り返すことによって該容器を不活性化した。リン酸カリウム溶液をＮ_２下で反応器に仕込み、真空からＮ_２にするのを３回繰り返すことによって該反応器を不活性化し、そして、該反応器の内容物を最低１０分間撹拌した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．２ｇ、０．０１当量、１．４４mmol）を反応器に仕込み、そして、真空からＮ_２にするのを３回繰り返すことによって該反応器を不活性化した。反応器の内容物を最低８時間かけて４５〜５５℃に加熱して、粗化合物１９０を形成した。１６時間後にサンプルを採取したところ、化合物１７０ ０．１面積％未満を示した。

反応器の内容物を２０〜２５℃に冷却し、６重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１００mL、約０．２５当量）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を少なくとも１５分間撹拌した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。撹拌しながら、有機相を２６重量％ ブライン水溶液（１００mL、２mL/g）と合わせた。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。反応器の内容物を、真空下４５〜６０℃で２５０mL（５mL/kg）になるまで蒸留した。

THF（２５０mL、５mL/g）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を、真空下４５〜６０℃で２５０mL（５mL/kg）になるまで蒸留した。最終体積を３００mL（６mL/g）にしたことを除いて、THF添加及び蒸留の工程を繰り返した。THF（２００mL、４mL/g）を反応器に仕込んだところ、該反応器の内容物は、１．７％の含水量を有することが見出された。反応器の内容物を３５〜４５℃に冷却し、Ecsorb C-948活性炭（１０ｇ、２０％ g/g）を反応器に仕込み、該反応器の内容物を３５〜４５℃で１６時間撹拌した。該反応器の内容物を１５〜２５℃に冷却し、そして、該反応器の内容物をceliteで濾過した。反応器をフィルタを通してTHF（５０mL、１mL/g）で３回すすいだ。濾液を合わせ、反応器内で５５〜６５℃に加熱し、そして、真空下で２５０mLになるまで蒸留した。エタノール（２５０mL、５mL/g）を反応器に添加し、続いて、真空下４５〜６５℃で２５０mLになるまで蒸留した。この工程を繰り返した。エタノール（２５０mL、５mL/g）を反応器に添加し、続いて、４５０mLになるまで蒸留した。沈殿した化合物１９０の固形物が観察された。任意で、化合物１９０の種結晶をこの時点で添加してもよい。反応器の内容物をTHF／エタノール比についてアッセイしたところ、結果は０．５％であった。反応器の内容物を５５〜６５℃で少なくとも２時間エージングし、内容物を２時間にわたって１５〜２５℃に冷却し、そして、内容物を１５〜２５℃で最低６時間エージングして、化合物１９０を結晶化させた。結晶化した化合物１９０を濾過によって回収した。回収した化合物１９０の固形物をエタノール（１００mL、２mL/g）で３回洗浄した。化合物１９０の固形物を真空下４５〜５５℃で少なくとも１６時間乾燥させて、化合物１９０ ８８．７ｇ（収率９３％）、純度９９．６面積％、９８．７w/w％、二量体不純物 ０．１８面積％、及び位置異性体不純物 ０．０８面積％を与えた。二量体及び位置異性体の構造は、以下の通りである：

第２の評価では、化合物１７０ ０．７５kgで出発し、概して上記第１の評価の方法に従って粗化合物１９０を調製した。１６時間後かつ後処理前に採取したサンプルは、化合物１７０ ０．１面積％未満を示した。粗化合物１９０を以下の通り後処理した。反応器の内容物を２０〜２５℃に冷却し、６重量％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１．５Ｌ、１．５kg、約０．２５当量）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を少なくとも１５分間撹拌した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。５重量％ クエン酸水溶液（０．７５Ｌ、０．７５kg、１L/kg）を反応器に仕込んだ。２６重量％ ブライン水溶液（０．７５Ｌ、０．９kg、１L/kg）を、撹拌しながら該反応器に添加した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。２６重量％ ブライン水溶液（２．２５Ｌ、２．７kg、３L/kg）を、撹拌しながら該反応器に添加した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。２６重量％ ブライン水溶液（１．５Ｌ、１．８kg、２L/kg）を、撹拌しながら該反応器に添加した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。６０重量％ K₂HPO₄水溶液（０．７５Ｌ、１L/kg）及び２６重量％ NaCl水溶液（２．２５Ｌ、２．７kg、３L/kg）を反応器に仕込み、そして、内容物を最低１０分間撹拌した。水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。

