KR102257159B1 - Btk 억제제 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
브루톤 티로신 키나아제("BTK") 억제제 화합물인 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 제조 방법이 제공된다. 또한, 삼환형 락탐 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명의 분야는 일반적으로, 브루톤 티로신 키나아제("BTK") 억제제 화합물인 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 분야는 또한, 일반적으로 삼환형 락탐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 구조식의 BTK 억제제 화합물인 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온은, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 유용한 BTK 억제제로서, 미국 특허 출원 공개 제 2013/0116235 A1 호로부터 공지되어 있다:
미국 특허 출원 공개 제 2013/0116235 A1 호 전체를 본원에 참고로 인용한다. 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 다른 명칭이 사용될 수 있지만, 도시된 화학 구조식이 우선한다. 미국 특허 출원 공개 제 2013/0116235 A1 호가 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 유용한 제조 방법을 개시하고 있지만, 상기 방법은 크로마토그래피 정제를 필요로 하며, 낮은 수율이 달성되었다.
미국 특허 출원 공개 제 2013/0116235 A1 호는 또한, 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 제조에서 중간체로 사용되고 하기 구조를 갖는 삼환형 락탐 화합물의 유용한 5단계 제조 방법을 개시하고 있다:
최종 단계에서, 상기 언급된 삼환형 락탐 화합물은, 하기 화합물로부터 고리 폐쇄에 의해 생성된다:
이러한 다단계 방법은 2개의 크로마토그래피 정제 단계를 필요로 하며, 출발 물질을 기준으로 하는 총 수율은 낮았다.
따라서, 2-{3'-하이드록시메틸-1-메틸-5-[5-((S)-2-메틸-4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-다이하이드로-[3,4']바이피리딘일-2'-일}-7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1-온의 개선된 제조 방법 및 이를 위한 중간체 화합물이 필요하다.
본 발명의 하나의 양태는, 화합물 200, 및 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 방법은, 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물-함유 용매 시스템 및 염기를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함하며, 이때 용매의 부피 대 화합물 170의 중량의 비는 20 미만:1 L/kg이고, 화합물 181 대 화합물 170의 당량 비는 1 초과:1이고, 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량 비는 약 0.005:1 내지 약 0.05:1이다.
상기 방법은 또한, 상기 제 1 반응 혼합물을 하기 반응식에 따라 반응시켜, 화합물 190을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
화합물 190을 상기 제 1 반응 혼합물로부터 단리한다.
화합물 190, 환원제, 염기 및 용매를 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성한다. 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 190의 알데하이드 잔기를 환원시키고, 화합물 200을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 200을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다.
화합물 190의 수율은 화합물 170을 기준으로 50% 이상이고, 화합물 200의 수율은 화합물 190을 기준으로 50% 이상이다.
본 발명의 또다른 양태는, 하기 화학식 400의 삼환형 락탐, 및 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 방법은, 유기 용매, 유기 염기, 및 하기 화학식 300 및 310의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화학식 400의 삼환형 락탐을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. R5는 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 치환된 벤질, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. p는 1, 2, 3 또는 4이고; q는 1, 2, 3 또는 4이다.
도 1은, 화합물 170, 182, 190 및 200의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 2는, 화합물 170 및 182의 제조 방법, 및 화합물 190 및 200의 또다른 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 3은, 화합물 70, 90, 40, 154, 153, 140, 141 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 4는, 화합물 70, 90, 40, 154, 및 153의 제조 방법, 및 화합물 140, 141 및 180의 또다른 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 5는, 화합물 40, 154, 151, 70, 90, 161, 160 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 6은, 화합물 40, 154, 155, 156, 141 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 7은, 화합물 31, 157, 156, 141, 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 8은, 화합물 120, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 9는, 화합물 120, 121, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 10은, 화합물 122, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 2는, 화합물 170 및 182의 제조 방법, 및 화합물 190 및 200의 또다른 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 3은, 화합물 70, 90, 40, 154, 153, 140, 141 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 4는, 화합물 70, 90, 40, 154, 및 153의 제조 방법, 및 화합물 140, 141 및 180의 또다른 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 5는, 화합물 40, 154, 151, 70, 90, 161, 160 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 6은, 화합물 40, 154, 155, 156, 141 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 7은, 화합물 31, 157, 156, 141, 및 180의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 8은, 화합물 120, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 9는, 화합물 120, 121, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
도 10은, 화합물 122, 130 및 160의 제조 방법을 도시하는 것이다.
이제, 본 발명의 특정 실시양태(그 예는, 첨부된 구조 및 화학식에서 도시됨)를 자세히 참고할 것이다. 본 발명은 열거되는 실시양태와 관련하여 기술되지만, 본 발명이 이러한 실시양태에 한정되는 것으로 의도되지는 않는다. 반대로, 본 발명은, 첨부된 특허청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 이내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등하며 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 수많은 방법 및 물질을 알 것이다. 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 용법, 설명된 기술 등)이 본원과 상이하거나 상충되는 경우, 본원이 우선할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 후술된다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
정의
치환기의 개수를 나타내는 경우, "하나 이상"이라는 용어는, 하나의 치환기 내지 가능한 가장 많은 수의 치환기(즉, 치환기에 의해 하나의 수소 내지 모든 수소가 대체됨)를 지칭한다. "치환기"라는 용어는, 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자들의 그룹을 나타낸다. "치환된"이라는 용어는, 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 나타낸다. 임의의 기가 복수개의 치환기를 가질 수 있으며 다양한 가능한 치환기들이 제공되는 경우, 치환기들은 독립적으로 선택되며, 동일할 필요는 없다. "비치환된"이라는 용어는, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "임의적으로 치환된"이라는 용어는, 명시된 기가 비치환되거나, 가능한 치환기들의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기의 개수를 나타내는 경우, "하나 이상"이라는 용어는, 하나의 치환기 내지 가능한 가장 많은 수의 치환기(즉, 치환기에 의해 하나의 수소 내지 모든 수소가 대체됨)를 지칭한다.
본원에서 "알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 지칭한다. "저급 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기(즉, C1-C6알킬)를 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
본원에서 "알킬렌"은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이다.
본원에서 "사이클로알킬"은, 일환형 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화된 탄소환형 잔기를 지칭한다. 특정 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로, 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실(즉, "Cy"), 사이클로헵틸 등(부분적으로 불포화된 (사이클로알켄일) 및 이의 유도체 포함)을 포함한다.
본원에서 "아릴"은, 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 아릴은, 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 또는 방향족 탄소환형 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 이환형 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는, 비제한적으로, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인덴일, 인단일, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기들은 임의적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 라디칼 -RaRb를 지칭하며, 이때 Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 예를 들면, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예다.
본원에서 "헤테로아릴"은, 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하며, 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 20개의 원자의 융합된 고리 시스템들(이들 중 적어도 하나는 방향족임)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일(예를 들어, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예를 들어, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 푸린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀸아졸린일, 퀸옥살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본원에서 "알콕시"는, 구조식 -OR의 잔기를 지칭하며, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
본원에서 "할로알킬"은, 동일하거나 상이한 할로겐으로 하나 이상의 수소 원자가 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF3, CHF2 등을 포함한다.
본원에서 "할로겐"은, 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에서 "아미노"는, 구조식 -NRR'의 잔기를 지칭하며, 이때 R 및 R'는 각각 수소이고; "모노알킬아미노"는, R 및 R' 중 하나가 수소이고, R 및 R' 중 나머지 하나가 알킬인, 상기 구조식을 지칭하고; "다이알킬아미노"는, R 및 R'가 각각 알킬인, 상기 구조식을 지칭한다.
본원에서 "임의적으로 치환된"은, 비치환되거나 특정 기로 치환될 수 있는 잔기를 지칭한다. 치환기의 예는, 비제한적으로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 옥소, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노를 포함한다.
본원에서 "키랄"은, 거울상 파트너의 비중첩성을 갖는 분자를 지칭하고, "비키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
본원에서 "입체 이성질체"는, 화학적 구성은 동일하지만 공간 내에서 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
본원에서 "부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 보유하고 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체들을 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
본원에서 "거울상 이성질체"는, 서로 비중첩성 거울상인, 하나의 화합물의 2종의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 여러 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대, 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가짐). 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 따라서, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는, 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체들의 등몰 혼합물을 지칭한다. 거울상 이성질체는 키랄 분리 방법, 예컨대 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 거울상 이성질체에서 키랄 중심에서의 배치 지정은 잠정적일 수 있으며, 입체화학적 결정은, 예를 들면 x-선 결정학적 데이터를 기다린다.
본원에서 "호변 이성질체" 및 "호변 이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체들을 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에서 "염"이라는 용어는, 산 부가 염 및 염기 부가 염을 둘 다 지칭한다. "산 부가 염"은, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 카본산, 인산), 및 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로사이클릭 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택되는 유기산(예컨대, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산)과 형성된 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. "염기 부가 염"은, 유기 또는 무기 염기로 형성된 염을 지칭한다.
본원에서 "무기 염기"는 일반적으로, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 이의 비제한적인 예는 포스페이트, 예컨대 제 2 인산 칼륨, 제 1 인산 칼륨, 제 3 인산 칼륨, 제 2 인산 나트륨, 제 1 인산 나트륨, 제 3 인산 나트륨, 제 2 인산 암모늄, 제 1 인산 암모늄 및 제 3 인산 암모늄; 아세테이트, 예컨대 칼륨 아세테이트, 나트륨 아세테이트 및 암모늄 아세테이트; 포메이트, 예컨대 칼륨 포메이트 및 나트륨 포메이트; 카보네이트, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 나트륨; 및 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 리튬 하이드록사이드, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨을 포함한다. 무기 염기는 단독으로 또는 이의 2개 이상의 종류의 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 "유기 염기"는 일반적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 피리딘, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이에탄올아민, 다이이소프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함한다.
본원에서 "비극성 용매"는, 임의의 원자 상에 상당한 부분 전하를 갖지 않는 용매, 또는 부분 전하의 효과가 상쇄되는 방식으로 극성 결합이 배열된 용매를 지칭한다. 비극성 용매의 비제한적인 예는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄("DCM"), 메틸 3급-부틸 에터("MTBE"), 클로로폼, 탄소 테트라클로라이드, 및 다이에틸 에터를 포함한다.
본원에서 "비양성자성 용매"는, 수소를 공여하지 않는 용매를 지칭한다. 비양성자성 용매 전형적으로, 산소 원자 또는 질소 원자에 결합된 불안정한(labile) 수소를 가진다. 본원에서 "극성 비양성자성 용매"는, 높은 유전율 및 높은 쌍극자 모멘트를 갖고 산성 수소는 없는 용매를 지칭한다. 극성 비양성자성 용매의 비제한적인 예는 테트라하이드로퓨란("THF"), 메틸 테트라하이드로퓨란("Me-THF"), 에틸 아세테이트("EA"), 아세톤, 다이메틸폼아마이드("DMF"), 아세토나이트릴("ACN"), 석유 에터, N-메틸-2-피롤리돈("NMP"), 및 다이메틸 설폭사이드를 포함한다.
본원에서 "극성 양성자성 용매"는, 산소 원자 또는 질소 원자에 결합된 불안정한 수소를 갖는 용매를 지칭한다. 극성 양성자성 용매의 비제한적인 예는 폼산, n-부탄올, i-프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산 및 물을 포함한다.
본원에서 "저 비점 용매"는, 약 45℃ 미만의 비점을 갖는 용매를 지칭한다. 저 비점 용매의 비제한적인 예는 다이클로로메탄, 다이에틸 에터 및 펜탄을 포함한다.
본원에서 "팔라듐 촉매"는, 화학적 기재 화합물의 속도 및 전환율에 영향을 주어, 상업적으로 허용가능한 수율 및 전환율로서 화합물을 제공하는 임의의 팔라듐 촉매를 지칭한다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 팔라듐-촉진된 반응은, 0가 팔라듐 화학종(Pd(0))을 필요로 한다. 예시적인 촉매적으로 활성 (Pd(0)) 화학종은 직접 적용될 수 있거나(예를 들면, 상업적 Pd(0) 착체, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd(PCy3)2, Pd(PtBu3)2, 또는 유사한 Pd(0) 착체로서), 또는 포스핀 리간드 및/또는 염기(예컨대, KOtBu, KOH, NaOAc, K3PO4, K2CO3, 휘니그, 염기, NEt3, NPr3)와의 조합으로 팔라듐 공급원으로부터 형성될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 팔라듐 공급원은 하기 비-배타적 목록으로부터 선택된다: [PdCl(X)]2(X= 알릴, 신남일, 크로틸 등), [Pd(X)PR3](R= 알킬 또는 아릴), [Pd(X)(Y)](Y= 사이클로펜타다이엔일, p-사이밀 등), Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdZ2(Z= Cl, Br, I), Pd2Z2(PR3)2, 및 Pd(TFA)2. 몇몇 양태에서, 촉매적 팔라듐 화학종은, 하기 비-배타적 목록으로부터 선택되는 팔라듐 공급원이다: [Pd(알릴)Cl]2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(벤조나이트릴)2Cl2, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd(TFA)2, Pd(MeCN)4(BF4)2, Pd2(dba)3, Pd(PCy3)2Cl2, Pd(acac)2, 및 Pd(PPh3)4. 몇몇 상기 양태에서, 상기 팔라듐 공급원은 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2이다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 팔라듐 공급원은 Pd(PCy3)2이다. 몇몇 다른 양태에서, 촉매적 팔라듐 화학종은, 팔라듐 공급원(예컨대, 전술됨) 및 리간드로부터 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 상기 리간드의 비제한적인 예는 DPPF, DTPBF, BINAP, DPPE, DPPP, DCPE, RuPhos, SPhos, APhos(amphos), CPhos, XPhos, t-BuXPhos, Me4t-BuXPhos, 네오펜틸(t-Bu)2P, (t-Bu)2PMe, (t-Bu)2PPh, PCy3, PPh3, XantPhos, 및 N-XantPhos를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 리간드는 아릴 포스페이트이다. 몇몇 양태에서, 상기 리간드는 바이냅(BINAP), XantPhos, 또는 XPhos이다. 특정 양태에서, 상기 리간드는 하기 구조식의 Xantphos(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 Xphos(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐)이다:
몇몇 다른 양태에서, 상기 촉매는 예비-성형된 촉매이다. 예비-성형된 촉매의 비제한적인 예는 Pd(dppf)Cl2, Pd(dppe)Cl2, Pd(PCy3)2Cl2, 비스(트라이에틸포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, Pd(t-Bu3P)2Cl2, Pd[P(o-tol)3]2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2(PPh3)2, 및 Pd(CH3CN)2Cl2를 포함한다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 예비-성형된 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 몇몇 다른 양태에서, 상기 촉매 공급원 또는 예비-성형된 촉매는 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 아세토나이트릴)와 복합체화될 수 있다. 상기 복합체의 비제한적인 예는 Pd(dppf)Cl2·DCM, Pd2(dba)3·CHCl3 및 Pd(PPh3)2Cl2·ACN을 포함한다.
