ES2894262T3 - Procedimiento para preparar inhibidores de BTK - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar una lactama tricíclica de fórmula 400, estereoisómeros de la misma, isómeros geométricos de la misma, tautómeros de la misma y sales de la misma, **(Ver fórmula)** comprendiendo el procedimiento formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, una base orgánica y las fórmulas 300 y 310 **(Ver fórmula)** y hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende la lactama tricíclica de fórmula 400, en la que: R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a y R4b se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; p es 1, 2, 3 o 4; y q es 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para preparar inhibidores de BTK

Antecedentes de la invención

El campo de la invención se refiere en general a procedimientos de preparación de compuestos de lactama tricíclica.

El compuesto inhibidor de BTK 2-{3'-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperacin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]piracin-1-ona de la siguiente estructura:

es conocido por la publicación estadounidense US 2013/0116235 A1 como un inhibidor de BTK que es útil para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de trastornos inmunitarios, cáncer, cardiovasculopatía, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos. Se pueden usar nombres alternativos para 2-{3'-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperacin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]piracin-1-ona, pero prevalece la estructura química mostrada. La publicación US 2013/0116235 un procedimiento útil para preparar 2-{3'-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperacin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]piracin-1-ona, pero el procedimiento requiere purificación cromatográfica y se logra un rendimiento bajo.

La publicación US 2013/0116235 divulga además un procedimiento útil de cinco etapas para la preparación de compuestos de lactama tricíclica usados como intermedios en la preparación de 2-{3'-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperacin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]piracin-1-ona y que tienen la estructura:

En la etapa final, se genera el compuesto de lactama tricíclica de la referencia anterior mediante el cierre del anillo a partir del siguiente compuesto:

El procedimiento de múltiples etapas requiere dos etapas de purificación cromatográfica y el rendimiento global basado en el material de partida fue bajo.

El documento WO2013/067274 se refiere a compuestos de heteroarilpiridona y aza-piridona, e incluyendo estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles para inhibir la cinasa Btk.

BARRY M. TROST ET AL, "Palladium-Catalyzed Dynamic Kinetic Asymmetric Transformations of Vinyl Aziridines with Nitrogen Heterocycles: Rapid Access to Biologically Active Pyrroles and Indoles", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIeTy , US, (20101110), vol. 132, n.° 44 se refiere a transformaciones asimétricas cinéticas dinámicas catalizadas por paladio de vinilaciridinas con heterociclos de nitrógeno: acceso rápido a pirroles e indoles biológicamente activos.

Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento mejorado para preparar compuestos intermedios para el procedimiento de preparar 2-{3'-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperacin-1 -il)-pi ridi n-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4']bipiridinil-2'-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pi rrolo[1,2-a]piraci n-1-ona.

Breve descripción de la invención

En el presente documento se describe un procedimiento de preparación del compuesto de referencia 200, estereoisómeros del mismo, isómeros geométricos del mismo, tautómeros del mismo y sales del mismo:

El procedimiento comprende formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, el compuesto 181, un catalizador de paladio, un sistema de disolventes que comprende agua y una base, en el que la proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 170 en la mezcla de reacción es inferior a 20:1 litros por kg, la proporción de equivalentes entre el compuesto 181 y el compuesto 170 es mayor de 1:1, y la proporción de equivalentes entre el catalizador de paladio y el compuesto 170 es de 0,005:1 a 0,05:1.

El procedimiento comprende además hacer reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 190 de acuerdo con el siguiente esquema:

El compuesto 190 se aísla de la primera mezcla de reacción.

Se forma una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 190, un agente reductor, una base y un disolvente. Se hace reaccionar la segunda mezcla de reacción para reducir el resto aldehído del compuesto 190 y formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 200. Se aísla el compuesto 200 de la mezcla de productos de reacción.

El rendimiento del compuesto 190 es al menos un 50 % basado en el compuesto 170, y el rendimiento del compuesto 200 es al menos un 50 % basado en el compuesto 190.

La invención se dirige a un procedimiento para preparar una lactama tricíclica de fórmula 400, estereoisómeros de la misma, isómeros geométricos de la misma, tautómeros de la misma y sales de la misma:

El procedimiento comprende formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, una base orgánica y los compuestos de fórmulas 300 y 310:

Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende la lactama tricíclica de fórmula 400. R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a y R4b se seleccionan independientemente de H y alquilo C¹-⁶. R5 se selecciona de H, alquilo C¹-⁶ , cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, p es 1, 2, 3 o 4; y q es 1,2, 3 o 4.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 170, 182, 190 y 200.

La figura 2 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 170 y 182 y otro procedimiento para la preparación de los compuestos 190 y 200.

La figura 3 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 70, 90, 40, 154, 153, 140, 141 y 180. La figura 4 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 70, 90, 40, 154, 153 y otro procedimiento para la preparación de los compuestos 140, 141 y 180.

La figura 5 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 40, 154, 151, 70, 90, 161, 160 y 180. La figura 6 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 40, 154, 155, 156, 141 y 180.

La figura 7 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 31, 157, 156, 141 y 180.

La figura 8 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 120, 130 y 160.

La figura 9 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 120, 121, 130 y 160.

La figura 10 muestra un procedimiento para la preparación de los compuestos 122, 130 y 160.

Descripción detallada de la invención

Ahora se hará referencia en detalle a determinados modos de realización de la invención, ilustrándose sus ejemplos en las estructuras y fórmulas adjuntas. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la invención, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados.

Definiciones

Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" se refiere al intervalo desde un sustituyente hasta el número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. El término "sustituyente" indica un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno en una molécula original. El término "sustituido" indica que un grupo especificado porta uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo pueda llevar múltiples sustituyentes y se proporcione una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no necesitan ser iguales. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta ningún sustituyente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, elegidos independientemente del grupo de sustituyentes posibles. Cuando se indica el mm1ber de sustituyentes, el término "uno o más" significa desde un sustituyente hasta el número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.

Como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere al resto hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C¹-C⁶. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, nhexilo, octilo y dodecilo.

Como se usa en el presente documento, "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno y pentileno.

Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un resto carbocíclico saturado monovalente que consiste en anillos mono o bicíclicos. El cicloalquilo particular está no sustituido o sustituido con alquilo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo (es decir, "Cy") y cicloheptilo, incluyendo los derivados parcialmente insaturados (cicloalquenilo) de los mismos.

Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6­ 20 átomos de carbono (C⁶-C²⁰). Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático condensado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" y "aralquilo", que se pueden usar de manera intercambiable, se refieren a un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se define en el presente documento; por ejemplo, fenilalquilos tales como bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo son ejemplos de arilalquilo.

Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5, 6 o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos condensados (siendo al menos uno de ellos aromático) de 5-20 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, piracinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolicinilo, ftalacinilo, piridacinilo, triacinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere a un resto de la estructura -OR, en la que R es un resto alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi.

Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con el mismo halógeno o uno diferente. Los ejemplos de haloalquilos incluyen -CH ²O, -CH ²CF³ , -CH2CCl3, -C F ³ y CHF².

Como se usa en el presente documento, "halógeno" se refiere a cloro, flúor, bromo y yodo.

Como se usa en el presente documento, "amino" se refiere a un resto de la estructura -NRR' en la que R y R' son cada uno hidrógeno, "monoalquilamino" se refiere a una estructura en la que uno de R y R' es hidrógeno y el otro de R y R' es alquilo, y "dialquilamino" se refiere a una estructura de este tipo en la que cada uno de R y R' es alquilo.

Como se usa en el presente documento, "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento se refiere a un resto que puede estar no sustituido o sustituido con grupos específicos. Los ejemplos de sustituyentes incluyen hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, oxo, amino, monoalquilamino o dialquilamino.

Como se usa en el presente documento, "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponerse al compañero imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles sobre su compañero imagen especular.

Como se usa en el presente documento, "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

Como se usa en el presente documento, "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí.

Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar con procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.

Como se usa en el presente documento, "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen, en general, S. P. Parker, ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de giro de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también se puede referir a un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se llama mezcla enantiómera. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere a una mezcla racémica o un racemato, que se puede producir cuando no haya existido ninguna estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o procedimiento químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiómeras carentes de actividad óptica. Los enantiómeros se pueden separar de una mezcla racémica mediante un procedimiento de separación quiral, tal como cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). La asignación de la configuración en los centros quirales en los enantiómeros separados puede ser provisional, mientras que la determinación estereoquímica está pendiente, tal como los datos cristalográficos de rayos X.

Como se usan en el presente documento, los términos "tautómero" y "forma tautómera" se refieren a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de la migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.

Como se usa en el presente documento, el término "sal" se refiere tanto a sales de adición de ácido como a sales de adición de base. "Sal de adición de ácido" se refiere a sales formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinánlico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, mesilato del ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicíclico. "Sal de adición de base" se refiere a sales formadas con una base orgánica o inorgánica.

Como se usa en el presente documento, una "base inorgánica" incluye, en general, sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Los ejemplos no limitantes incluyen fosfatos tales como monohidrogenofosfato de dipotasio, dihidrogenofosfato de potasio, fosfato de tripotasio, monohidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato de trisodio, monohidrogenofosfato de diamonio, dihidrogenofosfato de amonio y fosfato de triamonio; acetatos tales como acetato de potasio, acetato de sodio y acetato de amonio; formiatos tales como formiato de potasio y formiato de sodio; carbonatos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio; e hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Las bases inorgánicas se pueden usar solas o en combinación de dos o más tipos de las mismas.

Como se usa en el presente documento, una "base orgánica" incluye, en general, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico tales como piridina, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, diisopropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina.

Como se usa en el presente documento, "disolvente apolar" se refiere a un disolvente sin cargas parciales significativas en ningún átomo o un disolvente donde los enlaces polares están dispuestos de tal manera que el efecto de sus cargas parciales se cancela. Los ejemplos no limitantes de disolventes apolares incluyen pentano, hexano, heptano, ciclocpentano, ciclohexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, diclorometano ("DCM"), éter metil ferc-butílico ("MTBE"), cloroformo, tetracloruro de carbono y éter dietílico.

Como se usa en el presente documento, un "disolvente aprótico" se refiere a un disolvente que no dona hidrógeno. Los disolventes apróticos tienen típicamente un hidrógeno lábil unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de nitrógeno. Como se usa en el presente documento, "disolvente aprótico polar" se refiere a un disolvente que tiene altas constantes dieléctricas y altos movimientos dipolares y que carece de hidrógeno ácido. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos polares incluyen tetrahidrofurano ("THF"), metil tetrahidrofurano ("Me-THF"), acetato de etilo ("EA"), acetona, dimetilformamida ("DMF"), acetonitrilo ("ACN"), éter de petróleo, N-metil-2-pirrolidona ("NMP") y dimetilsulfóxido.

Como se usa en el presente documento, "disolvente prótico polar" se refiere a un disolvente que tiene un hidrógeno lábil unido a un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos polares incluyen ácido fórmico, n-butanol, /-propanol, n-propanol, etanol, metanol, ácido acético y agua.

Como se usa en el presente documento, un "disolvente de bajo punto de ebullición" se refiere a un disolvente que tiene un punto de ebullición de menos de 45 °C. Los ejemplos no limitantes de disolventes de bajo punto de ebullición incluyen diclorometano, éter dietílico y pentano.

Como se usa en el presente documento, un catalizador de paladio se refiere a cualquier catalizador de paladio que afecte a la velocidad y conversión de un compuesto de sustrato químico en un compuesto de producto como un rendimiento y conversión comercialmente aceptables. En algunos aspectos, las reacciones catalizadas por paladio descritas en el presente documento requieren una especie de paladio de valencia cero (Pd(0)). Las especies ejemplares catalíticamente activas (Pd(0)) se pueden aplicar directamente (por ejemplo, como complejos comerciales de Pd(0) tales como Pd(PPh3)4, Pd(PCy3)2, Pd(PtBu3)2 o complejos de Pd(0) similares), o se pueden formar a partir de una fuente de paladio en combinación con un ligando de fosfina y/o con una base (por ejemplo, KOtBu, KOH, NaOAc, K³PO⁴ , K²CO³ , base de Hünig, NEt3, NPr3). En algunos aspectos, la fuente de paladio se selecciona de la siguiente lista no excluyente: [PdCl(X)]² (X = alilo, cinamilo, crotilo, ...), [Pd(X)PR3] (R = alquilo o arilo), [Pd(X)(Y)] (Y = ciclopentadienilo, p-cimilo, ...), Pd(dba)² , Pd2(dba)3, Pd(OAc)² , PdZ² (Z = Cl, Br, I), Pd2Z2(PR3)2 y Pd(TFA)². En algunos aspectos, la especie de paladio catalítica es una fuente de paladio seleccionada de la siguiente lista no excluyente: [Pd(alil)Cl]² , Pd(MeCN)²Ch, Pd(benzonitrilo)²Cl² , Pd(dba)², Pd(OAc)² , PdCb, PdBr² , Pd(TFA)² , Pd(MeCN)4(BF4)2, Pd2(dba)3, Pd(PCy3)2Ch, Pd(acac)² y Pd(PPh3)4. En algunos de dichos aspectos, la fuente de paladio es Pd2(dba)3 o Pd(OAc)². En algunos de dichos aspectos, la fuente de paladio es Pd(PCy3)2. En algunos otros aspectos, la especie de paladio catalítica se puede formar /n s/tu a partir de una fuente de paladio, tal como se describe anteriormente, y un ligando. Los ejemplos no limitantes de ligandos incluyen DPPF, DTPBF, BINAP, DPPE, DPPP, DCPE, RuPhos, SPhos, APhos (amphos), CPhos, XPhos, f-BuXPhos, Me4f-BuXPhos, neopentil(f-Bu)²P, (f-Bu)²PMe, (f-Bu)²PPh, PCy3, PPh3, XantPhos y N-XantPhos. En algunos aspectos, el ligando es un arilfosfato. En algunos aspectos, el ligando es BINAP, XantPhos o XPhos. En aspectos particulares, el ligando es Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o Xphos (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo) de las siguientes estructuras:

En algunos otros aspectos, el catalizador es un catalizador preformado. Los ejemplos no limitantes de catalizadores preformados incluyen Pd(dppf)Ch, Pd(dppe)Ch, Pd(PCy3)2Ch, cloruro de bis(trietilfospina)paladio(II), Pd(f-Bu3P)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2(PPh3)2 y Pd(CH3CN)2Cl2. En algunos de dichos aspectos, el catalizador preformado es Pd(dppf)Cl². En algunos otros aspectos, la fuente de catalizador o el catalizador preformado pueden formar complejos con un disolvente tal como diclorometano, cloroformo o acetonitrilo. Los ejemplos no limitantes de dichos complejos incluyen Pd(dppf)Ch^DCM, Pd2(dba)3^CHCb y Pd(PPh3)2Ch^ACN.

Como se usa en el presente documento, un reactivo de borilación se refiere a cualquier reactivo de borilación que se puede acoplar de forma cruzada con un haluro de arilo para formar un boronato de arilo. Los ejemplos de reactivos de borilación incluyen, sin limitación, tetrahidroxiboro, catecolborano, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 4,6,6-trimetil-1,3,2-dioxaborinano, diisopropilamina borano, bis(neopentil glicolato)diboro, bis(catecolato)diboro, bis(hexilenglicolato)diboro, bis(pinacolato)diboro, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, bis(2,4-dimetilpentano-2,4-glicolato)diboro, ácido fenilborónico, diisopropoximetil borano, y ácido metil borónico.

Como se usa en el presente documento, "agente reductor" se refiere a un compuesto que dona un electrón. Los ejemplos no limitantes de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio, bisulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, tetrahidroborato de sodio, tetrahidroborato de potasio, triacetoxiborohidruro de sodio, triclorosilano, trifenilfosfito, trietilsilano, trimetilfosfina, trifenilfosfina, diborano, dietoximetilsilano, hidruro de diisobutilaluminio, diisopropilaminoborano, hidruro de litio y aluminio y trietilborohidruro de litio.

Como se usa en el presente documento, "grupo protector" se refiere al grupo usado para la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo trifiuoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

Como se usa en el presente documento, "proporción de equivalentes" se refiere a una proporción molar.

Como se usa en el presente documento, "predominante" y "predominantemente" se refieren a mayor de un 50 %, al menos un 75 %, al menos un 90 %, al menos un 95 %, al menos un 99 % o al menos un 99,9 % en cualquiera de un peso, volumen, base molar, % v/p, % p/p, % p/v o % v/v.

Los compuestos de la presente divulgación se pueden separar, aislar y purificar mediante los siguientes procedimientos no exclusivos y combinaciones de los mismos. En algunos procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos formando un sólido en suspensión de los mismos en una fase portadora líquida mediante procedimientos tales como formación de sales, cristalización o precipitación (tal como mediante concentración de disolvente, intercambio de disolvente, ajuste de pH y/o ajuste de temperatura). En algunos otros procedimientos de purificación, se pueden poner en contacto las soluciones de los compuestos con una fuente de carbono (tal como carbón vegetal), tierra de diatomeas y/o una resina de cromatografía para eliminar las impurezas. Las mezclas sólido-líquido de dos fases que comprenden (i) compuestos sólidos de la presente divulgación y una fase portadora líquida o (ii) compuestos de la presente divulgación en solución en una fase portadora líquida en combinación con sólidos en suspensión (por ejemplo, carbón vegetal, tierra de diatomeas o resina) se pueden separar mediante filtración o centrifugación. Opcionalmente, se pueden lavar los sólidos aislados para eliminar impurezas adicionales (en el caso de un compuesto de producto sólido) o producto soluble (por ejemplo, en el caso de una solución de producto). En algunos procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos de la presente divulgación mediante extracción líquido-líquido y separación de fases. La separación de fases se puede realizar adecuadamente gravimétricamente o mediante centrifugación líquido-líquido. En algunos procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos de la divulgación mediante procedimientos cromatográficos tales como cromatografía de intercambio iónico o cromatografía de afinidad. En uno de dichos procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos mediante HPLC preparativa. En algunos procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos mediante destilación (por ejemplo, destilación fraccionada). En algunos otros procedimientos, se pueden aislar y/o purificar los compuestos de la presente divulgación mediante ultrafiltración. En cualquiera de los diversos aspectos, opcionalmente se pueden secar los compuestos sólidos de la presente divulgación, tal como usando secadores de vacío o secadores de lecho fluidizado. Se pueden usar cualquiera de los procedimientos de separación, aislamiento y purificación en combinación. Por ejemplo, y sin limitación, se pueden aislar y purificar los compuestos de la presente divulgación mediante extracción, intercambio de disolventes, cristalización y secado. En algunos otros aspectos no limitantes, se pueden precipitar o cristalizar, aislar, disolver, precipitar o cristalizar, aislar y secar los compuestos de la presente divulgación, cuando son posibles dos o más iteraciones de disolución y cristalización. En algunos otros aspectos no limitantes, se pueden aislar los compuestos de la presente divulgación mediante intercambio de disolvente y destilación fraccionada.

Preparación del compuesto de referencia 200

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto de referencia 200, estereoisómeros del mismo, isómeros geométricos del mismo, tautómeros del mismo y sales del mismo a partir de los compuestos 170 y 181 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción de dos etapas:

170 ₁₈₁

En una primera etapa, se prepara el compuesto de referencia 190 comprende a partir de una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, el compuesto 181, un catalizador de paladio, un sistema de disolventes que comprende agua y una base, y haciendo reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 190. En algunos aspectos, se aísla el compuesto 190 de la primera mezcla de productos de reacción. En una segunda etapa, se prepara el compuesto de referencia 200 a partir de una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 190, un agente reductor, una base y un disolvente, y haciendo reaccionar la segunda mezcla de reacción para reducir el resto aldehído del compuesto 190 y formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto de referencia 200. Opcionalmente, se aísla el compuesto de referencia 200 de la segunda mezcla de productos de reacción.

En la primera mezcla de reacción, la proporción de equivalentes entre el compuesto 181 y el compuesto 170 es mayor de 1:1. El catalizador de paladio en la primera mezcla de reacción es un catalizador de paladio como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el catalizador de paladio es Pd(dppf)Ch^DCM. En algunos aspectos, el catalizador de paladio es Pd(dppf)Cl². La proporción de equivalentes entre el catalizador de paladio y el compuesto 170 es 0,005:1, 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1, 0,06:1, 0,07:1 o 0,08:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,005:1 a 0,08:1, de 0,005:1 a 0,05:1 o de 0,005:1 a 0,02:1. En algunos aspectos, la base de la primera mezcla de reacción es una base inorgánica. En algunos aspectos particulares de la presente solicitud, la base es K³PO⁴ o K²HPO⁴. En algunos aspectos, el sistema de disolventes de la primera mezcla de reacción comprende agua y un disolvente aprótico polar. La proporción en volumen entre el agua y el disolvente aprótico polar es 0,05:1, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 o 0,9:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,05:1 a 0,9:1, de 0,05:1 a 0,5:1 o de 0,1:1 a 0,4:1. En algunos aspectos particulares de la presente solicitud, el sistema de disolventes comprende agua y THF. En algunos aspectos, la proporción entre el volumen del sistema de disolventes en la primera mezcla de reacción y el peso del compuesto 170 puede ser inferior a 20:1 l/kg, 5:1 l/kg, 10:1 l/kg, 15:1 l/kg, 20:1 l/kg, 25:1 l/kg o 30:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 5:1 a 30:1 l/kg o de 5:1 a 20:1 l/kg.

La temperatura de reacción para formar el compuesto 190 es adecuadamente 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C o 60 °C. La reacción se puede considerar finalizada cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 170 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. El tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas o 24 horas.

En algunos aspectos de la divulgación, se puede purificar el compuesto 190. En algunos de dichos aspectos, se puede ajustar la temperatura de la primera mezcla de productos de reacción de 10 °C a 35 °C o de 15 °C a 30 °C y combinar con agitación con N-acetil-L-cisteína acuosa que tiene una concentración de N-acetil-L-cisteína del 3 % en peso, 6 % en peso o 9 % en peso, e intervalos de las mismas, tales como del 3 % en peso al 9 % en peso. La proporción de equivalentes entre la N-acetil-L-cisteína y el compuesto 190 puede ser de 0,1:1, 0,3:1 o 0,5:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,01:1 a 0,5:1. La proporción entre el volumen de N-acetil-L-cisteína acuosa y el peso del compuesto 190 puede ser 1 l/kg, 2 l/kg o 3 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 1 l/kg a 3 l/kg. Se separa una capa acuosa y se recoge una capa orgánica que comprende el compuesto 190. En algunos aspectos, se puede combinar opcionalmente la capa superior con agitación con una solución de ácido cítrico que tiene una concentración de ácido cítrico del 3 % en peso, 5 % en peso o 7 % en peso, e intervalos de las mismas, tales como del 3 % en peso al 7 % en peso, en la que la proporción entre el volumen de la solución de ácido cítrico y el peso del compuesto 190 puede ser 0,5 l/kg, 1 l/kg, 1,5 l/kg o 2 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 0,5 l/kg a 2 l/kg. Se cree que la impureza de dímero se divide predominantemente en el lavado con ácido cítrico. Opcionalmente, se puede combinar además la capa orgánica con una solución salina (por ejemplo, NaCl) que tenga un contenido de sal de desde un 15 % en peso hasta un 35 % en peso, en la que la proporción entre el volumen de la solución salina y el peso del compuesto 190 puede ser 0,5 l/kg, 1 l/kg o 1,5 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 0,5 l/kg a 1,5 l/kg. Se separa una capa acuosa y se recoge una capa orgánica que comprende el compuesto 190. Opcionalmente, se puede lavar la capa orgánica una o más veces adicionales con la solución salina en una proporción entre el volumen de la solución salina y el peso del compuesto 190 de desde 0,5 l/kg hasta 4 l/kg. Opcionalmente, en el lavado con sal final se puede incluir una base, tal como K²HPO⁴ acuoso al 60 % en peso en una proporción entre su volumen y el compuesto 190 de desde 0,5 l/kg hasta 1,5 l/kg. Después del lavado con sal final, se separa una capa acuosa y se recoge una capa orgánica que comprende el compuesto 190.

Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 190 de la primera mezcla de productos de reacción o de la capa orgánica que comprende el compuesto 190 de la etapa de purificación combinando la primera mezcla de productos de reacción o la capa superior que comprende el compuesto 190 con un disolvente que tenga un punto de ebullición de menos de 80 °C y que tiene una polaridad similar a la del disolvente de la primera mezcla de productos de reacción o la capa orgánica que comprende el compuesto 190. En algunos aspectos, el disolvente es THF. Se puede reducir el volumen mediante destilación a vacío, y se puede diluir el volumen reducido que comprende el compuesto 190 con el disolvente (por ejemplo, THF) hasta un volumen total de disolvente de desde ⁸ hasta 12 l de disolvente por kg de compuesto 190 para producir una solución diluida del compuesto 190. Opcionalmente, se puede combinar y tratar la mezcla diluida con carbón activado, seguido de filtración para generar una solución filtrada del compuesto 190. Se puede reducir el volumen de la solución del compuesto 190 purificado mediante destilación hasta un volumen reducido de desde 3 hasta 7 l de disolvente por kg de compuesto 190. Se puede repetir la etapa de dilución con THF y destilación una o más veces. Se pueden combinar de 3 a 7 l de etanol por kg de compuesto 190 con el volumen reducido y después se puede destilar hasta un volumen reducido de desde 3 hasta 7 l de disolvente por kg de compuesto 190. Se puede repetir la etapa de adición de etanol y destilación una o más veces. Se puede añadir etanol al volumen reducido hasta una concentración de desde ⁸ hasta 12 l de disolvente por kg de compuesto 190 para producir una mezcla diluida del compuesto 190. Se puede enfriar la mezcla diluida del compuesto 190, tal como hasta menos de 25 °C, para cristalizar el compuesto 190 purificado a partir de la mezcla enfriada y diluida. Se pueden recoger los cristales del compuesto 190 purificado, tal como mediante filtración o centrifugación, y secar para proporcionar cristales del compuesto 190 seco purificado.