THF（７．５Ｌ、１０L/kg）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を５５〜６５℃に加熱し、そして、真空下で６Ｌになるまで蒸留した。THF（３．７５Ｌ、５L/kg）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を、真空下で６Ｌになるまで蒸留した。反応器の内容物を３０〜４０℃に冷却し、そして、celiteで濾過した。反応器をTHF（１．５Ｌ、１．３５kg、２Ｌ/kg）で、すすいだ。濾液を合わせ、反応器内で５５〜６５℃に及び加熱し、そして、真空下で４Ｌになるまで蒸留した。エタノール（５．２５Ｌ、４．１４kg、７L/kg）を反応器に添加し、続いて、真空下４５〜６５℃で、４Ｌになるまで蒸留した。６Ｌになるまで蒸留したことを除いて、この工程を繰り返した。沈殿した化合物１９０の固形物が観察された。任意で、化合物１９０の種結晶をこの時点で添加してもよい。エタノール（５．２５Ｌ、４．１４kg、７L/kg）を反応器に添加し、続いて、真空下４５〜６５℃で、６Ｌになるまで蒸留した。THF／エタノール比について反応器の内容物をアッセイしたところ、結果は０．１％であった。反応器の内容物を５５〜６５℃で少なくとも１時間エージングし、内容物を４時間にわたって１５℃に冷却し、そして、内容物を１５℃で最低６時間エージングして、化合物１９０を結晶化させた。結晶化した化合物１９０を濾過によって回収した。回収した化合物１９０の固形物をエタノール（１．５Ｌ、１．１８kg、２Ｌ/kg）で３回洗浄した。化合物１９０の固形物を真空下４５〜５５℃で少なくとも１６時間乾燥させて、化合物１９０ １．２６kg（収率８８％）、純度９９．４面積％、９８．３w/w％、二量体不純物 ０．１５面積％、及び位置異性体不純物 ０．０４面積％を与えた。

実施例１０Ｅ

以下の通り化合物１９０から化合物２００を調製した：

化合物１９０（１．１６kg、１．７５mol、１００重量％）を反応器に仕込んだ。THF（７．２Ｌ、６L/kg）を、容器内にて少なくとも３０分間Ｎ_２で表面下スパージして、脱気されたTHFを形成した。脱気されたTHFを撹拌しながら反応器に仕込んだ。２０重量％ K₂HPO₄水溶液（０．６Ｌ、０．５L/kg）を、容器内にて最低１５分間Ｎ_２で表面下スパージし、次いで、反応器に仕込み、続いて、２０〜２６℃で少なくとも２０分間撹拌した。１M 水酸化ナトリウム水溶液（０．６Ｌ、０．５kg）を容器内にて最低２０分間Ｎ_２で表面下スパージし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３４．２ｇ、０．５当量、０．９１mol）を水酸化ナトリウムと合わせた。次いで、反応器の内容物を２０〜３０℃で維持しながら、水酸化ナトリウム／水素化ホウ素ナトリウム混合物を反応器に仕込んだ。反応器の内容物をＮ_２ブランケット下２０〜２６℃で少なくとも１時間撹拌して、粗化合物２００を含む混合物を生成した。混合物中の化合物１９０の濃度は、０．１面積％であった。

１６重量％KH₂PO₄水溶液（１．４４Ｌ、１．２L/kg）を容器に仕込み、そして、少なくとも１５分間Ｎ_２で表面下スパージして、脱気された溶液を形成した。反応器内の粗化合物２００を含む混合物を２５〜３５℃に加熱し、そして、KH₂PO₄の脱気された溶液を２５〜３５℃で反応器に仕込み、続いて、３５〜４５℃に加熱し、そして、その温度で少なくとも１時間撹拌した。温度を２０〜２６℃に低下させ、そして、水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。１５重量％ NaCl水溶液（３．６Ｌ、３L/kg）を反応器に仕込み、内容物を４５〜５５℃に加熱し、そして、内容物を少なくとも１時間撹拌した。反応器の内容物をサンプリングし、そして、ボラン付加物含量について評価したところ、０．１面積％であると決定され、該ボラン付加物は、以下の構造であると考えられる：

反応器の内容物を２０〜２６℃に低下させ、そして、水相を分離し、そして、反応器から除去して、該反応器内に有機相を残した。反応器の内容物を３５〜４５℃に加熱し、そして、celiteで濾過した。反応器をフィルタを通してTHF（２．４Ｌ、２Ｌ/kg）ですすいだ。濾液を反応器内で合わせ、そして、真空下３５〜４５℃で、総体積が３L/kgになるまで蒸留した。メタノール（８．４Ｌ、７L/kg）及び化合物２００の種結晶（６．１ｇ、メタノール ５０mLのスラリー中０．５重量％）を反応器に仕込み、そして、反応器の内容物を３０〜４０℃で１時間エージングした。反応器の内容物を、真空下で総体積が５L/kgになるまで蒸留した。反応器の内容物を５５℃に加熱し、そして、少なくとも１時間エージングし、続いて、４時間にわたって１５℃に冷却した。反応器の内容物を１５℃で少なくとも６時間保持して、化合物２００を結晶化させた。反応器の内容物を濾過して化合物２００の固形物を回収し、そして、反応器を、フィルタ上に回収した化合物２００を通して、メタノール（２．４Ｌ、２L/kg）で２回洗浄した。化合物２００の固形物を、真空下でＮ_２パージしながら１２時間乾燥させて、粗化合物２００（９９１．２ｇ、単離収率８５．２％）を与えた。