본원에서 "보릴화 시약"은, 아릴 할라이드와 교차-커플링하여 아릴 보로네이트를 형성할 수 있는 임의의 보릴화 시약을 지칭한다. 보릴화 시약의 예는, 비제한적으로, 테트라하이드록시붕소, 카테콜보란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란, 4,6,6-트라이메틸-1,3,2-다이옥사보리난, 다이이소프로필아민 보란, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)이붕소, 비스(카테콜레이토)이붕소, 비스(헥실렌 글리콜레이토)이붕소, 비스(피나콜레이토)이붕소, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1-(트라이이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 비스(2,4-다이메틸펜탄-2,4-글리콜레이토)이붕소, 페닐 보론산, 다이이소프로폭시 메틸 보란, 및 메틸 보론산을 포함한다.
본원에서 "환원제"는, 전자를 공여하는 화합물을 지칭한다. 환원제의 비제한적인 예는 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 나트륨 바이설파이트, 나트륨 수소설파이트, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 테트라하이드로보레이트, 칼륨 테트라하이드로보레이트, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 트라이클로로실란, 트라이페닐포스파이트, 트라이에틸실란, 트라이메틸포스핀, 트라이페닐포스핀, 다이보란, 다이에톡시메틸실란, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드, 다이이소프로필아미노보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 리튬 트라이에틸보로하이드라이드를 포함한다.
본원에서 "보호 기"는, 중간체의 원위 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호하는데 사용되는 기를 지칭한다. 상기 보호의 필요성은, 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 적합한 아미노-보호 기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 보호 기의 일반적 설명 및 이의 용도의 경우, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본원에서 "당량 비"는 몰 비를 지칭한다.
본원에서 "우세한" 및 "주로"는, 임의의 중량, 부피, 몰농도, v/w%, w/w%, w/v% 또는 v/v% 기준으로 50% 초과, 75% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상 또는 99.9% 이상을 지칭한다.
본원의 화합물은 하기 비-배타적 방법 및 이의 조합에 의해 분리되고, 단리되고, 정제될 수 있다. 몇몇 방법에서, 상기 화합물은, 염 형성, 결정화 또는 침전과 같은 방법에 의해(예컨대, 용매 농축, 용매 교환, pH 조절 및/또는 온도 조절에 의해) 액체 담체 상 중의 이의 현탁된 고체를 형성함으로써, 단리 및/또는 정제될 수 있다. 몇몇 다른 정제 방법에서, 상기 화합물의 용액을 탄소 공급원(예컨대, 챠콜), 규조토 및/또는 크로마토그래피 수지와 접촉시켜, 불순물을 제거할 수 있다. (i) 본원의 고체 화합물 및 액체 담체 상, 또는 (ii) 현탁된 고체(예컨대, 챠콜, 규조토 또는 수지)와 조합된 액체 담체 상 중의 용액 중의 본원의 화합물을 포함하는 2상 고체-액체 혼합물을 여과 또는 원심분리에 의해 분리할 수 있다. 단리된 고체를 임의적으로 세척하여, 추가적인 불순물(고체 생성물 화합물의 경우) 또는 가용성 생성물(예컨대, 생성물 용액의 경우)을 제거할 수 있다. 몇몇 방법에서, 본원의 화합물은 액체-액체 추출 및 상 분리에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다. 상 분리는 적합하게는 중량 측정으로 또는 액체-액체 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 몇몇 방법에서, 본원의 화합물은 크로마토그래피 방법, 예컨대 이온 교환 크로마토그래피 또는 친화성 크로마토그래피에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다. 하나의 상기 방법에서, 상기 화합물은 분취용 HPLC에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다. 몇몇 방법에서, 상기 화합물은 증류(예컨대, 분별 증류)에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다. 몇몇 다른 방법에서, 본원의 화합물은 한외여과에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다. 임의의 다양한 양태에서, 본원의 고체 화합물은, 예를 들면 진공 건조기 또는 유동 층 건조기를 사용하여 임의적으로 건조될 수 있다. 임의의 분리, 단리 및 정제 방법이 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 및 비제한적으로, 본원의 화합물은 추출, 용매 교환, 결정화, 및 건조에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 몇몇 다른 비제한적인 양태에서, 본원의 화합물은 침전 또는 결정화되거나, 단리되고, 용해되고, 침전되거나 단리되고, 건조될 수 있으며, 이때 2회 이상의 용해 및 결정화 반복이 가능하다. 몇몇 다른 비제한적인 양태에서, 본원의 화합물은 용매 교환 및 분별 증류에 의해 단리될 수 있다.
화합물 200의 제조
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 200, 및 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체 및 이의 염을, 하기 2단계 반응식에 따라 화합물 170 및 181로부터 제조할 수 있다:
제 1 단계에서, 화합물 170, 화합물 181, 팔라듐 촉매, 물-함유 용매 시스템, 및 염기를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성하고, 상기 제 1 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 190을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 형성함으로써, 화합물 190을 제조한다. 몇몇 양태에서, 화합물 190을 상기 제 1 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다. 제 2 단계에서, 화합물 190, 환원제, 염기 및 용매를 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성하고, 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 190의 알데하이드 잔기를 환원시키고, 화합물 200을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 형성함으로써, 화합물 200을 제조한다. 화합물 200을 임의적으로 상기 제 2 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다.
상기 제 1 반응 혼합물에서, 화합물 181 대 화합물 170의 당량 비는 1 초과:1이다. 상기 제 1 반응 혼합물 중의 팔라듐 촉매는, 본원에서 기술된 바와 같은 팔라듐 촉매이다. 몇몇 양태에서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2·DCM이다. 몇몇 양태에서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)Cl2이다. 팔라듐 촉매 대 화합물 170의 당량 비는 약 0.005:1, 약 0.01:1, 약 0.02:1, 약 0.03:1, 약 0.04:1, 약 0.05:1, 약 0.06:1, 약 0.07:1 또는 약 0.08:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.005:1 내지 약 0.08:1, 약 0.005:1 내지 약 0.05:1, 또는 약 0.005:1 내지 약 0.02:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응 혼합물에서, 염기는 무기 염기이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 염기는 K3PO4 또는 K2HPO4이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응 혼합물 용매 시스템은 물 및 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 물 대 극성 비양성자성 용매의 부피 비는 약 0.05:1, 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1 또는 약 0.9:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.05:1 내지 약 0.9:1, 약 0.05:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 0.4:1이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 용매 시스템은 물 및 THF를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응 혼합물 중의 용매 시스템의 부피 대 화합물 170의 중량의 비는 약 20 미만:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 15:1 L/kg, 약 20:1 L/kg, 약 25:1 L/kg, 또는 약 30:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 5:1 내지 약 30:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg일 수 있다.
화합물 190을 형성하는 반응 온도는 적합하게는 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃이다. 상기 반응은, 화합물 170의 HPLC에 의한 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만 또는 0.1 미만인 경우에 완료된 것으로 간주될 수 있다. 완료까지의 반응 시간은 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간일 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 190을 정제할 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 제 1 반응 생성물 혼합물의 온도를 약 10℃ 내지 약 35℃에서 또는 약 15℃ 내지 약 30℃로 조절할 수 있고, 교반 하에, 약 3 중량%, 약 6 중량% 또는 약 9 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 중량% 내지 약 9 중량%의 N-아세틸-L-시스테인 농도를 갖는 수성 N-아세틸-L-시스테인과 합칠 수 있다. N-아세틸-L-시스테인 대 화합물 190의 당량 비는 약 0.1:1, 약 0.3:1 또는 약 0.5:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.01:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 수성 N-아세틸-L-시스테인의 부피 대 화합물 190의 중량의 비는 약 1 L/kg, 약 2 L/kg 또는 약 3 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 1 L/kg 내지 약 3 L/kg일 수 있다. 수성 층을 분리하고, 화합물 190을 포함하는 유기 층을 수집한다. 몇몇 양태에서, 상부 층을 임의적으로, 교반 하에, 약 3 중량%, 약 5 중량% 또는 약 7 중량%, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 중량% 내지 약 7 중량%의 시트르산 농도를 갖는 시트르산 용액과 합칠 수 있으며, 이때 상기 시트르산 용액의 부피 대 화합물 190의 중량의 비는 약 0.5 L/kg, 약 1 L/kg, 약 1.5 L/kg 또는 약 2 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 L/kg 내지 약 2 L/kg일 수 있다. 이러한 이량체 불순물은 주로 시트르산 세척액에 분배되는 것으로 생각된다. 또한, 상기 유기 층을 임의적으로, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 염 함량을 갖는 염 용액(예컨대, NaCl)과 합칠 수 있으며, 이때 상기 염 용액의 부피 대 화합물 190의 중량은 약 0.5 L/kg, 약 1 L/kg, 또는 약 1.5 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.5 L/kg 내지 약 1.5 L/kg일 수 있다. 수성 층을 분리하고, 화합물 190을 포함하는 유기 층을 수집한다. 상기 유기 층을 임의적으로, 염 용액을 사용하여 추가적으로 1회 이상, 약 0.5 L/kg 내지 약 4 L/kg의 화합물 190의 중량에 대한 상기 염 용액의 부피로 세척할 수 있다. 임의적으로, 염기, 예컨대 60 중량% K2HPO4 수용액이, 약 0.5 L/kg 내지 약 1.5 L/kg의 화합물 190의 중량에 대한 부피의 비로 최종 염 세척액에 포함될 수 있다. 최종 염 세척 이후, 수성 층을 분리하고, 화합물 190을 포함하는 유기 층을 수집한다.
상기 제 1 반응 생성물 혼합물 또는 화합물 190을 포함하는 상부 층을, 약 80℃ 미만의 비점을 갖고 상기 제 1 반응 생성물 혼합물 또는 상기 화합물 190을 포함하는 유기 층 중의 용매와 유사한 극성을 갖는 용매와 조합함으로써, 정제 단계로부터 상기 화합물 190을 포함하는 유기 층 또는 상기 제 1 반응 생성물 혼합물로부터 화합물 190을 임의적으로 단리할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 THF이다. 부피를 진공 증류에 의해 감소시킬 수 있으며, 화합물 190을 포함하는 감소된 부피를, 상기 용매(예컨대, THF)를 사용하여 약 8 내지 약 12 L의 용매/화합물 190의 kg의 총 용매 부피로 희석하여, 화합물 190의 희석된 용액을 수득할 수 있다. 희석된 혼합물을 임의적으로 조합하고, 활성탄으로 처리하고, 이어서 여과하여, 화합물 190의 여과된 용액을 수득할 수 있다. 정제된 화합물 190의 용액의 부피를, 증류에 의해 약 3 내지 약 7 L의 용매/화합물 190의 kg의 감소된 부피로 감소시킬 수 있다. THF 희석 및 증류 단계를 1회 이상 반복할 수 있다. 약 3 내지 약 7 L의 에탄올/화합물 190의 kg을 상기 감소된 부피와 합칠 수 있으며, 이후, 약 3 내지 약 7 L의 용매/화합물 190의 kg의 감소된 부피로 증류할 수 있다. 에탄올 첨가 및 증류 단계를 1회 이상 반복할 수 있다. 에탄올을, 상기 감소된 부피에 약 8 내지 약 12 L의 용매/화합물 190의 kg의 농도로 첨가하여, 화합물 190의 희석된 혼합물을 수득할 수 있다. 화합물 190의 희석된 혼합물을, 예를 들면 25℃ 미만으로 냉각하여, 정제된 화합물 190을 상기 냉각되고 희석된 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다. 정제된 화합물 190의 결정을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고, 건조하여, 정제된 건조 화합물 190 결정을 수득할 수 있다.
화합물 170을 기준으로 화합물 190의 수율은 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상이고, 화합물 190의 순도는 HPLC에 의하면 99 면적% 이상, 또는 HPLC에 의하면 99.5 면적% 이상이다.
상기 제 2 반응 혼합물에서, 몇몇 양태에서, 상기 용매는 C1-4 알코올, 에터 및 환형 에터로부터 선택된다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 제 2 반응 혼합물 중의 상기 용매는 THF, 메틸 3급-부틸 에터, 및 2-Me-THF로부터 선택된다. 용매의 부피 대 화합물 190의 중량의 비는 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 6:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 8:1 L/kg, 약 9:1 L kg, 약 10:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 4:1 내지 약 8:1 L/kg일 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 제 2 반응 혼합물 중의 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 하이드록사이드이다. 하나의 상기 양태에서, 상기 염기는 수산화 나트륨이다. 상기 염기 대 화합물 190의 당량 비는 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1, 또는 약 0.9:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1:1 내지 약 0.9:1 또는 약 0.3:1 내지 약 0.7:1이다. 임의의 다양한 양태에서, 상기 환원제는 본원에 기술된 임의의 것이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 환원제는 나트륨 보로하이드라이드이다. 상기 환원제 대 화합물 190의 당량 비는 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1, 또는 약 0.9:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1:1 내지 약 0.9:1 또는 약 0.2:1 내지 약 0.8:1이다. 임의의 다양한 양태에서, 상기 보로네이트는 본원에 기술된 임의의 보릴화제로부터 생성된다. 하나의 상기 양태에서, 상기 보로네이트는 구조식 
의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란이다.
화합물 200을 형성하기 위한 반응 온도는 적합하게는 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 또는 약 30℃이다. 상기 반응은, HPLC에 의한 화합물 200의 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5 미만, 또는 0.1 미만일 때 완료된 것으로 간주될 수 있다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. 화합물 200의 수율은 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 85% 이상이고, 화합물 200의 순도는 HPLC에 의하면 99 면적% 이상 또는 99.5 면적% 이상이다.
화합물 200을 상기 제 2 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물 200의 kg 당 약 0.5 L 내지 약 2 L의 약 10 중량% 내지 약 25 중량% 수성 제 1 인산 칼륨 용액의, 화합물 200의 중량에 대한 부피 비로, 상기 제 2 반응 생성물 혼합물을 제 1 인산 칼륨 용액과 혼합함으로써, 화합물 200을 단리할 수 있다. 수성 층을 분리하고, 용액 중 화합물 200을 포함하는 유기 층을 수집한다. 화합물 200을 포함하는 유기 층을 여과할 수 있다. 여액을, 약 2 내지 약 4 L/화합물 200의 kg의 부피로 증류시킬 수 있다. 이 증류된 여액에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올을, 약 6 내지 약 8 L/화합물 200의 kg의 총 부피로 가할 수 있다. 몇몇 양태에서, 약 0.2 내지 약 0.8 중량%의 화합물 200의 시드 결정을 가하여, 혼합물을 형성할 수 있다. 이 혼합물을 증류시켜, 적어도 1 L/화합물 200의 kg까지 부피를 감소시킨다. 화합물 200의 증류된 혼합물을, 예를 들면 20℃ 미만까지 냉각하여, 냉각된 혼합물로부터 화합물 200을 결정화시킬 수 있다. 화합물 200의 결정을 수집하고, 건조할 수 있다.