El rendimiento del compuesto 190 basado en el compuesto 170 es al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un ^{8 0} % o al menos un 90 %, y la pureza del compuesto 190 es al menos un 99 % en área por HPLC o al menos un 99,5 % en área por HPLC.

En la segunda mezcla de reacción, en algunos aspectos, el disolvente se selecciona de alcoholes C^1-4, éteres y éteres cíclicos. En algunos aspectos particulares, el disolvente de la segunda mezcla de reacción se selecciona de THF, éter metil ferc-butílico y 2-Me-THF. La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 190 puede ser 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4:1 l/kg, 5:1 l/kg, 6:1 l/kg, 7:1 l/kg, 8:1 l/kg, 9:1 l/kg, 10:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2:1 a 10:1 l/kg o de 4:1 a 8:1 l/kg. En algunos aspectos, la base de la segunda mezcla de reacción es una base inorgánica, tal como un hidróxido alcalino. En uno de dichos aspectos, la base es hidróxido de sodio. La proporción de equivalentes entre la base y el compuesto 190 es 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 o 0,9:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,1:1 a 0,9:1 o de 0,3:1 a 0,7:1. En cualquiera de los diversos aspectos, el agente reductor es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos particulares, el agente reductor es borohidruro de sodio. La proporción de equivalentes entre el agente reductor y el compuesto 190 es 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 o 0,9:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,1:1 a 0,9:1 o de 0,2:1 a 0,8:1. En cualquiera de los diversos aspectos, se genera el boronato a partir de un agente de borilación como se describe en otra parte en el presente documento. En uno de dichos aspectos, el boronato es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de estructura:

La temperatura de reacción para formar el compuesto 200 es adecuadamente 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C o 30 °C. La reacción se puede considerar finalizada cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 200 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas o más. El rendimiento del compuesto 200 es al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 % o al menos un 85 %, y la pureza del compuesto 200 es al menos un 99 % en área o al menos un 99,5 % en área por HPLC.

Se puede aislar el compuesto de referencia 200 de la segunda mezcla de productos de reacción. En algunos aspectos de la divulgación, se puede aislar el compuesto de referencia 200 mezclando la segunda mezcla de productos de reacción con una solución de fosfato de monopotasio en una proporción entre su volumen y el peso del compuesto 200 de desde 0,5 l hasta 2 l de una solución acuosa de fosfato de monopotasio de un 10 por ciento en peso a un 25 por ciento en peso por kg de compuesto 200. Se separa una capa acuosa y se recoge una capa orgánica que comprende el compuesto 200 en solución. Se puede filtrar la capa orgánica que comprende el compuesto de referencia 200. Se puede destilar el filtrado hasta un volumen de desde 2 hasta 4 l/kg de compuesto 200. Se puede añadir un disolvente adecuado, tal como metanol, al filtrado destilado hasta un volumen total de desde 6 hasta 8 l/kg de compuesto 200. En algunos aspectos, se pueden añadir de 0,2 a 0,8 por ciento en peso de cristales de siembra del compuesto 200 para formar una mezcla. Se destila la mezcla para reducir el volumen en al menos 1 l/kg de compuesto 200. Se puede enfriar la mezcla destilada del compuesto 200, tal como hasta menos de 20 °C, para cristalizar el compuesto 200 a partir de la mezcla enfriada. Se pueden recoger y secar los cristales del compuesto 200.

En algunos aspectos de la divulgación, se pueden recristalizar los cristales del compuesto de referencia 200 purificados en una etapa de purificación. En algunos de dichos aspectos, se combina el compuesto 200 con etanol en una proporción entre el volumen de etanol y el peso del compuesto 200 de desde 4 l/kg hasta 10 l/kg o desde 6 l/kg hasta 8 l/kg y con tolueno en una proporción entre el volumen de tolueno y el peso del compuesto 200 de desde 1 l/kg hasta 5 l/kg o desde 1,5 l/kg hasta 3,5 l/kg y con agitación. Se puede calentar la mezcla, tal como a desde 65 a 85 °C, con agitación y mantener hasta que se obtenga una solución. A continuación, se puede enfriar la solución, tal como a desde 60 a 70 °C, y combinar con cristales semilla, tal como de un 0,5 % en peso a un 3 % en peso o de un 0,5 % en peso a un 1,5 % en peso de cristales semilla de compuesto 200, para formar una suspensión. Se puede combinar etanol con la suspensión en una proporción entre el volumen de etanol y el peso del compuesto 200 de desde 5 l/kg a 25 l/kg o desde 10 l/kg hasta 20 l/kg. Se puede enfriar la suspensión, por ejemplo, a desde -5 a 15 °C, y mantener durante al menos 2 horas, al menos 4 horas o al menos 8 horas para cristalizar el compuesto 200. Se pueden recoger los cristales, tal como mediante filtración o centrifugación, y lavar con etanol. Se pueden secar los cristales lavados a vacío con una purga de N² a desde 40 a 60 °C durante al menos 4 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o al menos 20 horas para producir el compuesto 200 purificado.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 170 a partir de los compuestos 100 y 160 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 170 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 160, un exceso estequiométrico del compuesto 100, un catalizador de paladio y un ligando del catalizador, una base y un disolvente aprótico polar. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 170. Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 170 de la mezcla de reacción.

La proporción de equivalentes entre el compuesto 100 y el compuesto 160 en la mezcla de reacción es mayor de 1:1, 1,05:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1 o 1,7:1, e intervalos de las mismas, tales como entre 1:1 y 1,7:1, de 1,05:1 a 1,5:1 o de 1,05:1 a 1,2:1. En algunos aspectos, se prepara el compuesto 160 como se divulga en otra parte en el presente documento. El catalizador de paladio y el ligando del catalizador son como se describen en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el catalizador es Pd(OAc)² y el ligando es DPPF. El disolvente aprótico polar es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el disolvente es THF. La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 160 en la mezcla de reacción puede ser 2:1 l/kg, 5:1v l/kg, 10:1 l/kg, 15:1 l/kg, 20:1 l/kg, 25:1 l/kg o 30:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2:1 a 30:1 l/kg, de 5:1 a 20:1 l/kg o de 5:1 a 15:1 l/kg. En algunos aspectos, la concentración del compuesto 160 en la mezcla de reacción es 0,1 mol/l, 0,2 mol/l, 0,3 mol/l, 0,4 mol/l, 0,5 mol/l, 0,75 mol/l, 1 mol/l e intervalos de las mismas, tales como de 0,1 mol/l a 1 mol/l o de 0,2 a 0,5 mol/l. La proporción de equivalentes entre el catalizador y el compuesto 160 es de 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1 o 0,05:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,01:1 a 0,05:1 o de 0,01:1 a 0,03:1. La proporción de equivalentes entre el ligando y el catalizador es de 1,2:1, 1,5:1, 2:1, 2,5:1 o 3:1, e intervalos de las mismas, tales como de 1,2:1 a 3:1 o de 1,5:1 a 2,5:1. En algunos aspectos, la base es una base inorgánica como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos particulares, la base es carbonato de potasio. La proporción de equivalentes entre la base y el compuesto 160 es adecuadamente mayor de 1:1, 1,2:1, 1,5:1 1,8:1 o 2:1, e intervalos de las mismas, tales como entre 1:1 y 2:1 o de 1,2: 1 a 1,8:1.

La reacción se puede realizar bajo una capa de N² y/o con purga con N². Se puede realizar la reacción a temperatura de reflujo, típicamente entre 60 °C y 80 °C. La reacción se puede considerar finalizada cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 160 es inferior a 3, inferior a 2, inferior a 1 o inferior a 0,5. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 2 horas, 6 horas, 10 horas, 14 horas, 18 horas, 22 horas o más.

Se puede aislar el compuesto 170 de la mezcla de productos de reacción. En algunos aspectos, se puede combinar agua con la mezcla de productos de reacción en una proporción entre el volumen de agua y el peso del compuesto 160 de 2:1, 5:1, 10:1, 15:1 o 20:1, e intervalos de las mismas, tales como de 2:1 a 20:1 o de 2:1 a 10:1. Se puede reducir la temperatura para inducir la cristalización del compuesto 170 y formar una suspensión del compuesto 170 sólido. La temperatura puede ser de 5 °C a 30 °C o de 15 °C a 25 °C. Se puede mantener la temperatura durante al menos 1 hora, al menos 2 horas o al menos 3 horas. Se puede aislar el compuesto 170 sólido de la mezcla de reacción, tal como mediante filtración o centrifugación. Opcionalmente, se puede secar el compuesto 170 aislado. En algunos aspectos de secado, el secado se realiza a vacío parcial con una purga con N² a una temperatura de desde 15 °C hasta 40 °C o desde 15 °C hasta 30 °C durante al menos 2 horas, al menos 3 horas o al menos 4 horas.

El rendimiento del compuesto 170 basado en el compuesto 160 es al menos un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 90 %. La pureza del compuesto 170 es al menos un 95 % en área, al menos un 98 % en área o al menos un 99 % en área por HPLC.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 100 a partir del compuesto 95 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción en dos etapas:

En la primera etapa, se forma una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 95, n-butil-litio, una base orgánica y un disolvente aprótico polar y se hace reaccionar para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 96. En la segunda etapa, se forma una segunda mezcla de productos de reacción mezclando la primera mezcla de productos de reacción con un disolvente aprótico polar. Se hace reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 100. Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 100 de la segunda mezcla de productos de reacción.

En algunos aspectos de la divulgación, la primera mezcla de reacción comprende un disolvente aprótico polar como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el disolvente aprótico polar es THF. La relación entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 95 en la primera mezcla de reacción es 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, ut 4:1 l/kg, 5:1 l/kg, 6:1 l/kg, 7:1 l/kg, 8:1 l/kg, 9:1 l/kg o 10:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2:1 a 10:1 l/kg, de 3:1 a 10:1 l/kg o de 4:1 a 6:1 l/kg. La proporción molar entre el n-butil-litio y el compuesto 95 es mayor de 1:1, 1,2:1, 1,4:1, 1,6:1, 1,8:1,2:1, e intervalos de las mismas, tales como entre 1:1 y 2: 1 o de 1,2:1 a 1,6:1. El n-butil-litio puede ser una solución de n-butil-litio en hexano, tal como una solución 2,5 molar. La base orgánica es como se define en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, la base orgánica es diisopropilamina. La proporción molar entre la base orgánica y el compuesto 95 es 1,1:1, 1,2:1 1,4:1, 1,6:1 1,8:1 o 2:1, e intervalos de las mismas, tales como de 1,1:1 a 2:1, de 1,2:1 a 2:1 o de 1,4:1 a 1,8:1. La temperatura de reacción para la generación de la primera mezcla de productos de reacción es mayor de -35 °C, -30 °C, -25 °C, -20 °C, -15 °C o -10 °C, e intervalos de las mismas, tales como entre -35 °C y -10 °C o de -30 °C a -15 °C.

En algunos aspectos de la divulgación, la segunda mezcla de reacción comprende un disolvente aprótico polar adicional. En algunos aspectos, el disolvente aprótico polar es DMF. En dichos aspectos, la relación entre el volumen del disolvente aprótico polar adicional y el peso del compuesto 95 en la segunda mezcla de reacción es 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4:1 l/kg, 5:1 l/kg, 6:1 l/kg, 7:1 l/kg, 8:1 l/kg, 9:1 l/kg o 10:1 l/kg, e intervalos de las mismas, como de 2:1 a 10:1 l/kg o de 3:1 a 7:1 l/kg. En dichos aspectos, la proporción molar entre el disolvente aprótico polar adicional y el compuesto 95 es de 1,1:1 a 2:1 o de 1,3:1 a 1,5:1. La temperatura de reacción para la generación de la primera mezcla de productos de reacción es mayor de -50 °C, -45 °C, -40 °C, -35 °C, -30 °C, -25 °C, -20 °C, -15 °C o -10 °C, e intervalos de las mismas, tales como entre -50 °C y -10 °C o entre -30 °C y -15 °C. La segunda mezcla de productos de reacción se puede desactivar con una solución acuosa de ácido mineral, tal como una solución de HCl al 10 % en peso al 25 % en peso, en la que la proporción de equivalentes entre el ácido y el compuesto 100 puede ser de 2:1 a 8:1 o de 4:1 a 6:1.

Se puede preparar el compuesto 100 en un esquema discontinuo o bien continuo. En un esquema continuo, se pueden transferir la solución A (n-BuLi en hexano como se describe en otra parte en el presente documento) y la solución B (diisopropilamina en THF) a través de un mezclador y dentro de un primer reactor para formar una primera mezcla de productos de reacción. En algunos aspectos, el tiempo de permanencia en el primer reactor es adecuadamente de 10 a 60 segundos o de 20 a 30 segundos y la temperatura de reacción es mayor de -35 °C como se describe en otra parte en el presente documento. Se pueden transferir la primera mezcla de productos de reacción y la solución C (compuesto 95 en disolvente como se describe en otra parte en el presente documento) a través de un mezclador y dentro de un segundo reactor para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende una solución de 2,4-dicloropi ridina litiada. En algunos aspectos, el tiempo de permanencia en el segundo reactor es adecuadamente de 10 a 60 segundos o de 20 a 30 segundos y la temperatura de reacción es mayor de -35 °C como se describe en otra parte en el presente documento. Se pueden transferir la segunda mezcla de productos de reacción y la solución D (DMF como se describe en otra parte en el presente documento) a través de un mezclador y dentro de un tercer reactor tubular para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 100. En algunos aspectos, el tiempo de permanencia en el tercer reactor es adecuadamente de 10 a 60 segundos o de 20 a 30 segundos y la temperatura de reacción es mayor de -35 °C como se describe en otra parte en el presente documento. Se puede recoger la tercera mezcla de productos de reacción en un reactor de desactivación a una temperatura de 0 a 20 °C y combinar con una solución acuosa de desactivación (tal como una solución de desactivación con HCl como se describe en otra parte en el presente documento). Los reactores continuos adecuados incluyen, por ejemplo, reactores tubulares y reactores de tanque agitado continuo.

Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 100 de la segunda mezcla de productos de reacción.

En uno de dichos aspectos de aislamiento, se puede extraer el compuesto 100 de una segunda mezcla de productos de reacción desactivada que comprende agua a una temperatura de desde 5 °C hasta 30 °C mezclando la segunda mezcla de productos de reacción desactivada con acetato de etilo y separando una fase de acetato de etilo que comprende el compuesto 100. La proporción entre el volumen de acetato de etilo y el peso del compuesto 95 puede ser 1:1 l/kg, 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4:1 l/kg o 5:1 l/kg. Se pueden realizar una o más extracciones. Se pueden lavar las extracciones con acetato de etilo recogidas con una solución de salmuera y secar sobre sulfato de sodio. Se pueden concentrar las extracciones con acetato de etilo bajo presión reducida, tal como hasta una proporción entre su volumen y el peso del compuesto 95 de desde 2:1 hasta 4:1 l/kg. Se puede añadir éter de petróleo en una proporción en % p/p con respecto al compuesto 95 de desde 3:1 hasta 12:1 o desde 5:1 hasta 9:1 al acetato de etilo y agitar a menos de 25 °C durante un tiempo suficiente para formar una suspensión que contiene el compuesto 100 sólido. Se puede aislar el compuesto 100 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación, y secar a vacío a entre 30 °C y 50 °C para proporcionar el compuesto 100 sólido.

En otro de dichos aspectos de aislamiento, se puede calentar la mezcla de productos de reacción desactivada que comprende el compuesto 100 a desde 10 a 35 °C, seguido de separación de fases. Se pueden recoger las capas orgánica y acuosa y se puede mezclar y extraer la capa acuosa con un disolvente apolar, seguido de separación de fases. La proporción p/p entre el disolvente apolar y el compuesto 100 es adecuadamente de 3:1 a 12:1 o de 6:1 a 10:1. Se pueden realizar una o más etapas de extracción. En algunos aspectos, el disolvente apolar es tolueno. Se pueden combinar las capas orgánicas y, opcionalmente, lavar con salmuera y agua. Se pueden concentrar y enfriar las capas orgánicas a de 30 a 50 °C. Se puede añadir un disolvente lineal apolar (por ejemplo, heptano) mientras se mantiene la temperatura a de 30 a 50 °C. La proporción p/p entre el disolvente lineal apolar y el compuesto 100 es adecuadamente de 5:1 a 20:1 o de 10:1 a 14:1. Se puede enfriar y envejecer una suspensión resultante que comprende el compuesto 100 sólido durante de 1 a 3 horas a de -20 a 0 °C. Se puede aislar el compuesto 100, tal como mediante filtración o centrifugación, y secar a vacío parcial o total. En algunos aspectos, la temperatura de secado puede ser inferior a 40 °C.

Aún en otro de dichos aspectos de aislamiento, se puede calentar la mezcla de productos de reacción desactivada que comprende el compuesto 100 a desde 10 a 35 °C, seguido de separación de fases. Se pueden recoger las capas orgánica y acuosa y se puede mezclar y extraer la capa acuosa con un disolvente apolar (por ejemplo, tolueno), seguido de separación de fases. La proporción p/p entre el disolvente apolar y el compuesto 100 es adecuadamente de 3:1 a 12:1 o de 6:1 a 10:1. Se pueden realizar una o más etapas de extracción. En algunos aspectos, el disolvente apolar es tolueno. A continuación, se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, seguido de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, seguido de un lavado final con agua. En algunos modos de realización, el lavado con salmuera se realiza con 2-3 volúmenes equivalentes de salmuera. En algunos modos de realización, la solución acuosa de bicarbonato de sodio tiene una concentración de NaHCO3 al 5 % en agua. En algunos modos de realización, el lavado con salmuera se realiza con 5 volúmenes equivalentes de NaHCO3 al 4,8 %. En algunos modos de realización, el lavado final con agua se realiza con 1 volumen equivalente de agua. Se pueden concentrar y enfriar las capas orgánicas a de 30 a 50 °C. Se puede añadir un disolvente lineal apolar (por ejemplo, heptano) mientras se mantiene la temperatura a de 30 a 50 °C. La proporción p/p entre el disolvente lineal apolar y el compuesto 100 es adecuadamente de 5:1 a 20:1 o de 10:1 a 14:1. Se puede enfriar y envejecer una suspensión resultante que comprende el compuesto 100 sólido durante de 1 a 3 horas a de -20 a 0 °C. Se puede aislar el compuesto 100, tal como mediante filtración o centrifugación, y secar a vacío parcial o total. En algunos aspectos, la temperatura de secado puede ser inferior a 40 °C.

El rendimiento del compuesto 100 es al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 87 %. La pureza del compuesto 100 es al menos un 90 % en área, al menos un 95 % en área o al menos un 99,5 % en área por HPLC.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 181 a partir del compuesto 180 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

180

El procedimiento para preparar el compuesto 181 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 180, un catalizador de paladio, un ligando de catalizador, un reactivo de borilación, una sal de acetato de metal alcalino y un disolvente aprótico polar. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 181. Opcionalmente, se aísla el compuesto 181 de la mezcla de productos de reacción.

El catalizador de paladio y el ligando del catalizador son como se describen en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3 y el ligando del catalizador es un ligando de arilfosfato. En algunos de dichos aspectos, el ligando de arilfosfato es XPhos. La proporción de equivalentes entre el catalizador de paladio y el compuesto 180 es 0,001:1, 0,002:1, 0,003:1, 0,004:1 o 0,005:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,001:1 a 0,005:1. La proporción de equivalentes entre el ligando de catalizador y el catalizador es 1,3:1, 1,5:1, 1,7:1, 1,9:1, 2,5:1 o 3:1, e intervalos de las mismas, tales como de 1,3:1 a 3 o de 1,5:1 hasta 2,5:1. El reactivo de borilación es como se describe en otra parte en el presente documento. El disolvente es un disolvente aprótico polar como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el disolvente aprótico polar es THF. La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 180 es 3:1 l/kg, 5:1 l/kg, 10:1 l/kg, 20:1 l/kg o 25:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3:1 a 25:1 l/kg, de 5:1 a 20:1 l/kg o de 5:1 a 15:1 l/kg. En algunos aspectos, la mezcla de reacción comprende una concentración de compuesto 180 de 0,1 mol/l, 0,2 mol/l, 0,3 mol/l, 0,4 mol/l o 0,5 mol/l, e intervalos de las mismas, tales como de 0,1 a 0,5 mol/l. La proporción de equivalentes entre la sal de acetato de metal alcalino y el compuesto 180 es mayor de 1:1. En algunos aspectos, la sal de acetato de metal alcalino es acetato de potasio. En algunos aspectos, el reactivo de borilación es bis(pinacolato)diboro y el boronato es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. La proporción de equivalentes entre el reactivo de borilación y el compuesto 180 es mayor de 1:1, 1,2:1, 1,5:1 o 2:1, e intervalos de las mismas, tales como entre 1:1 y 2:1. En algunos aspectos, la sal de acetato de metal alcalino es acetato de potasio. En algunos aspectos, el reactivo de borilación es bis(pinacolato)diboro y el boronato es 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. En dichos aspectos, el compuesto de boronato 181 es la especie del compuesto 182:

La reacción para formar el compuesto 181 o 182 se puede realizar con purga con N² y/o una capa de N². Se puede realizar la reacción a temperatura de reflujo, típicamente entre 60 °C y 80 °C. La reacción se puede considerar finalizada cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 160 es inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas o más.

En algunos aspectos, se puede aislar el compuesto 181 o 182 de la mezcla de productos de reacción. En algunos de dichos aspectos, se puede combinar la mezcla de productos de reacción con agua en una proporción entre el volumen de agua y el peso del compuesto 181 o 182 de 2 l/kg, 3 l/kg, 4 l/kg o 5 l/kg, y proporciones de las mismas, tales como de 1 a 5 l/kg o de 2 a 4 l/kg. Se separa una capa acuosa y se recoge una capa orgánica que comprende el compuesto 181 o 182 en solución. Se puede destilar la capa orgánica hasta un volumen reducido en una proporción entre el volumen y el peso del compuesto 181 o 182 de 2 l/kg, 3 l/kg, 4 l/kg o 5 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2 hasta 5 l/kg. La destilación es adecuadamente una destilación a vacío, tal como, por ejemplo, a una temperatura de al menos 40 °C. De forma alternativa, se puede realizar la destilación a presión atmosférica. Se puede diluir el volumen reducido que comprende el compuesto 181 o 182 con un disolvente aprótico polar, tal como THF, en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 181 o 182 de desde 5 l/kg hasta 8 l/kg, se filtra opcionalmente la mezcla diluida, y se puede destilar la mezcla diluida hasta un volumen reducido de desde 2 hasta 4 l por kg de compuesto 181 o 182. Se puede repetir la etapa de dilución con disolvente aprótico polar y destilación una o más veces. Se puede combinar el volumen reducido con un disolvente apolar, tal como MTBE, en una proporción entre el volumen de disolvente apolar y el peso del compuesto 181 o 182 de 5 l/kg, 10 l/kg, 15 l/kg o 20 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 5 a 20 l/kg o de 5 a 15 l/kg. Se puede enfriar la mezcla a de 0 a 15 °C para formar el compuesto 181 o 182 como una dispersión sólida. Se puede recoger el compuesto 181 o 182 sólido, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación, y secar para formar el compuesto 181 o 182 sólido.

De forma alternativa, tras la finalización de la reacción para formar el compuesto 181 o 182, se filtran las sales inorgánicas a 60-65 °C. Se enfría el filtrado a 40-45 °C y se filtra sobre carbón vegetal. A continuación, se reduce el volumen del filtrado a presión atmosférica. Se puede combinar el volumen reducido con un disolvente apolar, tal como MTBE, en una proporción entre el volumen de disolvente apolar y el peso del compuesto 181 o 182 de 5 l/kg, 10 l/kg, 15 l/kg o 20 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 5 a 20 l/kg o de 5 a 15 l/kg.

El rendimiento del compuesto 181 o 182 basado en el compuesto 180 es al menos un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 90 %. La pureza del compuesto 181 o 182 es al menos un 95 % en área, al menos un 98 % en área o al menos un 99 % en área por HPLC.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 180 a partir de los compuestos 90 y 141 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 180 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 141, el compuesto 90, un catalizador de paladio y un ligando del catalizador de arilfosfato, una base y un disolvente aprótico. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 180. Opcionalmente, se aísla el compuesto 180 de la mezcla de productos de reacción.

La mezcla de reacción comprende cantidades aproximadamente equimolares de los compuestos 90 y 141. El disolvente aprótico es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el disolvente aprótico se selecciona de THF, tolueno, Me-THF, 1,4-dioxano y combinaciones de los mismos. En algunos aspectos particulares, el disolvente es 1,4-dioxano. La concentración del compuesto 141 en el disolvente de la mezcla de reacción es un 2 % p/p, 4 % p/p, 6 % p/p, 8 % p/p, 10 % p/p, 12 % p/p o 14 % p/p, e intervalos de las mismas, tales como de un 2 a un 14 % p/p o de un 6 a un 10 % p/p. En algunos aspectos, la fuente del compuesto 141 es el compuesto 141 sólido o un residuo que comprende el compuesto 141. En algunos otros aspectos, la fuente del compuesto 141 es una solución del compuesto 141 en el disolvente, en la que la solución comprende del 3 al 15 por ciento en peso del compuesto 141 y menos del 0,15 por ciento en peso de metanol. El catalizador de paladio y el ligando del catalizador son como se describen en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3 y el ligando del catalizador es Xantphos. La proporción de equivalentes entre el catalizador de paladio y el compuesto 141 es de 0,005:1 a 0,05:1 o de 0,01:1 a 0,03:1. La proporción de equivalentes entre el ligando del catalizador y el catalizador es de 1,2:1 a 3:1 o de 1,5:1 a 2,5:1. En algunos aspectos, la base es una base inorgánica como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos de dichos aspectos, la base es carbonato de potasio o fosfato de tripotasio. La proporción molar entre la base y el compuesto 141 es de 1,5:1 a 3:1.