実施例１０Ｆ
粗化合物２００（０．７７８kg、１．１７mol）、エタノール（４．１４kg、６．７５L/kg）、及びトルエン（１．５２kg、２．２５L/kg）を反応器に仕込み、そして、撹拌を開始した。粗化合物２００は、９８．４w/w％のアッセイ及びHPLCによって９９．６面積％の純度を有していた。透明な溶液が得られるまで、反応器の内容物を６５〜８５℃に加熱した。溶液を６０〜７０℃に冷却し、そして、化合物２００の種結晶（７．４ｇ、１重量％、エタノール ２００mL中）を反応器に仕込んだ。反応器の内容物を少なくとも１時間エージングし、そして、エタノール（１０．２４kg、１５L/kg）を最低２時間反応器に添加した。反応器の内容物を最低４時間にわたって５〜１５℃に冷却し、そして、一晩保持して、化合物２００を結晶化させた。結晶化した化合物２００を濾過し、そして、回収された化合物２００の固形物を、真空下でＮ２パージしながら５０℃で２２時間乾燥させて、精製された化合物２００（６４１．５ｇ、収率８２．４％）を与えた。精製された化合物２００は、９７．６w/w％のアッセイ及びHPLCによって９９．９面積％の純度を有していた。

実施例１１
あるいは、化合物２００は、以下の通り化合物１７０及び化合物１８２から調製することもできる：

５００mLの二重ジャケット付反応器に、化合物１７０（１００ｇ、２９１mmol、１．００当量）及びTHF ８６００mL）を仕込んだ。この撹拌された懸濁液に、リン酸水素二カリウム（２３．８ｇ、１３６mmol、０．４６９当量）及び水（４２．５mL）を添加した。混合物を５８℃に加熱し、そして、１２％w/w NaBH4(aq)／NaOH（aq）中４０％w/wの溶液（２７．５ｇ、２０．０mL、８７．３mmol、０．３０当量）を４０分間にわたって添加した。反応が完了したら（典型的には、２〜３時間）、８５％ リン酸水溶液（３０．８ｇ、１８．３mL、２６７mmol、０．９１８当量）を添加することによって混合物をクエンチした。混合物を水（５０mL）及びトルエン（２９０mL）で希釈し、そして、１０分間撹拌した。相を分離し、有機層を１M 水酸化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、そして、層を分離させた。有機層を大気圧でトルエンに溶媒交換し、そして、得られた懸濁液を０℃に冷却した。結晶を濾取し、それぞれトルエン １１５mLで２回洗浄し、そして、減圧下で乾燥させた。オフホワイトの結晶として、収率７８％で化合物１７１を単離した。

１００mLの二重ジャケット付反応器に、不活性雰囲気下で、化合物１７１（１０．０ｇ、２８．９mmol、１．００当量）、化合物１８２（１５．３ｇ、３１．８mmol、１．１０当量）、リン酸水素二カリウム（９．２１ｇ、４３．４mmol、１．１０当量）、THF（７１mL）、及び水（２０mL）を仕込んだ。真空−窒素サイクルを繰り返すことによって、撹拌下で混合物を脱気した。THF（５mL）中Pd(PCy₃)₂（１９３mg、０．２８９mmol、１．００mol％）の溶液を添加した。混合物を５０℃に加熱し、そして、所望の変換率に達するまで、この温度で撹拌した。反応混合物を４５℃に冷却し、そして、水（６０mL）中Ｎ−アセチルシステイン（１．１８ｇ、７．２３mmol、０．２５当量）の溶液を添加する。３０分間撹拌した後、層を分離させ、そして、有機層を、１M NaOH水溶液 各１６mLで２回及び水（３３mL）で１回洗浄した。有機層を、３００mbarで一定体積のTHF蒸留によって共沸的に乾燥させ、その後、４５℃で炭で濾過した。続いて、エタノールに溶媒交換したところ、化合物２００の結晶化が観察された。結晶を濾取し、そして、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの結晶として化合物２００ １３．４ｇ（収率７０％）を与えた。

理解を明確にするために例証及び例示を用いて上記発明を幾分詳細に説明してきたが、明細書及び実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。したがって、全ての好適な改変及び等価物は、以下の特許請求の範囲に定義される通りの本発明の範囲内であると考えられ得る。本明細書に引用した全ての特許及び科学文献の開示は、全文が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (59)