몇몇 양태에서, 정제된 화합물 200의 결정을 정제 단계에서 재결정화시킬 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 화합물 200을, 약 4 L/kg 내지 약 10 L/kg 또는 약 6 L/kg 내지 약 8 L/kg의 에탄올의 부피 대 화합물 200의 중량의 비로 에탄올과, 및 약 1 L/kg 내지 약 5 L/kg 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 3.5 L/kg의 톨루엔의 부피 대 화합물 200의 중량의 비로 톨루엔과, 교반 하에 합친다. 상기 혼합물을 교반 하에, 예를 들면 약 65 내지 약 85℃로 가열하고, 용액이 수득될 때까지 유지한다. 이어서, 이 용액을, 예를 들면 약 60 내지 약 70℃로 냉각하고, 시드 결정, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 화합물 200의 시드 결정과 합쳐, 슬러리를 형성할 수 있다. 이 슬러리와 에탄올을, 약 5 L/kg 내지 약 25 L/kg 또는 약 10 L/kg 내지 약 20 L/kg의 에탄올의 부피 대 화합물 200의 중량의 비로 합칠 수 있다. 이 슬러리를, 예를 들면 약 -5 내지 약 15℃로 냉각하고, 2시간 이상, 4시간 이상, 또는 8시간 이상 유지하여, 화합물 200을 결정화시킬 수 있다. 이 결정을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고, 에탄올로 세척할 수 있다. 세척된 결정을, 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여 약 40 내지 약 60℃에서 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 또는 20시간 이상 동안 건조하여, 정제된 화합물 200을 수득할 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 170을, 하기 반응식에 따라 화합물 100 및 160으로부터 제조할 수 있다:
화합물 170의 제조 방법은, 화합물 160, 화학량론적 과량의 화합물 100, 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드, 염기 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 170을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 170을 임의적으로 상기 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
상기 반응 혼합물 중의 화합물 100 대 화합물 160의 당량 비는 1 초과:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1, 약 1.6:1 또는 약 1.7:1, 및 이의 범위, 예컨대 1:1 내지 1.7:1, 약 1.05:1 내지 약 1.5:1 또는 약 1.05:1 내지 약 1.2:1이다. 몇몇 양태에서, 화합물 160을 본원에 개시된 바와 같이 제조한다. 상기 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 촉매는 Pd(OAc)2이고, 상기 리간드는 DPPF이다. 상기 극성 비양성자성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 THF이다. 상기 반응 혼합물 중의 용매의 부피 대 화합물 160의 중량의 비는 약 2:1 L/kg, 약 5:1v L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 15:1 L/kg, 약 20:1 L/kg, 약 25:1 L/kg, 또는 약 30:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 30:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg, 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg일 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 반응 혼합물 중의 화합물 160의 농도는 약 0.1 mol/L, 약 0.2 mol/L, 약 0.3 mol/L, 약 0.4 mol/L, 약 0.5 mol/L, 약 0.75 mol/L, 약 1 mol/L, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1 mol/L 내지 약 1 mol/L, 또는 약 0.2 내지 약 0.5 mol/L이다. 촉매 대 화합물 160의 당량 비는 약 0.01:1, 약 0.02:1 약 0.03:1, 약 0.04:1, 또는 약 0.05:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.01:1 내지 약 0.05:1 또는 약 0.01:1 내지 약 0.03:1이다. 상기 리간드 대 상기 촉매의 당량 비는 약 1.2:1, 약 1.5:1, 약 2:1, 약 2.5:1 또는 약 3:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.2:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 염기는 본원에 기술된 바와 같은 무기 염기이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 염기는 탄산 칼륨이다. 상기 염기 대 화합물 160의 당량 비는 적합하게는 1 초과:1, 약 1.2:1, 약 1.5:1 약 1.8:1 또는 약 2:1, 및 이의 범위, 예컨대 1:1 내지 2:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 1.8:1이다.
상기 반응을 N2 블랑켓 하에 및/또는 N2 퍼지를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응을 환류 온도에서, 전형적으로 약 60℃ 내지 약 80℃에서 수행할 수 있다. HPLC에 의한 화합물 160의 면적% 농도가 3 미만, 2 미만, 1 미만, 또는 0.5 미만일 경우, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 2시간, 6시간, 10시간, 14시간, 18시간, 22시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다.
화합물 170을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 양태에서, 물을 상기 반응 생성물 혼합물과, 약 2:1, 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1 또는 약 20:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 20:1 또는 약 2:1 내지 약 10:1의 물의 부피 대 화합물 160의 중량의 비로 합칠 수 있다. 온도를 감소시켜, 화합물 170의 결정화를 유도하고, 고체 화합물 170의 현탁액을 형성할 수 있다. 상기 온도는 약 5℃ 내지 약 30℃, 또는 약 15℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 상기 온도를 1시간 이상, 2시간 이상, 또는 3시간 이상 유지할 수 있다. 고체 화합물 170을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 상기 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 단리된 화합물 170을 임의적으로 건조할 수 있다. 몇몇 건조 양태에서, 부분 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여, 약 15℃ 내지 약 40℃, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 2시간 이상, 3시간 이상, 또는 4시간 이상 동안 건조를 수행한다.
화합물 160을 기준으로 화합물 170의 수율은 80% 이상, 85% 이상 또는 90% 이상이다. 화합물 170의 순도는 HPLC에 의하면 95 면적% 이상, 98 면적% 이상 또는 99 면적% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 100을, 하기 2단계 반응식에 따라 화합물 95로부터 제조할 수 있다:
제 1 단계에서, 화합물 95, n-부틸 리튬, 유기 염기, 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성하고, 반응시켜, 화합물 96을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 제 2 단계에서, 상기 제 1 반응 생성물 혼합물을 극성 비양성자성 용매와 혼합하여, 제 2 반응 생성물 혼합물을 형성한다. 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 100을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 100을 임의적으로 상기 제 2 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응 혼합물은 본원에 기술된 바와 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 상기 제 1 반응 혼합물 중의 용매의 부피 대 화합물 95의 중량은 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 6:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 8:1 L/kg, 약 9:1 L/kg, 또는 약 10:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg, 약 3:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 4:1 내지 약 6:1 L/kg이다. n-부틸 리튬 대 화합물 95의 몰 비가 1 초과:1, 약 1.2:1, 약 1.4:1, 약 1.6:1, 약 1.8:1, 약 2:1, 및 이의 범위, 예컨대 1:1 내지 2:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 1.6:1이다. 상기 n-부틸 리튬은 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액, 예컨대 2.5 M 용액일 수 있다. 상기 유기 염기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 유기 염기는 다이이소프로필아민이다. 상기 유기 염기 대 화합물 95의 몰 비는 약 1.1:1, 약 1.2:1 약 1.4:1, 약 1.6:1 약 1.8:1 또는 약 2:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.1:1 내지 약 2:1, 약 1.2:1 내지 약 2:1, 또는 약 1.4:1 내지 약 1.8:1이다. 상기 제 1 반응 생성물 혼합물을 생성하기 위한 반응 온도는 -35℃ 초과, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 또는 약 -10℃, 및 이의 범위, 예컨대 -35℃ 내지 약 -10℃, 또는 약 -30℃ 내지 약 -15℃이다.
몇몇 양태에서, 상기 제 2 반응 혼합물은 추가적인 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 상기 양태에서, 상기 제 2 반응 혼합물 중의 상기 추가적인 극성 비양성자성 용매의 부피 대 화합물 95의 중량은 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 6:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 8:1 L/kg, 약 9:1 L/kg, 또는 약 10:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 3:1 내지 약 7:1 L/kg이다. 상기 양태에서, 상기 추가적인 극성 비양성자성 용매 대 화합물 95의 몰 비는 약 1.1:1 내지 약 2:1, 또는 약 1.3:1 내지 약 1.5:1이다. 상기 제 1 반응 생성물 혼합물을 생성하기 위한 반응 온도는 -50℃ 초과, 약 -45℃, 약 -40℃, 약 -35℃, 약 -30℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 또는 약 -10℃, 및 이의 범위, 예컨대 -50℃ 내지 -10℃, 또는 -30℃ 내지 -15℃이다. 상기 제 2 반응 생성물 혼합물을 수성 무기 산 용액, 예컨대 10 중량% 내지 25 중량%의 HCl 용액으로 켄칭할 수 있으며, 이때 상기 산 대 화합물 100의 당량 비는 약 2:1 내지 약 8:1, 또는 약 4:1 내지 약 6:1일 수 있다.
화합물 100을 배치 또는 연속 반응식으로 제조할 수 있다. 연속 반응식에서는, 용액 A(본원에 기술된 바와 같이 헥산 중 n-BuLi), 및 용액 B(THF 중 다이이소프로필아민)를 혼합기를 통해 제 1 반응기로 전달하여, 제 1 반응 생성물 혼합물을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응기 내 체류 시간은 적합하게는 약 10 내지 약 60초 또는 약 20 내지 약 30초이고, 반응 온도는 본원에 기술된 바와 같이 -35℃ 초과이다. 상기 제 1 반응 생성물 혼합물 및 용액 C(본원에 기술된 바와 같이 용매 중 화합물 95)을 혼합기를 통해 제 2 반응기로 전달하여, 리튬화된 2,4-다이클로로피리딘의 용액을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 제 2 반응기 내 체류 시간은 적합하게는 약 10 내지 약 60초 또는 약 20 내지 약 30초이고, 반응 온도는 본원에 기술된 바와 같이 -35℃ 초과이다. 상기 제 2 반응 생성물 혼합물 및 용액 D(본원에 기술된 바와 같이 DMF)를 혼합기를 통해 제 3 관형 반응기에 전달하여, 화합물 100을 포함하는 제 3 반응 생성물 혼합물을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 제 3 반응기 내 체류 시간은 적합하게는 약 10 내지 약 60초 또는 약 20 내지 약 30초이고, 반응 온도는 본원에 기술된 바와 같이 -35℃ 초과이다. 상기 제 3 반응 생성물 혼합물을 약 0 내지 약 20℃에서 켄칭 반응기 내에 수집하고, 수성 켄칭 용액(예컨대, 본원에 기술된 바와 같이 HCl 켄칭 용액)과 합칠 수 있다. 적합한 연속 반응기는, 예를 들면, 관형 반응기 및 연속 교반 탱크 반응기를 포함한다.
화합물 100을 임의적으로 상기 제 2 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다.
하나의 상기 단리 양태에서, 켄칭된 제 2 반응 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 화합물 100을 포함하는 에틸 아세테이트 상을 분리함으로써, 화합물 100을, 물을 포함하는 켄칭된 제 2 반응 생성물 혼합물로부터 약 5℃ 내지 약 30℃의 온도에서 추출할 수 있다. 에틸 아세테이트의 부피 대 화합물 95의 중량의 비는 약 1:1 L/kg, 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 또는 약 5:1 L/kg일 수 있다. 하나 이상의 추출을 수행할 수 있다. 수집된 에틸 아세테이트 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조할 수 있다. 상기 에틸 아세테이트 추출물을 감압 하에, 예를 들면 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg의 부피 대 화합물 95 중량의 비로 농축할 수 있다. 석유 에터를, 약 3:1 내지 약 12:1 또는 약 5:1 내지 약 9:1의 화합물 95에 대한 w/w% 비로 상기 에틸 아세테이트에 가하고, 25℃ 미만에서, 고체 화합물 100을 함유하는 슬러리를 형성하기에 충분한 시간 동안 교반할 수 있다. 고체 화합물 100을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고, 진공 하에 약 30℃ 내지 약 50℃에서 건조하여, 고체 화합물 100을 수득할 수 있다.
또다른 상기 단리 양태에서, 화합물 100을 포함하는 켄칭된 반응 생성물 혼합물을 약 10 내지 약 35℃로 가열하고, 이어서 상 분리할 수 있다. 상기 유기 층 및 수성 층을 수집하고, 수성 층을 비극성 용매와 혼합하여 추출하고, 이어서 상 분리할 수 있다. 상기 비극성 용매 대 화합물 100의 w/w 비는 적합하게는 약 3:1 내지 약 12:1 또는 약 6:1 내지 약 10:1이다. 하나 이상의 추출 단계를 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 비극성 용매는 톨루엔이다. 상기 유기 층을 합치고, 임의적으로 염수 및 물로 세척할 수 있다. 상기 유기 층을 농축하고, 약 30 내지 약 50℃로 냉각할 수 있다. 온도를 약 30 내지 약 50℃로 유지하면서, 선형 비극성 용매(예컨대, 헵탄)를 가할 수 있다. 상기 선형 비극성 용매 대 화합물 100의 w/w 비는 적합하게는 약 5:1 내지 약 20:1 또는 약 10:1 내지 약 14:1이다. 고체 화합물 100을 포함하는 생성 슬러리를 냉각하고, 약 -20 내지 약 0℃에서 약 1 내지 약 3시간 동안 에이징할 수 있다. 화합물 100을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고, 부분 또는 완전 진공 하에 건조할 수 있다. 몇몇 양태에서, 건조 온도는 40℃ 미만일 수 있다.
또다른 상기 단리 양태에서, 화합물 100을 포함하는 켄칭된 반응 생성물 혼합물을 약 10 내지 약 35℃로 가열하고, 이어서 상 분리할 수 있다. 유기 층 및 수성 층을 수집하고, 수성 층을 비극성 용매(예컨대, 톨루엔)와 혼합하여 추출하고, 이어서 상 분리할 수 있다. 상기 비극성 용매 대 화합물 100의 w/w 비는 적합하게는 약 3:1 내지 약 12:1 또는 약 6:1 내지 약 10:1이다. 하나 이상의 추출 단계를 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 비극성 용매는 톨루엔이다. 이어서, 합친 유기 층을 염수 및 이어서 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 물로 최종 세척한다. 몇몇 실시양태에서, 염수를 사용한 세척은 약 2 내지 3 당량 부피의 염수를 사용하여 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 중탄산 나트륨 수용액은 물 중 약 5% NaHCO3의 농도를 가진다. 몇몇 실시양태에서, 염수를 사용한 세척은 약 5 당량 부피의 4.8% NaHCO3를 사용하여 수행한다. 몇몇 실시양태에서, 물을 사용한 최종 세척은 약 1 당량 부피의 물을 사용하여 수행한다. 상기 유기 층을 농축하고, 약 30 내지 약 50℃로 냉각할 수 있다. 온도를 약 30 내지 약 50℃로 유지하면서, 선형 비극성 용매(예컨대, 헵탄)를 가할 수 있다. 상기 선형 비극성 용매 대 화합물 100의 w/w 비는 적합하게는 약 5:1 내지 약 20:1 또는 약 10:1 내지 약 14:1이다. 고체 화합물 100을 포함하는 생성 슬러리를 냉각하고, 약 1 내지 약 3시간 동안 약 -20 내지 약 0℃에서 에이징할 수 있다. 화합물 100을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고, 부분 또는 완전 진공 하에 건조할 수 있다. 몇몇 양태에서, 건조 온도는 40℃ 미만일 수 있다.
화합물 100의 수율은 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상 또는 87% 이상이다. 화합물 100의 순도는 HPLC에 의하면 90 면적% 이상, 95 면적% 이상 또는 99.5 면적% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 181은 하기 반응식에 따라 화합물 180으로부터 제조할 수 있다:
화합물 181의 제조 방법은, 화합물 180, 팔라듐 촉매, 촉매 리간드, 보릴화 시약, 알칼리 금속 아세테이트 염, 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 181을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 181을 임의적으로 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다.