La reacción para formar el compuesto 180 se puede realizar con purga con N² y/o una capa de N². Se puede realizar la reacción a temperatura de reflujo, típicamente entre 80 °C y 120 °C. La reacción se puede considerar finalizada cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 180 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 30 horas o más.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede aislar el compuesto 180 de la mezcla de productos de reacción. En algunos de dichos aspectos, se puede enfriar la mezcla de productos de reacción a de 50 °C a 85 °C y filtrar. Opcionalmente, se puede lavar el filtrado con un disolvente aprótico (por ejemplo, 1,4-dioxano) y se puede combinar el lavado con el filtrado. Se puede concentrar el filtrado hasta casi sequedad. En algunos aspectos, se puede realizar la concentración a vacío a una temperatura de desde 45 hasta 75 °C para formar un residuo del compuesto 180. Opcionalmente, se puede purificar el residuo combinando el residuo con metanol para formar una suspensión del compuesto 180 en una proporción entre el volumen de metanol y el peso del compuesto 180 de 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4:1 l/kg., 5:1 l/kg o 6:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2:1 a 6:1 l/kg o de 2:1 a 4:1 l/kg. Se puede enfriar la suspensión a de -5 a 10 °C y agitar durante al menos 1 hora. Se pueden recoger los sólidos del compuesto 180 en bruto, tal como mediante filtración o centrifugación, y se puede lavar opcionalmente el sólido con metanol frío. Se pueden secar a vacío los sólidos en bruto, tal como, por ejemplo, a una temperatura de desde 45 hasta 75 °C durante al menos 0,5 horas. Se pueden combinar los sólidos secos en bruto con un disolvente aprótico (por ejemplo, 1,4-dioxano) como una proporción p/p entre el disolvente y el compuesto 180 de desde 1,1:1 hasta 2:1 o desde 1,2:1 hasta 1,7:1 y se puede calentar la mezcla resultante a la temperatura de reflujo y agitar durante al menos 0,1 hora a la temperatura de reflujo, se puede añadir /-propanol a la mezcla calentada en una proporción entre el volumen de /-propanol y el peso del compuesto 180 de desde 1,5:1 hasta 6:1 l/kg o desde 2,5:1 hasta 5:1 l/kg. Se puede enfriar la mezcla resultante a de 10 a 30 °C y agitar a esa temperatura para formar una suspensión que comprende el compuesto 180 sólido. Se puede recoger el compuesto 180 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación, y se pueden lavar opcionalmente los sólidos recogidos con /-propanol. Se pueden secar a vacío los sólidos del compuesto 180, tal como a una temperatura de 50 a 80 °C durante al menos 2 horas.

El rendimiento del compuesto 180 es al menos un 60 %, al menos un 70 % o al menos un 80 %. La pureza del compuesto 180 es al menos un 95 % en área, al menos un 98 % en área o al menos un 99 % en área por HPLC.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 141 a partir del compuesto 140 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 141 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 140, un catalizador de paladio sobre carbono, hidrógeno y un disolvente seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, dioxano, tolueno y combinaciones de los mismos. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 141.

La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 140 es 3:1 l/kg, 5:1 l/kg, 10:1 l/kg, 15:1 l/kg o 20:1 l/kg, e intervalo de las mismas, tales como de 3:1 a 20:1 l/kg, de 3:1 a 10:1 l/kg o de 4:1 a 6:1 l/kg. En algunos aspectos, el disolvente es metanol. La proporción en peso entre el catalizador y el compuesto 140 es de un 10 % p/p, 15 % p/p, 20 % p/p, 25 % p/p o 30 % p/p e intervalos de las mismas, tales como de un 10 a un 30 % p/p o de un 10 a un 25 % p/p.

La reacción para formar el compuesto 141 se puede realizar con purga con N² antes de introducir N². Se realiza típicamente la reacción a una temperatura de desde 35 °C hasta 65 °C o desde 45 °C hasta 55 °C. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 140 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. Se filtra la mezcla de productos de reacción y el filtrado comprende el compuesto 141 en solución.

En algunos aspectos de la divulgación, se puede aislar el compuesto 141 de la mezcla de productos de reacción como un residuo por concentración del filtrado hasta casi sequedad. En algunos aspectos, se puede realizar la concentración a vacío a una temperatura por debajo de 60 °C. En algunos aspectos opcionales, se puede combinar el residuo del compuesto 141 con un disolvente aprótico tal como THF, tolueno, Me-THF o 1,4-dioxano, seguido de concentración hasta casi sequedad. En algunos aspectos, se puede realizar la concentración a vacío a una temperatura por debajo de 60 °C para formar un residuo. La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 141 en dichos aspectos es 3:1 l/kg, 5:1 l/kg, 7:1 l/kg o 9:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3:1 a 9:1 l/kg o de 3:1 a 7:1 l/kg. En algunos aspectos, el disolvente es 1,4-dioxano. Opcionalmente, se puede combinar el residuo con el disolvente aprótico en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 141 de 5:1 l/kg, 10:1 l/kg o 15:1 l/kg o 20:1 l/kg e intervalos de las mismas, tales como de 5:1 a 20:1 l/kg o de 5:1 a 15:1 l/kg. En algunos de dichos aspectos, la concentración final del compuesto 141 en el disolvente aprótico (por ejemplo, 1,4-dioxano) es del 5 al 15 por ciento en peso.

El rendimiento del compuesto 141 es al menos un 90 % o al menos un 95 %.

En algunos aspectos de la presente divulgación, se puede preparar el compuesto 140 a partir de los compuestos 20 y 153 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 140 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 153, el compuesto 20, un disolvente, NaBH(OAc)3 y ácido acético. En algunos aspectos, la mezcla de reacción comprende además un agente de secado. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 140. Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 140 de la mezcla de productos de reacción.

El disolvente se selecciona de THF, Me-THF, DCM y combinaciones de los mismos. En algunos aspectos, el disolvente es DCM. En algunos aspectos, la fuente del compuesto 153 es una solución del compuesto 153 en el disolvente. En cualquiera de los diversos aspectos, la concentración del compuesto 153 en el disolvente es del 2 al 10 por ciento en peso. La proporción de equivalentes entre el compuesto 20 y el compuesto 153 es de 1,3:1 a 1,9:1. La proporción de equivalentes entre el ácido acético y el compuesto 153 es de 1,1:1 a 3:1. La proporción de equivalentes entre el NaBH(OAc)3 y el compuesto 153 es mayor de 1,5:1. En algunos aspectos, el agente de secado es sulfato de magnesio en el que la proporción de equivalentes entre el sulfato de magnesio y el compuesto 153 es de 0,3:1 a 0,6:1.

La reacción para formar el compuesto 140 se puede realizar con purga con N² y/o con una capa de N². Se realiza típicamente la reacción a una temperatura de desde 30 °C hasta 50 °C. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 153 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1.

En algunos aspectos, se puede aislar el compuesto 140 de la mezcla de productos de reacción. En dichos aspectos, se puede combinar la mezcla de productos de reacción con agua en una proporción entre el volumen de agua y el peso del compuesto 140 de 3:1 l/kg 5:1 l/kg, 7:1 l/kg, 9:1 l/kg o 11:1 l/kg e intervalos de las mismas, tales como de 3:1 a 11:1 l/kg o de 5:1 a 9:1 l/kg. Se separan las fases para formar una fase acuosa y una primera fase orgánica que comprende el compuesto 140 en solución. Se puede extraer la fase acuosa con el disolvente (por ejemplo, DCM) en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 140 de desde 1 l/kg hasta 5 l/kg o desde 2 l/kg hasta 4 l/kg, y se separan las fases para formar una segunda fase orgánica que comprende el compuesto 140 en solución en el disolvente. Se pueden combinar la primera y segunda fases orgánicas y lavar con agua. En algunos aspectos, el volumen de agua de lavado es aproximadamente el mismo que el volumen de disolvente utilizado para formar la segunda fase orgánica. Opcionalmente, se pueden lavar las fases orgánicas combinadas lavadas al menos una vez más con agua. Se pueden secar las fases orgánicas lavadas que comprenden el compuesto 140 en solución con un agente de secado (por ejemplo, sulfato de magnesio) y, a continuación, filtrar. Opcionalmente, se puede lavar adicionalmente el filtrado con disolvente (por ejemplo, d Cm ). Se puede concentrar el filtrado hasta casi sequedad a vacío a una temperatura por debajo de 50 °C para formar el residuo del compuesto 140. Opcionalmente, se puede combinar el residuo con un disolvente apolar para formar una mezcla que tenga una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 140 de desde 1,5:1 l/kg hasta 4:1 l/kg. En algunos aspectos, el disolvente apolar es éter de petróleo. Se puede agitar la mezcla a de 5 a 35 °C durante un tiempo suficiente para formar una solución del compuesto 140. A continuación, se puede filtrar la solución y concentrar hasta sequedad a vacío a una temperatura de desde 40 hasta 70 °C para formar el compuesto 140 sólido.

El rendimiento del compuesto 140 es al menos un 85 % o al menos un 90 %. La pureza del compuesto 140 es al menos un 95 %, al menos un 98 % o al menos un 98,5 % por HPLC.

En algunos aspectos de la divulgación, se puede preparar el compuesto 153 a partir del compuesto 152 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 153 comprende formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 152 que tiene un resto de grupo protector, PG, ácido clorhídrico y un disolvente que comprende agua. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 152 desprotegido. Opcionalmente, se puede aislar el compuesto 152 de la mezcla de productos de reacción. En algunos aspectos, Pg es BOC.

La reacción para formar el compuesto 153 se puede realizar con purga con N² y/o con una capa de N². Se realiza típicamente la reacción a una temperatura de desde 40 °C hasta 70 °C o desde 50 °C hasta 60 °C. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 152 es inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1.

En algunos aspectos, se puede aislar el compuesto 153 de la mezcla de productos de reacción. En dichos aspectos, se puede enfriar la mezcla de productos de reacción, tal como, por ejemplo, a de 10 a 30 °C, y se puede extraer la mezcla de reacción con un disolvente apolar como se describe en otra parte en el presente documento (por ejemplo, DCM) en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 153 de desde 3:1 l/kg hasta 11:1 l/kg o desde 5:1 l/kg hasta 9 l/kg. Se puede recoger la fase acuosa y se puede ajustar el pH de la misma a un valor mayor de 11 con una base inorgánica fuerte acuosa, por ejemplo, NaOH al 30 %. Se puede extraer la fase acuosa de pH ajustado con un disolvente apolar (por ejemplo, DCM) en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 153 de desde 5:1 l/kg hasta 20:1 l/kg o desde 8:1 l/kg hasta 15:1 l/kg. Se puede realizar una segunda extracción de la fase acuosa con el disolvente apolar. Se combinan las fases orgánicas y se pueden lavar al menos una vez con agua en un volumen generalmente consecuente con el volumen de cada extracción con disolvente apolar. A continuación, se pueden secar las fases orgánicas lavadas combinadas con un agente de secado (por ejemplo, MgSO4) y filtrar. El filtrado comprende el compuesto 153 en solución a una concentración de un 2 % p/p, 4 % p/p, 6 % p/p u 8 % p/p, e intervalos de las mismas, tales como de un 2 a un 8 % p/p o de un 2 a un 6 % p/p. En algunos aspectos, se puede obtener el compuesto 153 sólido mediante evaporación del disolvente a vacío. En algunos otros aspectos, la solución del compuesto 153 se puede usar directamente para la preparación del compuesto 140. El rendimiento del compuesto 153 es al menos un 80 % o al menos un 90 %.

En algunos aspectos particulares de la divulgación, el compuesto de referencia 200 se prepara de acuerdo con el procedimiento representado en la figura 1. En algunos otros aspectos particulares de la solicitud, el compuesto de referencia 200 se prepara de acuerdo con el procedimiento representado en la figura 2.

En algunos aspectos particulares de la divulgación representados en las figuras 3 y 4 y como se describe en general en otra parte en el presente documento: (1) se hacen reaccionar el compuesto 60 y la N-bromosuccinimida para formar el compuesto 70; (2) se hacen reaccionar el compuesto 70 y el metil-p-tosilato para formar el compuesto 90; (3) se hacen reaccionar el compuesto 30 y el dicarbonato de di-ferc-butilo para formar el compuesto 40 protegido con Boc; (4) se hacen reaccionar los compuestos 50 y 40 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de catalizador para formar el compuesto 154; (5) se desprotege el compuesto 154 para formar el compuesto 153; (6) se hacen reaccionar el compuesto 153 y el compuesto 20 para formar el compuesto 140; (7) se reduce el compuesto 140 mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono para formar el compuesto 141; y (8) se hace reaccionar el compuesto 141 con el compuesto 90 en presencia de un catalizador de paladio y un ligando de catalizador para formar el compuesto 180.

En algunos otros aspectos particulares de la divulgación, el compuesto 180 se prepara de acuerdo con el procedimiento representado en la figura 5. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 30, dicarbonato de di-ferc-butilo y un disolvente adecuado, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a 25 °C durante 18 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 40 protegido con Boc con un rendimiento de desde un 69 % hasta un 77 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 51, el compuesto 40, un disolvente adecuado, K³PO⁴ , catalizador de Pd(OAc)² y ligando BINAP, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a 90 °C durante 15 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 154 protegido con BOC con un rendimiento de desde un 80 % hasta un 84 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 154, hidrato de sulfuro de sodio y un sistema de disolventes que comprende metanol y agua, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 60 °C a 75 °C durante 2 horas para formar un producto de reacción que comprende el compuesto 151 con un rendimiento de desde un 94 % hasta un 97 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 60, N-bromosuccinimida y acetonitrilo, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 25 °C a 55 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 70 con un rendimiento de desde un 69 % hasta un 74 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 70, metil-p-tosilato, K²CO³ y DMF, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 90 con un rendimiento de desde un 75 % hasta un 80 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 151, el compuesto 90, catalizador de Pd2(dba)3, un ligando de catalizador de Xantphos y dioxano, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a 100 °C durante 15 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 161 protegido con Boc con un rendimiento de desde un 70 % hasta un 75 %. Se desprotege el compuesto 161 con HCl al 7,2 %, seguido de neutralización con NaOH al 20 % para producir una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 160 con un rendimiento de desde un 95 hasta un 99 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 160, el compuesto 20, NaBH(OAc)3, ácido acético, sulfato de magnesio y DCM, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a 40 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 180 con un rendimiento de desde un 70 % hasta un 75 %. El rendimiento global basado en el compuesto 51 es de un 38 %.

En algunos otros aspectos particulares de la divulgación, el compuesto 180 se prepara de acuerdo con el procedimiento representado en la figura 6. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 60, N-bromosuccinimida y acetonitrilo, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 25 °C a 55 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 70 con un rendimiento de desde un 69 % hasta un 74 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 70, metil-p-tosilato, K²CO³ y DMF, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 90 con un rendimiento de desde un 75 % hasta un 80 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 30, dicarbonato de di-ferc-butilo y un disolvente adecuado, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a 25 °C durante 18 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 40 protegido con Boc con un rendimiento de desde un 69 % hasta un 77 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 50, compuesto 40, dioxano, K³PO⁴ , catalizador de Pd(OAc)² y ligando BINAP. En la mezcla de reacción, la concentración del compuesto 50 en dioxano es un 10 % p/p, la proporción de equivalentes entre el K³PO⁴ y el compuesto 50 es 2, la proporción de equivalentes entre el catalizador de Pd(OAc)² y el compuesto 50 es 0,012:1 y la proporción de equivalentes entre el catalizador de Pd(OAc)² y el ligando BINAP es 1:1. Se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 95 °C a para 105 °C durante 15 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 154 protegido con BOC con un rendimiento de un 79 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 154, metanol, catalizador de paladio sobre carbono al 10 % e hidrógeno. En la mezcla de reacción, la proporción entre el volumen de metanol y el peso del compuesto 154 es 5:1, y la proporción en peso entre el catalizador de paladio sobre carbono y el compuesto 154 es 0,05:1. Se hace reaccionar la mezcla de reacción de hidrogenación a de 45 °C a 55 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 155 con un rendimiento de un 97 %. Se desprotege el compuesto 155 con HCl en un sistema de disolventes que comprende acetato de etilo a una temperatura de desde 25 °C hasta para 35 °C durante de 7 horas a 10 horas para formar el compuesto 156 desprotegido con un rendimiento de un 93 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 156, el compuesto 20, NaBH(OAc)3, ácido acético y DCM, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 141 con un rendimiento de un 100 %, en el que la pureza del compuesto 141 es de un 85 % en área a un 90 % en área por HPLC. Se formó una mezcla de reacción que comprendía el compuesto 141, el compuesto 90, catalizador de Pd2(dba)3, ligando de catalizador Xantphos, K³PO⁴ y dioxano, y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 100 °C durante 15 horas para formar el compuesto 180 con un rendimiento de un 47 %. El rendimiento global del compuesto 180 basado en el compuesto 50 es de un 33 %.

En algunos otros aspectos particulares de la divulgación, el compuesto 180 se prepara de acuerdo con el procedimiento representado en la figura 7. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 60, N-bromosuccinimida y acetonitrilo, y se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 25 °C a 55 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 70 con un rendimiento de desde un 69 % hasta un 74 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 70, metil-p-tosilato, K²CO³ y DMF, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 90 con un rendimiento de desde un 75 % hasta un 80 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 30, cloroformiato de bencilo ("Cbz-Cl") y un disolvente adecuado, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar el compuesto 31 protegido con Cbz con un rendimiento de un 87 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 50, compuesto 31, dioxano, K³PO⁴ , catalizador de Pd(OAc)² y ligando BINAP. En la mezcla de reacción, la concentración del compuesto 50 en dioxano es un 10 % p/p, la proporción de equivalentes entre el K³PO⁴ y el compuesto 50 es 2, la proporción de equivalentes entre el catalizador de Pd(OAc)² y el compuesto 50 es 0,012:1 y la proporción de equivalentes entre el catalizador de Pd(OAc)² y el ligando BINAP es 1:1. Se hace reaccionar la mezcla de reacción a de 95 °C a 105 °C durante 15 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 157 protegido con Cbz con un rendimiento de un 77 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 157, metanol, catalizador de paladio sobre carbono al 10 % e hidrógeno. En la mezcla de reacción, la proporción entre el volumen de metanol y el peso del compuesto 157 es 5:1, y la proporción en peso entre el catalizador de paladio sobre carbono y el compuesto 157 es 0,05:1. Se hace reaccionar la mezcla de reacción de hidrogenación a de 45 °C a 55 °C durante 2 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 156 desprotegido con un rendimiento de un 93 %. Se forma una mezcla de reacción que comprende el compuesto 156, el compuesto 20, NaBH(OAc)3, ácido acético y DCM, y se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 141 con un rendimiento de un 100 %, en el que la pureza del compuesto 141 es de un 85 % en área a un 90 % en área por HPLC. Se formó una mezcla de reacción que comprendía el compuesto 141, el compuesto 90, catalizador de Pd2(dba)3, ligando de catalizador Xantphos, K³PO⁴ y dioxano, y se hizo reaccionar la mezcla de reacción a 100 °C durante 15 horas para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 180 con un rendimiento de un 47 %. El rendimiento global del compuesto 180 basado en el compuesto 50 es de un 33 %.

Preparación del compuesto 400

En la presente invención, el compuesto de lactama tricíclica 400, estereoisómeros del mismo, isómeros geométricos del mismo, tautómeros del mismo y sales del mismo a partir de los compuestos 300 y 310 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 400 comprende formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, una base orgánica y los compuestos 300 y 310 y hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende la lactama tricíclica del compuesto 400.

R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a y R4b se seleccionan independientemente de H y alquilo C^{1 -6}. R5 se selecciona de H, alquilo C^1-6, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido. En algunos aspectos, R1a, R1b, R3a, R3b, R4a, R4b y R5 son H, y R2a y R2b son -CH ³.

El halógeno es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos de la invención, el halógeno es Cl o Br. En algunos otros aspectos, el halógeno es Cl.

p es 1, 2, 3 o 4. En algunos aspectos, p es 1 o 2, q es 1, 2, 3 o 4. En algunos aspectos, q es 1 o 2. En algunos otros aspectos, p es 1 y q es 2.

En algunos aspectos de la invención, la lactama tricíclica del compuesto 400 es la especie del compuesto 160 de estructura:

el compuesto 300 es la especie del compuesto 130 de estructura:

y el compuesto 310 es piperacin-2-ona del compuesto 10:

10

La base orgánica es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos de la invención, la base orgánica es una trialquil Ci-6 amina. En algunos aspectos particulares de la invención, la base orgánica se selecciona de 4-metilmorfolina y N-etildiiopropilamina.

En algunos aspectos de la invención, el disolvente orgánico es un disolvente aprótico polar como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos particulares, el disolvente se selecciona de NMP y DMF.

En algunos aspectos de la invención, la concentración del compuesto 300 en la mezcla de reacción es de 0,25 a 2 mol/l, de 0,5 a 1,5 mol/l o de 0,5 a 1 mol/l. En algunos aspectos, la proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 300 es 1,5:1 l/kg, 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4 l/kg, 5:1 l/kg, 6:1 l/kg, 7:1 l/kg, 8:1 l/kg, 9:1 l/kg o 10:1 l/kg, y proporciones de las mismas, tales como de 1,5:1 a 10:1 l/kg, de 2:1 a 6:1 l/kg o de 2:1 a 4:1 l/kg. La proporción de equivalentes entre la base orgánica y el compuesto 300 es entre 1:1 y 2:1, 1,05:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1 e intervalos de las mismas, tales como de 1,05:1 a 1,9:1 o de 1,1:1 a 1,5:1. En algunos aspectos, el compuesto 300 está presente en exceso estequiométrico sobre el compuesto 310. En algunos aspectos, la proporción de equivalentes entre el compuesto 310 y el compuesto 300 es entre 0,7:1 y 1:1. En algunos otros aspectos, la proporción de equivalentes entre el compuesto 310 y el compuesto 300 es 0,7:1, 0,75:1, 0,8:1, 0,85:1, 0,9:1, 0,95:1 o 0,99:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,7:1 a 0,99:1 o de 0,75:1 a 0,95:1.

La reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 400 se puede realizar con purga con N² y/o con una capa de N². En algunos aspectos de la invención, se combinan el disolvente orgánico, la base orgánica y el compuesto 310 en un reactor con agitación a una temperatura de desde 95 hasta 125 °C o desde 100 hasta 120 °C. A continuación, se añade el compuesto 300 al reactor con agitación mientras se mantiene la temperatura. En algunos aspectos, el compuesto 300 está en solución en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno o NMP) como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos de la invención, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser 0,25 horas, 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 3 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 300 es inferior a 5, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1.

Se puede aislar el compuesto 400 de la mezcla de productos de reacción. En algunos aspectos de aislamiento de la invención, se puede enfriar la mezcla de productos de reacción, tal como, por ejemplo, a de 80 a 95 °C. A continuación, se puede combinar agua con la mezcla de productos de reacción para formar una mezcla en la que la proporción entre el volumen de agua y el peso del material de partida de compuesto 300 es 3:1 l/kg, 5:1 l/kg, 7:1 l/kg, 9:1 l/kg, 11:1 l/kg, 13:1 l/kg o 15:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3:1 a 15:1 l/kg o de 5:1 a 10:1 l/kg. Se enfría la mezcla a de 5 a 30 °C y se agita a temperatura durante al menos 0,5 horas, al menos 1 hora, al menos 2 horas o al menos 3 horas para formar una suspensión que comprende el compuesto 400 sólido. Se puede recoger el compuesto 400 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación. Opcionalmente, se puede someter a los sólidos a una segunda etapa de suspensión en agua y recogida. A continuación, se puede combinar acetona con el compuesto 400 sólido para formar una suspensión, por ejemplo, a una temperatura de desde 10 hasta 30 °C, en la que la proporción entre el volumen de acetona y el peso del material de partida de compuesto 300 es 1,5:1 l/kg, 2:1 l/kg, 3:1 l/kg, 4:1 l/kg, 5:1 l/kg o 6:1 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 1,5:1 a 6:1 l/kg o de 2:1 a 4:1 l/kg. Se puede agitar la suspensión durante al menos 1 hora, al menos 2 horas o al menos 3 horas. Se puede aislar el compuesto 400 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación. Opcionalmente, se pueden lavar los sólidos recogidos con acetona. Se puede secar el compuesto 400 sólido. En algunos aspectos de secado, se puede realizar el secado a vacío a una temperatura de desde 25 hasta 50 °C.

El rendimiento del compuesto 400 es al menos un 50 %, al menos un 60 % o al menos un 70 %. La pureza del compuesto 400 por HPLC es al menos un 98 % en área, al menos un 99 % en área o al menos un 99,5 % en área por HPLC. En aspectos dirigidos a la especie de lactama tricíclica de compuesto 160 preparada a partir de los compuestos 130 y 10, se cree que las impurezas incluyen las siguientes estructuras:

En algunos aspectos de la invención, se puede preparar el compuesto 300 a partir del compuesto 320 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 300 comprende formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, un disolvente apolar, oxicloruro de fósforo y el compuesto 320. Se puede hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 300.

R1a, R1b, R2a, R2b, R3a y R3b se seleccionan independientemente de H y alquilo C^{1 -6}. En algunos aspectos, R1a, R1b, R3a y R3b son H, y R2a y R2b son -CH ³. p es 1, 2, 3 o 4. En algunos aspectos, p es 1 o 2. En otros aspectos, p es 1.