1. 化合物２００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法であって、
   

   

   
   （ｉ）（１）化合物１７０、化合物１８１、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、及び塩基を含む第１の反応混合物を形成することであって、前記反応混合物中の溶媒の体積の化合物１７０の重量に対する比が２０：１リットル／kg未満であり、化合物１８１の化合物１７０に対する当量比が１：１超であり、そして、前記パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が約０．００５：１〜約０．０５：１であることと、
   （２）以下のスキーム：
   

   

   
   に従って前記第１の反応混合物を反応させて、化合物１９０を含む第１の反応生成物混合物を形成することと、
   （３）前記第１の反応生成物混合物から化合物１９０を単離することと；
   （ii）（１）化合物１９０、還元剤、塩基、及び溶媒を含む第２の反応混合物を形成することと、（２）前記第２の反応混合物を反応させて、化合物１９０のアルデヒド部分を還元し、そして、化合物２００を含む第２の反応生成物混合物を形成することと、（３）前記第２の反応生成物混合物から化合物２００を単離することとを含み、
   化合物１９０の収率が、化合物１７０に基づいて少なくとも５０％であり、そして、化合物２００の収率が、化合物１９０に基づいて少なくとも５０％である方法。
2. 前記反応混合物中の前記溶媒系の化合物１７０に対する体積対重量比が、約５：１〜約２０：１リットル／kg又は約１０：１リットル／kgであり、化合物１８１の化合物１７０に対する当量比が１：１超であり、そして、前記パラジウム触媒の化合物１７０に対する当量比が約０．００５：１〜約０．０２：１又は約０．０１：１である、請求項１記載の方法。
3. 請求項１又は２記載の方法であって、
   （ｉ）前記触媒が、Pd(dppf)Cl₂・DCMであり；
   （ii）（１）前記第１の反応混合物中の前記塩基がK₃PO₄であり、そして、（２）前記第１の反応混合物中の前記溶媒系が水及びテトラヒドロフランを含み、水のテトラヒドロフランに対する体積比が、約０．１：１〜約０．４：１であり；そして、
   （iii）（１）前記第２の反応混合物中の前記塩基が水酸化ナトリウムであり、そして、水酸化ナトリウムの化合物１９０に対する当量比が約０．３：１〜約０．７：１であり、（２）前記第２の反応混合物中の前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択され、溶媒の体積の化合物１９０の重量に対する比が約４：１〜約８：１リットル対kgであり、（３）前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、水素化ホウ素ナトリウムの化合物１９０に対する当量比が約０．２：１〜約０．８：１であり、そして、（４）ボロナートが、構造：
   

   

   
   の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである方法。
4. 請求項１〜３のいずれか一項記載の方法であって、
   化合物１９０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％であり、そして、化合物１９０の純度が、少なくとも９９面積％又は少なくとも９９．５面積％であり；そして、
   化合物２００の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％であり、そして、化合物２００の純度が、少なくとも９９面積％又は少なくとも９９．５面積％である方法。
5. 請求項１〜４のいずれか一項記載の方法であって、化合物１７０が、
   （ｉ）化合物１６０、化学量論的過剰の化合物１００、パラジウム触媒及び触媒配位子、塩基、並びに極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成し、そして、
   （ii）以下のスキーム：
   

   

   
   に従って前記反応混合物を反応させて、化合物１７０を含む反応生成物混合物を形成し、そして、
   （iii）前記反応生成物混合物から化合物１７０を単離することによって調製され、
   化合物１６０に基づく化合物１７０の収率が、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は少なくとも９０％であり、そして、化合物１７０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である方法。
6. 前記反応混合物中の前記溶媒の体積の化合物１６０の重量に対する比が、約５：１〜約２０：１リットル／kg、約５：１〜約１５：１リットル／kg、又は約１０：１リットル／kgであり、そして、触媒の化合物１６０に対する当量比が、約０．０１：１〜約０．０３：１である、請求項５記載の方法。
7. 前記触媒がPd(OAc)₂であり、前記配位子がDPPFであり、前記塩基が炭酸カリウムであり、そして、前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項６記載の方法。
8. 請求項５〜７のいずれか一項記載の方法であって、化合物１００が、以下の反応スキーム：
   

   