상기 팔라듐 촉매 및 상기 촉매 리간드는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이고, 상기 촉매 리간드는 아릴 포스페이트 리간드이다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 아릴 포스페이트 리간드는 XPhos이다. 팔라듐 촉매 대 화합물 180의 당량 비는 약 0.001:1, 약 0.002:1, 약 0.003:1, 약 0.004:1, 또는 약 0.005:1, 및 이의 범위, 예컨대 0.001:1 내지 약 0.005:1이다. 촉매 리간드 대 촉매의 당량 비는 약 1.3:1, 약 1.5:1, 약 1.7:1, 약 1.9:1, 약 2.5:1 또는 약 3:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.3:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 상기 보릴화 시약은 본원에 기술된 바와 같다. 상기 용매는 극성 비양성자성 용매 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 용매의 부피 대 화합물 180의 중량의 비는 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 20:1 L/kg, 또는 약 25:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 25:1 L/kg, 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg, 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg이다. 몇몇 양태에서, 상기 반응 혼합물은 약 0.1 mol/L, 약 0.2 mol/L, 약 0.3 mol/L, 약 0.4 mol/L, 또는 약 0.5 mol/L, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1 내지 약 0.5 mol/L의 화합물 180 농도를 포함한다. 상기 알칼리 금속 아세테이트 염 대 화합물 180의 당량 비는 1 초과:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 알칼리 금속 아세테이트 염은 칼륨 아세테이트이다. 몇몇 양태에서, 상기 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)이붕소 및 상기 보로네이트는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란이다. 보릴화 시약 대 화합물 180의 당량 비는 1 초과:1, 약 1.2:1, 약 1.5:1 또는 약 2:1, 및 이의 범위, 예컨대 1:1 내지 2:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 알칼리 금속 아세테이트 염은 칼륨 아세테이트이다. 몇몇 양태에서, 상기 보릴화 시약은 비스(피나콜레이토)이붕소 및 상기 보로네이트는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란이다. 상기 양태에서, 보로네이트 화합물 181은 하기 화합물 182의 화학종이다:
화합물 181 또는 182를 형성하는 반응은 N2 퍼지 및/또는 N2 블랑켓을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 환류 온도에서, 전형적으로 60℃ 내지 약 80℃에서 수행할 수 있다. HPLC에 의한 화합물 160의 면적% 농도가 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 181 또는 182를 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을 물과, 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg 또는 약 5 L/kg, 및 이의 비, 예컨대 약 1 내지 약 5 L/kg 또는 약 2 내지 약 4 L/kg의 물의 부피 대 화합물 181 또는 182의 중량의 비로 합칠 수 있다. 수성 층을 분리하고, 용액 상태의 화합물 181 또는 182를 포함하는 유기 층을 수집한다. 상기 유기 층을, 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg 또는 약 5 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 5 L/kg의 부피 대 화합물 181 또는 182의 중량의 비의 감소된 부피로 증류시킬 수 있다. 상기 증류는 적합하게는, 예를 들면, 40℃ 이상의 온도에서의 진공 증류이다. 다르게는, 상기 증류를 대기압에서 수행할 수 있다. 화합물 181 또는 182를 포함하는 감소되 부피를, 약 5 L/kg 내지 약 8 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 181 또는 182의 중량의 비로, 극성 비양성자성 용매(예컨대, THF)에 희석하고, 희석된 혼합물을 임의적으로 여과하고, 희석된 혼합물을, 약 2 내지 약 4 L/화합물 181 또는 182의 kg의 감소된 부피로 증류시킬 수 있다. 상기 극성 비양성자성 용매의 희석 및 증류 단계를 1회 이상 반복할 수 있다. 상기 감소된 부피를 비극성 용매(예컨대, MTBE)와, 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg 또는 약 20 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 5 내지 약 20 L/kg 또는 약 5 내지 약 15 L/kg의 비극성 용매의 부피 대 화합물 181 또는 182의 중량의 비로 합칠 수 있다. 이 혼합물을 약 0 내지 약 15℃로 냉각하여, 화합물 181 또는 182를 고체 분산액으로서 수득할 수 있다. 고체 화합물 181 또는 182를, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고, 건조하여, 고체 화합물 181 또는 182를 수득할 수 있다.
다르게는, 화합물 181 또는 182를 형성하는 반응이 완료된 후, 무기 염을 60 내지 65℃에서 여과해낸다. 여액을 40 내지 45℃로 냉각하고, 챠콜 상에서 여과한다. 어어서, 여액의 부피를 대기압에서 감소시킨다. 상기 감소된 부피를 비극성 용매(예컨대, MTBE)와, 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg 또는 약 20 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 5 내지 약 20 L/kg 또는 약 5 내지 약 15 L/kg의 비극성 용매의 부피 대 화합물 181 또는 182의 중량의 비로 합칠 수 있다.
화합물 180을 기준으로 화합물 181 또는 182의 수율은 80% 이상, 85% 이상 또는 90% 이상이다. 화합물 181 또는 182의 순도는 HPLC에 의하면 95 면적% 이상, 98 면적% 또는 99 면적% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 180을 하기 반응식에 따라 화합물 90 및 141로부터 제조할 수 있다:
화합물 180의 제조 방법은, 화합물 141, 화합물 90, 팔라듐 촉매 및 아릴 포스페이트 촉매 리간드, 염기 및 비양성자성 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 180을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 180을 임의적으로 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다.
상기 반응 혼합물 대략 동몰량의 화합물 90 및 141을 포함한다. 상기 비양성자성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 비양성자성 용매는 THF, 톨루엔, Me-THF, 1,4-다이옥산, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 용매는 1,4-다이옥산이다. 상기 반응 혼합물 중의 상기 용매 중 화합물 141의 농도는 약 2 w/w%, 4 w/w%, 약 6 w/w%, 약 8 w/w%, 약 10 w/w%, 약 12 w/w%, 또는 약 14 w/w%, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 14 w/w% 또는 약 6 내지 약 10 w/w%이다. 몇몇 양태에서, 화합물 141의 공급원은 고체 화합물 141 또는 화합물 141을 포함하는 잔사이다. 몇몇 다른 양태에서, 화합물 141의 공급원은 상기 용매 중 화합물 141의 용액이고, 이때 상기 용액은 약 3 내지 약 15 중량%의 화합물 141 및 0.15 중량% 미만 메탄올을 포함한다. 상기 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd2(dba)3이고, 상기 촉매 리간드는 Xantphos이다. 상기 팔라듐 촉매 대 화합물 141의 당량 비는 약 0.005:1 내지 약 0.05:1, 또는 약 0.01:1 내지 약 0.03:1이다. 상기 촉매 리간드 대 상기 촉매의 당량 비는 약 1.2:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 염기는 본원에 기술된 바와 같은 무기 염기이다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 염기는 탄산 칼륨 또는 제 3 인산 칼륨이다. 상기 염기 대 화합물 141의 몰 비는 약 1.5:1 내지 약 3:1이다.
화합물 180을 형성하기 위한 반응은 N2 퍼지 및/또는 N2 블랑켓을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 환류 온도에서, 전형적으로 약 80℃ 내지 약 120℃에서 수행할 수 있다. HPLC에 의한 화합물 180의 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 30시간, 또는 그 이상일 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 180을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을 약 50℃ 내지 약 85℃로 냉각하고, 여과할 수 있다. 여액을 임의적으로, 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산)로 세척하고, 세척액을 여액과 합칠 수 있다. 여액을 거의 건조 농축할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 농축을 진공 중에서 약 45 내지 약 75℃의 온도에서 수행하여, 화합물 180의 잔사를 형성할 수 있다. 상가 진사를 메탄올과 합쳐, 상기 잔사를 임의적으로 정제함으로써, 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg 또는 약 6:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg의 메탄올의 부피 대 화합물 180의 중량의 비로 화합물 180의 슬러리를 형성할 수 있다. 상기 슬러리를 약 -5 내지 약 10℃로 냉각하고, 1시간 이상 동안 교반할 수 있다. 조질 화합물 180의 고체를, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있으며, 상기 고체를 임의적으로 차가운 메탄올로 세척할 수 있다. 조질 고체를 진공 하에, 예를 들면, 약 45 내지 약 75℃의 온도에서 0.5시간 이상 동안 건조할 수 있다. 건조된 조질 고체를 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산)와, 약 1.1:1 내지 약 2:1 또는 약 1.2:1 내지 약 1.7:1의 용매 대 화합물 180의 w/w 비로서 합칠 수 있으며, 생성 혼합물을 가열 환류시키고, 0.1시간 환류 온도에서 교반할 수 있다. 이 가열된 혼합물에 i-프로판올을, 약 1.5:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2.5:1 내지 약 5:1 L/kg의 i-프로판올의 부피 대 화합물 180의 중량의 비로 가할 수 있다. 생성 혼합물을 약 10 내지 약 30℃로 냉각하고, 상기 온도에서 교반하여, 고체 화합물 180을 포함하는 슬러리를 형성할 수 있다. 고체 화합물 180을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있고, 수집된 고체를 임의적으로 i-프로판올로 세척할 수 있다. 화합물 180의 고체를 진공 하에, 예컨대 약 50 내지 약 80℃의 온도에서 2시간 이상 동안 건조할 수 있다.
화합물 180의 수율은 60% 이상, 70% 이상 또는 80% 이상이다. 화합물 180의 순도는 HPLC에 의하면 95 면적% 이상, 98 면적% 이상, 또는 99 면적% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 141을 하기 반응식에 따라 화합물 140으로부터 제조할 수 있다:
화합물 141의 제조 방법은, 화합물 140, Pd/C 촉매, 수소, 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 다이옥산, 톨루엔, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다.
상기 용매의 부피 대 화합물 140의 중량의 비는 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg, 약 15:1 L/kg, 또는 약 20:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 20:1 L/kg, 약 3:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 4:1 내지 약 6:1 L/kg이다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 메탄올이다. 상기 촉매 대 화합물 140의 중량 비는 약 10 w/w%, 약 15 w/w%, 약 20 w/w%, 약 25 w/w% 또는 약 30 w/w% 및 이의 범위, 예컨대 약 10 내지 약 30 w/w%, 또는 약 10 내지 약 25 w/w%이다.
화합물 141을 형성하기 위한 반응은, H2의 도입 이전에 N2 퍼지를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 약 35℃ 내지 약 65℃에서 또는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 140의 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 상기 반응 생성물 혼합물은 여과되며, 여액은 용액 중 화합물 141을 포함한다.
몇몇 양태에서, 여액을 거의 농축 건조함으로써, 화합물 141을 잔사로서 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 농축은 진공 중에서 60℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 몇몇 임의적 양태에서, 상기 화합물 141의 잔사를 비양성자성 용매(예컨대, THF, 톨루엔, Me-THF 또는 1,4-다이옥산)와 합치고, 이어서 거의 건조 농축할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 농축을 진공 중에서 60℃ 미만의 온도에서 수행하여, 잔사를 형성할 수 있다. 상기 양태에서, 용매의 부피 대 화합물 141의 중량의 비는 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 7:1 L/kg 또는 약 9:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 9:1 L/kg 또는 약 3:1 내지 약 7:1 L/kg이다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 1,4-다이옥산이다. 상기 잔사를 임의적으로 상기 비양성자성 용매와, 약 5:1 L/kg, 약 10:1 L/kg 또는 약 15:1 L/kg 또는 약 20:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 5:1 내지 약 20:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 15:1 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 141의 중량의 비로 합칠 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 비양성자성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중의 화합물 141의 최종 농도는 약 5 내지 약 15 중량%이다.
화합물 141의 수율은 90% 이상 또는 95% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 140을 하기 반응식에 따라 화합물 20 및 153으로부터 제조할 수 있다:
화합물 140의 제조 방법은, 화합물 153, 화합물 20, 용매, NaBH(OAc)3, 및 아세트산을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 반응 혼합물은 추가로 건조제를 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 140을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 140을 임의적으로 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다.
상기 용매는 THF, Me-THF, DCM, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 DCM이다. 몇몇 양태에서, 화합물 153의 공급원은 상기 용매 중 화합물 153의 용액이다. 임의의 다양한 양태에서, 상기 용매 중의 화합물 153의 농도는 약 2 내지 약 10 중량%이다. 화합물 20 대 화합물 153의 당량 비는 약 1.3:1 내지 약 1.9:1이다. 아세트산 대 화합물 153의 당량 비는 약 1.1:1 내지 약 3:1이다. NaBH(OAc)3 대 화합물 153의 당량 비는 1.5 초과:1이다. 몇몇 양태에서, 건조제는 마그네슘 설페이트이고, 이때 마그네슘 설페이트 대 화합물 153의 당량 비는 약 0.3:1 내지 약 0.6:1이다.
화합물 140을 형성하기 위한 반응은 N2 퍼지 및/또는 N2 블랑켓을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 153의 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 140을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 상기 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을 물과, 약 3:1 L/kg 약 5:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 9:1 L/kg 또는 약 11:1 L/kg 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 11:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 9:1 L/kg의 물의 부피 대 화합물 140의 중량의 비로 합칠 수 있다. 상들을 분리하여, 수성 상, 및 용액 중 화합물 140을 포함하는 제 1 유기 상을 수득한다. 수성 상을, 약 1 L/kg 내지 약 5 L/kg 또는 약 2 L/kg 내지 약 4 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 140의 중량의 비로 용매(예컨대, DCM)로 추출하고, 상들을 분리하여, 상기 용매 중의 용매 중 화합물 140을 포함하는 2 유기 상을 형성할 수 있다. 상기 제 1 및 제 2 유기 상을 합치고, 물로 세척할 수 있다. 몇몇 양태에서, 세척수의 부피는, 상기 제 2 유기 상을 형성하는데 사용되는 용매의 부피와 대략 동일하다. 세척되고 합쳐진 유기 상을 임의적으로 물로 1회 이상 세척할 수 있다. 용액 중 화합물 140을 포함하는 세척된 유기 상을 건조제(예컨대, 마그네슘 설페이트)로 건조하고, 이어서 여과할 수 있다. 여액을 임의적으로, 용매(예컨대, DCM)로 추가로 세척할 수 있다. 여액을 진공 하에 50℃ 미만의 온도에서 거의 농축 건조하여, 화합물 140 잔사를 형성할 수 있다. 임의적으로, 상기 잔사를 비극성 용매와 합쳐, 약 1.5:1 L/kg 내지 약 4:1 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 140의 중량의 비를 갖는 혼합물을 형성할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 비극성 용매는 석유 에터이다. 상기 혼합물을 약 5 내지 약 35℃에서 충분한 시간 동안 교반하여, 화합물 140의 용액을 형성할 수 있다. 이어서, 상기 용액을 여과하고, 진공 하에 약 40 내지 약 70℃의 온도에서 농축 건조하여, 고체 화합물 140을 형성할 수 있다.