El disolvente aprótico polar es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos si la invención, el disolvente aprótico polar es DMF. El disolvente apolar es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos de la invención, el disolvente apolar es DCM.

Se puede formar la mezcla de reacción como sigue, y se puede realizar la reacción bajo una capa de N² y/o con una purga con N². Se carga un reactor con el disolvente apolar (por ejemplo, DCM) en una proporción entre el volumen de disolvente apolar y el peso del material de partida de compuesto 320 de 3 l/kg, 5 l/kg, 7 l/kg, 9 l/kg, 11 l/kg, 13 l/kg o 15 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3 a 15 l/kg o de 5 a 11 l/kg, y con el disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una proporción de equivalentes con respecto al material de partida de compuesto 320 de 1,5:1, 2:1, 2,5:1, 3:1, 4:1 o 5:1, e intervalos de las mismas, tales como de 1,5:1 a 5:1 o de 2:1 a 3:1. Se ajusta la temperatura de la combinación de disolventes a de 5 a 25 °C, y se añade POCl3 al reactor, en el que la proporción de equivalentes entre el POCl3 y el compuesto 320 es 1,5:12:1,2,25:1,2,5:1 o 3:1, e intervalos de las mismas, tales como de 1,5:1 a 3:1 o de 2:1 a 2,25:1. Opcionalmente, se puede agitar la mezcla a temperatura durante al menos 0,5 horas o al menos 1 hora. A continuación, se añade el compuesto 320 al reactor, a una temperatura tal como de 5 a 25 °C, para formar la mezcla de reacción. A continuación, se puede calentar la mezcla de reacción, tal como a de 35 a 55 °C, para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 300. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 18 horas, al menos 24 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 152 es inferior a 5, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1.

Opcionalmente, se puede purificar el compuesto 300. En algunos de dichos aspectos de la invención, se puede mezclar la mezcla de productos de reacción con agua, en la que la proporción entre el volumen de agua y el peso del material de partida de compuesto 320 es 3 l/kg, 5 l/kg, 10 l/kg, 15 l/kg o 20 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3 a 20 l/kg o de 5 a 15 l/kg. La temperatura puede ser adecuadamente de 30 a 50 °C y se puede agitar la mezcla durante al menos 0,25 horas, al menos 0,5 horas o al menos 1 hora. Se puede enfriar la mezcla, tal como a de 15 a 35 °C, y filtrar a través de un medio filtrante, tal como tierra de diatomeas. Se puede dejar que el filtrado se separe en una fase acuosa y una fase orgánica, y se puede recoger la fase orgánica y opcionalmente lavar con agua y salmuera. A continuación, se puede concentrar la fase orgánica, tal como, por ejemplo, hasta una proporción entre el volumen y el peso del material de partida de compuesto 320 de 2 l/kg, 3 l/kg, 4 l/kg o 5 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 2 a 5 l/kg o de 2 a 4 l/kg. Se puede combinar un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno o NMP) con la fase orgánica concentrada en una proporción entre el disolvente orgánico y el peso de material de partida de compuesto 320 de 1 a 2 l/kg. Se puede reducir el volumen, por ejemplo, a vacío y a una temperatura por debajo de 40 °C, para producir una solución del compuesto 300. En algunos aspectos, el disolvente orgánico es DCM y el compuesto 300 está en solución en DCM.

En algunos aspectos de la invención, se puede preparar el compuesto 321 a partir del compuesto 330, en el que Ría y Rib se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C^1-6, R2b se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C^1-6 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

El procedimiento para preparar el compuesto 321 comprende formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, cloruro de metilmagnesio, cloruro de cobre(I) y el compuesto 330. Se hace reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 321.

El disolvente aprótico polar es como se describe en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el disolvente aprótico polar es THF.

Se puede formar la mezcla de reacción bajo una capa de N² y/o con una purga con N². En algunos aspectos, se puede cargar el disolvente aprótico polar en un reactor y mezclar con CuCl y MeMgCl. La proporción entre el volumen de disolvente aprótico polar y el peso del material de partida de compuesto 330 es 3 l/kg, 5 l/kg, 10 l/kg, 15 l/kg o 20 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3 a 20 l/kg o de 5 a 15 l/kg. La proporción de equivalentes entre el CuCl y el material de partida de compuesto 330 es de 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1 o 0,5:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,1:1 a 0,5:1 o de 0,1:1 a 0,3:1. La proporción de equivalentes entre el MeMgCl y el material de partida de compuesto 330 es de 0,05:1, 0,1:1, 0,015:1 0,2:1 o 0,3:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,05:1 a 0,3:1 o de 0,05:1 a 0,15:1. Se agita la mezcla a una temperatura de desde -30 hasta -10 °C, seguido de la adición del compuesto 330 al reactor mientras se mantiene la temperatura. Se añade MeMgCl adicional al reactor a una temperatura de desde -30 a -10 °C, en el que la proporción de equivalentes entre el MeMgCl adicional y el compuesto 330 es 0,9:1, 1:1, 1,1:1 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1 o 1,5:1, e intervalos de las mismas, tales como de 0,9:1 a 1,5:1 o de 1:1 a 1,2:1. Se forma una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 321 en solución. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 330 es inferior a 5, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1.

Se puede aislar el compuesto 321 de la mezcla de productos de reacción. En algunos de dichos aspectos, se puede ajustar el pH de la mezcla de productos de reacción a de 3 a 4 con una solución acuosa de ácido mineral, por ejemplo, de HCl al 3 a 10 % p/p. Se pueden separar la fase acuosa y la fase orgánica resultantes (por ejemplo, THF) que comprende el compuesto 321 en solución. Se puede extraer la fase acuosa con un disolvente apolar (por ejemplo, MTBE) en una proporción entre el volumen de disolvente y el peso de material de partida de compuesto 330 de desde 2 l/kg hasta 10 l/kg o desde 3 l/kg hasta 7 l/kg. Se pueden combinar las fases orgánicas y lavar con una base inorgánica acuosa (por ejemplo, NaHCO3), seguido de un lavado con salmuera. A continuación, se puede secar la fase orgánica lavada con un agente de secado, por ejemplo, sobre NaHCO4. Se puede retirar el agente de secado, tal como mediante filtración o centrifugación. Se pueden concentrar las fases orgánicas hasta una proporción entre su volumen y el peso del material de partida de compuesto 330 de desde 3 hasta 15 l/kg, tal como 5 l/kg o 10 l/kg. Se puede realizar adecuadamente la concentración a presión atmosférica a de 50 a 70 °C.

En algunos aspectos de la invención, se puede purificar el compuesto 321 mediante destilación fraccionada como sigue. Se pueden destilar las fases orgánicas combinadas o las fases orgánicas concentradas primero a una temperatura inferior a 60 °C para eliminar una primera fracción (frontal) que comprende predominantemente disolvente. La destilación puede continuar para producir una fracción de producto de compuesto 321 recogida a una temperatura de entre 60 °C y 90 °C (P < -0,09 MPa). En dichos aspectos, el rendimiento del compuesto 321 es al menos un 40 % o al menos un 50 % y la pureza por HPLC del compuesto 321 es al menos un 95 % en área, al menos un 98 % en área o al menos un 99 % en área por HPLC. Opcionalmente, se puede continuar la destilación para eliminar una o más fracciones adicionales.

En algunos aspectos particulares de la invención, R1a y R1b son H, R2b es -CH ³ y el compuesto 321 es la especie del compuesto 120:

specie del compuesto 110:

En algunos aspectos particulares de la invención, el disolvente es THF, la proporción molar entre el cloruro de metilmagnesio y el compuesto 110 en la mezcla de reacción es entre 1:1 y 2:1 o de 1,1:1 a 1,4:1, y la proporción molar entre el cloruro de cobre(I) y el compuesto 110 en la mezcla de reacción es de 0,1:1 a 0,5:1 o de 0,15:1 a 0,25:1.

En algunos aspectos particulares de la invención, se pueden preparar los compuestos 130 y 160 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento y representado en la figura 8.

En algunos aspectos de la invención, se puede purificar el compuesto 320 mediante una vía de formación de un aducto bisulfito-cetona sólido. El procedimiento de purificación comprende formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 320 en bruto, un disolvente orgánico que no sea miscible con agua (por ejemplo, heptano) y una solución acuosa de bisulfito de sodio, y hacer reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el aducto bisulfito-cetona sólido del compuesto 340:

en el que R1a, R1b, R2a, R2b, R3a y R3b son como se definen en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el compuesto 340 es la especie del compuesto 121:

121

Se aísla el compuesto 340 de la primera mezcla de productos de reacción. Se forma una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 340 aislado, agua, un disolvente de bajo punto de ebullición que no sea miscible con agua y bicarbonato de sodio. En algunos aspectos, el disolvente es DCM. Se hace reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende una primera fase que comprende el disolvente y la cantidad predominante del compuesto 320 purificado está en solución en la primera fase y una segunda fase que comprende agua. Se separa la primera fase que comprende el compuesto 320 purificado de la fase acuosa.

En dichos aspectos de la invención, se puede ajustar el pH de la mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 320 en bruto a un valor inferior a 5 con una solución acuosa de ácido mineral, por ejemplo, HCl acuoso que proporcione 1,2 a 1,4 equivalentes de HCl por equivalente de compuesto 320.

En la primera mezcla de reacción se puede combinar la mezcla de productos de reacción de pH ajustado con un disolvente que no sea miscible con agua (por ejemplo, hexano), en el que el compuesto 320 en bruto es soluble en dicho disolvente. En algunos aspectos, la proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 320 es de desde 5 l/kg hasta 25 l/kg, desde 10 l/kg hasta 20 l/kg o desde 10 l/kg hasta 15 l/kg. La proporción entre el volumen de agua y el peso del compuesto 320 en bruto en la primera mezcla de reacción es de 1:1 l/kg a 10:1 l/kg, de 1,5:1 l/kg a 4:1 l/kg o de 2:1 l/kg a 3:1 l/kg. La proporción de equivalentes entre el bisulfito de sodio y el compuesto 320 en la primera mezcla de reacción es de 2:1 a 5:1 o de 3:1 a 5:1.

Se forma la primera mezcla de reacción combinando la mezcla de productos de reacción de pH ajustado con el disolvente que no es miscible con agua con agitación a una temperatura de desde 10 hasta 30 °C. Se combina la mezcla resultante con un medio filtrante (por ejemplo, tierra de diatomeas) y se eliminan los sólidos, tal como mediante centrifugación o filtración. Se separa el filtrado para formar una fase orgánica que comprende el compuesto 320 y una fase acuosa. Se concentra la fase orgánica a una temperatura por debajo de 75 °C reduciendo el volumen hasta una proporción entre el volumen total y el peso del compuesto 320 de desde 1,5 l/kg hasta 4 l/kg o desde 1,5 l/kg hasta 2,5 l/kg. Se enfría la fase orgánica de volumen reducido, por ejemplo, a 10 a 30 °C, se filtra opcionalmente y se combina con una solución acuosa de NaHSO3 proporcionando de 2 a 5 equivalentes de NaHSO3 por equivalente de compuesto 320 o de 3 a 4,5 equivalentes de NaHSO3 por equivalente de compuesto 320 para formar una suspensión que comprende el compuesto 340 sólido. Se aísla el compuesto 340 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación, y se suspenden los sólidos recogidos en el disolvente que no es miscible con agua (por ejemplo, hexano). La proporción entre el volumen de disolvente y el peso del compuesto 340 es adecuadamente de 3 l/kg a 13 l/kg o de 5 l/kg a 9 l/kg. Se aísla el compuesto 340 sólido, tal como mediante filtración o centrifugación. Opcionalmente, se lavan los sólidos aislados del compuesto 340 con el volumen de disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua (por ejemplo, DCM).

La segunda mezcla de reacción comprende una proporción entre el volumen de agua y el peso de sólido 340 aislado de desde 5:1 l/kg hasta 15:1 l/kg o desde 7,5:1 l/kg hasta 10,5:1 l/kg. La proporción entre el volumen de agua y el volumen de disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua (por ejemplo, DCM) en la segunda mezcla de reacción es de 1:1 a 3:1 o de 1,5:1 a 2,5:1. La proporción entre el volumen de disolvente que no es miscible con agua y el peso del compuesto 340 es de 2 l/kg a 9 l/kg, de 3 l/kg a 7 l/kg o de 4 l/kg a 6 l/kg. La proporción de equivalentes entre el bicarbonato de sodio y el compuesto 340 en la segunda mezcla de reacción es entre 1:1 y 2:1 o de 1,25:1 a 1,75:1. En algunos aspectos, el bicarbonato de sodio es una solución acuosa de bicarbonato de sodio.

Se forma la segunda mezcla de reacción combinando los sólidos del compuesto 340 con agua y con agitación. Se añade el disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua y seguido de la adición de la solución de bicarbonato de sodio para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 320. Se puede combinar la mezcla resultante con un medio filtrante (por ejemplo, tierra de diatomeas) y se eliminan los sólidos de la mezcla, tal como mediante filtración o centrifugación. Se deja que el filtrado o centrifugado se separe en una fase orgánica y una fase acuosa, y se separan y recogen las fases. Se puede extraer opcionalmente la fase acuosa con el disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua y se combinan las fases orgánicas. Se puede lavar la fase orgánica combinada con salmuera. Se puede concentrar la fase orgánica combinada lavada a una temperatura inferior a 70 °C hasta un volumen total con respecto al peso del compuesto 320 de desde 1,5 l/kg hasta 4 l/kg o desde 1,5 l/kg hasta 2,5 l/kg y comprende el compuesto 320 en solución. El ensayo de la solución es adecuadamente de un 30 % a un 50 %, de un 35 % a un 45 % o un 40 %. El rendimiento del compuesto 320 es al menos un 50 %, al menos un 60 % o al menos un 70 %.

Se puede usar también el esquema de purificación para el aducto bisulfito-cetona sólido para purificar los compuestos 120 y 321. En algunos aspectos particulares, se pueden preparar los compuestos 130 y 160 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento y representado en la figura 9.

En algunos aspectos de la invención, se puede preparar un subgénero del compuesto 300, designado como compuesto 301 en el esquema de reacción a continuación, a partir de un intermedio de trimetilsililo del compuesto 320, designado como compuesto 335 en el esquema de reacción a continuación. El esquema de reacción es como sigue:

MeMgCI

CuCI. LiCI

301

El procedimiento para preparar el compuesto 301 comprende formar una primera mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, cloruro de metilmagnesio, cloruro de cobre(I), cloruro de litio, clorotrimetilsilano (TMSCI) y el compuesto 330. El compuesto 301 es un subgénero del compuesto 300 donde R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C^1-6, R2b se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C^1-6, R3a y R3b son cada uno H, y p es 1. En algunos aspectos, R1a y R1b son cada uno H y R2b es -CH ³. En algunos aspectos, los compuestos 330, 335 y 305 son de las especies 110, 122 y 130, respectivamente:

Se hace reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 335. Se desactiva la primera mezcla de productos de reacción con un primer agente de desactivación en solución acuosa y se añade un disolvente apolar no miscible con agua a la mezcla de productos de reacción desactivada. De forma alternativa, se desactiva la primera mezcla de reacción con metanol como primer agente de desactivación, seguido de un segundo agente de desactivación en solución acuosa y se añade un disolvente apolar no miscible con agua a la mezcla de productos de reacción desactivada. Se separan las fases y se recoge y concentra una fase orgánica que comprende la cantidad predominante del compuesto 335 para obtener el compuesto 335 en solución. Se forma una segunda mezcla de reacción que comprende un segundo disolvente aprótico polar, oxicloruro de fósforo y la solución del compuesto 335. Se hace reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 301. Se desactiva la segunda mezcla de productos de reacción con un tercer agente de desactivación en solución acuosa. Se separan las fases y se recoge una fase orgánica que comprende la cantidad predominante de compuesto 301 en solución.

El primer y segundo disolventes apróticos polares son como se describen en otra parte en el presente documento. En algunos aspectos, el primer disolvente aprótico polar es THF. En algunos aspectos, el segundo disolvente aprótico polar es DMF. En algunos aspectos de la invención, el primer agente de desactivación es cloruro de amonio. En algunos aspectos de la invención, el primer agente de desactivación es metanol. En algunos aspectos, el primer agente de desactivación es metanol y el segundo agente de desactivación es cloruro de amonio. En algunos aspectos de la invención, el tercer agente de desactivación es fosfato de potasio.

En algunos aspectos de la invención, la primera mezcla de reacción comprende de 0,25 a 2 moles por litro de compuesto 330 o de 0,5 a 1,1 moles por litro de compuesto 330. En algunos otros aspectos de la invención, la proporción entre el volumen del primer volumen de disolvente aprótico polar y el peso del compuesto 330 es 3 l/kg, 5 l/kg, 5 l/kg, 7 l/kg, 9 l/kg u 11 l/kg, e intervalos de las mismas, tales como de 3 a 11 l/kg o de 5 l/kg a 9 l/kg. El MeMgCl está presente en exceso estequiométrico en comparación con el compuesto 330. En algunos aspectos de la invención, el MeMgCl está en solución en THF, tal como una solución 3 M. En algunos aspectos, la proporción molar entre el MeMgCl y el compuesto 330 es entre 1:1 y 1,5:1 o es de 1,1:1 a 1,3:1. El TMScl está presente en exceso estequiométrico en comparación con el compuesto 330. En algunos aspectos, la proporción molar entre el TMSCl y el compuesto 330 es entre 1:1 y 1,2:1 o de 1,01:1 a 1,1:1. La proporción molar entre el CuCl y el compuesto 330 es de 0,05:1 a 0,2:1 o de 0,05:1 a 0,15:1. La proporción molar entre el LiCl y el compuesto 330 es de 0,05:1 a 0,2:1 o de 0,07:1 a 0,15:1.

En algunos aspectos de la invención, la segunda mezcla de productos de reacción comprende de 0,5 a 2 moles por litro o de 0,7 a 1,3 moles por litro de compuesto 335. La proporción molar entre el oxicloruro de fósforo y el compuesto 335 es de 1,5:1 a 3,1:1 o de 2,1:1 a 2,6:1.

En la primera reacción, en algunos aspectos, se pueden combinar CuCl, LiCl y el primer disolvente aprótico polar bajo una atmósfera de N² en un reactor a una temperatura de desde 10 a 35 °C y enfriar a de -10 a 10 °C. Se añaden el compuesto 330 y TMSCl al reactor a de -10 a 10 °C. Se añade MeMgCl al reactor a de -10 a 10 °C. Se forma una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 335. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser al menos 0,5 horas, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 330 es inferior a 5, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. Se desactiva la reacción, tal como con una solución acuosa de cloruro de amonio en la que la proporción de equivalentes entre el cloruro de amonio y el compuesto 330 es mayor de 1:1, 1,1:1, 1,2:1 o 1,3:1. La proporción entre el volumen de la solución de cloruro de amonio y el compuesto 330 es de 2:1 a 10:1 l/kg o de 3:1 a 7:1 l/kg. De forma alternativa, se desactiva la reacción primero con metanol, en la que la proporción de equivalentes entre el metanol y el compuesto 330 es 0,25:1, 0,5:1 o 1:1. Después de la primera desactivación con metanol, se desactiva adicionalmente la reacción con una solución acuosa de cloruro de amonio en la que la proporción de equivalentes entre el cloruro de amonio y el compuesto 330 es mayor de 1:1, 1,1:1, 1,2:1 o 1,3:1. La proporción entre el volumen de la solución de cloruro de amonio y el compuesto 330 es de 2:1 a 10:1 l/kg o de 3:1 a 7:1 l/kg.

Después de la(s) etapa(s) de desactivación anterior(es), se separan y recogen las fases orgánica y acuosa. La capa orgánica comprende el compuesto 335 en solución y opcionalmente se puede lavar con salmuera. La capa orgánica lavada opcionalmente se puede concentrar hasta que la proporción entre el volumen de destilado recogido y el peso del compuesto 330 sea de 8 l/kg a 10 l/kg. Se puede diluir la primera mezcla de productos de reacción concentrada con un disolvente apolar (por ejemplo, tolueno), en la que la proporción entre el volumen de disolvente apolar añadido y el peso del compuesto 330 es de 1 l/kg a 3 l/kg. En dichos aspectos, se puede concentrar la mezcla diluida para eliminar un volumen aproximado del disolvente apolar añadido para producir una solución del compuesto 335. El ensayo del compuesto 335 en la solución es de un 40 % p/p a un 60 % p/p o de un 45 % p/p a un 55 % p/p. El rendimiento del compuesto 335 basado en el compuesto 330 es al menos un 60 %, al menos un 70 % o al menos un 80 %, y la pureza por HPLC del compuesto 335 es al menos un 85 % en área o al menos un 90 % en área por HPLC.

En la segunda reacción, se diluye la solución de la primera reacción con el disolvente apolar para lograr un ensayo del compuesto 335 de desde un 25 hasta un 45 % p/p o desde un 30 hasta un 40 % p/p o un 35 % p/p. En algunos aspectos, el disolvente apolar es tolueno. Se añade agua en una proporción de equivalentes en peso de 0,4:1 con respecto al compuesto 330. Se añade agua en una proporción de equivalentes en peso de 0,4:1 con respecto al compuesto 330. Se puede realizar una primera adición de POCb en la que la proporción de equivalentes entre el POCb y el peso del compuesto 330 es de 0,2:1 a 0,4:1 o 0,3:1 y en la que la temperatura es de 5 a 35 °C. Se añade DMF después del POCb en una proporción de equivalentes con respecto al compuesto 330 de desde 1,5:1 hasta 3:1 o desde 1,5:1 hasta 2,5:1. Se realiza una segunda adición de POCb en la que la proporción de equivalentes entre el POCb y el peso del compuesto 330 es de 1,5:1 a 2,5:1 o 2:1, y se calienta la mezcla a de 50 a 70 °C para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 301. En algunos aspectos, el tiempo de reacción hasta la finalización puede ser al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o más. Se puede considerar que la reacción ha finalizado cuando el % en área de concentración por HPLC del compuesto 330 es inferior a 5, inferior a 2, inferior a 1, inferior a 0,5 o inferior a 0,1. Se combina la mezcla de productos de reacción con una solución acuosa de fosfato de potasio, proporcionando una proporción de equivalentes entre fosfato de potasio y el compuesto 330 que es de 1,2:1 a 2:1 o de 1,4:1 a 1,8:1. La proporción entre el volumen de la solución de fosfato de potasio y el peso del compuesto 330 es de 3 a 12 l/kg o de 6 a 9 l/kg. Se forman las fases orgánica y acuosa que se separan y recogen. Se lava la capa orgánica con una solución de fosfato de potasio y agua para obtener una fase orgánica lavada (por ejemplo, tolueno) que comprende el compuesto 301 en solución y que tiene un pH superior a 7. Se filtra la fase orgánica para generar el compuesto 301 en solución (por ejemplo, tolueno). El rendimiento del compuesto 301 basado en el compuesto 330 es al menos un 70 % o al menos un 75 %, y la pureza del compuesto 301 es al menos un 85 % o al menos un 88 % por HPLC.

Se puede usar el esquema de purificación para el intermedio de trimetilsililo para purificar los compuestos 120 y 321. En algunos aspectos particulares, se pueden preparar los compuestos 130 y 160 de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el presente documento y representado en la figura 10.

También se divulga un procedimiento de preparación del compuesto de referencia 200, estereoisómeros del mismo, isómeros geométricos del mismo, tautómeros del mismo y sales del mismo,

comprendiendo el procedimiento:

(1) (1) formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, un agente reductor, una base y un disolvente, para reducir el resto aldehido del compuesto 170 para formar el compuesto 171, y

(2) aislar el compuesto 171 de la primera mezcla de productos,

(ii) (1) formar una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 171, el compuesto 182, un catalizador de paladio, un sistema de disolventes que comprende agua y una base para formar el compuesto 200, y

(2) aislar el compuesto 200 de la segunda mezcla de productos,

de acuerdo con el siguiente esquema:

182

200

En algunos aspectos de la divulgación, el agente reductor en la etapa (i) es NaBH4. En algunos aspectos, la base en la etapa (i) es K²HPO⁴. En algunos aspectos de la divulgación, el disolvente en la etapa (i) es t Hf . En algunos aspectos de la divulgación, el catalizador de Pd en la etapa (ii) es Pd(PCy3)2. En algunos aspectos, la base en la etapa (ii) es K³PO⁴ , Et3N o diisopropiletilamina. En algunos aspectos, la proporción de equivalentes entre el catalizador de Pd y el compuesto 171 es inferior a 0,05:1. En algunos aspectos de la divulgación, la proporción entre el compuesto 182 y el compuesto 171 es mayor de 1:1.

También se divulga un compuesto que tiene la estructura:

en la que X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e I. En algunos modos de realización, X es Cl. En algunos modos de realización, X es Br.

Ejemplos

Las figuras y ejemplos proporcionan procedimientos ejemplares para preparar los compuestos divulgados; los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos. Aunque los materiales de partida y reactivos específicos se representan y analizan en las figuras y ejemplos, se pueden sustituir por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, se pueden modificar además muchos de los procedimientos descritos y ejemplares en vista de la presente divulgación usando una química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.

En los ejemplos, los equivalentes y las proporciones de equivalentes se basan en el material de partida referenciado para cada reacción. Los valores de volumen por peso, tales como l/kg y ml/g, se refieren a un volumen de un componente líquido en base al peso del material de partida referenciado para cada reacción.

Procedimientos analíticos

La cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se puede realizar como sigue.

Ejemplos 1, 2, 10B y 10E (compuesto final). Columna de HPLC: Waters XSelect CHS C18 (150 mm x 3,0 mm, 3,5 |jm). Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM pH 3,7. Fase móvil B: CH³CN. Caudal: 1,0 ml/min. Volumen de inyección: 5,0 j l a 10,0 jl. Temperatura de columna: 45 °C. Longitud de onda de detección UV: 245 nm. Diluyente: 30:70 (v/v) CH³CN/H²O.