   
   に従って調製され、
   前記方法が、
   （ｉ）化合物９５、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミン、及び極性非プロトン性溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、そして、前記第１の反応混合物を反応させて、化合物９６を含む第１の反応生成物混合物を形成することと；
   （ii）前記第１の反応生成物混合物をジメチルホルムアミドと混合して、第２の反応混合物を形成し、そして、前記第２の反応混合物を反応させて、化合物１００を含む第２の反応生成物混合物を形成することと；
   （iii）前記第２の反応生成物混合物から化合物１００を単離することとを含み、
   化合物１００の収率が、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％であり、そして、化合物１００の純度が、少なくとも９０面積％、少なくとも９５面積％、又は少なくとも９９．５面積％である方法。
9. 前記極性非プロトン性溶媒がTHFであり；ｎ−ブチルリチウムの化合物９５に対するモル比が、１：１〜２：１又は約１．２：１〜約１．６：１であり；前記第１の反応混合物及び前記第２の反応混合物が、−３５℃超の温度で形成され；前記第１の反応混合物中の前記溶媒の体積の化合物９５の重量に対するが、約３：１〜約１０：１、約４：１〜約６：１、又は約５：１であり；DMFの化合物９５に対するモル比が、約１．１：１〜約２：１又は約１．３：１〜約１．５：１であり；そして、ジイソプロピルアミンの化合物９５に対するモル比が、約１．２：１〜約２：１又は約１．４：１〜約１．８：１である、請求項８記載の方法。
10. 請求項１〜９のいずれか一項記載の方法であって、化合物１８１が、
    （ｉ）化合物１８０、パラジウム触媒、触媒配位子、ホウ素化試薬、酢酸カリウム、及び極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成し；
    （ii）以下のスキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、反応生成物混合物を形成し、そして、
    （iii）前記反応生成物混合物から化合物１８１を単離することによって調製され、
    化合物１８１の収率が、少なくとも８５％又は少なくとも９０％であり、そして、化合物１８１の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である方法。
11. 前記反応混合物が、約５：１〜約２０：１リットル対kg、約５：１〜約１５：１リットル対kg、又は約１０：１リットル対kgの溶媒の体積の化合物１８０の重量に対する比；１〜２のホウ素化試薬の化合物１８０に対する当量比；０．００１：１〜約０．００５：１のパラジウム触媒の化合物１８０に対する当量比；約１．５：１〜約３の触媒配位子の触媒に対する当量比；及び１：１超の酢酸カリウムの化合物１８０に対する当量比を有する、請求項１０記載の方法。
12. 前記パラジウム触媒がPd₂(dba)₃であり、前記触媒配位子がリン酸アリール配位子であり、前記ホウ素化試薬がビス（ピナコラト）ジボロンであり、前記溶媒がテトラヒドロフランであり、前記ボロナートが４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランであり、そして、ボロナート化合物１８１が化合物１８２：
    

    

    
    の種（species）である、請求項１０又は１１記載の方法。
13. 前記触媒配位子が、XPhosである、請求項１２記載の方法。
14. 請求項１０〜１３のいずれか一項記載の方法であって、化合物１８０が、
    （ｉ）化合物１４１、化合物９０、パラジウム触媒及びリン酸アリール触媒配位子、塩基、及び非プロトン性溶媒を含む反応混合物を形成し；
    （ii）以下のスキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、反応生成物混合物を形成し、そして、
    （iii）前記反応生成物混合物から化合物１８０を単離することによって調製され、
    化合物１８０の収率が、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％であり、そして、化合物１８０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％である方法。
15. 前記パラジウム触媒がPd₂(dba)₃であり；前記触媒配位子がXantphosであり；前記塩基が炭酸カリウム又はリン酸三カリウムであり、前記塩基の化合物１４１に対する当量比が、約１．５：１〜約３：１であり；前記反応混合物が、およそ等モル量の化合物１４１及び９０を含み；前記パラジウム触媒の化合物１４１に対する当量比が、約０．０１：１〜約０．０３：１であり；前記触媒配位子の前記触媒に対する当量比が、約１．５：１〜約３：１であり；そして、前記溶媒が、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１４記載の方法。
16. 化合物１４１が、前記溶媒中化合物１４１の溶液であり、前記溶液が、化合物１４１ 約５〜約１５重量％及びメタノール ０．１５重量パーセント未満を含む、請求項１４又は１５記載の方法。
17. 請求項１４〜１６のいずれか一項記載の方法であって、化合物１４１が、
    （ｉ）化合物１４０、パラジウム炭素触媒、水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、トルエン、及びこれらの組み合わせから選択される溶媒を含む反応混合物を形成し；そして、
    （ii）以下のスキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、反応生成物混合物を形成することによって調製され、
    化合物１４１の収率が、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である方法。
18. 前記反応混合物中の前記溶媒の体積の化合物１４０の重量に対する比が、約３：１〜約２０：１リットル対kg、約３：１〜約１０：１リットル対kg、又は約４：１〜約６：１リットル対kgであり、そして、前記触媒の化合物１４０に対する重量比が、約１０w/w％〜約２５w/w％である、請求項１７記載の方法。
19. 請求項１７又は１８記載の方法であって、化合物１４０が、
    （ｉ）化合物１５３、化合物２０、溶媒、NaBH(OAc)₃、酢酸、及び乾燥剤を含む反応混合物を形成し；
    （ii）以下のスキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、反応生成物混合物を形成し、そして、
    （iii）化合物１４０を固形物として単離することによって調製され、化合物１４０の収率が、少なくとも８５％又は少なくとも９０％であり、そして、化合物１４０の純度が、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９８．５％である方法。
20. 化合物２０の化合物１５３に対する当量比が、約１．３：１〜約１．９：１であり；酢酸の化合物１５３に対する当量比が、約１．１：１〜約３：１であり；NaBH(OAc)₃の化合物１５３に対する当量比が、１．５：１超である、請求項１９記載の方法。
21. 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせから選択され、そして、化合物１５３が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はこれらの組み合わせの溶液中に存在しており、前記溶液が、約２〜約１０重量パーセント 化合物１５３を含む、請求項１９又は２０記載の方法。
22. 前記乾燥剤が硫酸マグネシウムであり、そして、硫酸マグネシウムの化合物１５３に対する当量比が、約０．３：１〜約０．６：１である、請求項１９〜２１のいずれか一項記載の方法。
23. 請求項１９〜２２のいずれか一項記載の方法であって、化合物１５３が、
    （ｉ）保護基PGを含む化合物１５２、塩酸、及び水を含む溶媒を含む反応混合物を形成し、
    （ii）以下のスキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、脱保護された化合物１５２を含む反応生成物混合物を形成し、そして、
    （iii）前記反応生成物混合物から化合物１５３を単離することによって調製され、化合物１５３の収率が、少なくとも８０％又は少なくとも９０％である方法。
24. 化合物１６０が、請求項３７記載の方法によって調製される、請求項５〜２３のいずれか一項記載の方法。
25. 化合物１６０が、請求項４３記載の方法によって調製される、請求項５〜２３のいずれか一項記載の方法。
26. 化合物１６０が、請求項４６記載の方法によって調製される、請求項５〜２３のいずれか一項記載の方法。
27. 式４００の三環式ラクタム、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法であって、
    