화합물 140의 수율은 85% 이상 또는 90% 이상이다. 화합물 140의 순도는 HPLC에 의하면 95% 이상, 98% 이상 또는 98.5% 이상이다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 153을 하기 반응식에 따라 화합물 152로부터 제조할 수 있다:
화합물 153의 제조 방법은, 보호 기(PG) 잔기를 갖는 화합물 152, 염산, 및 물-함유 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 탈보호된 화합물 153을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 화합물 153을 임의적으로 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 양태에서, PG는 BOC이다.
화합물 153을 형성하기 위한 반응은 N2 퍼지 및/또는 N2 블랑켓을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 약 40 내지 약 70℃에서 또는 약 50 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 152의 면적% 농도가 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 153을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 상기 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을, 예를 들면 약 10 내지 약 30℃로 냉각할 수 있으며, 상기 반응 혼합물을, 본원에 기술된 바와 같은 비극성 용매(예컨대, DCM)로, 약 3:1 L/kg 내지 약 11:1 L/kg 또는 약 5:1 L/kg 내지 약 9 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 153 중량의 비로 추출할 수 있다. 수성 상을 수집하고, 이의 pH를, 수성 강한 무기 염기(예를 들면, 약 30% NaOH)로 11 초과로 조절할 수 있다. pH-조절된 수성 상을 비극성 용매(예컨대, DCM)로, 약 5:1 L/kg 내지 약 20:1 L/kg 또는 약 8:1 L/kg 내지 약 15:1 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 153의 중량의 비로 추출할 수 있다. 상기 비극성 용매을 사용하여 제 2 수성 상 추출을 수행할 수 있다. 상기 유기 상들을 합치고, 각각의 비극성 용매 추출의 부피와 일반적으로 일치하는 부피로, 물을 사용하여 1회 이상 세척할 수 있다. 이어서, 합친 세척된 유기상을 건조제(예컨대, MgSO4)로 건조하고, 여과할 수 있다. 여액은, 용액 중 화합물 153을 약 2 w/w%, 약 4 w/w%, 약 6 w/w% 또는 약 8 w/w%, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 8 w/w% 또는 약 2 내지 약 6 w/w%의 농도로 포함한다. 몇몇 양태에서, 고체 화합물 153은, 진공 하의 용매 증발에 의해 수득할 수 있다. 몇몇 다른 양태에서, 화합물 153의 용액을 화합물 140의 제조에 직접 사용할 수 있다. 화합물 153의 수율은 80% 이상 또는 90% 이상이다.
본 발명의 몇몇 특정 양태에서, 화합물 200을, 도 1에 도시된 방법에 따라 제조한다. 본 발명의 몇몇 다른 특정 양태에서, 화합물 200을, 도 2에 도시된 방법에 따라 제조한다.
도 3 및 4에 도시되고 본원에 일반적으로 기술된 본 발명의 몇몇 특정 양태에서, (1) 화합물 60 및 N-브로모석신이미드를 반응시켜, 화합물 70을 수득하고; (2) 화합물 70 및 메틸-p-토실레이트를 반응시켜, 화합물 90을 수득하고; (3) 화합물 30 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트를 반응시켜, Boc-보호된 화합물 40을 수득하고; (4) 화합물 50 및 40을, 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드의 존재 하에 반응시켜 화합물 154를 수득하고; (5) 화합물 154를 탈보호시켜, 화합물 153을 수득하고; (6) 화합물 153 및 화합물 20을 반응시켜, 화합물 140을 형성하고; (7) 화합물 140을, Pd/C 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 환원시켜, 화합물 141을 수득하고; (8) 화합물 141을, 팔라듐 촉매 및 촉매 리간드의 존재 하에 화합물 90과 반응시켜, 화합물 180을 수득한다.
본 발명의 몇몇 다른 특정 양태에서, 화합물 180을 도 5에 도시된 방법에 따라 제조한다. 화합물 30, 다이-3급-부틸 다이카보네이트, 및 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 18시간 동안 반응시켜, Boc-보호된 화합물 40을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 69% 내지 약 77%의 수율로 수득한다. 화합물 51, 화합물 40, 적합한 용매, K3PO4, Pd(OAc)2 촉매 및 BINAP 리간드를 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 90℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, BOC-보호된 화합물 154를 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 80% 내지 약 84%의 수율로 수득한다. 화합물 154, 나트륨 설파이드 수화물, 및 용매 시스템(메탄올 및 물 포함)을 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 60℃ 내지 약 75℃에서 약 2시간 동안 반응시켜, 화합물 151을 포함하는 반응 생성물을 약 94% 내지 약 97%의 수율로 수득한다. 화합물 60, N-브로모석신이미드 및 아세토나이트릴을 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 25℃ 내지 약 55℃에서 약 2시간 동안 반응시켜, 화합물 70을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 69% 내지 약 74%의 수율로 수득한다. 화합물 70, 메틸-p-토실레이트, K2CO3 및 DMF를 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 90을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 75% 내지 약 80%의 수율로 수득한다. 화합물 151, 화합물 90, Pd2(dba)3 촉매, Xantphos 촉매 리간드 및 다이옥산을 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, Boc-보호된 화합물 161을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 70% 내지 약 75%의 수율로 수득한다. 화합물 161을 약 7.2% HCl로 탈보호시키고, 이어서 약 20% NaOH로 중화시켜, 화합물 160을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 95 내지 약 99%의 수율로 수득한다. 화합물 160, 화합물 20, NaBH(OAc)3, 아세트산, 마그네슘 설페이트, 및 DCM을 포함하는 반응 혼합물을 수득하고, 상기 반응 혼합물을 약 40℃에서 약 2시간 동안 반응시켜, 화합물 180을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 70% 내지 약 75%의 수율로 수득한다. 화합물 51을 기준으로 총 수율은 약 38%이다.
본 발명의 몇몇 다른 특정 양태에서, 화합물 180을, 도 6에 도시된 방법에 따라 제조한다. 화합물 60, N-브로모석신이미드 및 아세토나이트릴을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 약 25℃ 내지 약 55℃에서 약 2시간 동안 반응시켜, 화합물 70을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 69% 내지 약 74%의 수율로 수득한다. 화합물 70, 메틸-p-토실레이트, K2CO3 및 DMF를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 90을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 75% 내지 약 80%의 수율로 수득한다. 화합물 30, 다이-3급-부틸 다이카보네이트, 및 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 18시간 동안 반응시켜, Boc-보호된 화합물 40을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 69% 내지 약 77%의 수율로 수득한다. 화합물 50, 화합물 40, 다이옥산, K3PO4, Pd(OAc)2 촉매 및 BINAP 리간드를 포함하는 반응 혼합물을 형성한다. 상기 반응 혼합물 중에서, 다이옥산 중 화합물 50의 농도는 약 10 w/w%이고, K3PO4 대 화합물 50의 당량 비는 약 2이고, Pd(OAc)2 촉매 대 화합물 50의 당량비는 약 0.012:1이고, Pd(OAc)2 촉매 대 BINAP 리간드의 당량비는 약 1:1이다. 이 반응 혼합물을 약 95℃ 내지 약 105℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, BOC-보호된 화합물 154를 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 79%의 수율로 수득한다. 화합물 154, 메탄올, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매 및 수소를 포함하는 반응 혼합물을 형성한다. 상기 반응 혼합물 중에서, 메탄올의 부피 대 화합물 154의 중량의 비는 약 5:1이고, 상기 탄소 상 팔라듐 촉매 대 화합물 154의 중량 비는 약 0.05:1이다. 상기 반응 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃에서 약 2시간 동안 수소화 반응시켜, 화합물 155를 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 97%의 수율로 수득한다. 화합물 155를, 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 시스템 중 HCl로 약 25℃ 내지 약 35℃에서 약 7시간 내지 약 10시간 동안 탈보호시켜, 탈보호된 화합물 156을 약 93%의 수율로 수득한다. 화합물 156, 화합물 20, NaBH(OAc)3, 아세트산, 및 DCM을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 100%의 수율로 수득하며, 이때 화합물 141의 순도는 HPLC에 의하면 약 85 면적% 내지 약 90 면적%이다. 화합물 141, 화합물 90, Pd2(dba)3 촉매, Xantphos 촉매 리간드, K3PO4, 및 다이옥산을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물 약 100℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, 화합물 180을 약 47%의 수율로 수득하였다. 화합물 50을 기준으로 화합물 180의 총 수율은 약 33%이다.
본 발명의 몇몇 다른 특정 양태에서, 화합물 180을, 도 7에 도시된 방법에 따라 제조한다. 화합물 60, N-브로모석신이미드 및 아세토나이트릴을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 약 25℃ 내지 약 55℃에서 약 2시간 동안 반응시켜, 화합물 70을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 69% 내지 약 74%의 수율로 수득한다. 화합물 70, 메틸-p-토실레이트, K2CO3 및 DMF를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 90을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 75% 내지 약 80%의 수율로 수득한다. 화합물 30, 벤질 클로로포메이트("Cbz-Cl"), 및 적합한 용매를 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, Cbz-보호된 화합물 31을 약 87%의 수율로 수득한다. 화합물 50, 화합물 31, 다이옥산, K3PO4, Pd(OAc)2 촉매 및 BINAP 리간드를 포함하는 반응 혼합물을 형성한다. 상기 반응 혼합물 중에서, 다이옥산 중 화합물 50의 농도는 약 10 w/w%이고, K3PO4 대 화합물 50의 당량비는 약 2이고, Pd(OAc)2 촉매 대 화합물 50의 당량비는 약 0.012:1이고, Pd(OAc)2 촉매 대 BINAP 리간드의 당량비는 약 1:1이다. 이 반응 혼합물을 약 95℃ 내지 약 105℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, Cbz-보호된 화합물 157을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 77%의 수율로 수득한다. 화합물 157, 메탄올, 10% 탄소 상 팔라듐 촉매 및 수소를 포함하는 반응 혼합물을 형성한다. 상기 반응 혼합물 중에서, 메탄올의 부피 대 화합물 157의 중량의 비는 약 5:1이고, 상기 탄소 상 팔라듐 촉매 대 화합물 157의 중량 비는 약 0.05:1이다. 상기 반응 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃에서 약 2시간 동안 수소화 반응시켜, 탈보호된 화합물 156을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 93%의 수율로 수득한다. 화합물 156, 화합물 20, NaBH(OAc)3, 아세트산, 및 DCM을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 141을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 100%의 수율로 수득하며, 이때 화합물 141의 순도는 HPLC에 의하면 약 85 면적% 내지 약 90 면적%이다. 화합물 141, 화합물 90, Pd2(dba)3 촉매, Xantphos 촉매 리간드, K3PO4, 및 다이옥산을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 15시간 동안 반응시켜, 화합물 180을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 약 47%의 수율로 수득한다. 화합물 50을 기준으로 화합물 180의 총 수율은 약 33%이다.
화합물 400의 제조
본 발명의 몇몇 양태에서, 삼환형 락탐 화합물 400, 및 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체 및 이의 염을, 하기 반응식에 따라 화합물 300 및 310로부터 제조할 수 있다:
화합물 400의 제조 방법은, 유기 용매, 유기 염기, 및 화합물 300 및 310을 포함하는 반응 혼합물을 형성하고, 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 400의 삼환형 락탐을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 것을 포함한다.
R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. R5는 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 치환된 벤질, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, R1a, R1b, R3a, R3b, R4a, R4b 및 R5는 H이고, R2a 및 R2b는 -CH3이다.
상기 할로겐은 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 할로겐은 Cl 또는 Br이다. 몇몇 다른 양태에서, 상기 할로겐은 Cl이다.
p는 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 양태에서, p는 1 또는 2이다. q는 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 양태에서, q는 1 또는 2이다. 몇몇 다른 양태에서, p는 1이고, q는 2이다.
몇몇 양태에서, 화합물 400의 삼환형 락탐은 하기 구조의 화합물 160의 화학종이고:
화합물 300은 하기 구조의 화합물 130의 화학종이고:
화합물 310은 화합물 10의 피페라진-2-온이다:
상기 유기 염기는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 유기 염기는 트라이-C1-6 알킬 아민이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 유기 염기는 4-메틸모폴린 및 N-에틸다이이소프로필아민으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 유기 용매는 본원에 기술된 바와 같은 극성 비양성자성 용매이다. 몇몇 특정 양태에서, 상기 용매는 NMP 및 DMF로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 상기 반응 혼합물 중 화합물 300의 농도는 약 0.25 내지 약 2 mol/L, 약 0.5 내지 약 1.5 mol/L 또는 약 0.5 내지 약 1 mol/L이다. 몇몇 양태에서, 용매의 부피 대 화합물 300의 중량의 비는 약 1.5:1 L/kg, 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 6:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 8:1 L/kg, 약 9:1 L/kg, 또는 약 10:1 L/kg, 및 이의 비, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 10:1 L/kg, 약 2:1 내지 약 6:1 L/kg, 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg이다. 상기 유기 염기 대 화합물 300의 당량 비는 1:1 내지 2:1, 약 1.05:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1, 약 1.5:1, 약 1.6:1, 약 1.7:1, 약 1.8:1, 약 1.9:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.05:1 내지 약 1.9:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.5:1이다. 몇몇 양태에서, 화합물 300은 화합물 310보다 화학량론적 과량으로 존재한다. 몇몇 양태에서, 화합물 310 대 화합물 300의 당량 비는 0.7:1 내지 1:1이다. 몇몇 다른 양태에서, 화합물 310 대 화합물 300의 당량 비는 약 0.7:1, 약 0.75:1, 약 0.8:1, 약 0.85:1, 약 0.9:1, 약 0.95:1 또는 약 0.99:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.7:1 내지 약 0.99:1, 또는 약 0.75:1 내지 약 0.95:1이다.
화합물 400을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하기 위한 반응은 N2 퍼지 및/또는 N2 블랑켓을 사용하여 수행할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 유기 용매, 유기 염기 및 화합물 310을 반응기 내에서 교반 하에 약 95 내지 약 125℃에서 또는 약 100 내지 약 120℃의 온도에서 합친다. 이어서, 상기 온도를 유지하면서, 화합물 300을 교반 하에 상기 반응기에 가한다. 몇몇 양태에서, 화합물 300은, 본원에 기술된 바와 같은 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 NMP) 중의 용액 중에 존재한다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 약 0.25시간, 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 300의 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 400을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 단리 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을, 예를 들면 약 80 내지 약 95℃로 냉각할 수 있다. 이어서, 물을 상기 반응 생성물 혼합물과 합쳐, 혼합물을 형성할 수 있으며, 이때 물의 부피 대 화합물 300(출발 물질)의 중량의 비는 약 3:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 약 7:1 L/kg, 약 9:1 L/kg, 약 11:1 L/kg, 약 13:1 L/kg, 또는 약 15:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3:1 내지 약 15:1 L/kg 또는 약 5:1 내지 약 10:1 L/kg이다. 이 혼합물을 내지 약 5 내지 약 30℃로 냉각하고, 상기 온도에서 0.5시간 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 또는 3시간 동안 교반하여, 고체 화합물 400을 포함하는 슬러리를 수득한다. 고체 화합물 400을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 수집할 수 있다. 상기 고체를 임의적으로 제 2 물 슬러리 및 수집 단계에 적용할 수 있다. 이어서, 아세톤을, 예를 들면 약 10 내지 약 30℃의 온도에서 고체 화합물 400과 합쳐 슬러리를 수득할 수 있으며, 이때 아세톤의 부피 대 화합물 300(출발 물질)의 중량의 비는 약 1.5:1 L/kg, 약 2:1 L/kg, 약 3:1 L/kg, 약 4:1 L/kg, 약 5:1 L/kg, 또는 약 6:1 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 6:1 L/kg 또는 약 2:1 내지 약 4:1 L/kg이다. 상기 슬러리를 1시간 이상, 2시간 이상, 또는 3시간 이상 동안 교반할 수 있다. 고체 화합물 400을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리할 수 있다. 수집된 고체를 임의적으로 아세톤으로 세척할 수 있다. 고체 화합물 400을 건조할 수 있다. 몇몇 건조 양태에서, 진공 하에 약 25 내지 약 50℃의 온도에서 건조를 수행할 수 있다.