Ejemplos 5 a 8. Columna: Waters Atlantis T3 (4,6 x 150 mm, 3 jm). Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM pH 3,7. Fase móvil B: CH³CN. Caudal: 1,0 ml/min. Volumen de inyección: 2,0 jl. Temperatura de columna: 45 °C. Longitud de onda de detección UV: 315 nm. Diluyente: CAN.

Ejemplo 10C. Columna: (1) Agilent PLRP-S100A, 150 mm x 4,6 mm, 3 jm o (2) Agilent PLRP-S 100A, 250 mm x 4,6 mm, 5 jm . Fase móvil A: NaOH acuoso 10 mM. Fase móvil B: acetonitrilo. Caudal: 1,0 ml/min. Volumen de inyección: 1,0 jl. Temperatura de columna: (1) 20 °C; (2) 15 °C.

Ejemplo 1 (prueba en procedimiento 10D), ejemplo 10E (prueba de procedimiento con de compuesto 190) y prueba de procedimiento con aducto de borano. Columna: ACE Excel C18 HL (50 x 3 mm, 3 jm). Fase móvil A: Agua con TFA al 0,05 %. Fase móvil B: CH³CN con TFA al 0,05 %. Caudal: 1,0 ml/min. Volumen de inyección: 2,0 jl. Temperatura de columna: 35 °C. Longitud de onda de detección UV: 220 nm. Diluyente: metanol.

Ejemplo 10D compuesto final 190. Columna: Agilent Poroshell EC-C18 (150 x 3 mm, 2,7 jm). Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua. Fase móvil B: CH³CN. Caudal: 0,5 ml/min. Volumen de inyección: 5,0 jl. Temperatura de columna: 30 °C. Longitud de onda de detección UV: 245 nm.

La cromatagrafía de líquidos con espectrometría de masas (CLEM) se puede realizar como sigue. Columna: XDB-C18 4,6 mm x 50 mm, 1,8 jm . Fase móvil A: Agua / TFA al 0,05 %. Fase móvil B: CH3CN/TFA al 0,05 %. Caudal: 1,2 ml/min. Volumen de inyección: 10,0 jl. Temperatura de columna: 40 °C. Diluyente: 30:70 (v/v) CH³CN/H²O. Tipo de interfase: ES-API . Temperatura del gas de secado: 250 °C. Presión del nebulizador: 241,32 kPa (35 psig). Caudal del gas de secado: 13 l/min. Voltaje capilar: 3000 V. Intervalo de escaneo: 150-600 m/z.

La cromatografía de gases (CG) se puede realizar como sigue. Un sistema de CG Agilent serie 7890A con una columna Agilent HP-5 (30 m x 0,32 mm, 0,25 jm). Caudal: 2,0 ml/min. Volumen de inyección: 10,0 jl. Gas portador: N². Diluyente: metanol.

La espectrometría de masas (EM) se puede realizar usando un (1) espectrómetro de masas Sciex 15 en modo EN+, o (2) espectrómetro de masas Shimadzu LCMS 2020 en modo IEN+. Los datos de los espectros de masas solo indican, en general, los iones originales, a menos que se indique de otro modo. Los datos de EM o EMAR se proporcionan para un compuesto o intermedio particular cuando se indique.

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) se puede realizar usando cualquier instrumento adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, un (1) espectrómetro de RMN Bruker AV III 300, (2) espectrómetro de RMN Bruker AV III 400 o (3) espectrómetro de r Mn Bruker AV III 500, y referenciado a tetrametilsilano. Los datos de RMN se proporcionan para un compuesto o intermedio particular cuando se indique.

Ejemplo 1

Se preparó 7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona (Compuesto 160) de acuerdo con la reacción esquema de la figura 8.

En una primera etapa, se preparó el compuesto 120 a partir del compuesto 110 como sigue:

Se prepararon por separado tres lotes del compuesto 120, con cada lote basado en 53,3 kg (554,6 mol, 1,0 equiv.) de material de partida de compuesto 110 (3-metilciclopent-2-en-1-ona).

Para cada lote, se cargó THF (458,6 kg) en un reactor con camisa seco de 1000 l equipado con un agitador, una sonda de temperatura y una entrada de nitrógeno bajo atmósfera de N². Se cargó en el reactor CuCl (11,2 kg, 113,1 mol, 0,2 equiv.) a lo largo de un periodo de 10 minutos con agitación. Se enfrió el reactor a -20 ± 5 °C y se añadió MeMgCl en THF (3 M, 18,7 kg, 0,1 equiv.) al reactor mientras se mantenía la temperatura a -20 ± 5 °C. Se agitó la mezcla durante 15 minutos, seguido de la adición de 3-metilciclopent-2-enona (53,3 kg, 554,6 mol, 1,0 equiv.) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura a -20 ± 5 °C. Se cargó el MeMgCl restante (3 M, 203,2 kg, 1,1 equiv.), manteniendo de nuevo la temperatura a -20 ± 5 °C. Se completó la adición en 2,5 horas. Se agitó la mezcla de reacción a -20 ± 5 °C durante 2 horas. Se confirmó la finalización de la reacción mediante CG con una concentración de material de partida inferior a un 4 %.

Se aisló el compuesto 120 (3,3-dimetilciclopentan-1-ona) de la mezcla de productos de reacción como sigue. Se añadió una solución acuosa de HCl (6 % p/p, 485,3 kg) a la mezcla de productos de reacción lentamente a lo largo de un periodo de 1,5 h para ajustar el pH a 3-4. Se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se separó la fase de THF y se transfirió a otro recipiente. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (202,7 kg). Se separó la fase de MTBE y se combinó con la fase de THF. Se lavó la capa orgánica combinada con NaHCO3 acuoso (26,7 kg, agua 293,3 kg), seguido de salmuera (NaCl 117,3 kg, agua 522,6 kg). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 (144,0 kg) durante 4 horas, seguido de eliminación del Na2SO4 mediante centrifugación. Se concentró la solución (a 1 atm) entre 50 y 70 °C hasta una concentración final de 55 a 65 l.

Se combinó la solución concentrada de cada lote y se transfirió a un matraz de reacción de 20 l equipado con un condensador para destilación. Mediante destilación fraccionada en 3 etapas: (1) primero, se retiraron los disolventes (fracción frontal); (2) en segundo lugar, se retiró el compuesto 120 en una fracción de destilación principal (temperatura interna inferior a 110 °C); y (3) una última fracción de destilación. Después de la retirada de la última fracción de destilación, quedó un residuo. La fracción de destilación principal, recogida entre 60-90 °C (P < -0,09 MPa), dio el producto de compuesto 120 como un aceite incoloro. El producto aislado contenía 81,5 kg del compuesto 120, con un rendimiento aislado de un 43,6 % y una pureza de un 98,6 % por HPLC. El rendimiento del ensayo del compuesto 120 de la fracción frontal fue de un 0,2 %, el rendimiento del ensayo del compuesto 120 de la última fracción de destilación fue de un 2,0 % y el residuo contenía un 0,9 % del compuesto 120. El componente principal identificado en el residuo tenía la estructura, en la que la concentración era de un 11,5 % en A en HPLC:

En una segunda etapa, se preparó el compuesto 130 a partir del compuesto 120 en cuatro lotes separados como sigue:

Para cada lote, se cargó un reactor de 500 l con DCM (287,3 kg, 8 l/kg) y N,N-dimetilformamida (44,0 kg, 602,1 mol, 2,5 equiv.) bajo una atmósfera de N². Se enfrió la mezcla de reacción a 13 ± 5 °C y se añadió POCb (77,5 kg, 505,4 mol, 2,10 equiv.) gota a gota manteniendo la temperatura a 13+5 °C. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a 13 ± 5 °C. Se cargó el compuesto 120 (3,3-dimetilciclopentan-1-ona) (27,0 kg, 240,6 mol) en la mezcla de reacción gota a gota manteniendo la temperatura a 13 ± 5 °C. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a 20 ± 5 °C. A continuación, se calentó la reacción a 45 ± 5 °C y se agitó durante 18-24 horas. Se confirmó la finalización de la reacción mediante CG con una concentración del compuesto 120 inferior a un 5 %. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 ± 5 °C.

Para cada lote, se generó una solución del compuesto 130 (2-cloro-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-carbaldehído) a partir de la mezcla de productos de reacción como sigue. Se cargó un reactor de 1000 l con agua (270,0 kg, 10 l/kg) y se calentó a 40 ± 5 °C. Se añadió la mezcla de productos de reacción gota a gota mientras se mantenía la temperatura a 40 ± 5 °C. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos a 40 ± 5 °C. Se enfrió la mezcla de reacción a 25 ± 5 °C y se filtró a través de un lecho corto de Celite®. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (108,0 l x 2). A continuación, se lavó la fase orgánica con salmuera (108,0 l) y se concentró la capa orgánica hasta un volumen total de 3 l/kg a vacío por debajo de 40 °C. Se cargó NMP (27,8 kg, 1 l/kg) y la mezcla, y se concentró la mezcla hasta 54 l a vacío por debajo de 40 °C. Se enfrió el residuo a 25 ± 5 °C para dar el compuesto 130 en bruto en NMP.

En una tercera etapa, se preparó el compuesto 160 a partir de los compuestos 130 y 10 como sigue en cuatro lotes separados como sigue:

Para cada lote, se cargó un reactor de 300 l con NMP (83,2 kg, 3 l/kg), 4-metilmorfolina (29,2 kg, 288,8 mol, 1,2 equiv.) y el compuesto 10 (piperacin-2-ona) (21,1 kg, 211,8 mol, 0,88 equiv.) bajo una atmósfera de N². Se calentó la mezcla de reacción a 115 ± 5 °C. Se añadió gota a gota la solución del compuesto 130 en bruto en NMP, manteniendo la temperatura a 115 ± 5 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 110 ± 5 °C. La finalización de la reacción se confirmó mediante CG con una concentración de compuesto 160 de no más de un 5 %.

Para cada lote, se obtuvo el compuesto 160 sólido (7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-1(6H)-ona) como sigue. Se enfrió la mezcla de productos de reacción a 90 ± 5 °C y, a continuación, se cargó agua (135,0 kg, 5 l/kg). A continuación, se enfrió adicionalmente la mezcla a 60 ± 5 °C. En un reactor de 500 l separado, se cargó agua (135,0 kg, 5 l/kg), seguido de la adición de la mezcla de productos de reacción. Se enfrió la mezcla a 25 ± 5 °C y se agitó durante al menos 3 horas a 25 ± 5 °C. Se recogió el compuesto 160 sólido mediante filtración por centrifugación. Se suspendieron los sólidos recogidos en acetona (64,8 kg, 3 l/kg) durante al menos 3 horas a 25 ± 5 °C. Se recogió el sólido mediante filtración por centrifugación para dar el compuesto 160 en bruto húmedo (30,1 kg).

Se combinaron los cuatro lotes de compuesto 160 sólido en bruto y se suspendieron en heptano, se aislaron y se secaron. Se identificó la estructura del compuesto 160 mediante CLEM y como que tiene un peso molecular de 206,32. El rendimiento total del compuesto 160 para las etapas 2 y 3 fue de 75,8 kg, el rendimiento aislado para las etapas 2 y 3 fue de un 51,1 % y la pureza fue de un 98,5 % en A por HPLC. Se identificó la impureza principal por CLEM como el dímero a continuación que tiene un peso molecular de 420,55 con una concentración de un 1 % en área:

Ejemplo 2

Se preparó el compuesto 160 de acuerdo con el esquema de reacción de la figura 9.

En una primera etapa, se preparó el compuesto 120 a partir del compuesto 110 como sigue:

Se cargó THF (1352 l, 8 volúmenes) en un reactor bajo nitrógeno y se inició la agitación. Se cargó cloruro de cobre(I) (35,49 kg, 0,2 eq.) en el reactor y se enfrió el contenido a -20 ± 5 °C. Se cargaron gota a gota 59,15 kg de cloruro de metilmagnesio (22 % en THF, 3 molar) (0,1 eq.) en la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura a -20 ± 5 °C. Se agitó el contenido del reactor durante 15 min a -20 ± 5 °C. Se cargaron 169,5 kg (1,0 eq.) del compuesto 110 (3-metilciclopent-2-en-1-ona) en el reactor a -20 ± 5 °C y se agitó el contenido durante 15 min a -20 ± 5 °C. Se añadieron gota a gota 657,41 kg de cloruro de metilmagnesio (22 % en THF, 3 M) (1,1 eq.) a -20 ± 5 °C al reactor y se agitó el contenido a -20 ± 5 °C durante al menos 2 h. Se tomaron muestras del contenido del reactor cada 1 h y se analizaron por CG hasta que la concentración del compuesto 110 no fuera superior a un 4 %.

Se combinó la mezcla de productos de reacción con 676 l de solución acuosa de HCl (4 V, 1,3 eq. de HCl) mientras se mantenía la temperatura a 5 ± 5 °C, y se agitó el contenido durante 30 min adicionales. A continuación, se cargaron en el reactor 2197 l de hexano (13 V) y 243 kg de NaCl, y se calentó la mezcla a 20 ± 5 °C y se agitó durante 1 h. Se cargaron 101 kg de Celite en el reactor y se agitó durante 30 min. Se centrifugó la mezcla y se lavó el compuesto 120 sólido recogido con 169 l de hexano. Se mantuvo el filtrado durante al menos 30 minutos y se separó. Se concentró la fase orgánica hasta 338 l (2 V) a una temperatura por debajo de 75 °C y a presión normal. Se enfrió la fase orgánica concentrada a 20 ± 5 °C y se filtró para formar el compuesto 120 crudo concentrado.

En un reactor separado, se combinaron 845 l de agua (5 V) con 690 kg de NaHSO3 (3,77 eq.) con agitación. Se cargó el compuesto 120 bruto concentrado en el reactor a 25 ± 5 °C y se agitó el contenido durante 18 h a 25 ± 5 °C. Se recogió el compuesto sólido 121 mediante centrifugación y se suspendió en 1183 l de hexano (7 V) durante al menos 10 h a 25 ± 5 °C. Se centrifugó la mezcla y se lavó el compuesto 121 sólido recogido con 338 l de DCM (2 V).

En un reactor separado, se combinaron 1690 l de agua (10 V) con el compuesto 121 sólido y se agitó durante 30 minutos. Se cargaron 845 l de DCM (5 V) en el reactor. Se cargaron 221,8 kg de NaHCO3 (1,5 eq.) en el reactor en porciones a 25 ± 5 °C y se agitó el contenido durante 18 h a 25 ± 5 °C para formar el compuesto 120 en solución. Se cargaron 20 kg de Celite en el reactor con la mezcla y se centrifugó el contenido del reactor. Se mantuvo el centrifugado durante al menos 3 h y se formó una emulsión. Se separó la emulsión para formar una fase orgánica y una fase acuosa. Se extrajo la fase acuosa con 169 l de DCM (1 V) y se combinaron las fases orgánicas. Se combinaron adicionalmente las fases orgánicas combinadas con 338 l de salmuera (2 V) y se produjo una emulsión. Se agitó la emulsión durante al menos 30 min y se dejó reposar durante al menos 3 h para que se separara en fases. Se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica hasta 2 V a no más de 70 °C bajo presión normal para proporcionar 313,5 kg de solución en DCM que comprendía el compuesto 120. Se enfrió la fase orgánica concentrada a 20 ± 5 °C. Se analizó la solución concentrada contenía un 41,1 % de compuesto 120 por CG para un rendimiento total de un 64,6 %. La pureza del compuesto 120 fue de un 99,2 a un 99,7 % en área por HPLC.

En una segunda etapa, se preparó el compuesto 130 a partir del compuesto 120 como sigue:

Se preparó un reactor reduciendo la presión a < 0,08 MPa y, a continuación, purgando con nitrógeno a la atmósfera.

La preparación se repitió tres veces. Se cargó el reactor con 399 kg de DCM (4,0 V) y 163 kg de DMF (2,5 eq.) con agitación y enfriamiento a 13 ± 5 °C. Se cargó el reactor con 287 kg de POCb (2,1 eq.) gota a gota a 13 ± 5 °C y se agitó durante 1 h a temperatura. A continuación, se cargó el reactor con 100 kg de solución del compuesto 120 (1,0 eq.) gota a gota a 13 ± 5 °C y se agitó a 20 ± 5 °C durante 1 h, seguido de calentamiento a 42 ± 3 °C. Después de 20 horas a 42 ± 3 °C, el contenido de compuesto 120 en la mezcla de productos de reacción, según se determinó por CG, no era superior a un 2,0 %. Se enfrió la mezcla de productos de reacción por debajo de 30 °C. Se cargó el reactor con 285 kg de DMF (3,0 V) y se agitó durante 10 min.

Se cargó un reactor separado con 1000 kg de agua purificada (10 V) y se calentó a 40 ± 3 °C. La mezcla de la mezcla de productos de reacción y DMF se cargó gota a gota en el reactor que contenía el agua a 40 ± 3 °C y se agitó el contenido durante al menos 30 min después de desactivar la solución. Se enfrió la mezcla de productos de reacción desactivada a 25 ± 5 °C, se cargó con 40 kg de Celite (0,4 p/p), se cargó adicionalmente con 399 kg de DCM (3,0 V) y se agitó durante al menos 30 min. Se centrifugó la mezcla y se lavaron los sólidos recogidos con 133 kg de DCM (1,0 V). Se agitó el centrifugado durante al menos 30 min y se dejó reposar durante al menos 30 min. Se separaron las fases y se recogió la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con 532 kg de DCM (4,0 V), se combinó el extracto de DCM con la fase orgánica recogida y se lavaron las fases orgánicas combinadas con 400 kg de H²O (4,0 V). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con 400 kg de H²O (4,0 V). Se lavó adicionalmente la fase orgánica lavada con 400 l de salmuera (4,0 V). Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica hasta 3 ± 0,5 V. Se añadieron 130 kg de éter de petróleo (2,0 V) a la fase orgánica concentrada que, a continuación, se concentró hasta dejar 3 ± 0,5 V. Esto se repitió dos veces más. Se cargó la fase orgánica concentrada con 103 kg de NMP (1,0 V) que, a continuación, se concentró hasta dejar 2,5 ± 0,5 V para proporcionar una solución del compuesto 130.

En una tercera etapa, se preparó el compuesto 160 a partir del compuesto 130 como sigue:

Se preparó un reactor reduciendo la presión a < 0,08 MPa y, a continuación, purgando con nitrógeno a la atmósfera. La preparación se repitió tres veces. Se cargó el reactor con 309 kg de NMP (3,0 V) y 108 kg de N-metilmorfolina (1,2 eq.) con agitación. A continuación, se cargó el reactor con 79 kg de pipracin-2-ona (0,88 eq.) y se calentó a 105 ± 5 °C. Se cargó la solución del compuesto 130 de la segunda etapa en el reactor a 105 ± 5 °C. Después de 30 minutos de reacción a 105 ± 5 °C, el contenido de compuesto 130 en la mezcla de productos de reacción no era superior a un 5 % por CG. Se enfrió la mezcla de productos de reacción a 90 ± 5 °C y se cargaron 1000 kg de agua (10 V) en el reactor. Se enfrió el contenido del reactor a 15 ± 5 °C y se agitó durante al menos 3 h a 15 ± 5 °C. Se centrifugó el contenido del reactor y se suspendieron los sólidos recogidos en 1000 kg de agua (10 V) durante al menos 3 h a 20 ± 5 °C. Se centrifugó la suspensión y se suspendieron los sólidos recogidos con 240 kg de acetona (3 V) durante al menos 3 h a 25 ± 5 °C. Se centrifugó la suspensión y se lavaron los sólidos recogidos con 80 kg de acetona (1 V). Se secaron los sólidos lavados en un horno de vacío a 35 ± 5 °C.

El rendimiento aislado para las etapas 2 y 3 fue de un 57,3 % y la pureza para las etapas 2 y 3 fue de un 99,9 % en área por HPLC.

En comparación con el ejemplo A, se cree que la eliminación del DCM por cambio de disolvente redujo la formación de la impureza de dímero.

La formación del aducto bisulfuro-cetona del compuesto 121 permitió el aislamiento del aducto como un sólido mediante filtración, dejando de este modo las impurezas oscuras en las aguas madres y proporcionando una pureza del compuesto 120 del orden de un 99 % según se midió por CG. Además, el rendimiento en la etapa para formar el compuesto 120 se incrementó hasta un 64,6 %.

Ejemplo 3

Se preparó el compuesto 160 de acuerdo con el esquema de reacción de la figura 10.

En una primera etapa, se preparó el compuesto 122 a partir del compuesto 110 como sigue:

Etapa 1

Se disolvieron cloruro de cobre(I) (2,58 g, 0,05 eq.) y cloruro de litio (2,21 g, 0,1 eq.) en THF (325 ml, 6,5 volúmenes relativos) en un reactor de reacción bajo una atmósfera inerte a una temperatura de 15-30 °C, seguido de enfriamiento de -5 a 5 °C. Se añadieron el compuesto 110 (50,0 g, 1,0 eq.) y clorometilsilano (59,33 g, 1,05 eq.) al reactor mediante un embudo de adición a -5 a 10 °C. Se añadió cloruro de metilmagnesio (210,76 g, 1,2 eq.) al reactor mediante un embudo de adición a -5 a 10 °C, seguido de enjuague del embudo con THF (25 ml, 0,5 vol. rel.) al reactor. Se formó una suspensión que se agitó durante 0,5 a 1 h a -5 a 10 °C. La concentración del compuesto 110 no era superior a un 2,0 % en área por HPLC.

Se atemperó la suspensión a 15 a 20 °C y se agitó durante 15 a 30 minutos. Posteriormente, se añadió metanol (4,16 g, 0,25 eq.) a 15 a 20 °C durante un periodo de al menos 20 minutos y se agitó durante al menos otros 15 minutos. Se transfirió la suspensión a un reactor de desactivación y se desactivó a 10 a 40 °C en una solución de cloruro de amonio al 12 % p/p (250 ml, 5 vol. rel., 1,1 eq.). Se enjuagó el reactor de reacción con tolueno (100 ml, 2,0 vol. rel.) en el reactor de desactivación para formar una emulsión que se agitó durante 30 minutos, seguido de un ajuste de temperatura a 20 a 30 °C.

Se separaron las fases para obtener la capa orgánica 1 (612,2 g, 695 ml) y la capa acuosa 1 (325,1 g, 275 ml). Se lavó la capa orgánica 1 con salmuera al 20 % p/p (100 ml, 2 vol. rel.) y se separaron las fases para formar la capa orgánica 2 (608,6 g, 690 ml) y la capa acuosa 2 (114,1 g, 102 ml). Se concentró la capa orgánica 2 a 65 a 90 °C y 800 a 300 mbar hasta 500 ml de destilado (10 vol. rel.). Se diluyó el residuo con tolueno (100 ml, 2,0 vol. rel.) y se concentró a 65 a 90 °C y 700 a 200 mbar hasta que se recogieron 100 ml de destilado (2 vol. rel.). El compuesto 122 está presente en solución en tolueno. El ensayo de la solución fue de un 53 % p/p de compuesto 122, el rendimiento del compuesto 122 fue de un 80 % y la pureza del compuesto 122 por HPLC fue de un 89 % en área.

En una segunda etapa, se prepara el compuesto 130 a partir del compuesto 122 como sigue:

Se cargó la solución del compuesto 122 (115,4 g, 136 ml, 2,7 vol. rel., 1 eq.) en un reactor bajo una atmósfera de gas inerte y se diluyó con tolueno (27,5 g, 0,6 vol. rel.) hasta un ensayo ajustado del compuesto 122 de un 35 % p/p. Se añadió agua (1,95 g, 0,4 eq.) al reactor, seguido de oxicloruro de fósforo (13,7 g, 0,33 eq.) a una temperatura de 10 a 30 °C. Se formó una emulsión que se agitó a temperatura durante al menos 30 minutos, tras lo cual no se pudieron detectar gotas de agua. Se añadió DMF (39,7 g, 2,0 eq.) a 10 a 30 °C, seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (87,3 g, 2,1 eq.) a 10 a 60 °C, seguido de calentamiento a 55 a 65 °C durante 6 a 8 h. Se formó una emulsión que se enfrió a 30 a 40 °C. Se transfirió la emulsión a un reactor de desactivación y se desactivó a 20 a 45 °C con una solución de fosfato de potasio al 20 % p/p (375 ml, 453,8 g, 7,5 vol. rel., 1,6 eq.). Se enjuagó el reactor con tolueno (10 ml, 0,2 vol. rel.) en el reactor de desactivación y se agitó la emulsión durante 30-60 min y se ajustó a 20 a 30 °C.

Se separaron las fases para obtener la capa orgánica 1 (144,3 g, 162 ml) y la capa acuosa 1 (575,6 g, 473 ml). Se lavó la capa orgánica 1 con una mezcla de solución de fosfato de potasio al 20 % p/p (50 ml, 60,5 g, 1,0 vol. rel., 0,2 eq.) y agua (50 ml, 1,0 vol. rel.). Se filtró la capa orgánica para obtener el compuesto 130 en solución en tolueno (155 ml, 3,1 vol. rel.), teniendo la solución una pureza del compuesto 130 de un 58 % en área por HPLC.