    

    
    有機溶媒、有機塩基、並びに式３００及び３１０を含む反応混合物を形成することと、
    

    

    
    前記反応混合物を反応させて、式４００
    （式中、
    Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルから選択され；
    Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ベンジル、置換ベンジル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され；
    ｐは、１、２、３、又は４であり；そして、
    ｑは、１、２、３、又は４である）
    の三環式ラクタムを含む反応生成物混合物を形成することとを含む方法。
28. ｐが１又は２であり、そして、ｑが１又は２である、請求項２７記載の方法。
29. 前記有機塩基がトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンである、請求項２７又は２８記載の方法。
30. 前記有機塩基が、４−メチルモルホリン及びＮ−エチルジイソプロピルアミンから選択される、請求項２９記載の方法。
31. 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項２７〜３０のいずれか一項記載の方法。
32. 前記溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン及びジメチルホルムアミドから選択される、請求項３１記載の方法。
33. ハロゲンがClである、請求項２７〜３２のいずれか一項記載の方法。
34. ｐが１であり、そして、ｑが２である、請求項２７〜３３のいずれか一項記載の方法。
35. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ^５がＨであり、そして、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが−ＣＨ_３である、請求項２７〜３４のいずれか一項記載の方法。
36. 前記反応混合物が、約０．２５〜約２モル／リットル、約０．５〜約１．５モル／リットル、又は約０．５〜約１モル／リットル 式３００；塩基 １〜２当量又は約１．１〜約１．５当量；及び式３１０ ０．７〜１当量、約０．７５〜約０．９５当量、又は約０．８〜約０．９当量を含む、請求項２７〜３５のいずれか一項記載の方法。
37. 請求項２７〜３６のいずれか一項記載の方法であって、前記式４００の三環式ラクタムが、構造：
    

    

    
    の式１６０の種であり；式３００が、構造：
    

    

    
    の式１３０の種であり；そして、式３１０が、式１０：
    

    

    
    のピペラジン−２−オンである方法。
38. 請求項２７〜３７のいずれか一項記載の方法であって、式３００が、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、オキシ塩化リン、及び式３２０：
    

    

    
    を含む反応混合物を形成し、そして、前記反応混合物を反応させて、式３００を含む反応生成物混合物を形成することによって調製される方法。
39. 前記極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドであり、前記非極性溶媒がジクロロメタンであり、オキシ塩化リンの式３２０に対するモル比が、約１．５：１〜約２．７：１又は約１．８：１〜約２．４：１であり、そして、前記極性非プロトン性溶媒の式３２０に対するモル比が、約１．５：１〜約３．５：１又は約２：１〜約３：１である、請求項３８記載の方法。
40. 請求項３８又は３９記載の方法であって、化合物３２０が、亜属（subgenus）化合物３２１（式中、
    Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^２ａは、−ＣＨ_３であり；
    Ｒ^２ｂは、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、それぞれＨであり；
    ｐは、１である）であり；そして、
    化合物３２１が、極性非プロトン性溶媒、塩化メチルマグネシウム、塩化銅（Ｉ）、及び化合物３３０を含む反応混合物を形成し、そして、以下の反応スキーム：
    