화합물 400의 수율은 50% 이상 60% 이상 또는 70% 이상이다. HPLC에 의한 화합물 400의 순도는, HPLC에 의하면 98 면적% 이상, 99 면적% 이상 또는 99.5 면적% 이상이다. 화합물 130 및 10으로부터 제조된 삼환형 락탐 화학종인 화합물 160에 관한 양태에서, 불순물은 하기 구조를 포함하는 것으로 생각된다:
몇몇 양태에서, 화합물 300을 하기 반응식에 따라 화합물 320으로부터 제조할 수 있다:
화합물 300의 제조 방법은, 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매, 인 옥시클로라이드 및 화합물 320을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 300을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득할 수 있다.
R1a, R1b, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, R1a, R1b, R3a 및 R3b는 H이고, R2a 및 R2b는 -CH3이다. p는 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 양태에서, p는 1 또는 2이다. 다른 양태에서, p는 1이다.
상기 극성 비양성자성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 상기 비극성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 비극성 용매는 DCM이다.
상기 반응 혼합물을 하기와 같이 형성할 수 있으며, 상기 반응은 N2 블랑켓 하에 및/또는 N2 퍼지를 사용하여 수행할 수 있다. 반응기에, 비극성 용매(예컨대, DCM)를 약 3 L/kg, 약 5 L/kg, 약 7 L/kg, 약 9 L/kg, 약 11 L/kg, 약 13 L/kg, 또는 약 15 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 내지 약 15 L/kg 또는 약 5 내지 약 11 L/kg의 화합물 320(출발 물질)의 중량에 대한 비극성 용매의 부피의 비로, 및 극성 비양성자성 용매(예컨대, DMF)를 약 1.5:1, 약 2:1, 약 2.5:1, 약 3:1, 약 4:1 또는 약 5:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 5:1 또는 약 2:1 내지 약 3:1의 화합물 320(출발 물질)에 대한 당량 비로 넣는다. 상기 용매 조합의 온도를 약 5 내지 약 25℃로 조절하고, POCl3를 이 반응기에 가하며, POCl3 대 화합물 320의 당량 비는 약 1.5:1 약 2:1, 약 2.25:1, 약 2.5:1 또는 약 3:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 2:1 내지 약 2.25:1이다. 이 혼합물을 임의적으로 상기 온도에서 0.5시간 이상, 또는 1시간 동알 교반할 수 있다. 이어서, 화합물 320을, 예컨대 약 5 내지 약 25℃의 온도에서 상기 반응기에 가하여, 반응 혼합물을 수득한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을, 예를 들면 약 35 내지 약 55℃로 가열하여, 화합물 300을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득할 수 있다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 6시간 이상, 12시간 이상, 18시간 이상, 24시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 152의 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 300을 임의적으로 정제할 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 상기 반응 생성물 혼합물을 물과 혼합할 수 있으며, 이때 화합물 320(출발 물질)의 중량에 대한 물의 부피의 비는 약 3 L/kg, 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg, 또는 약 20 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 내지 약 20 L/kg, 또는 약 5 내지 약 15 L/kg이다. 이때, 온도는 적합하게는 약 30 내지 약 50℃일 수 있고, 이 혼합물을 0.25시간 이상, 0.5시간 이상, 또는 1시간 이상 교반할 수 있다. 상기 혼합물을, 예를 들면 약 15 내지 약 35℃로 냉각하고, 여액을 필터 매체(예컨대, 규조토)를 통해 여과할 수 있다. 여액을 수성 상과 유기 상으로 분리할 수 있으며, 상기 유기 상을 수집하고, 임의적으로 물 및 염수로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 상을, 예를 들면 약 2 L/kg, 약 3 L/kg, 약 4 L/kg, 또는 약 5 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 2 내지 약 5 L/kg 또는 약 2 내지 약 4 L/kg의 화합물 320(출발 물질)의 중량에 대한 부피의 비로 농축할 수 있다. 유기 용매(예컨대, 톨루엔 또는 NMP)를 농축된 유기 상과, 약 1 내지 약 2 L/kg의 화합물 320(출발 물질)의 중량에 대한 유기 용매의 부피의 비로 합칠 수 있다. 예를 들면, 진공 하에 40℃ 미만의 온도에서 부피를 감소시켜, 화합물 300의 용액을 수득할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 유기 용매는 DCM이고, 화합물 300은 DCM 중 용액 중에 존재한다.
몇몇 양태에서, 화합물 321을 하기 반응식에 따라 화합물 330으로부터 제조할 수 있으며, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2b는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화합물 321의 제조 방법은, 극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 구리(I) 클로라이드 및 화합물 330을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 이 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 321을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다.
상기 극성 비양성자성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매는 THF이다.
상기 반응 혼합물을 N2 블랑켓 하에 및/또는 N2 퍼지를 사용하여 수득할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 극성 비양성자성 용매를 반응기에 넣고, CuCl 및 MeMgCl과 혼합한다. 화합물 330(출발 물질)의 중량에 대한 상기 극성 비양성자성 용매의 부피의 비는 약 3 L/kg, 약 5 L/kg, 약 10 L/kg, 약 15 L/kg, 또는 약 20 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 내지 약 20 L/kg, 또는 약 5 내지 약 15 L/kg이다. CuCl 대 화합물 330(출발 물질)의 당량 비는 약 0.1:1, 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1 또는 약 0.5:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.1:1 내지 약 0.5:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.3:1이다. MeMgCl 대 화합물 330(출발 물질)의 당량 비는 약 0.05:1, 약 0.1:1, 약 0.015:1 약 0.2:1 또는 약 0.3:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.05:1 내지 약 0.3:1 또는 약 0.05:1 내지 약 0.15:1이다. 이 혼합물을 약 -30 내지 약 -10℃의 온도에서 교반하고, 이어서, 상기 온도를 유지하면서, 화합물 330을 상기 반응기에 가한다. 추가적인 MeMgCl을 약 -30 내지 약 -10℃에서 상기 반응기에 가하며, 이때 추가적인 MeMgCl 대 화합물 330의 당량 비는 약 0.9:1, 약 1:1, 약 1.1:1 약 1.2:1, 약 1.3:1, 약 1.4:1 또는 약 1.5:1, 및 이의 범위, 예컨대 약 0.9:1 내지 약 1.5:1 또는 약 1:1 내지 약 1.2:1이다. 용액 중 화합물 321을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 1시간 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 6시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 330의 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
화합물 321을 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리할 수 있다. 몇몇 상기 양태에서, 수성 무기 산 용액(예를 들면, 3 내지 10 w/w% HCl)을 사용하여 상기 반응 생성물 혼합물의 pH를 약 3 내지 약 4로 조절할 수 있다. 용액 중 화합물 321을 포함하는 결과적인 유기 상(예컨대, THF) 및 수성 상을 분리할 수 있다. 수성 상을, 약 2 L/kg 내지 약 10 L/kg 또는 약 3 L/kg 내지 약 7 L/kg의 용매의 부피 대 화합물 330(출발 물질)의 중량의 비로, 비극성 용매(예컨대, MTBE)로 추출할 수 있다. 유기 상들을 합치고, 수성 무기 염기(예컨대, NaHCO3) 및 이어서 염수 세척액으로 세척할 수 있다. 이어서, 세척된 유기 상을 건조제를 사용하여, 예를 들면 Na2SO4 상에서 건조할 수 있다. 건조제는, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 제거할 수 있다. 유기 상을, 약 3 내지 약 15 L/kg, 예컨대 약 5 L/kg 또는 약 10 L/kg의 부피 대 화합물 330(출발 물질)의 중량의 비로 농축할 수 있다. 농축은 적합하게는 대기압에서 및 약 50 내지 약 70℃에서 수행할 수 있다.
몇몇 양태에서, 화합물 321을 하기와 같이 분별 증류에 의해 정제할 수 있다. 합친 유기 상 또는 농축된 유기 상을 약 60℃ 미만의 온도에서 제 1 증류시켜, 주로 용매를 포함하는 제 1(전면) 분획을 제거할 수 있다. 계속 증류시켜, 60℃ 내지 90℃의 온도(P = -0.09MPa)에서 수집된 화합물 321 생성물 분획을 수득할 수 있다. 상기 양태에서, 화합물 321의 수율은 40% 이상 또는 50% 이상이고, 화합물 321의 HPLC 순도는, HPLC에 의하면 95 면적% 이상, 98 면적% 이상 또는 99 면적% 이상이다. 임의적으로, 계속 증류시켜, 하나 이상의 추가적인 분획을 제거할 수 있다.
몇몇 특정 양태에서, R1a 및 R1b는 H이고, R2b는 -CH3이고, 화합물 321은 하기 화합물 120의 화학종이고:
화합물 330은 하기 화합물 110의 화학종이다:
몇몇 특정 양태에서, 상기 용매는 THF이고, 상기 반응 혼합물 중의 메틸 마그네슘 클로라이드 대 화합물 110의 몰 비는 1:1 내지 2:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.4:1이고, 상기 반응 혼합물 중의 구리(I) 클로라이드 대 화합물 110의 몰 비는 약 0.1:1 내지 약 0.5:1, 또는 약 0.15:1 내지 약 0.25:1이다.
몇몇 특정 양태에서, 화합물 130 및 160을, 전술되고 도 8에 도시된 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 320을 고체 케톤 바이설파이트 부가물 경로에 의해 정제할 수 있다. 정제 방법은, 조질 화합물 320, 물과 비-혼화성인 유기 용매(예컨대, 헵탄), 및 나트륨 바이설파이트 수용액을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 수득하고, 상기 제 1 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 340의 고체 케톤 바이설파이트 부가물을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 수득하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R1a, R1b, R2a, R2b, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화합물 340은 하기 화합물 121의 화학종이다:
화합물 340을 상기 제 1 반응 생성물 혼합물로부터 단리한다. 단리된 화합물 340, 물, 물과 비-혼화성인 저 비점 용매, 및 중탄산 나트륨을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 수득한다. 몇몇 양태에서, 상기 용매는 DCM이다. 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜 제 2 반응 생성물 혼합물을 형성하며, 이 혼합물은, 상기 용매 및 주된 양의 정제된 화합물 320(이는, 상기 제 1 상 중에 용해된 상태로 존재함)을 포함하는 제 1 상, 및 물을 포함하는 제 2 상을 포함한다. 정제된 화합물 320을 포함하는 상기 제 1 상을 수성 상으로부터 분리한다.
상기 양태에서, 조질 화합물 320을 포함하는 반응 생성물 혼합물의 pH를, 화합물 320의 당량 당 약 1.2 내지 약 1.4 당량의 HCl을 제공하는 수성 무기 산 용액(예를 들면, 수성 HCl)을 사용하여 5 미만으로 조절할 수 있다.
상기 제 1 반응 혼합물 중에서, pH-조절된 반응 생성물 혼합물을, 물과 비-혼화성인 용매(예컨대, 헥산)와 합칠 수 있으며, 이때 조질 화합물 320은 상기 용매에 가용성이다. 몇몇 양태에서, 화합물 320 중량에 대한 용매의 부피의 비는 약 5 L/kg 내지 약 25 L/kg, 약 10 L/kg 내지 약 20 L/kg, 또는 약 10 L/kg 내지 약 15 L/kg이다. 상기 제 1 반응 혼합물 중 조질 화합물 320의 중량에 대한 물 부피의 비는 약 1:1 L/kg 내지 약 10:1 L/kg, 약 1.5:1 L/kg 내지 약 4:1 L/kg, 또는 약 2:1 L/kg 내지 약 3:1 L/kg이다. 상기 제 1 반응 혼합물 중의 나트륨 바이설파이트 대 화합물 320의 당량 비는 약 2:1 내지 약 5:1 또는 3:1 내지 약 5:1이다.
상기 1 반응 혼합물은, pH-조절된 반응 생성물 혼합물을, 물 교반 하에 약 10 내지 약 30℃의 온도에서, 물과 비-혼화성인 용매와 합침으로써 형성된다. 생성된 혼합물을 필터 보조제(예컨대, 규조토)와 합치고, 예를 들면 원심분리 또는 여과에 의해 고체를 제거한다. 여액을 분리하여, 화합물 320 및 수성 상을 포함하는 유기 상을 수득한다. 상기 유기 상을, 약 1.5 L/kg 내지 약 4 L/kg, 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 2.5 L/kg의 화합물 320의 중량에 대한 총 부피의 비로 감소시킴으로써, 약 75℃ 미만의 온도에서 농축한다. 상기 감소된 부피의 유기 상을, 예를 들면, 약 10 내지 약 30℃로 냉각하고, 임의적으로 여과하고, 화합물 320의 당량 당 약 2 내지 약 5 당량의 NaHSO3 또는 화합물 320의 당량 당 약 3 내지 약 4.5 당량의 NaHSO3를 제공하는 수성 NaHSO3 용액과 합쳐, 고체 화합물 340을 포함하는 슬러리를 수득한다. 고체 화합물 340을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리하고, 수집된 고체를, 물과 비-혼화성인 용매(예컨대, 헥산)에 슬러리화한다. 화합물 340의 중량에 대한 용매의 부피의 비는 적합하게는 약 3 L/kg 내지 약 13 L/kg, 또는 약 5 L/kg 내지 약 9 L/kg이다. 고체 화합물 340을, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 단리한다. 단리된 화합물 340 고체를 임의적으로, 물과 비-혼화성인 저 비점 용매(예컨대, DCM) 부피로 세척한다.
상기 제 2 반응 혼합물은, 약 5:1 L/kg 내지 약 15:1 L/kg, 또는 약 7.5:1 L/kg 내지 약 10.5:1 L/kg의 물의 부피 대 단리된 고체 340의 중량의 비를 포함한다. 상기 제 2 반응 혼합물 중의 물의 부피 대 물과 비-혼화성인 저 비점 용매(예컨대, DCM)의 부피의 비는 약 1:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1이다. 화합물 340의 중량에 대한 물과 비-혼화성인 용매의 부피의 비는 약 2 L/kg 내지 약 9 L/kg, 약 3 L/kg 내지 약 7 L/kg, 또는 약 4 L/kg 내지 약 6 L/kg이다. 상기 제 2 반응 혼합물 중의 중탄산 나트륨 대 화합물 340의 당량 비는 1:1 내지 2:1, 또는 약 1.25:1 내지 약 1.75:1이다. 몇몇 양태에서, 상기 중탄산 나트륨은 중탄산 나트륨의 수용액이다.