En una tercera etapa, se prepara el compuesto 160 a partir del compuesto 130 como sigue:

En un reactor, se suspenden N-etildiisopropilamina (42,2 g, 1,2 eq.) y piperacin-2-ona (compuesto 10) (21,7 g, 0,8 eq.) en DMF (150 ml, 3,0 vol. rel.) bajo una atmósfera de gas inerte, seguido de calentamiento a 110 a 115 °C. Se añadió el compuesto 130 en tolueno de la etapa 2 (155 ml, 3,1 vol. rel.) a 110 a 115 °C y se agitó durante 90­ 120 min a temperatura. Resultó una solución de mezcla de productos de reacción que se enfrió a 60 a 90 °C. El compuesto 130 sin reaccionar no era superior a un 1 % en área por HPLC. Se añadió agua (50 ml, 1,0 vol. rel.) a la mezcla de productos de reacción a 85 a 95 °C, seguido de enfriamiento a 75 a 85 °C para formar una suspensión del compuesto 160. Se enfrió la suspensión a 20 a 30 °C, se añadió agua (200 ml, 4,0 vol. rel.) y se agitó la suspensión durante al menos 1 h. Se filtró la suspensión para proporcionar el compuesto 160 en bruto húmedo (DMF/tolueno/agua). Se suspendió el compuesto 160 en bruto en acetona (150 ml, 3,0 vol. rel.) a 20 a 30 °C durante al menos 30 minutos. Se recogió el compuesto 160 húmedo y se lavó con acetona (2 x 50 ml, 2 x 1,0 vol. rel.) para proporcionar el compuesto 160 húmedo purificado (26 g) que, a continuación, se secó a 70 °C y < 50 mbar.

El rendimiento del compuesto 160 fue: 42 % del teórico basado en la etapa 1 (compuesto 122); 53 % del teórico basado en piperacin-2-ona; y 34 % del teórico basado en el compuesto 110 (3-metilciclopent-2-en-1-ona). La pureza del compuesto 160 fue de un 99,8 % en área por HPLC y el ensayo del compuesto 160 fue de un 98,0 % en área por HPLC.

Ejemplo de referencia 4

Se preparó el compuesto 90 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

En una primera etapa, se preparó el compuesto 70 a partir del compuesto 60 como sigue:

Se cargó el compuesto 60 (425,0 kg, 1 eq.) y CH³CN (4713 kg) en un reactor con agitación y se ajustó la temperatura a de 5 a 20 °C. Se cargó N-bromosuccinimida (1631,0 kg, 2,05 eq.) en el reactor con agitación a lo largo de un periodo de 30 horas mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Se ajustó la temperatura a 5 a 15 °C y se agitó la temperatura durante 4 horas. Se tomaron muestras de la mezcla de productos de reacción y el compuesto 60 no fue detectable por HPLC. Se enfrió la mezcla a -5 a 5 °C a lo largo de un periodo de 3 horas y se agitó durante 6 horas a temperatura. Se cargó Na2S2O3^5 H²O (77 kg en solución en 425 kg de agua) a la mezcla en 90 minutos mientras se mantenía la temperatura a -5 a 5 °C. Se filtró la mezcla y se aisló el compuesto 70 como una torta húmeda mediante filtración. Se enjuagó la torta húmeda con CH³CN (850 kg). Se cargó el compuesto sólido 70 y agua (6800 kg) en un reactor y se agitó la mezcla a 45 a 55 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla para aislar el compuesto 70. Se cargó el compuesto sólido 70 y agua (6800 kg) en un reactor y se agitó la mezcla a 45 a 55 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla y se obtuvieron 912 kg de compuesto 70 (3,5-dibromopiridin-2(1 H)-ona) con un rendimiento de un 81 %. La pureza fue de un 99,2 % en área por HPLC y de un 99,9 % en peso del ensayo por HPLC.

En una segunda etapa, se preparó el compuesto 90 a partir del compuesto 70 como sigue:

Se cargó el compuesto 70 (752 kg, ensayo de un 99,9 % por HPLC, 1 eq.) y dimetilformamida en un reactor. Se cargó K²CO³ (728 kg, 1,77 eq.) y agua (5654 kg) en el reactor con agitación a 20 a 30 °C, y se enfrió la mezcla a 5 a 10 °C. Se añadió gota a gota PTSM (843 kg, 1,52 eq.) mientras se mantenía la temperatura a 10 a 15 °C. Se agitó la mezcla durante 20 horas a 15 a 25 °C. Se tomaron muestras de la mezcla de productos de reacción y se detectó un 1 % del compuesto 70 mediante HPLC. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 a 5 °C y se agitó a temperatura durante 3 horas. Se filtró la mezcla y se aisló el compuesto 90 (3,5-dibromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona) como una torta húmeda que, a continuación, se lavó con agua (2923 l). Se cargó etanol anhidro (4496 l) en un reactor y se combinó con la torta húmeda del compuesto 90 con agitación. Se agitó la mezcla a 20 a 25 °C durante 3 horas, seguido de enfriamiento a 0 a 5 °C y agitación durante 3 horas. Se filtró la mezcla para aislar el compuesto 90, que se secó bajo presión reducida a una temperatura inferior a 40 °C durante 20 horas para proporcionar 679,3 kg de compuesto 90. La conversión del compuesto 70 en el compuesto 90 fue de un 99 % con una pureza de un 93 % en área, incluyendo un 2,8 % de subproducto.

Ejemplo de referencia 5

Se preparó el compuesto 154 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

En una primera etapa, se preparó el compuesto 40 a partir del compuesto 30 como sigue:

Se cargó agua (500 g, 5 % p/p) en un matraz de reacción. Se cargó el compuesto 30 (2-metilpiperacina) (100 g, 998,4 mmol, 1 eq.) en el matraz de reacción con agitación. Se cargó HCl (acuoso al 36 %, 102,1 g, 1008 mmol, 1,01 eq.) y metanol (200 g) en el matraz de reacción con agitación. Se añadió gota a gota una solución de Boc²O (222 g, 1008 mmol, 1,01 eq.) en metanol (200 g) al matraz de reacción a 15 a 25 °C, seguido de agitación durante 18 horas a 20 a 30 °C. Se evaporó el contenido del matraz hasta sequedad a vacío a 40 a 50 °C para formar un residuo. Se añadió agua (500 g) al residuo y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos recogidos con agua (50 g). Se extrajo el filtrado acuoso con acetato de etilo (500 ml). Se ajustó el pH de la fase acuosa extraída a un pH superior a 12 con NaOH al 30 % y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (500 ml) tres veces. Se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera (500 g) y, a continuación, se secó con Na2SO4 anhidro. Se filtró la mezcla seca y se enjuagaron los sólidos recogidos con acetato de etilo (100 ml). Se concentró el filtrado hasta sequedad a vacío a 50 a 60 °C y se concentró adicionalmente a alto vacío (0,66 kPa (5 mmHg)) a 65 a 75 °C durante 3 horas para proporcionar el compuesto 40 (3-metilpiperacin-1-carboxilato de ferc-butilo). La pureza del compuesto 40 fue de un 97,7 % en área, el ensayo fue de un 95,9 % y el rendimiento fue de un 76,4 %.

El compuesto 40 se preparó en diversas condiciones de temperatura, carga de catalizador, condiciones estrictas de ausencia de aire y exposición a trazas de aire de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se informan en el ejemplo 5, tabla 1 a continuación, donde "Exp." se refiere a experimento y "Comp". se refiere a compuesto.

Ejemplo 5, tabla 1

En una segunda etapa, se preparó el compuesto 154 a partir de los compuestos 40 y 50 como sigue:

Se cargó dioxano (1,5 l, 10 % v/p) en un matraz de reacción y se inició la agitación. Se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con N² tres veces. Se cargó el compuesto 50 (118,7 g, 733,7 mmol, 1,02 eq.), el compuesto 40 (150 g, 718 mmol, 1,0 eq.) y K³PO⁴ (318 g, 1468 mmol, 2,09 eq.) en el matraz de reacción con flujo constante de N². Se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con N² tres veces. Se añadieron catalizador de Pd(OAc)² (3,4 g, 15,1 mmol, 0,021 eq.) y ligando BINAP (9,3 g, 14,9 mmol, 0,021 eq.) al matraz de reacción con flujo constante de N². Se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con N² tres veces y se mantuvo el flujo de N² durante 1 h. Se calentó la mezcla a 95 a 105 °C y se agitó a temperatura durante 15 h bajo flujo de N². Se enfrió la mezcla de reacción a 50 a 60 °C y se filtró a esa temperatura. Se lavaron los sólidos recogidos con dioxano caliente. Se concentró el filtrado líquido hasta sequedad a vacío a 50 a 60 °C para formar un residuo, se combinó /-propanol (300 g) con el residuo y se suspendió la mezcla a -5 a 5 °C durante 1 hora y, a continuación, se filtró. Se lavaron los sólidos recogidos con /-propanol frío. Se secaron los sólidos húmedos a vacío a 60 a 70 °C para proporcionar el compuesto 154 ((S)-3-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperacin-1 -carboxilato de í-butilo). La pureza del compuesto 154 fue de un 99,5 % en área por HPLC, el ensayo fue de un 94,4 % y el rendimiento fue de un 80,5 %.

Se produjo el compuesto 153 en un segundo procedimiento en el que el halógeno del compuesto 50 era bromo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

Se cargó el compuesto 30 (299,98 g) en un reactor, seguido de agua (1,5 l) bajo una capa de N². Se agitó la mezcla a 20 a 30 °C hasta que se volvió transparente. Se cargó HCl al 37 % (299,41 g) en el reactor a lo largo de un periodo de 1 hora bajo una capa de N² hasta un pH final de 7,1. Se agitó la mezcla a 20 a 30 °C durante 30 minutos. Se añadió (Boc)²O (654,05 g en 1,5 l de metanol) al reactor bajo una capa de N² a lo largo de un periodo de 2,5 horas. Se agitó la mezcla a 20 a 30 °C durante 18 horas. Se tomaron muestras de la mezcla y se sometieron a prueba mediante HPLC, indicando un 6,2 % en área del compuesto 30 y un 90,4 % del compuesto 40. Se añadió (Boc)²O (26,2 g) al reactor y se agitó la mezcla a 20 a 30 °C durante 2,5 horas. Se tomaron muestras de la mezcla y se sometieron a prueba mediante HPLC, indicando un 3,2 % en área del compuesto 30 y un 92,8 % del compuesto 40. Se ajustó la temperatura de la camisa del reactor a 40 a 45 °C y se concentró la mezcla para eliminar el metanol hasta una concentración final de metanol de un 0,06 %.

Se cargó agua (1200 ml) a la mezcla en el reactor, seguido de acetato de etilo (600 ml), y se agitó la mezcla resultante a 20 a 25 °C durante 1 hora. Se detuvo la agitación y se dejó que la mezcla se asentara y separara en una capa de acetato de etilo y una capa acuosa. Se añadió acetato de etilo (600 ml) a la capa acuosa y se agitó la mezcla resultante a 20 a 25 °C durante 30 minutos. Se detuvo la agitación y se dejó que la mezcla se asentara y separara en una capa de acetato de etilo y una capa acuosa. Se añadió una solución de NaOH al 30 % (900 g) a la capa acuosa para ajustar el pH a 11. Se extrajo la capa acuosa a pH 11 con acetato de etilo (600 ml) tres veces. El compuesto 40 residual en la capa acuosa era un 0,02 % y la pérdida del compuesto 40 era un 0,12 %. Se combinaron as capas de acetato de etilo y se lavaron las capas combinadas con Na2SO4 acuoso al 5 % (900 ml) dos veces. El residuo del compuesto 40 en la cubierta de Na2SO4 era un 0,83 % y la pérdida del compuesto 40 era un 2,9 %. Se concentró la fase de acetato de etilo hasta 900 ml bajo presión reducida a 40 a 50 °C. Se añadió 1,4-dioxano (900 ml) y a la mezcla concentrada, y se redujo el volumen hasta 900 ml bajo presión reducida a 40 a 50 °C. Se obtuvo una solución del compuesto 40 en dioxano (923,63 g) que tenía un contenido de acetato de etilo residual de un 0,31 % y un contenido de agua por KF de un 2,31 %. Se concentró una porción de la solución de compuesto A/dioxano (30,8 g) hasta sequedad a alto vacío a 40 a 50 °C. Se obtuvo el compuesto A (16,44 g) y la pureza del compuesto 40 era un 93,1 % por RMN cuant. y el rendimiento del compuesto 40 era un 76,6 %.

Se cargó el compuesto 40 (200 g, 998 mmol) y el compuesto 51 (206,76 g, 1019 mmol) en un reactor, seguido de dioxano (1000 ml, 5 vol.). Se cargó K³PO⁴ (436,7 g) en porciones en el reactor a 20 a 30 °C. Se agitó el contenido del reactor a 20 a 30 °C durante 1 hora mientras se burbujeaba N². Se añadieron catalizador de Pd(OAc)² (4,65 g) y ligando BINAP (12,84 g) al reactor bajo una capa de N² , se ajustó la temperatura a 20 a 30 °C y se agitó la mezcla en el reactor a esa temperatura de ¹⁶ horas bajo una capa de N² para formar el compuesto 154. Se ajustó la temperatura a 55 a 65 °C y se añadió agua (600 ml) al reactor a lo largo de un periodo de 15 minutos y se agitó la mezcla durante 20 minutos a 55 a 65 °C. Se separaron y recogieron las fases y se extrajo la fase acuosa con dioxano (400 ml) a 55 a 65 °C. Se combinaron las capas orgánicas y se ajustó la temperatura a 20 a 30 °C. Se añadieron cristales de siembra del compuesto 154 (0,894 g) a las capas orgánicas combinadas y se agitó la mezcla a 20 a 30 °C durante 30 minutos. Se añadió lentamente agua (1200 ml) a la mezcla, seguido de agitación a 20 a 30 °C durante 10 horas para producir cristales del compuesto 154. Después de esto, se redujo la temperatura a 0 a 10 °C y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 1,5 horas. Se filtró la mezcla para recoger los cristales del compuesto 154 que, a continuación, se lavaron con agua a 0 a 10 °C (400 ml) para producir 741,8 g de compuesto 154 sólido húmedo. Se secó el compuesto 154 sólido a vacío a 40 a 50 °C durante 24 horas para proporcionar 287,4 g de compuesto 154 seco.

Se cargó HCl 2 M (278 g) en un reactor y se calentó a 50 a 60 °C. Se cargó el compuesto 154 (46 g) en e1HCl en porciones a lo largo de un periodo de 1 hora a 50 a 60 °C, seguido de agitación a esa temperatura durante 4 horas para producir el compuesto 153. Se filtró el contenido del reactor y se lavaron los sólidos recogidos con agua (96 g) dos veces. Se extrajo el filtrado acuoso (aguas madres) con diclorometano (122 g). Se ajustó el pH del filtrado extraído a 11 con NaOH al 30 % (110 g), seguido de extracción dos veces con diclorometano (304 g por extracción). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con Na2SO4 al 5 % (230 g). Se elimina el color de las fases orgánicas mediante filtración a través de tierra de diatomeas y, a continuación, se concentraron a 1/3 del volumen. Se realizó un cambio de disolvente de la fase orgánica concentrada cuatro veces a acetato de isopropilo (46 g de IPAC por cambio). Se enfrió la mezcla que comprendía el compuesto 153 en solución en IPAC a 0 a 5 °C a lo largo de un periodo de 1 hora y se agitó a esa temperatura durante 2 horas, se añadió n-heptano (230 g) a lo largo de un periodo de 1 hora a 0 a 5 °C y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla hasta 1/7 del volumen y, a continuación, se realizó un cambio de disolvente cuatro veces a n-heptano (46 g de n-heptano por cambio). Se enfrió la mezcla que comprendía el compuesto 153 sólido en heptano con trazas de IPCA a 0 a 5 °C a lo largo de un periodo de 1 hora y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Se filtró la mezcla para recoger el compuesto 153 como una torta húmeda que, a continuación, se secó bajo presión reducida a 45 a 55 °C para proporcionar el compuesto 153 como un sólido amarillo (28,5 g, 99,9 % en área por HPLC, ^{8 8} % de rendimiento aislado).

Ejemplo de referencia 5A

En un procedimiento alternativo al ejemplo 5 anterior, se prepara el compuesto 154 como sigue:

Se disuelve el compuesto 30 (9,6 kg, 1,0 eq.) en agua de procedimiento (50 kg, 5,0X). Se agita la mezcla de reacción durante 1,5 h a una Ta int. = 20~40 °C. Se ajusta la mezcla de reacción a una Ta int = 10~20 °C. Se añade HCl al 35 % (10,0 kg, 1,0X) a una Ta int. < 30 °C hasta pH = 7,0~7,2. Se añade agua de procedimiento (5 kg, 0,5X). Se agita la mezcla de reacción durante 0,5 h a una Ta int. = 10~20 °C. Se añaden una solución de (Boc)²O/MeOH (58,4 kg, 5,84X) y MeOH (5,0 kg, 0,5X) a una Ta int. < 20 °C. Se agita la mezcla de reacción durante 16 h a una Ta int. = 15~20 °C. Se verifica la conversión mediante HPLC (SM1/% A < 3 %; SM1/% A = 4 %). Se añaden una solución de (Boc)²O/MeOH (2,2kg, 0,22X) y MeOH (5,0 kg, 0,5X) a una Ta int. < 20 °C. Se agita la mezcla de reacción durante 3 h a una Ta int. = 15~20 °C. Se verifica la conversión mediante HPLC (SM1/A% < 3 %; SM1/A% = 3 %). Se concentra la mezcla a 1/5-1/7 del volumen a una Ta int. < 40 °C bajo presión reducida. Se verifica la conversión mediante HPLC (% de MeOH-% p/p <10 %; % de MeOH- % p/p = 2 %). Se añaden agua de procedimiento (52 kg, 5,2X) y tolueno (18,0 kg, 1,8X). Se agita la mezcla durante 1 hora a una Ta int. = 20~30 °C y se deja reposar 1,5 horas. Se separan dos capas. Se extrae la capa acuosa con tolueno (20,0 kg, 2,0X) a una Ta int. = 20~30 °C. Se verifica la capa orgánica combinada mediante HPLC (A residual: FIO). Se basifica la capa acuosa con sodio líquido (19,6 kg, 1,96X) a una Ta int. < 30 °C hasta pH = 10,5~11,5. Se extrae la solución acuosa basificada con tolueno (19,8+20+19,6 kg, 5,94X) tres veces a una Ta int. = 20~30 °C. Se verifica la capa acuosa combinada mediante HPLC (A residual: FIO). Se lava la capa orgánica combinada con una solución de Na2SO4 al 10 % (30 x 2 kg, 6,0X) dos veces a una Ta int. = 20~30 °C. Se verifica la capa acuosa combinada mediante HPLC (A residual: FIO). Se concentra la mezcla a 1/3-1/5 del volumen por debajo de 70 °C bajo presión reducida. Se verifica KF (KF < 3,0 %; KF = 0,01 %). Se verifica la solución en tolueno mediante HPLC.

Se disuelve la solución en tolueno del compuesto 40 (24,0 kg, A activo: 11,0 kg, 1,0X) en tolueno (45 kg, 4,1X). Se añaden el compuesto 51 (8,85 kg, 0,80X) y fosfato de potasio anhidro (24,0 kg, 2,2X). Se burbujea N² sobre la mezcla de reacción durante 4,5 h a una Ta int. = 20~30 °C. Se añaden acetato de paladio (0,21 kg, 0,019X) y BINAP (0,55 kg, 0,05X). Se burbujea N² sobre la mezcla de reacción durante 1,5 h a una Ta int. = 20~30 °C. A continuación, se agita la mezcla de reacción durante 20,5 h a una Ta int. = 80~90 °C; a continuación, se ajusta a una Ta int. = 40~50 °C. Se verifica la conversión mediante HPLC (SM2/B%< 1,0 %; SM2/B%: n.d.). A continuación, se ajusta a una Ta int. = 35~45 °C. Se añaden una solución de HCl al 13,5 % (110,55 kg, 10,05X) y agua de procedimiento (3 kg, 0,27X) a una Ta int. < 55 °C. Se agita la mezcla de reacción durante 15 h a una Ta int. = 50~55 °C y se deja reposar durante 40 min. Se verifica la fase orgánica mediante HPLC (% B p/p < 0,3 %; % B p/p = 0,02 %). Se dejar reposar la mezcla de reacción durante 1 h a una Ta int. = 35~45 °C. Se separan dos capas. Se extrae la capa acuosa con trifenilfosfina (0,27 kg, 0,025X) y 2-MeTHF (60 kg, 5,45X) a una Ta int. = 35~45 °C. Se extrae la capa acuosa con 2-MeTHF (30 kg, 2,73X) a una Ta int. = 35~45 °C. Se verifica la capa orgánica mediante HPLC (% C p/p: informe; % C p/p = 0,008 %). Se extrae la capa acuosa con 2-MeTHF (61 kg, 5,55X) y se basifica con sodio líquido (66 kg, 6,0X) a una Ta int. = 25-35 °C a pH = 11 ~12. Se extrae la solución acuosa basificada con 2-MeTHF (33+33 kg, 6,0X) dos veces a una Ta int. = 35~45 °C. Se verifica la capa acuosa mediante HPLC. Se lava la capa orgánica combinada con una solución de NaCl al 25 % (30 kg, 2,73X) a una Ta int. = 20~30 °C. Se verifica la capa acuosa mediante HPLC. Se elimina el color de la solución orgánica obtenida haciendo circular a través de CUNO durante 16 h a una Ta int. = 20~30 °C. Se añade 2-MeTHF (16 kg, 1,45X) mediante CUNO. Se concentra la solución hasta 1/3,0-1/4,5 del volumen a una Ta int. < 45 °C bajo presión reducida y se cambia a una solución en IPAc (17+17+17+17 kg, 6,18X) cuatro veces. El 2-MeTHF residual se verifica mediante HPLC (2-MeTHF residual: informe; 2-MeTHF residual = 0,6 %). Se agita la mezcla durante 3 h a una Ta int. = 0~10 °C. Se añade n-heptano (80 kg, 7,3X) a una Ta int. = 0~10 °C. Se agita la mezcla durante 1 h a una Ta int. = 0~10 °C. Se concentra la solución hasta 1/6-1/7 del volumen a una Ta int. < 45 °C bajo presión reducida y se cambia a una solución en n-heptano (17+17+17 kg, 4,64X) tres veces. Se verifica el sobrenadante mediante HPLC (IPAc residual < 10,0 %, 2-MeTHF residual < 1,0 %; IPAc residual = 3,6 %, 2-MeTHF residual = 0,3 %). Se agita la mezcla durante 2,5 h a una Ta int. = 0~10 °C. Se verifica la torta húmeda mediante HPLC. Se recoge el sólido mediante un filtro y se lava con 2-MeTHF (10 kg, 0,91X). Se recoge el último sólido mediante centrifugación y se lava con n-heptano (7 kg, 0,64X). Se seca el producto húmedo puro durante 13,5 h a una Ta int. = 40~50 °C bajo presión reducida hasta que se cumple el IPC. Se descargó el producto para dar 9,08 kg de compuesto 153.

Ejemplo de referencia 6

Se preparó el compuesto 153 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

Se preparó el compuesto 153 a partir del compuesto 154 como sigue:

Se cargó agua (800 g) en un matraz de reacción de 2000 ml. Se cargó HCl al 36 % (236 g, 2,33 mmol, 4,08 eq.) en el matraz de reacción con agitación y se calentó la mezcla a 50 a 60 °C. Se añadió el compuesto 154 (195 g, 94,4 % en ensayo, 571 mmol, 1 eq.) en porciones a 50 a 60 °C y se agitó la mezcla a 50 a 60 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a 15 a 25 °C y se extrajo con diclorometano (1 l). Se ajustó el pH de la fase acuosa a un valor mayor de 11 con NaOH acuoso al 30 % y, a continuación, se extrajo con diclorometano (1,5 l) dos veces. Se combinaron las fases de diclorometano y se lavaron con agua (1 l) dos veces. Se secó la fase de diclorometano con MgSO4 anhidro. Se filtró la mezcla y se lavó el sólido recogido con diclorometano. Se combinaron el filtrado y el lavado y proporcionaron 2814,2 gramos del compuesto 153 en solución en diclorometano (4,18 % de compuesto 153 en ensayo; rendimiento de un 92,7 %; 0,13 % de agua por KF).

Se preparó el compuesto 153 usando diversos sistemas de disolventes de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se informan en el ejemplo 6, tabla 1 a continuación, donde: "Exp." se refiere al experimento; "C 153" se refiere al compuesto 153; "C 154" se refiere al compuesto 154; "% en A" se refiere al % en área por HPLC; "Bruto" se refiere al ensayo en % en área de los compuestos referenciados en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento; y la pureza y el rendimiento del compuesto 153 son después del procesamiento. El experimento 1 dio como resultado un 6 % en A de una impureza y las reacciones 2 a 5 dieron reacciones limpias.

Ejemplo de referencia 7

Se preparó el compuesto 140 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

Se preparó el compuesto 140 a partir de los compuestos 153 y 20 como sigue:

Se cargó la solución en diclorometano del ejemplo 6 (2814,2 g, 4,18 % en A de compuesto 153, 529,3 mmol de compuesto 153, 1 eq. de compuesto 153) en un reactor y se inició la agitación. Se añadieron ácido acético (47,7 g, 99 %, 787 mmol, 1,5 eq.) y MgSO4 anhidro (28 g, 1,0 % p/p) al reactor, seguido por oxetan-3-ona (compuesto 20) (61,1 g, 848 mmol, 1,6 eq.). Se calentó la mezcla a 30 a 40 °C y se añadió NaBH(OAc)3 (338 g, 97 %, 1547 mmol, 2,9 eq.) en porciones a 30 a 40 °C. Se agitó la mezcla durante 2 h a 38 a 45 °C. Se enfrió la mezcla a menos de 20 °C y se cargó agua (1070 g) en el reactor. La mezcla formó capas, que se separaron en una capa orgánica y una capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (1000 g). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (800 g) dos veces. Se secó la capa orgánica con MgSO4 anhidro y se filtró la mezcla resultante. Se lavaron los sólidos recogidos con diclorometano. Se combinaron la capa orgánica seca y el lavado con diclorometano y, a continuación, se concentraron a vacío por debajo de 50 °C hasta casi sequedad para formar un residuo del compuesto 140 ((S)-2-metil-1 -(6-nitropiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il)piperacina). Se añadió éter de petróleo (350 ml) al residuo y se agitó la mezcla a 15 a 25 °C durante 1 hora. Se filtró la mezcla y los sólidos del compuesto 140 recogidos se secaron a vacío a 50 a 60 °C durante 5 horas. La pureza del compuesto 140 fue de un 98,7 % en área, el ensayo fue de un 98,9 % y el rendimiento fue de un 91,3 %.