    

    
    に従って前記反応混合物を反応させて、化合物３２１を含む反応生成物混合物を形成することによって調製される方法。
41. 請求項３８〜４０のいずれか一項記載の方法であって、
    Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^３ａ、及びＲ^３ｂがＨであり、ｐが１であり、そして、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが−ＣＨ_３であり、
    化合物３２１が、極性非プロトン性溶媒、塩化メチルマグネシウム、塩化銅（Ｉ）、及び化合物１１０：
    

    

    
    を含む反応混合物を形成し、そして、前記反応混合物を反応させて、化合物１２０：
    

    

    
    を含む反応生成物混合物を形成することによって調製される化合物１２０の種である方法。
42. 前記溶媒がテトラヒドロフランであり、前記反応混合物中の塩化メチルマグネシウムの化合物１１０に対するモル比が、１：１〜２：１又は約１．１：１〜約１．４：１であり、そして、前記反応混合物中の塩化銅（Ｉ）の化合物１１０に対するモル比が、約０．１：１〜約０．５：１又は約０．１５：１〜約０．２５：１である、請求項４１記載の方法。
43. 請求項３８〜４２のいずれか一項記載の方法であって、化合物３２０を精製することを更に含み、前記精製が、
    （ｉ）粗化合物３２０、水と混和性ではない有機溶媒、及び重亜硫酸ナトリウムの水溶液を含む第１の反応混合物を形成し、そして、前記第１の反応混合物を反応させて、化合物３４０：
    

    

    
    の固体ケトン重亜硫酸塩付加物を含む第１の反応生成物混合物を形成することと、
    （ii）前記第１の反応生成物混合物から固体化合物３４０を単離することと、
    （iii）単離された化合物３４０、水、水と混和性ではない低沸点溶媒、及び重炭酸ナトリウムを含む第２の反応混合物を形成し、そして、前記第２の反応混合物を反応させて、ジクロロメタンを含む第１の相であって、精製された化合物３２０のほとんどの量が前記第１の相の溶液中に存在している第１の相と、水を含む第２の相とを含む第２の反応生成物混合物を形成することと、
    （iv）前記精製された化合物３２０を含む前記第１の相を水相から分離することとを含む方法。
44. 請求項４３記載の方法であって、
    （ｉ）粗化合物３２０が、水と混和性ではない有機溶媒の溶液中に存在しており、前記第１の反応混合物中の水の体積の前記粗化合物３２０の重量に対する比が、約１：１L/kg〜約１０：１L/kg、約１．５：１L/kg〜約４：１L/kg、又は約２：１L/kg〜約３：１L/kgであり、そして、前記第１の反応混合物中の重亜硫酸ナトリウムの化合物３２０に対する当量比が、約２：１〜約５：１又は３：１〜約５：１であり；
    （ii）前記第２の反応混合物が、約５：１L/kg〜約１５：１L/kg又は約７．５：１L/kg〜約１０．５：１L/kgの、水の体積の単離された固形物３４０の重量に対する比を有し、前記第２の反応混合物中の水の体積の前記水と混和性ではない低沸点溶媒の体積に対する比が、約１：１〜約３：１又は約１．５：１〜約２．５：１であり、そして、前記第２の反応混合物中の重炭酸ナトリウムの化合物３４０に対する当量比が、１：１〜２：１又は約１．２５：１〜約１．７５：１であり、そして、
    （iii）化合物３３０に基づく前記精製された化合物３２０の収率が、少なくとも６０％であり、そして、精製された化合物３３０の純度が、少なくとも９８％又は少なくとも９９％である方法。
45. 前記第１の反応混合物中の前記水と混和性ではない有機溶媒がヘキサンであり、そして、前記第２の反応混合物中の前記水と混和性ではない低沸点溶媒がジクロロメタンである、請求項４３又は４４記載の方法。
46. 請求項２７〜３７のいずれか一項記載の方法であって、
    Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^２ａが、−ＣＨ_３であり；
    Ｒ^２ｂが、Ｈ及びＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、それぞれ、Ｈであり；
    ｐが、１であり；そして、
    化合物３００が、
    （ｉ）第１の極性非プロトン性溶媒、塩化メチルマグネシウム、塩化銅（Ｉ）、塩化リチウム、クロロトリメチルシラン、及び化合物３３０：
    

    

    
    を含む第１の反応混合物を形成し、そして、化合物３３０を反応させて、化合物３３５（式中、Ｒ^２ａは、−ＣＨ_３である）を含む第１の反応生成物混合物を形成し；
    

    