상기 제 2 반응 혼합물은, 교반 하에 화합물 340 고체를 물과 합침으로써 형성된다. 물과 비-혼화성인 저 비점 용매를 가하고, 이어서 중탄산 나트륨의 용액을 가하여, 화합물 320을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 생성 혼합물을 여과 보조제(예컨대, 규조토)와 합칠 수 있으며, 고체를, 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 상기 혼합물로부터 분리한다. 여액 또는 원심분리물을 유기 상과 수성 상으로 분리하고, 상들을 분리하여, 수집한다. 수성 상을 임의적으로, 물과 비-혼화성인 저 비점 용매로 추출할 수 있으며, 유기 상들을 합친다. 합친 유기 상을 염수로 세척할 수 있다. 세척된 합친 유기 상을 약 70℃ 미만의 온도에서, 1.5 L/kg 내지 약 4 L/kg 또는 약 1.5 L/kg 내지 약 2.5 L/kg의 부피 대 화합물 320 중량에 대한 총 부피로 농축할 수 있으며, 이는 용액 중 화합물 320을 포함한다. 이 용액 엣세이(assay)는 적합하게는 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 또는 약 40%이다. 화합물 320의 수율은 50% 이상, 60% 이상 또는 70% 이상이다.
고체 케톤 바이설파이트 부가물에 대한 정제 계획을 또한 사용하여, 화합물 120 및 321을 정제할 수 있다. 몇몇 특정 양태에서, 화합물 130 및 160을, 본원에 전술되고 도 9에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 화합물 300의 하위 화학종(하기 반응식에서 화합물 301로서 지정됨)은, 화합물 320의 트라이메틸 실릴 중간체(하기 반응식에서 화합물 335로서 지정됨)로부터 제조할 수 있다. 반응식은 하기와 같다:
화합물 301의 제조 방법은, 제 1 극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 구리(I) 클로라이드, 리튬 클로라이드, 클로로트라이메틸실란(TMSCl), 및 화합물 330을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 수득하는 것을 포함한다. 화합물 301은 화합물 300의 하위 화학종이며, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2b는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는 각각 H이고, p는 1이다. 몇몇 양태에서, R1a 및 R1b는 각각 H이고, R2b는 -CH3이다. 몇몇 양태에서, 화합물 330, 335 및 305는 각각 화학종 110, 122 및 130이다:
상기 제 1 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 335를 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 상기 제 1 반응 생성물 혼합물을 수성 용액 중 제 1 켄칭제로 켄칭하고, 비극성 수-혼화성 용매를 켄칭된 반응 생성물 혼합물에 가한다. 다르게는, 상기 제 1 반응 혼합물을 제 1 켄칭제로서의 메탄올 및 이어서 수성 용액 중 제 2 켄칭제로 켄칭하고, 비극성 수-혼화성 용매를 켄칭된 반응 생성물 혼합물에 가한다. 상들을 분리하고, 주된 양의 화합물 335를 포함하는 유기 상을 수집하고, 농축하여, 용액 중 화합물 335를 수득한다. 제 2 극성 비양성자성 용매, 인 옥시클로라이드 및 화합물 335 용액을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 수득한다. 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 화합물 301을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 상기 제 2 반응 생성물 혼합물을 수성 용액 중 제 3 켄칭제로 켄칭한다. 상들을 분리하고, 용액 중 주된 양의 화합물 301을 포함하는 유기 상을 수집한다.
상기 제 1 및 제 2 극성 비양성자성 용매는 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 극성 비양성자성 용매는 THF이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 2 극성 비양성자성 용매는 DMF이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 켄칭제는 암모늄 클로라이드이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 켄칭제는 메탄올이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 1 켄칭제는 메탄올이고, 상기 제 2 켄칭제는 암모늄 클로라이드이다. 몇몇 양태에서, 상기 제 3 켄칭제는 인산 칼륨이다.
몇몇 양태에서, 상기 제 1 반응 혼합물은 약 0.25 내지 약 2 mol/L의 화합물 330, 또는 약 0.5 내지 약 1.1 mol/L의 화합물 330을 포함한다. 몇몇 다른 양태에서, 화합물 330의 중량에 대한 상기 제 1 극성 비양성자성 용매의 부피의 비는 약 3 L/kg, 약 5 L/kg, 약 5 L/kg, 약 7 L/kg, 약 9 L/kg, 또는 약 11 L/kg, 및 이의 범위, 예컨대 약 3 내지 약 11 L/kg, 또는 약 5 L/kg 내지 약 9 L/kg이다. MeMgCl은 화합물 330 대비 화학량론적 과량으로 존재한다. 몇몇 양태에서, MeMgCl은 THF 중 용액(예컨대, 3M 용액) 중에 존재한다. 몇몇 양태에서, MeMgCl 대 화합물 330의 몰 비는 1:1 내지 1.5:1이거나, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.3:1이다. TMSCl은 화합물 330 대비 화학량론적 과량으로 존재한다. 몇몇 양태에서, TMSCl 대 화합물 330의 몰 비는 1:1 내지 1.2:1, 또는 약 1.01:1 내지 약 1.1:1이다. CuCl 대 화합물 330의 몰 비는 약 0.05:1 내지 약 0.2:1, 또는 약 0.05:1 내지 약 0.15:1이다. LiCl 대 화합물 330의 몰 비는 약 0.05:1 내지 약 0.2:1, 또는 약 0.07:1 내지 약 0.15:1이다.
몇몇 양태에서, 상기 제 2 반응 생성물 혼합물은 약 0.5 내지 약 2 mol/L 또는 약 0.7 내지 약 1.3 mol/L의 화합물 335를 포함한다. 인 옥시클로라이드 대 화합물 335의 몰 비는 약 1.5:1 내지 약 3.1:1, 또는 약 2.1:1 내지 약 2.6:1이다.
상기 제 1 반응에서, 몇몇 양태에서, CuCl, LiCl, 및 상기 제 1 극성 비양성자성 용매를 N2 대기 중에서 반응기 내에서 약 10 내지 약 35℃의 온도에서 합치고, 약 -10 내지 약 10℃로 냉각할 수 있다. 화합물 330 및 TMSCl을 약 -10 내지 약 10℃에서 상기 반응기에 가한다. MeMgCl을 약 -10 내지 약 10℃에서 상기 반응기에 가한다. 화합물 335를 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 0.5시간 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 330의 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 상기 반응물을, 예를 들면 수성 암모늄 클로라이드 용액을 사용하여 켄칭하며, 이때 암모늄 클로라이드 대 화합물 330의 당량 비는 1 초과:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1 또는 약 1.3:1이다. 암모늄 클로라이드 용액의 부피 대 화합물 330의 비는 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 3:1 내지 약 7:1 L/kg이다. 다르게는, 상기 반응물을 메탄올로 제 1 켄칭하며, 이때 메탄올 대 화합물 330의 당량 비는 약 0.25:1, 약 0.5:1, 또는 약 1:1이다. 메탄올을 사용한 상기 제 1 켄칭 이후, 상기 반응물을 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 추가로 켄칭하며, 이때 암모늄 클로라이드 대 화합물 330의 당량 비는 1 초과:1, 약 1.1:1, 약 1.2:1 또는 약 1.3:1이다. 암모늄 클로라이드 용액의 부피 대 화합물 330의 비는 약 2:1 내지 약 10:1 L/kg, 또는 약 3:1 내지 약 7:1 L/kg이다.
상기 켄칭 단계(들) 이후, 유기 상 및 수성 상을 분리하고, 수집한다. 상기 유기 층은 용액 중 화합물 335를 포함하며, 임의적으로 염수로 세척될 수 있다. 화합물 330의 중량에 대한 수집된 증류액의 부피의 비가 약 8 L/kg 내지 약 10 L/kg이 될 때까지, 임의적으로 세척된 유기 층을 농축할 수 있다. 농축된 제 1 반응 생성물 혼합물을 비극성 용매(예컨대, 톨루엔)로 희석할 수 있으며, 이때 화합물 330의 중량에 대한 첨가된 비극성 용매의 부피의 비는 약 1 L/kg 내지 약 3 L/kg이다. 상기 양태에서, 희석된 혼합물을 농축하여, 첨가된 비극성 용매의 대략적인 부피를 제거함으로써, 화합물 335의 용액을 수득할 수 있다. 상기 용액 중 화합물 335 엣세이는 약 40 w/w% 내지 약 60 w/w%, 또는 약 45 w/w% 내지 약 55 w/w%이다. 화합물 330을 기준으로 화합물 335의 수율은 60% 이상, 70% 이상 또는 80% 이상이고, 화합물 335의 HPLC 순도는 HPLC에 의하면 85 면적% 이상 또는 90 면적% 이상이다.
상기 제 2 반응에서, 상기 제 1 반응으로부터의 용액을 비극성 용매로 희석하여, 약 25 내지 약 45 w/w% 또는 약 30 내지 약 40 w/w% 또는 약 35 w/w%의 화합물 335 엣세이를 달성한다. 몇몇 양태에서, 상기 비극성 용매는 톨루엔이다. 물을 화합물 330 대비 약 0.4:1의 당량 중량 비로 가한다. 물을 화합물 330 대비 약 0.4:1의 당량 중량 비로 가한다. 제 1 POCl3 첨가를 수행할 수 있으며, 이때 POCl3 대 화합물 330의 중량의 당량 비는 약 0.2:1 내지 약 0.4:1 또는 약 0.3:1이고, 온도는 약 5 내지 약 35℃이다. POCl3 이후, DMF를 화합물 330에 대해 약 1.5:1 내지 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1의 당량 비로 가한다. 제 2 POCl3 첨가를 수행하며, 이때 POCl3 대 화합물 330의 중량의 당량 비는 약 1.5:1 내지 약 2.5:1 또는 약 2:1이고, 이 혼합물을 약 50 내지 약 70℃로 가열하여, 화합물 301을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득한다. 몇몇 양태에서, 완료까지의 반응 시간은 2시간 이상, 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 또는 그 이상일 수 있다. HPLC에 의한 화합물 330의 면적% 농도가 5 미만, 2 미만, 1 미만, 0.5, 미만, 또는 0.1 미만일 때, 상기 반응이 완료된 것으로 간주될 수 있다. 상기 반응 생성물 혼합물을, 약 1.2:1 내지 약 2:1 또는 약 1.4:1 내지 약 1.8:1의 인산 칼륨 대 화합물 330의 당량 비를 제공하는 수성 인산 칼륨 용액과 합친다. 인산 칼륨 용액의 부피 대 화합물 330의 중량의 비는 약 3 내지 약 12 L/kg 또는 약 6 내지 약 9 L/kg이다. 유기 상 및 수성 상을 수득하고, 이를 분리하고, 수집한다. 상기 유기 층을 인산 칼륨 용액 및 물로 세척하여, 용액 중 화합물 301을 포함하고 7 초과의 pH를 갖는 세척된 유기 상(예컨대, 톨루엔)을 수득한다. 상기 유기 상을 여과하여, 용액(예컨대, 톨루엔) 중 화합물 301을 수득한다. 화합물 330을 기준으로 화합물 301의 수율은 70% 이상 또는 75% 이상이고, 화합물 301의 순도는 HPLC에 의하면 85% 이상 또는 88% 이상이다.
트라이메틸실릴 중간체에 대한 정제 계획을 사용하여, 화합물 120 및 321을 정제할 수 있다. 몇몇 특정 양태에서, 화합물 130 및 160을, 전술되고 도 10에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 본원에서는, 하기 화합물 200, 및 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체 및 이의 염의 제조 방법이 제공되며:
상기 방법은, 하기 반응식에 따라,
(i)(1) 화합물 170, 환원제, 염기 및 용매를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성하여, 화합물 170의 알데하이드 잔기를 환원시킴으로써, 화합물 171을 수득하고,
(2) 화합물 171을 상기 제 1 생성물 혼합물로부터 단리하는 단계,
(ii)(1) 화합물 171, 화합물 182, 팔라듐 촉매, 물-함유 용매 시스템, 및 염기를 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성하여, 화합물 200을 수득하고,
(2) 화합물 200을 상기 제 2 생성물 혼합물로부터 단리하는 단계
를 포함한다:
몇몇 양태에서, 단계 (i)에서의 환원제는 NaBH4이다. 몇몇 양태에서, 단계 (i)에서의 염기는 K2HPO4이다. 몇몇 양태에서, 단계 (i)에서의 용매는 THF이다. 몇몇 양태에서, 단계 (ii)에서의 Pd 촉매는 Pd(PCy3)2이다. 몇몇 양태에서, 단계 (ii)에서의 염기는 K3PO4, Et3N 또는 다이이소프로필에틸아민이다. 몇몇 양태에서, Pd 촉매 대 화합물 171의 당량 비는 0.05 미만:1이다. 몇몇 양태에서, 화합물 182 대 화합물 171의 비는 1 초과:1이다.
또한, 본원에서는, 하기 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, X는 Cl이다. 몇몇 실시양태에서, X는 Br이다.
실시예
첨부된 도면 및 하기 실시예는, 개시된 화합물의 예시적인 제조 방법을 제공한다. 당업자는, 다른 합성 경로를 사용하여 상기 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이, 첨부된 도면 및 실시예에서 도시되고 논의되었지만, 다른 출발 물질 및 시약이 대체되어, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 기술되고 예시적인 방법 중 다수는, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여, 본원에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
하기 실시예에서, 당량 및 당량 비는 각각의 반응에 대해 언급된 출발 물질을 기준으로 한다. 중량에 대한 부피 값, 예컨대 L/kg 및 mL/g은, 각각의 반응에 대해 언급된 출발 물질의 중량을 기준으로 액체 성분의 부피를 지칭하는 것이다.
분석 방법
고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 하기와 같이 수행할 수 있다.
실시예 1, 2, 10B 및 10E(최종 화합물). HPLC 칼럼: 워터스 엑스셀렉트(Waters XSelect) CHS C18(150 mm*3.0 mm*3.5 μm). 이동 상 A: 10 mM 암모늄 포메이트 pH 3.7. 이동 상 B: CH3CN. 유속: 1.0 mL/min. 주입 부피: 5.0 uL 내지 10.0 uL. 칼럼 온도: 45℃. UV 검출 파장: 245 nm. 희석액: 30:70(v/v) CH3CN/H2O.
실시예 5 내지 8. 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3(4.6*150 mm 3 μm). 이동 상 A: 10 mM 암모늄 포메이트 pH 3.7. 이동 상 B: CH3CN. 유속: 1.0 mL/min. 주입 부피: 2.0 uL. 칼럼 온도: 45℃. UV 검출 파장: 315 nm. 희석액: CAN.