Se preparó el compuesto 140 a partir de diversas proporciones de equivalentes entre el compuesto 20 y el compuesto 153 de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se informan en el ejemplo 7, tabla 1 a continuación, donde "Exp." se refiere al número de experimento; "C 153" se refiere a la sal de Hcl o base libre del compuesto 153, y en la que la cantidad de compuesto 153 en cada reacción de ejemplo fue de 1 equivalente; "C 140" se refiere al compuesto 140; "eq." se refiere a equivalentes; "C 20" se refiere al compuesto 20; "% en A" se refiere al porcentaje en área por HPLC; "Bruto" se refiere al ensayo en % en área por HPLC de los compuestos referenciados en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento; y la pureza y el rendimiento del compuesto 140 son después del procesamiento.

Ejemplo 7, tabla 1

Se preparó el compuesto 140 el compuesto 153 en solución en diclorometano a una concentración de un 4 % p/p a un 5 % p/p de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se informan en el ejemplo 7, tabla 2, donde "Exp." se refiere al número de experimento; "C 153" se refiere el compuesto 153; "C 140" se refiere al compuesto 140; "eq." se refiere a equivalentes; "C 20" se refiere al compuesto 20; "% en A" se refiere al porcentaje en área por HPLC; "Bruto" se refiere al ensayo en % en área por HPLC del compuesto referenciado en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento; y la pureza y el rendimiento del compuesto 140 son después del procesamiento.

Ejemplo 7, tabla 2

Los resultados indican que el compuesto 140 se puede preparar a partir del compuesto 153 en solución en diclorometano con alto rendimiento y pureza.

Ejemplo de referencia 8

Se preparó el compuesto 141 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

Se preparó el compuesto 141 a partir del compuesto 140 como sigue:

Se cargó metanol (675 ml) en un matraz de reacción. Se cargó el compuesto 140 (135 g, 98,9 % en A, 537,7 mmol, 1 eq.) en el matraz de reacción con agitación, seguido de catalizador de paladio sobre carbono al 10 % (27 g, 20 % p/p, 59 % húmedo). Se evacuó el matraz de reacción y se llenó con N² tres veces y, a continuación, se evacuó y se llenó con H² tres veces. Se calentó la mezcla a 45 a 55 °C durante 15 horas. Se enfrió la mezcla a 20 a 25 °C y, a continuación, se filtró. Se concentró el filtrado a vacío a una temperatura inferior a 60 °C hasta casi sequedad para formar un residuo. Se combinó el residuo con dioxano (675 ml) y se concentró la mezcla resultante a vacío a una temperatura inferior a 60 °C hasta casi sequedad para formar un residuo. Se diluyó el residuo con dioxano (1200 ml) para formar una solución del compuesto 141 en dioxano (1295,5 g). El rendimiento del compuesto 140 fue de un 90,3 %, el ensayo fue de un 8,3 % y el residuo de metanol fue de un 0,13 % medido por CG.

Se evaluaron diversos disolventes para la preparación del compuesto 141 a partir del compuesto 140 de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se resumen en el ejemplo 8, tabla 1 a continuación, donde "Exp." se refiere al experimento; "C 140" se refiere al compuesto 140; "C 141" se refiere al compuesto 141; "Pd/C" se refiere al catalizador de paladio sobre carbono y el catalizador de Pd/C al 10 % presentaba una humedad del 59 %; y "Bruto" se refiere al ensayo en % en área de pureza por HPLC del compuesto referenciado en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento (filtración).

Ejemplo 8, tabla 1

Se evaluó la carga de catalizador de paladio sobre carbono para la preparación del compuesto 141 a partir del compuesto 140 de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se resumen en el ejemplo 8, tabla 2 a continuación, donde "Exp." se refiere al experimento; "C 140" se refiere al compuesto 140 en el que la pureza del compuesto 140 era de un 98,4 % en A; "C 141" se refiere al compuesto 141; "Bruto" se refiere al ensayo en % en área por HPLC del compuesto referenciado en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento (filtración).

Ejemplo 8, tabla 2

Se evaluó la recuperación y reutilización del catalizador de paladio sobre carbono para la preparación del compuesto 141 a partir del compuesto 140 de acuerdo con el procedimiento anterior, donde la cantidad inicial de compuesto 140 en cada uno de los experimentos 1 a 4 a continuación fue de 35,9 mmol. Los resultados se resumen en el ejemplo 8, tabla 3 a continuación, donde "Exp." se refiere al experimento; "C 140" se refiere al compuesto 140 en el que la pureza del compuesto 140 era de un 98,4 % en A; "Pd/C" se refiere al catalizador de paladio sobre carbono; "Bruto" se refiere al ensayo del compuesto 140 en % en área por HPLC del compuesto referenciado en la mezcla de productos de reacción y antes del procesamiento (filtración); y "Tr" se refiere al tiempo de reacción en minutos.

Ejemplo 8, tabla 3

Se evaluó la solubilidad del compuesto 141 en diversos disolventes. En la evaluación, se colocó una muestra del compuesto 141 en un vial de 1,5 ml, se añadió 1 ml del disolvente y se sometió la mezcla a ultrasonidos a 25 °C durante 5 minutos. A continuación, se centrifugó la mezcla, se filtró el sobrenadante superior a través de un microfiltro, se tomó una alícuota del filtrado, se diluyó con acetonitrilo, se filtró y se inyectó en una columna de HPLC. Los resultados se resumen en el ejemplo 8, tabla 4 a continuación, donde la pureza del compuesto 141 fue mayor de un 98 % en área por HPLC.

Ejemplo 8, tabla 4

Ejemplo de referencia 9

Se preparó el compuesto 180 de acuerdo con el esquema de reacción de las figuras 3 y 4.

Se preparó el compuesto 180 a partir del compuesto 140 y el compuesto 90 como sigue:

Se cargó la solución del compuesto 141 en dioxano del ejemplo 8 (1295,5 g, 8,3 % en ensayo, 433 mmol, 1 eq.) en un matraz de reacción. Se cargó el compuesto 90 (119,5 g, 96,7 % en ensayo, 433 mmol, 1 eq.) y K²CO³ (121 g, 99 % en ensayo, 17,3 mmol, 2 eq.) en el matraz de reacción con agitación. Se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con N² tres veces. Se cargó catalizador de Pd2(dba)3 (9,05 g, 99 % en ensayo, 8,66 mmol, 0,02 eq.) y ligando Xantphos (10,2 g, 98 % en ensayo, 17,3 mmol, 0,04 eq.) en el matraz de reacción con agitación. Se evacuó el matraz de reacción y se volvió a llenar con N² tres veces y se calentó la mezcla a 105 a 115 °C y se agitó la mezcla bajo N² durante 24 horas. Se enfrió la mezcla a 65 a 75 °C y se filtró. Se enjuagaron los sólidos recogidos con dioxano caliente. Se combinaron el filtrado y el lavado con dioxano y se concentraron a vacío hasta casi sequedad a 55 a 65 °C para formar un residuo.

Se combinó metanol (550 ml) con el residuo, se agitó la mezcla a 0 °C durante 2 horas, se filtró la mezcla para recoger el compuesto 180 en bruto como un sólido y se lavó el compuesto 180 en bruto recogido con metanol frío. Se secó el compuesto bruto 180 a vacío a 55 a 65 °C durante 1 hora. El producto en bruto se pesó y analizó mediante HPLC para proporcionar 151 g de compuesto 180 que tenía una pureza de un 97,6 % en área. Se combinó el bruto con dioxano (211 g) y se calentó la mezcla a reflujo y se agitó a reflujo durante 15 minutos, se añadió /-propanol (500 ml) gota a gota a la mezcla mientras se mantenía el reflujo. Se enfrió la mezcla a 15 a 25 °C y se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Se filtró la mezcla y los sólidos del compuesto 180 recogidos se enjuagaron con /-propanol y se secaron a vacío a 60 a 70 °C durante 5 horas. Se recogió el compuesto 180 (188 g), que tenía una pureza de un 99,1 % en área por HPLC, un ensayo de un 97,6 % y un rendimiento de ensayo de un 74,1 %.

Se evaluó el K³PO⁴ para la preparación del compuesto 180 a partir de los compuestos 141 y 90 de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se presentan en el ejemplo 9, tabla 1 a continuación, donde "Exp." se refiere al experimento; "C 141" se refiere al compuesto 141; "C 180" se refiere al compuesto 180; "C 90" se refiere al compuesto 90; "catalizador" se refiere al catalizador de Pd2(dba)3; y "Bruto" se refiere al ensayo en % en área del compuesto referenciado en la mezcla de productos de reacción después de un tiempo de reacción de 14,3 minutos y antes del procesamiento.

Ejemplo 9, tabla 1

Se evaluaron los disolventes dioxano y tolueno como disolventes para las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para la preparación del compuesto 180 a partir de los compuestos 141 y 90 de acuerdo con el procedimiento anterior, donde el tiempo de reacción fue de 15 horas. Los resultados se presentan en el ejemplo 9, tabla 2 a continuación, donde la cantidad de los compuestos 90 y 141 fue de 24,2 mmol para cada experimento y donde los equivalentes de catalizador y ligando se basan en los equivalentes de los compuestos 141 y 90. En la tabla, "Exp" se refiere al número de experimento.

Ejemplo 9, tabla 2

2 Tolueno 0,02 eq.

0,04 eq.

4,7 g

94,8 % en A 44,8 %

Se evaluó el efecto del metanol sobre las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio para la preparación del compuesto 180 a partir de los compuestos 141 y 90 de acuerdo con el procedimiento anterior. Los resultados se presentan en el ejemplo 9, tabla 3 a continuación, donde la cantidad de los compuestos 90 y 141 fue de 34,6 mmol para los experimentos 1 a 3 y fue de 2 mmol para el experimento 4. En la tabla, "Exp" se refiere al número de experimento; y "Tr" se refiere al tiempo de reacción.

Ejemplo 9, tabla 3

Controlando el nivel de metanol en el sistema de reacción, se puede preparar el compuesto 180 a partir de una solución del compuesto 141 y sin aislar el compuesto 141 como residuo.

Se evaluó la solubilidad del compuesto 180 en diversos disolventes. En la evaluación, se colocó una muestra del compuesto 180 en un vial de 1,5 ml, se añadió 1 ml del disolvente y se sometió la mezcla a ultrasonidos a 25 °C durante 5 minutos. A continuación, se centrifugó la mezcla, se filtró el sobrenadante superior a través de un microfiltro, se tomó una alícuota del filtrado, se diluyó con acetonitrilo, se filtró y se inyectó en una columna de HPLC. Los resultados se resumen en el ejemplo 9, tabla 4 a continuación, donde la pureza del compuesto 180 fue mayor de un 98 % en área por HPLC.

Ejemplo 9, tabla 4

Se cristalizó el compuesto 180 (5 g, 94,3 % en A) a partir de diversos sistemas de disolventes en varios experimentos. Los resultados se resumen en el ejemplo 9, tabla 5 a continuación.

Ejemplo 9, tabla 5

Ejemplo 10

En el ejemplo 10 se preparó el compuesto 200 de acuerdo con los procedimientos representados en las figuras 1 y ².

Ejemplo de referencia 10A

Se preparó el compuesto 100 a partir del compuesto 95 como sigue:

En un primer procedimiento para preparar el compuesto 100, se bombeó una solución de n-BuLi (n-BuLi 2,5 M en hexano, 50,9 kg, 1,1 eq., velocidad de adición de 44,3 g/min) y una solución de DIPA (diisopropilamina, 26,7 kg en 70,6 kg de THF, 1,58 eq., velocidad de adición de 84,7 g/min) a un reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador I) con un tiempo de permanencia de 20-30 segundos a -30 °C. Se bombeó la mezcla de BuLi/DIPA resultante y una solución del compuesto 95 (2,4-dicloropiridina, 24,7 kg en 45,9 kg de THF, 1,0 eq., velocidad de adición de 61,4 g/min) a un segundo reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador II) con un tiempo de permanencia de 20-30 segundos a -30 °C para formar una solución del compuesto 96 de 2,4-dicloropiridina litiada. Se bombeó la solución del compuesto 96 y una solución de DMF (dimetilformamida, 34.2 kg, 2,8 eq., velocidad de adición de 29,1 g/min) a un tercer reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador III) con un tiempo de permanencia de 20-30 segundos a -30 °C. Se hizo fluir la mezcla de reacción a través de la salida y se recogió en un reactor de desactivación a 0-5 °C, que se había llenado de antemano con una solución de desactivación (200,9 kg de solución de HCl al 17 %, 5,5 eq.).

Se calentó la solución desactivada a 20 a 25 °C y se separaron las fases. Se mezcló la capa acuosa con tolueno (171,3 kg) y se separaron las fases. Se combinaron las dos capas orgánicas y se lavaron con salmuera y agua. Se concentró la capa orgánica a 50 a 60 °C y se enfrió a 40 °C. Se añadió lentamente heptano (260,9 kg) mientras se mantenía una temperatura de 40 °C. Se formó una suspensión espesa durante la adición de heptano. Se enfrió y envejeció durante 2 horas a -20 a -15 °C. Se secó el producto a vacío total (Tj < 40 °C). Se obtuvieron 22,05 kg del compuesto 100 (rendimiento de un 75 % a partir de 2,4-dicloropiridina) como un sólido parduzco.

En un segundo procedimiento para preparar el compuesto 100, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 90.3 kg, 332,0 mol, 1,4 eq.) a una solución de DIPA (37,8 kg, 373,6 mol, 1,58 eq.) en 100,0 kg de THF a entre -30 y -15 °C a lo largo de un periodo de 60 min con agitación en un reactor de acero inoxidable de 500 l. Se agitó la mezcla de reacción durante 1-1,5 h a entre -30 y -15 °C y, a continuación, se enfrió a entre -85 y -75 °C. Se añadió gota a gota una solución del compuesto 95 (35,0 kg, 236,5 mol, 1,0 eq.) en 65,0 kg de THF a la solución a menos de -70 °C a lo largo de un periodo de 60 min. Se agitó la solución resultante a -80 a -70 °C durante 1-2 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a -90 °C a -85 °C, se añadió DMF (24,5 kg, 335,2 mol, 1,4 eq.) a menos de -70 °C a lo largo de un periodo de 30-60 min. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa de HCl (16,9 % en peso, 284,0 kg) para desactivación a menos de 20 °C. La solución desactivada se extrajo con acetato de etilo tres veces (95,0 kg 95,0 kg 35,0 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100,0 kg) y se secaron con Na2SO4 (30,0 kg).

Se combinaron tres lotes de fases orgánicas y se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen de 100 l a 60-65 °C. A continuación, se enfrió el residuo a 35-40 °C y se añadió éter de petróleo (260,0 kg). Se agitó la suspensión durante 1 h a menos de 20 °C, se centrifugó y se secó a vacío a 40 °C durante 4 h para dar 101,4 kg del producto deseado como un sólido blanquecino con un 99,89 % de pureza por CG y un 96,65 % en peso por RMN cuant. con un rendimiento de un 69,9 %.

Se evaluó el efecto de la temperatura y la concentración de HCl sobre los compuestos, 95, 96 y 100. Los resultados se informan en el ejemplo 10, tabla 1 a continuación, donde "Exp." se refiere al número de experimento, "Temp." se refiere a la temperatura de reacción en °C, "Cant. HCl" se refiere a la proporción entre el volumen de HCl (en litros) y el peso del compuesto 95 (en kg), "[HCl]" se refiere a la concentración de HCl (molar), "C 95" se refiere a la pureza por HPLC del compuesto 95 en % en área, "C 96" se refiere a la pureza por HPLC del compuesto 96 en % en área y "C 100" se refiere a la pureza por HPLC del compuesto 100 en % en área.

Ejemplo 10, tabla 1

Ejemplo de referencia 10A-1

Una preparación alternativa del compuesto 100 es como sigue (a partir del compuesto 95 de acuerdo con el mismo esquema de reacción general mostrado anteriormente en el ejemplo 10A):

Se bombeó una solución de n-BuLi (n-BuLi 2,5 M en hexano, 467,9 kg, 1,1 eq.) y una solución de DIPA (diisopropilamina, 245,2 kg en 648,7 kg de THF, 1,58 eq.) a un reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador I) con un tiempo de permanencia de 20-30 segundos a -20 a 0 °C. Se bombeó la mezcla resultante y una solución del compuesto 95 (2,4-dicloropiridina, 227 kg en 421,4 kg de THF, 1,0 eq.) a un segundo reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador II) con un tiempo de permanencia de 20­ 30 segundos a -30 a -20 °C para formar una solución del compuesto 96 de 2,4-dicloropiridina litiada. Se bombeó la solución del compuesto 96 y una solución de DMF (dimetilformamida, 313,9 kg, 2,8 eq.) a un tercer reactor tubular mediante un mezclador en Y (acero inoxidable, mezclador III) con un tiempo de permanencia de 20­ 30 segundos a -30 a -20 °C. Se hizo fluir la mezcla de reacción a través de la salida y se recogió en un reactor de desactivación a 0-5 °C, que se había llenado de antemano con una solución de desactivación (1847 kg de solución de HCl al 17 %, 5,5 eq.).

Se calentó la solución desactivada a 20 a 25 °C y se separaron las fases. Se mezcló la capa acuosa con tolueno (1574 kg) y se separaron las fases. Se combinaron las dos capas orgánicas y se lavaron con salmuera (2,3 V), dos veces con NaHCO3 al 4,8 % (5 V) y agua (0,8 V). Se concentró la capa orgánica hasta 60 °C y se enfrió a 40 °C. Se añadió lentamente heptano (2398 kg) mientras se mantenía una temperatura de 40 °C. Se formó una suspensión espesa durante la adición de heptano, que a continuación se enfrió y envejeció durante 2 horas a -20 a -15 °C. Se filtró la suspensión, se lavó con una mezcla de tolueno (30,8 kg) y heptano (153,7 kg) y, a continuación, se lavó con hexano (171,8 kg). Se secó el producto a vacío total (Tj < 30 °C) durante 12 horas. Se obtuvieron 234,6 kg del compuesto 100 (rendimiento de un 86,9 % a partir de 2,4-dicloropiridina) como un sólido de color amarillo claro.

Ejemplo de referencia 10B

Se preparó el compuesto 170 a partir de los compuestos 160 y 100 como sigue:

Se cargó carbonato de potasio (20,3 g, 1,5 eq., 147 mmol), el compuesto 100 (19 g, 1,1 eq., 108 mmol), compuesto 160 (20 g, 1 eq., 97,9 mmol), ligando DPPF (2,2 g, 0,04 eq., 3,9 mmol) y catalizador de pd(OAc⁾² (0,44 g, 0,02 eq., 2 mmol) en un reactor. Se cargó THF (200 ml, 10 ml/g) en el reactor con agitación. Se evacuó el reactor y se llenó con N² tres veces y, a continuación, el contenido se calentó a 68 °C con reflujo. Se tomaron muestras del reactor a las 22 horas y el contenido de compuesto 160 fue de un 0,9 % en área por HPLC. Se enfrió el contenido del reactor a 65 °C y se cargó agua (200 ml, 10 ml/g) en el reactor a lo largo de un periodo de 4 horas y, a continuación, el contenido del reactor se mantuvo a 20 °C durante un mínimo de 3 horas. Se filtró el contenido del reactor y se recogió el compuesto 170 como un sólido. Se enjuagó el compuesto 170 sólido con THF/agua (mezcla 1:1,200 ml, 10 ml/g). Se secaron los sólidos lavados a vacío con purga de N² a 22 °C durante un mínimo de 3 horas. Se obtuvo un rendimiento de un 84 % con un 99 % en área por HPLC (245 nm), 79 ppm de Pd y 0,2 % de residuo de ignición ("ROI"). De las impurezas, se encontraron 0,51 % en A de regioisómero y 0,33 % de producto de bis-acoplamiento:

Se repitió el procedimiento a una escala de 40 g (basado en el compuesto 160). Se realizó la reacción de acoplamiento usando el compuesto 100 (1,1 eq.), pd(OAc)² (0,02 eq.), dppf en Th F (0,04 eq., 10 ml/g) a 68 °C durante 28 h para lograr una conversión de un 98,4 %. Se añadió agua (350 ml) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 3 h y se envejeció a 65 °C durante 10 h, se enfrió a 20 °C en 1,5 h y se envejeció durante 16 h. Después de filtrar y secar, se obtuvo un compuesto 170 sólido de color beige (57,2 g, 85 %, 98,6 % en A, 0,55 % en A de regioisómero, 0,48 % en A de impureza de bis-acoplamiento, 87 ppm de Pd y 0,3 % de ROI).

Se repitió el procedimiento a una escala de 609 g (basado en el compuesto 160). Se cargó carbonato de potasio (0,6114 kg, 1,5 eq., 4,34 mol), el compuesto 100 (0,7769 kg, 1,5 eq., 4,41 mol), compuesto 160 (0,6099 kg, 1 eq., 2,99 mol), ligando DPPF (0,0662 kg, 0,04 eq., 0,119 mmol) y catalizador de Pd(OAc)² (0,0137 kg, 0,02 eq., 0,061 mmol) en un aislador. Se evacuó un reactor y se llenó con N² tres veces y se cargó con el contenido del aislador. Se cargó THF (10,35 kg, 20 l/kg) en el reactor con agitación. Se calentó el contenido del reactor a 68 °C con reflujo. Se tomaron muestras del reactor a las 40 horas y el contenido de compuesto 160 fue de un 0,3 % en área por HPLC. Se enfrió el contenido del reactor a 65 °C y se cargó agua (6,01 kg, 10 l/kg) en el reactor a lo largo de un periodo de 3 horas y, a continuación, el contenido del reactor se mantuvo a 20 °C durante un mínimo de 3 horas. Se filtró el contenido del reactor y se recogió el compuesto 170 como un sólido. Se enjuagó el compuesto 170 sólido con THF/agua (mezcla 1:1, 6 l, 10 ml/g). Se secaron los sólidos lavados a vacío con purga de N² a 22 °C durante un mínimo de 10 horas. Se obtuvo un rendimiento de un 84 % (0,8576 kg) con un 99,2 % en A por HPLC (245 nm), 24 ppm de Pd y menos de un 0,1 % de ROI.

Ejemplo de referencia 10C

Se preparó el compuesto 182 a partir del compuesto 180 como sigue:

Se cargó el compuesto 180 (1,2 kg, 2,763 mol, 1 eq.), bis(pinacolato)diboro (1,052 kg, 4,145 mol, 1,5 eq.), KOAc (0,542 kg, 5,526 mol, 2 eq.) en un reactor inertizado. Se cargó THF en exceso (15 l) en un recipiente de almacenamiento y se pasó una corriente de N² bajo la superficie durante al menos 1 hora para formar THF desgasificado. Se cargó el THF desgasificado (9,78 kg, 11 l) en el reactor con agitación. Se combinó Pd2(dba)3 (6,52 g, 6,91 mmol, 0,0025 eq.), XPhos (8,15 g, 16,58 mmol, 0,006 eq.) y el THF desgasificado (0,445 kg, 0,5 l) con agitación para formar una mezcla en un recipiente de preparación del catalizador. A continuación, se añadió la mezcla de catalizador al reactor con agitación. Se pasó una corriente de N² bajo la superficie del contenido del reactor durante un mínimo de 1 hora. Se calentó el contenido del reactor a 60 a 70 °C y se envejeció durante un mínimo de 12 horas. Se tomaron muestras del contenido del reactor y se evaluó el contenido de compuesto 170 por HPLC, y la reacción continuó hasta que el contenido de compuesto 170 fue de un 0,9 % en área por HPLC. Se enfrió el contenido del reactor a 20 a 30 °C para formar una mezcla de reacción en bruto que comprendía el compuesto 182. Se cargó agua (3,6 kg, 3 l/kg) en el reactor y se agitó el contenido del reactor durante un mínimo de 10 minutos. Se retiró la capa acuosa del reactor. La capa orgánica que queda en el reactor se puede lavar opcionalmente con salmuera. Se calentó el contenido del reactor a 55 a 65 °C y se destiló a vacío hasta 4 l (3,3 l/kg). Se cargó THF (7,11 kg, 8 l, 6,7 l/kg) en el reactor y se calentó el contenido del reactor a 55 a 65 °C y se destiló a vacío hasta 4 l (3,3 l/kg). Se repitió la etapa de THF/destilación. La etapa de THF/destilación se puede repetir adicionalmente, según sea necesario, para reducir el contenido de agua en el contenido del reactor a un valor no superior a un 3 %. Se filtró el contenido del reactor a través de Celite (0,2 kg), seguido de un enjuague con THF (1,1 kg, 1,2 l, 1 l/kg) para producir un filtrado que comprendía el compuesto 182. Se calentó el filtrado a 55 a 65 °C y se destiló a vacío a una temperatura de al menos 40 °C hasta un volumen reducido de 2 a 3 l. Se cargó MTBE (8,9 kg, 10 l/kg) al volumen reducido y se destiló la mezcla resultante a vacío a una temperatura de al menos 40 °C hasta un volumen reducido de 2 a 3 l. Se cargó MTBE (8,9 kg, 10 l/kg) al volumen reducido y se envejeció la mezcla resultante que comprendía el compuesto 182 a 50 a 60 °C durante 2 horas, seguido de enfriamiento a 0 a 10 °C y envejecimiento durante un mínimo de 2 horas. Se filtró la mezcla y se recogió el compuesto 182 como una torta de filtración. Se lavó la torta de filtración dos veces con MTBE (1,86 kg, 2 l/kg). Se secaron los sólidos aislados del compuesto 182 bajo presión reducida a 50 °C con corriente de N² durante un mínimo de 15 horas para proporcionar el compuesto 182 (1,334 kg, 90,3 % p/p, 6,2 % en peso de THF, 2 % en peso de MTBE, 1,2 % de ROI, rendimiento de un 90,6 %).