    
    （ii）前記第１の反応生成物混合物を第１のクエンチ剤としてのメタノールでクエンチし；
    （iii）水溶液中に存在している第２のクエンチ剤で更にクエンチし、そして、クエンチされた反応生成物混合物に非極性水不混和性溶媒を添加し；
    （iv）前記相を分離し、そして、化合物３３５のほとんどの量を含む有機相を回収し、そして、前記有機相を濃縮して、溶液中に存在している化合物３３５を得；
    （ｖ）第２の極性非プロトン性溶媒、オキシ塩化リン、及び前記化合物３３５の溶液を含む第２の反応混合物を形成し、そして、前記第２の反応混合物を反応させて、構造
    

    

    
    の化合物３０１を含む第２の反応生成物混合物を形成し；
    （vi）前記第２の反応生成物混合物を、水溶液中に存在している第３のクエンチ剤でクエンチし；そして、
    （vii）前記相を分離し、そして、溶液中に存在している化合物３０１のほとんどの量を含む有機相を回収することによって調製される方法。
47. 前記第１の極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであり、前記第２のクエンチ剤が塩化アンモニウムであり、前記非極性水不混和性溶媒がトルエンであり、前記第２の極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドであり、そして、前記第３のクエンチ剤がリン酸カリウムである、請求項４６記載の方法。
48. 請求項４６又は４７記載の方法であって、
    （ｉ）前記第１の反応混合物が、約０．２５〜約２又は約０．５〜約１．１モル／リットルの化合物３３０；塩化メチルマグネシウムの化合物３３０に対するモル比が１：１〜１．５：１又は約１．１：１〜約１．３：１である、化合物３３０と比べて化学量論的過剰の塩化メチルマグネシウム；クロロトリメチルシランの化合物３３０に対するモル比が１：１〜１．２：１又は約１．０１：１〜約１．１：１である、化合物３３０と比べて化学量論的過剰のクロロトリメチルシラン；約０．０５：１〜約０．２：１又は約０．０５：１〜約０．１５：１の、塩化銅（Ｉ）の化合物３３０に対するモル比；及び約０．０５：１〜約０．２：１又は約０．０７：１〜約０．１５：１の、塩化リチウムの化合物３３０に対するモル比を含み、
    （ii）前記第２の反応混合物が、約０．５〜約２モル／リットル又は約０．７〜約１．３モル／リットル 化合物３３５、及び約１．５：１〜約３．１：１又は約２．１：１〜約２．６：１の、オキシ塩化リンの化合物３３５に対するモル比を含み、そして、
    （iii）化合物３３０に基づく化合物３００の収率が、少なくとも７０％又は少なくとも７５％であり、化合物３０１の純度が、少なくとも８５％又は少なくとも８８％である方法。
49. Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂがそれぞれＨであり、そして、Ｒ^２ｂが−ＣＨ_３である、請求項４６〜４８のいずれか一項記載の方法。
50. 化合物２００、その立体異性体、その幾何異性体、その互変異性体、及びその塩を調製する方法であって、
    

    

    
    （ｉ）（１）化合物１７０、還元剤、塩基、及び溶媒を含む第１の反応混合物を形成し、化合物１７０のアルデヒド部分を還元して化合物１７１を形成することと、
    （２）前記第１の反応混合物から化合物１７１を単離することと、
    （ii）（１）化合物１７１、化合物１８２、パラジウム触媒、水を含む溶媒系、及び塩基を含む第２の反応混合物を形成して、化合物２００を形成することと、
    （２）以下のスキーム：
    

    

    
    

    

    
    に従って前記第２の反応生成物混合物から化合物２００を単離することとを含む方法。
51. 工程（ｉ）における前記還元剤がNaBH₄である、請求項５０記載の方法。
52. 工程（ｉ）における前記塩基がK₂HPO₄である、請求項５０又は５１記載の方法。
53. 工程（ｉ）における前記溶媒がTHFである、請求項５０〜５２のいずれか記載の方法。
54. 工程（ii）における前記Pd触媒がPd(PCy₃)₂である、請求項５０〜５３のいずれか記載の方法。
55. 工程（ii）における前記塩基が、K₃PO₄、Et₃N、又はジ−イソプロピルエチルアミンである、請求項５０〜５４のいずれか記載の方法。
56. 前記Pd触媒の化合物１７１に対する当量比が０．０５：１未満である、請求項５０〜５５のいずれか記載の方法。
57. 化合物１８２の化合物１７１に対する比が１：１超である、請求項５０〜５６のいずれか記載の方法。
58. 構造：
    

    

    
    （式中、Ｘは、Cl、Br、及びＩからなる群から選択される）
    を有する化合物。
59. ＸがClである、請求項５８記載の化合物。

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