Las principales impurezas fueron una impureza de DesBr y una impureza de Dímero como sigue:

La mezcla de reacción en bruto contenía de un 0,5 % a un 1 % de DesBr y de un 0,1 % a un 0,5 % de dímero y los sólidos aislados contenían de un 0,1 % a un 0,4 % de DesBr y de 0 a un 0,1 % de dímero.

Se repitió el procedimiento anterior para preparar el compuesto 180 a partir del compuesto 170 sin la carga de MTBE y la etapa de destilación. Se produjo el compuesto 180 en un 92,7 % p/p que comprendía un 2,4 % en peso de THF, un 6,7 % en peso de MTb E, un 0,6 % de ROI y un 90,1 % de rendimiento.

Ejemplo de referencia 10D

Se preparó el compuesto 190 a partir de los compuestos 170 y 182 como sigue:

En una primera evaluación, se cargó el compuesto 170 (50 g, 144 mmol, 1 eq.) y el compuesto 182 (83,51 g, 158,4 mmol, 1,1 eq.) en un reactor y se inertizó el reactor mediante tres ciclos de vacío y N². Se cargó monohidrato de fosfato de potasio tribásico (51,79 g, 216 mmol, 1,5 eq.) y agua (100 ml, 100 g, 2 ml/g) en un recipiente para formar una solución y se inertizó el recipiente mediante tres ciclos de vacío y N². Se cargó la solución de fosfato de potasio en el reactor bajo N² , se inertizó el reactor mediante tres ciclos de vacío y N² y se agitó el contenido del reactor durante un mínimo de 10 minutos. Se cargó un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) con diclorometano (1,2 g, 0,01 equiv., 1,44 mmol) en el reactor y se inertizó el reactor mediante tres ciclos de vacío y N². Se calentó el contenido del reactor a 45 a 55 °C durante un mínimo de 8 horas para formar el compuesto 190 en bruto. Se tomó una muestra después de 16 horas que indicó menos de un 0,1 % en área de compuesto 170.

Se enfrió el contenido del reactor a 20 a 25 °C, se cargó en el reactor un 6 % en peso de N-acetil-L-cisteína (100 ml, 0,25 eq.) y se agitó el contenido del reactor durante al menos 15 minutos. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se combinó la fase orgánica con una solución acuosa de salmuera al 26 % en peso (100 ml, 2 ml/g) con agitación. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se destiló el contenido del reactor hasta 250 ml (5 ml/kg) a vacío a 45 a 60 °C.

Se cargó THF (250 ml, 5 ml/g) en el reactor y se destiló el contenido del reactor hasta 250 ml (5 ml/kg) a vacío a 45 a 60 °C. Se repitió la etapa de adición de THF y destilación, excepto que el volumen final fue de 300 ml (6 ml/g). Se cargó THF (200 ml, 4 ml/g) en el reactor y se encontró que el contenido del reactor tenía un contenido de agua de un 1,7 %. Se enfrió el contenido del reactor a 35 a 45 °C, se cargó carbón activado Ecsorb C-948 (10 g, 20 % g/g) en el reactor, se agitó el contenido del reactor durante 16 horas a 35 a 45 °C. Se enfrió el contenido del reactor a 15 a 25 °C y se filtró el contenido del reactor a través de Celite. Se enjuagó tres veces el reactor con THF (50 ml, 1 ml/g), pasándolo a través del filtro. Se combinaron los filtrados, se calentaron en un reactor a 55 a 65 °C y se destilaron a vacío hasta dejar 250 ml. Se añadió etanol (250 ml, 5 ml/g) al reactor, seguido de destilación a vacío a 45 a 65 °C hasta dejar 250 ml. Esta etapa se repitió. Se cargó etanol (250 ml, 5 ml/g) en el reactor, seguido de destilación hasta dejar 450 ml. Se observaron sólidos precipitados del compuesto 190. En este punto, se pueden añadir opcionalmente cristales de siembra del compuesto 190. Se analizó el contenido del reactor para determinar la proporción THF/etanol y el resultado fue de un 0,5 %. Se envejeció el contenido del reactor a 55 a 65 °C durante al menos 2 horas, se enfrió el contenido a 15 a 25 °C a lo largo de un periodo de 2 horas y se envejeció el contenido a 15 a 25 °C durante un mínimo de 6 horas para que el compuesto 190 cristalizara. Se recogió el compuesto 190 cristalizado mediante filtración. Se lavaron los sólidos del compuesto 190 recogidos con etanol (100 ml, 2 ml/g) tres veces. Se secaron los sólidos del compuesto 190 a vacío a 45 a 55 °C durante al menos 16 horas para proporcionar 88,7 g de compuesto 190 (rendimiento de un 93 %), un 99,6 % en área de pureza, un 98,7 % p/p, un 0,18 % en área de impureza de dímero y un 0,08 % en área de impureza de regioisómero. Las estructuras del dímero y del regioisómero son como sigue:

En una segunda evaluación, se preparó el compuesto 190 en bruto en general de acuerdo con el procedimiento de la primera evaluación anterior, partiendo de 0,75 kg del compuesto 170. Una muestra tomada después de 16 horas y antes del procesamiento indicó menos de un 0,1 % en área de compuesto 170. El compuesto 190 en bruto se procesó como sigue. Se enfrió el contenido del reactor a 20 a 25 °C, se cargó en el reactor un 6 % en peso de N-acetil-L-cisteína (1,5 l, 1,5 kg, 0,25 eq.) y se agitó el contenido del reactor durante al menos 15 minutos. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se cargó en el reactor una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % en peso (0,75 l, 0,75 kg, 1 l/kg). Se añadió al reactor una solución acuosa de salmuera al 26 % en peso (0,75 l, 0,9 kg, 1 l/kg) con agitación. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se añadió al reactor una solución acuosa de salmuera al 26 % en peso (2,25 l, 2,7 kg, 3 l/kg) con agitación. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se añadió al reactor una solución acuosa de salmuera al 26 % en peso (1,5 l, 1,8 kg, 2 l/kg) con agitación. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se cargó en el reactor una solución acuosa de K²HPO⁴ al 60 % en peso (0,75 l, 1 l/kg) y una solución acuosa de NaCl al 26 % en peso (2,25 l, 2,7 kg, 3 l/kg) y se agitó el contenido durante un mínimo de 10 minutos. Se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor.

Se cargó THF (7,5 l, 10 l/kg) en el reactor y se calentó el contenido del reactor a 55 a 65 °C y se destiló a vacío hasta 6 l. Se cargó THF (3,75 l, 5 l/kg) en el reactor y se destiló el contenido del reactor a vacío hasta 6 l. Se enfrió el contenido del reactor a 30 a 40 °C y se filtró a través de Celite. Se enjuagó el reactor con THF (1,5 l, 1,35 kg, 2 l/kg), pasándolo a través del filtro. Se combinaron los filtrados y se calentaron en un reactor a 55 a 65 °C y se destilaron a vacío hasta dejar 4 l. Se añadió etanol (5,25 l, 4,14 kg, 7 l/kg) al reactor, seguido de destilación a vacío a 45 a 65 °C hasta dejar 4 l. Se repitió esta etapa, excepto que la destilación fue hasta dejar 6 l. Se observaron sólidos precipitados del compuesto 190. En este punto, se pueden añadir opcionalmente cristales de siembra del compuesto 190. Se añadió etanol (5,25 l, 4,14 kg, 7 l/kg) al reactor, seguido de destilación a vacío a 45 a 65 °C hasta dejar 6 l. Se analizó el contenido del reactor para determinar la proporción THF/etanol y el resultado fue de un 0,1 %. Se envejeció el contenido del reactor a 55 a 65 °C durante al menos una hora, se enfrió el contenido a 15 °C a lo largo de un periodo de 4 horas y se envejeció el contenido a 15 °C durante un mínimo de 6 horas para que el compuesto 190 cristalizara. Se recogió el compuesto 190 cristalizado mediante filtración. Se lavaron los sólidos del compuesto 190 recogidos con etanol (1,5 l, 1,18 kg, 2 l/kg) tres veces. Se secaron los sólidos del compuesto 190 a vacío a 45 a 55 °C durante al menos 16 horas para proporcionar 1,26 kg de compuesto 190 (rendimiento de un 88 %), un 99,4 % en área de pureza, un 98,3 % p/p, 0,15 % en área de impureza de dímero y un 0,04 % en área de impureza de regioisómero.

Ejemplo de referencia 10E

Se preparó el compuesto 200 a partir del compuesto 190 como sigue:

Se cargó el compuesto 190 (1,16 kg, 1,75 mol, 100 % en peso) en un reactor. Se pasó una corriente de N² bajo la superficie de THF (7,2 l, 6 l/kg) en un recipiente durante al menos 30 minutos para formar THF desgasificado. Se cargó el THF desgasificado en el reactor con agitación. Se pasó una corriente de N² bajo la superficie de K²PO⁴ acuoso al 20 % en peso (0,6 l, 0,5 l/kg) en un recipiente durante un mínimo de 15 minutos y, a continuación, se cargó en el reactor seguido de agitación a 20 a 26 °C durante al menos 20 minutos. Se pasó una corriente de N² bajo la superficie de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,6 l, 0,5 kg) durante un mínimo de 20 minutos y, a continuación, se combinó borohidruro de sodio (34,2 g, 0,5 eq., 0,91 mol) con el hidróxido de sodio. A continuación, se cargó en el reactor la mezcla hidróxido de sodio/borohidruro de sodio mientras se mantenía el contenido del reactor a de 20 a 30 °C. Se agitó el contenido del reactor bajo una capa de N² a 20 a 26 °C durante al menos 1 hora para producto una mezcla que comprendía el compuesto 200 en bruto. La concentración del compuesto 190 en la mezcla fue de un 0,1 % en área.

Se cargó KH²PO⁴ acuoso al 16 % en peso (1,44 l, 1,2 l/kg) en un recipiente y se pasó una corriente de N² bajo la superficie durante al menos 15 minutos para formar una solución desgasificada. Se calentó la mezcla que comprendía el compuesto 200 en bruto en el reactor a 25 a 35 °C y se cargó la solución desgasificada de KH²PO⁴ en el reactor a 25 a 35 °C, seguido de calentamiento a 35 a 45 °C y agitación a temperatura durante al menos 1 hora. Se redujo la temperatura a 20 a 26 °C y se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se cargó en el reactor una solución acuosa de NaCl al 15 % en peso (3,6 l, 3 l/kg), se calentó el contenido a 45 a 55 °C y se agitó el contenido durante al menos 1 hora. Se tomaron muestras del contenido del reactor y se evaluó el contenido de aducto de borano, que se determinó que era un 0,1 % en área, donde se cree que el aducto de borano tiene las estructuras:

Se enfrió el contenido del reactor a 20 a 26°C y se separó una fase acuosa y se retiró del reactor, dejando una fase orgánica en el reactor. Se calentó el contenido del reactor a 35 a 45 °C y se filtró a través de Celite. Se enjuagó el reactor con THF (2,4 l, 2 l/kg), pasándolo a través del filtro. Se combinaron los filtrados en un reactor y se destilaron a vacío a 35 a 40 °C hasta un volumen total de 3 l/kg. Se cargó en el reactor metanol (8,4 l, 7 l/kg) y cristales de siembra del compuesto 200 (6,1 g, 0,5 % en peso en una suspensión de 50 ml de metanol), y se envejeció el contenido del reactor a 30 a 40 °C durante 1 hora. Se destiló el contenido del reactor a vacío hasta un volumen total de 5 l/kg. Se calentó el contenido del reactor a 55 °C y se envejeció durante al menos 1 hora, seguido de enfriamiento a 15 °C a lo largo de un periodo de 4 horas. El contenido del reactor se mantuvo a 15 °C durante al menos 6 horas para que el compuesto 200 cristalizara. Se filtró el contenido del reactor para recoger los sólidos del compuesto 200 y se lavó dos veces el reactor con metanol (2,4 l, 2 l/kg), pasándolo a través de los sólidos del compuesto 200 recogidos en el filtro. Se secaron los sólidos del compuesto 200 a vacío con una purga de N² durante 12 horas para proporcionar el compuesto 200 en bruto (991,2 g, 85,2 % de rendimiento aislado).

Ejemplo 10F

Se cargó el compuesto 200 en bruto (0,778 kg, 1,17 mol), etanol (4,14 kg, 6,75 l/kg) y tolueno (1,52 kg, 2,25 l/kg) en un reactor y se inició la agitación. El compuesto 200 bruto tenía un ensayo de un 98,4 % p/p y una pureza de un 99,6 % en área por HPLC. Se calentó el contenido del reactor a 65 a 85 °C hasta que se obtuvo una solución transparente. Se enfrió la solución a 60 a 70 °C y se cargaron en el reactor cristales de siembra del compuesto 200 (7,4 g, 1 % en peso, en 200 ml de etanol). Se envejeció el contenido del reactor durante al menos 1 hora y se añadió etanol (10,24 kg, 15 l/kg) al reactor durante un mínimo de 2 horas. Se enfrió el contenido del reactor a 5 a 15 °C durante un mínimo de 4 horas y se mantuvo durante la noche para que el compuesto 200 cristalizara. Se filtró el compuesto 200 cristalizado y se secaron los sólidos del compuesto 200 recogidos a vacío con purga de N² a 50 °C durante 22 horas para proporcionar el compuesto 200 purificado (641,5 g, rendimiento de un 82,4 %). El compuesto 200 purificado tenía un ensayo de un 97,6 % p/p y una pureza de un 99,9 % en área por HPLC.

Ejemplo de referencia 11

De forma alternativa, el compuesto 200 se puede preparar a partir del compuesto 170 y el compuesto 182 como sigue:

Se cargó un reactor de doble camisa de 500 ml con el compuesto 170 (100 g, 291 mmol, 1,00 equiv.) y THF 8600 ml). A esta suspensión agitada se añadió fosfato de potasio dibásico (23,8 g, 136 mmol, 0,469 equiv.) y agua (42,5 ml). Se calentó la mezcla a 58 °C y se añadió una solución de NaBH4 (ac) al 12 % p/p / NaOH (ac) al 40 % p/p (27,5 g, 20,0 ml, 87,3 mmol, 0,30 equiv.) a lo largo de un periodo de 40 minutos. Una vez completada la reacción (típicamente, 2-3 horas), se desactivó la mezcla mediante la adición de ácido fosfórico acuoso al 85 % (30,8 g, 18,3 ml, 267 mmol, 0,918 equiv.). Se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y tolueno (290 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se separan las fases, se lavó la capa orgánica con hidróxido de sodio acuoso 1 M (40 ml) y se separaron las capas. Se realizó un cambio de disolvente de la capa orgánica a tolueno a presión atmosférica y se enfrió la suspensión resultante a 0 °C. Se separaron los cristales por filtración, se lavaron dos veces con 115 ml de tolueno cada vez y se secaron bajo presión reducida. Se aisló el compuesto 171 como cristales blanquecinos con un rendimiento de un 78 %.

Se cargó un reactor de doble camisa de 100 ml con el compuesto 171 (10,0 g, 28,9 mmol, 1,00 equiv.), el compuesto 182 (15,3 g, 31,8 mmol, 1,10 equiv.), fosfato de potasio tribásico (9,21 g, 43,4 mmol, 1,10 equiv,), THF (71 ml) y agua (20 ml) bajo atmósfera inerte. Se desgasificó la mezcla con agitación mediante ciclos repetidos de vacío-nitrógeno. Se añadió una solución de Pd(PCy3)2 (193 mg, 0,289 mmol, 1,00 % en moles) en THF (5 ml). Se calentó la mezcla a 50 °C y se agitó a esta temperatura hasta que se logró la conversión deseada. Se enfrió la mezcla de reacción a 45 °C y se añadió una solución de N-acetilcisteína (1,18 g, 7,23 mmol, 0,25 equiv.) en agua (60 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se separaron las capas y se lavó la capa orgánica dos veces con 16 ml de NaOH ac. 1 M cada vez y una vez con agua (33 ml). Se secó la capa orgánica azeotrópicamente mediante destilación en THF a volumen constante a 300 mbar y, posteriormente, se filtró sobre carbón vegetal a 45 °C. Después del cambio de disolvente a etanol, se observó la cristalización del compuesto 200. Se separaron los cristales por filtración y se secaron bajo presión reducida, dando 13,4 g (rendimiento de un 70 %) del compuesto 200 en forma de cristales blanquecinos.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar una lactama tricíclica de fórmula 400, estereoisómeros de la misma, isómeros geométricos de la misma, tautómeros de la misma y sales de la misma,

comprendiendo el procedimiento formar una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico, una base orgánica y las fórmulas 300 y 310

y hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende la lactama tricíclica de fórmula 400,

en la que:

R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a y R4b se seleccionan independientemente de H y alquilo C¹-⁶ ;

R5 se selecciona de H, alquilo C¹-⁶ , cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido;

p es 1, 2, 3 o 4; y

q es 1, 2, 3 o 4.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que p es 1 o 2, y q es 1 o 2.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la base orgánica es una trialquil C^1-6 amina.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la base orgánica se selecciona de 4-metilmorfolina y N-etildiiopropilamina.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente es un disolvente aprótico polar.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el disolvente se selecciona de N-metilpirrolidona y dimetilformamida.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el halógeno es Cl.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que p es 1 y q es 2.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1a, R1b, R3a, R3b, R4a, R4b y R5 son H, y R2a y R2b son -CH ³.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la mezcla de reacción comprende de 0,25 a 2 moles por litro, de 0, 5 a 1,5 moles por litro o de 0,5 a 1 mol por litro de fórmula 300; entre 1 y 2 equivalentes o de 1,1 a 1,5 equivalentes de base; y entre 0,7 y 1 equivalente, de 0,75 a 0,95 equivalentes o de 0,8 a 0,9 equivalentes de fórmula 310.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la lactama tricíclica de fórmula 400 es la especie de fórmula 160 de estructura:

la fórmula 300 es la especie de fórmula 130 de estructura:

in-2-ona de fórmula 10:

10

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la fórmula 300 se prepara formando una mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, un disolvente apolar, oxicloruro de fósforo y la fórmula 320:

y haciendo reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende la fórmula 300.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el disolvente aprótico polar es dimetilformamida, el disolvente apolar es diclorometano, la proporción molar entre el oxicloruro de fósforo y la fórmula 320 es de 1,5:1 a 2,7:1 o de 1,8:1 a 2,4:1, y la proporción molar entre el disolvente aprótico polar y la fórmula 320 es de 1,5:1 a 3,5:1 o de 2:1 a 3:1.

14. El procedimiento de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que el compuesto 320 es el compuesto de subgénero 321 en el que

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C^{1 -6} ;

R2a es -CH ³ ;

R2b se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C^{1 -6} ;

R3a y R3b son cada uno H;

p es 1; y

en el que el compuesto 321 se prepara formando una mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, cloruro de metilmagnesio, cloruro de cobre(I) y el compuesto 330 y haciendo reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 321 de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que

R1a, R1b, R3a and R3b son H, p es 1, y R2a y R2b son -CH ³ ,

en el que el compuesto 321 es la especie del compuesto 120 preparada formando una mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, cloruro de metilmagnesio, cloruro de cobre(I) y el compuesto 110:

y haciendo reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 120

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el disolvente es tetrahidrofurano, la proporción molar entre el cloruro de metilmagnesio y el compuesto 110 en la mezcla de reacción es entre 1:1 y 2:1 o de 1,1:1 a 1,4:1, y la proporción molar entre el cloruro de cobre(I) y el compuesto 110 en la mezcla de reacción es de 0,1:1 a 0,5:1 o de 0,15:1 a 0,25:1.

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que comprende además purificar el compuesto 320, comprendiendo la purificación:

(i) formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 320 en bruto, un disolvente orgánico que no sea miscible con agua y una solución acuosa de bisulfito de sodio, y hacer reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el aducto bisulfito-cetona sólido del compuesto 340:

(ii) aislar el compuesto 340 sólido de la primera mezcla de productos de reacción,

(iii) formar una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 340 aislado, agua, un disolvente de bajo punto de ebullición que no sea miscible con agua y bicarbonato de sodio, y hacer reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende una primera fase que comprende diclorometano y la cantidad predominante del compuesto 320 purificado está en solución en la primera fase y una segunda fase que comprende agua, y

(iv) separar la primera fase que comprende el compuesto 320 purificado de la fase acuosa.

18. El procedimiento de la reivindicación 17, en el que:

(i) el compuesto 320 en bruto está en solución en un disolvente orgánico que no es miscible con agua, la proporción entre el volumen de agua y el peso del compuesto 320 en bruto en la primera mezcla de reacción es de 1:1 l/kg a 10:1 l/kg, de 1,5:1 l/kg a 4:1 l/kg o de 2:1 l/kg a 3:1 l/kg, y la proporción de equivalentes entre el bisulfito de sodio y el compuesto 320 en la primera mezcla de reacción es de 2:1 a 5:1 o de 3:1 a 5:1;

(ii) la segunda mezcla de reacción comprende una proporción entre el volumen de agua y el peso de sólido 340 aislado de desde 5:1 l/kg hasta 15:1 l/kg o desde 7,5:1 l/kg hasta 10,5:1 l/kg, la proporción entre el volumen de agua y el volumen de disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua en la segunda mezcla de reacción es de 1:1 a 3:1 o de 1,5:1 a 2,5:1, y la proporción de equivalentes entre el bicarbonato de sodio y el compuesto 340 en la segunda mezcla de reacción es entre 1:1 y 2:1 o de 1,25:1 a 1,75:1, y

(iii) el rendimiento del compuesto 320 purificado es al menos un 60 % basado en el compuesto 330 y la pureza del compuesto 330 purificado es al menos un 98 % o al menos un 99 %.

19. El procedimiento de la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en el que el disolvente orgánico que no es miscible con agua en la primera mezcla de reacción es un hexano, y en el que el disolvente de bajo punto de ebullición que no es miscible con agua en la segunda mezcla de reacción es diclorometano.

20. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que,

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C^{1 -6} ;

R2a es -CH ³ ;

R2b se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C^{1 -6} ;

R3a y R3b son cada uno H;

p es 1; y

en el que el compuesto 300 se prepara:

(i) formando una primera mezcla de reacción que comprende un disolvente aprótico polar, cloruro de metilmagnesio, cloruro de cobre(I), cloruro de litio, clorotrimetilsilano y el compuesto 330:

y haciendo reaccionar el compuesto 330 para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 335 donde R2a es -CH ³

(ii) desactivando la primera mezcla de productos de reacción con metanol como un primer agente de desactivación;

(iii) desactivando adicionalmente con un segundo agente de desactivación en solución acuosa y añadiendo un disolvente apolar no miscible con agua a la mezcla de productos de reacción desactivada;

(iv) separando las fases y recogiendo la fase orgánica que comprende la cantidad predominante de compuesto 335 y concentrando la fase orgánica para obtener el compuesto 335 en solución;

(v) formando una segunda mezcla de reacción que comprende un segundo disolvente aprótico polar, oxicloruro de fósforo y la solución del compuesto 335, y haciendo reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 301 de estructura

(vi) desactivando la segunda mezcla de productos de reacción con un tercer agente de desactivación en solución acuosa; y

(vii) separando las fases y recogiendo la fase orgánica que comprende la cantidad predominante de compuesto 301 en solución.

21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que el primer disolvente aprótico polar es tetrahidrofurano, el segundo agente de desactivación es cloruro de amonio, el disolvente apolar no miscible con agua es tolueno, el segundo disolvente aprótico polar es dimetilformamida y el tercer agente de desactivación es fosfato de potasio.

22. El procedimiento de la reivindicación 20 o la reivindicación 21, en el que:

(i) la primera mezcla de reacción comprende: de 0,25 a 2 o de 0,5 a 1,1 moles por litro de compuesto 330; un exceso estequiométrico de cloruro de metilmagnesio en comparación con el compuesto 330, una proporción molar entre el cloruro de metilmagnesio y el compuesto 330 de entre 1:1 y 1,5:1 o de 1,1:1 a 1,3:1; un exceso estequiométrico de clorotrimetilsilano en comparación con el compuesto 330, una proporción molar entre el clorotrimetilsilano y el compuesto 330 de entre 1:1 y 1,2:1 o de 1,01:1 a 1,1:1; una proporción molar entre el cloruro de cobre(I) y el compuesto 330 de desde 0,05:1 hasta 0,2:1 o desde 0,05:1 hasta 0,15:1; y una proporción molar entre el cloruro de litio y el compuesto 330 de desde 0,05:1 hasta 0,2:1 o desde 0,07:1 hasta 0,15:1,

(ii) la segunda mezcla de reacción comprende: de 0,5 a 2 moles por litro o de 0,7 a 1,3 moles por litro de compuesto 335; y una proporción molar entre el oxicloruro de fósforo y el compuesto 335 de desde 1,5:1 hasta 3,1:1 o desde 2,1:1 hasta 2,6:1, y

(iii) el rendimiento del compuesto 300 basado en el compuesto 330 es al menos un 70 % o al menos un 75 %, y la pureza del compuesto 301 es al menos un 85 % o al menos un 88 %.

23. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que R1a y R1b son cada uno H y R2b es -CH ³.