실시예 10C. 칼럼: (1) 애질런트(Agilent) PLRP-S 100A, 150 mm x 4.6 mm, 3μm 또는 (2) 애질런트 PLRP-S 100A, 250 mm x 4.6 mm, 5μm. 이동 상 A: 10mM 수성 NaOH. 이동 상 B: 아세토나이트릴. 유속: 1.0 mL/min. 주입 부피: 1.0 uL. 칼럼 온도: (1) 20℃; (2) 15℃.
실시예 1(10D 공정 중 시험), 실시예 10E(화합물 190 공정 중 시험) 및 보란 부가물 공정 중 시험. 칼럼: 에이스 엑셀(ACE Excel) C18 HL(50x3 mm, 3μm). 이동 상 A: 물(0.05% TFA 함유). 이동 상 B: CH3CN(0.05% TFA 함유). 유속: 1.0 mL/min. 주입 부피: 2.0 uL. 칼럼 온도: 35℃. UV 검출 파장: 220 nm. 희석액: 메탄올.
실시예 10D 최종 화합물 190. 칼럼: 애질런트 포로쉘(Agilent Poroshell) EC-C18(150x3 mm, 2.7μm). 이동 상 A: 물 중 10 mM 암모늄 포메이트. 이동 상 B: CH3CN. 유속: 0.5 mL/min. 주입 부피: 5.0 uL. 칼럼 온도: 30℃. UV 검출 파장: 245 nm.
액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS)을 하기와 같이 수행할 수 있다. 칼럼: XDB-C18 4.6mm x 50mm, 1.8 μm. 이동 상 A: 물/0.05% TFA. 이동 상 B: CH3CN/0.05% TFA. 유속: 1.2 mL/min. 주입 부피: 10.0 uL. 칼럼 온도: 40℃. 희석액: 30:70(v/v) CH3CN/H2O. 인터페이스 유형: ES-API +. 건조 기체 온도: 250℃. 분무기 압력: 35 psig. 건조 기체 유동: 13 L/min. 모세관 전압: 3000 V. 스캔 범위: 150-600 m/z.
기체 크로마토그래피(GC)를 하기와 같이 수행할 수 있다. 애질런트 HP-5(30m*0.32 mm*0.25μm) 칼럼을 갖는 애질런트 7890A 시리즈 GC 시스템. 유속: 2.0 mL/min. 주입 부피: 10.0 uL. 담체 기체: N2. 희석액: 메탄올.
(1) ES+ 모드로 사이엑스(Sciex) 15 질량 분석계, 또는 (2) ESI+ 모드로 쉬마즈(Shimadzu) LCMS 2020 질량 분석계를 사용하여, 질량 분석법(MS)을 수행할 수 있다. 질량 스펙트럼 데이터는 일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 모(parent) 이온만 나타낸다. 제시되는 경우, 특정 중간체 또는 화합물에 대한 MS 또는 HRMS 데이터가 제공된다.
임의의 적합한 장치, 예컨대, 비제한적으로, (1) 브루커(Bruker) AV III 300 NMR 분광계, (2) 브루커 AV III 400 NMR 분광계, 또는 (3) 브루커 AV III 500 NMR 분광계를 사용하고, 테트라메틸실란을 참고하여, 핵 자기 공명 분광법(NMR)을 수행할 수 있다. 제시되는 경우, 특정 중간체 또는 화합물에 대한 MS 또는 HRMS 데이터가 제공된다.
실시예 1
7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1(6H)-온(화합물 160)을 도 8의 반응식에 따라 제조하였다.
제 1 단계에서, 화합물 120을 하기와 같이 화합물 110으로부터 제조하였다:
화합물 120의 3개의 배치를 별도로 제조하였으며, 이때 각각의 배치는 53.3 kg(554.6 mol,1.0 당량)의 화합물 110(3-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온) 출발 물질에 기초한다.
각각의 배치의 경우, 교반기, 온도 프로브 및 질소 주입구를 구비한 건조 1000 L 자켓 반응기에, N2 대기 하에 THF(458.6 kg)를 넣었다. CuCl(11.2 kg, 113.1 mol, 0.2 당량)을 교반 하에 10분에 걸쳐 상기 반응기에 넣었다. 상기 반응기를 -20±5℃로 냉각하고, 온도를 -20±5℃로 유지하면서, THF 중 MeMgCl(3M, 18.7 kg, 0.1 당량)를 상기 반응기에 가했다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, 온도를 -20±5℃로 유지하면서, 3-메틸사이클로펜트-2-엔온(53.3 kg, 554.6 mol,1.0 당량)을 상기 반응 혼합물에 가했다. 다시, 온도를 -20±5℃로 유지하면서, 나머지 MeMgCl(3M, 203.2 kg, 1.1 당량)를 넣었다. 상기 첨가를 다시 2.5시간 내에 완료하였다. 상기 반응 혼합물을 -20±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 GC로 확인하였으며, 이때 출발 물질의 농도는 4% 미만이었다.
화합물 120(3,3-다이메틸사이클로펜탄-1-온)을 하기와 같이 상기 반응 생성물 혼합물로부터 단리하였다. 수성 HCl 용액(6%w/w, 485.3 kg)을 상기 반응 생성물 혼합에 1.5시간에 걸쳐 천천히 가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 이 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. THF 상을 분리하고, 다른 용기로 옮겼다. 수성 상을 MTBE(202.7 kg)로 추출하였다. MTBE 상을 분리하고, THF 상과 합쳤다. 합친 유기 층을 수성 NaHCO3(26.7 kg, 물 293.3 kg) 및 이어서 염수(NaCl 117.3 kg, 물 522.6 kg)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4(144.0 kg) 상에서 4시간 동안 건조하고, 이어서 Na2SO4를 원심분리로 제거하였다. 이 용액을 50 내지 70℃에서 55 내지 65 L의 최종 농도로 농축하였다(1 atm에서).
각각의 배치의 농축된 용액을 합치고, 증류용 응축기를 장착한 20 L 반응 플라스크로 옮겼다. 3-단계 분별 증류에 의해, (1) 먼저, 용매를 제거하고(전면 분획); (2) 둘째로, 주요 증류 분획 중의 화합물 120를 제거하고(110℃ 미만의 내부 온도); (3) 최종 증류 분획을 제거하였다. 최종 증류 분획을 제거한 후 잔사가 남았다. 주요 증류 분획을 60 내지 90℃(P = -0.09MPa)에서 수집하여, 생성물 화합물 120을 무색 오일로서 수득하였다. 단리된 생성물은 81.5 kg의 화합물 120을 함유하였으며, 이는 43.6%의 단리된 수율, 및 HPLC에 의하면 98.6% 순도를 가졌다. 상기 전면 분획의 화합물 120의 분석 수율은 0.2%였고, 상기 최종 증류 분획의 화합물 120의 분석 수율은 2.0%였고, 잔사는 0.9%의 화합물 120을 함유하였다. 잔사 중의 확인된 주요 성분은 하기 구조를 가졌으며, 농도는 HPLC에 의하면 11.5 A%였다:
제 2 단계에서, 화합물 130을 하기와 같이 화합물 120으로부터 4개의 별도의 배치로 제조하였다:
각각의 배치에 대해, 500 L 반응기에 DCM(287.3 kg, 8 L /kg) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(44.0 kg, 602.1 mol, 2.5 당량)를 N2 대기 하에 넣었다. 상기 반응 혼합물을 13±5℃로 냉각하고, 온도를 13±5℃로 유지하면서, POCl3(77.5 kg, 505.4 mol, 2.10 당량)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 13±5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 온도를 13±5℃로 유지하면서, 화합물 120(3,3-다이메틸사이클로펜탄-1-온)(27.0 kg, 240.6 mol)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 1시간 동안 20±5℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 45±5℃로 가열하고, 18 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 GC로 확인하였으며, 이때 화합물 120의 농도는 5% 미만이었다. 상기 반응 혼합물을 25±5℃로 냉각하였다.
각각의 배치에 대해, 화합물 130(2-클로로-4,4-다이메틸사이클로펜트-1-엔-1-카브알데하이드)의 용액을 하기와 같이 상기 반응 생성물 혼합물로부터 제조하였다. 1000 L 반응기에 물(270.0 kg, 10 L/kg)을 넣고, 40±5℃로 가열하였다. 온도를 40±5℃로 유지하면서, 반응 생성물 혼합물을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 이 혼합물을 30분 동안 40±5℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 25±5℃로 냉각하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 물(108.0 L x 2)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 염수(108.0 L)로 세척하고, 유기 층을 진공 하에 40℃ 미만에서 3 L/kg의 총 부피로 농축하였다. 여기에 NMP(27.8 kg, 1 L/kg)를 넣고, 이 혼합물을 진공 하에 40℃ 미만에서 54 L로 농축하였다. 잔사를 25±5℃로 냉각하여, NMP 중 조질 화합물 130을 수득하였다.
제 3 단계에서, 화합물 160을 하기와 같이 4개의 별도의 배치로 화합물 130 및 10으로부터 제조하였다:
각각의 배치에 대해, 300 L 반응기에 NMP(83.2 kg, 3 L/kg), 4-메틸모폴린(29.2 kg, 288.8 mol, 1.2 당량) 및 화합물 10(피페라진-2-온)(21.1 kg, 211.8 mol, 0.88 당량)을 N2 대기 하에 넣었다. 상기 반응 혼합물을 115±5℃로 가열하였다. 115±5℃로 온도를 유지하면서, NMP 중 조질 화합물 130의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 110±5℃에서 교반하였다. 반응의 완료를 GC로 확인하였으며, 이때 화합물 160의 농도는 5% 이하였다.
각각의 배치에 대해, 고체 화합물 160(7,7-다이메틸-3,4,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피리진-1(6H)-온)을 하기와 같이 수득하였다. 반응 생성물 혼합물을 90±5℃로 냉각하고, 이어서 물(135.0 kg, 5 L/kg)을 넣었다. 이어서, 이 혼합물을 60±5℃로 추가로 냉각하였다. 별도의 500 L 반응기에, 물(135.0 kg, 5 L/kg)을 넣고, 이어서 상기 반응 생성물 혼합물을 가했다. 이 혼합물을 25±5℃로 냉각하고, 3시간 이상 동안 25±5℃에서 교반하였다. 고체 화합물 160을 원심분리 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고체를 아세톤(64.8 kg, 3 L/kg) 중에서 3시간 이상 동안 25±5℃에서 교반하였다. 고체를 원심분리 여과에 의해 수집하여, 습윤 조질 화합물 160(30.1 kg)을 수득하였다.
고체 조질 화합물 160의 4개의 배치를 합치고, 헵탄 중에 슬러리화하고, 단리하고, 건조하였다. 화합물 160의 구조는, LCMS에 의해 206.32의 분자량을 갖는 것으로 확인되었다. 단계 2 및 3에 대한 화합물 160의 총 수율은 75.8 kg이었고, 단계 2 및 3에 대한 단리된 수율은 51.1%였고, 순도는 HPLC에 의하면 98.5 A%였다. 주요 불순물은, LCMS에 의해, 420.55의 분자량 및 1 면적%의 농도를 갖는 하기 이량체로서 확인되었다:
실시예 2
화합물 160을 도 9에 도시된 반응식에 따라 제조하였다.
제 1 단계에서, 화합물 120을 하기와 같이 화합물 110으로부터 제조하였다:
THF(1352 L, 8 부피)를 질소 하에 반응기에 넣고, 교반을 시작하였다. 구리(I) 클로라이드(35.49 kg, 0.2 당량)를 상기 반응기에 넣고, 내용물을 -20±5℃로 냉각하였다. 온도를 -20±5℃로 유지하면서, 59.15 kg의 메틸 마그네슘 클로라이드(THF 중 22%, 3 M)(0.1 당량)를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응기의 내용물을 15분 동안 -20±5℃에서 교반하였다. 169.5 kg(1.0 당량)의 화합물 110(3-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온)을 -20±5℃에서 상기 반응기에 넣고, 내용물을 15분 동안 -20±5℃에서 교반하였다. 657.41 kg의 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중 22%, 3M)(1.1 당량)를 -20±5℃에서 상기 반응기에 적가하고, 내용물을 -20±5℃에서 2시간 이상 교반하였다. 이 반응기의 내용물을 1시간 마다 샘플링하고, 화합물 110의 농도가 4% 이하가 될 때까지 GC로 분석하였다.
온도를 5±5℃로 유지하면서, 반응 생성물 혼합물을 676 L HCl 수성 용액(4V, 1.3 당량의 HCl)과 합치고, 내용물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응기에 2197 L의 헥산(13V) 및 243 kg의 NaCl을 넣고, 이 혼합물을 20±5℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 101 kg의 셀라이트를 상기 반응기에 넣고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 원심분리하고, 수집된 고체 화합물 120을 169 L의 헥산으로 세척하였다. 여액을 30분 이상 유지하고, 분리하였다. 유기 상을 75℃ 미만의 온도 및 상압에서 약 338 L(2V)로 농축하였다. 농축된 유기 상을 20±5℃로 냉각하고, 여과하여, 농축된 조질 화합물 120을 수득하였다.
별도의 반응기에서, 845의 L 물(5V)을 교반 하에 690 kg의 NaHSO3(3.77 당량)와 합쳤다. 농축된 조질 화합물 120을 25±5℃에서 상기 반응기에 넣고, 내용물을 18시간 동안 25±5℃에서 교반하였다. 고체 화합물 121을 원심분리에 의해 수집하고, 10시간 이상 동안 25±5℃에서 1183 L의 헥산(7V)에 슬러리화하였다. 이 혼합물을 원심분리하고, 수집된 고체 화합물 121을 338 L의 DCM(2V)으로 세척하였다.
별도의 반응기에서, 1690 L의 물(10V)을 고체 화합물 121과 합치고, 30분 동안 교반하였다. 845 L의 DCM(5V)을 상기 반응기에 넣었다. 221.8 kg의 NaHCO3(1.5 당량)를 25±5℃에서 상기 반응기에 분획들로 나누어 넣고, 내용물을 18시간 동안 25±5℃에서 교반하여, 용액 중 화합물 120을 수득하였다. 20 kg의 셀라이트를 혼합 하에 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 원심분리하였다. 원심분리를 3시간 이상 유지하여, 유화액을 수득하였다. 이 유화액을 분리하여, 유기 상 및 수성 상을 수득하였다. 수성 상을 169 L의 DCM(1V)으로 추출하고, 유기 상들을 합쳤다. 합친 유기 상을 338 L의 염수(2V)와 추가로 합쳐, 유화액을 수득하였다. 이 유화액을 30분 이상 교반하고, 3시간 이상 정치하여, 상들을 분리하였다. 상들을 분리하였다. 유기 상을 70℃ 이하에서 상압 하에 약 2V으로 농축하여, 화합물 120을 포함하는 313.5 kg의 DCM 용액을 수득하였다. 농축된 유기 상을 20±5℃로 냉각하였다. 농축된 용액은 GC로 분석시 64.6%의 총 수율에 대해 41.1%의 화합물 120을 함유하였다. 상기 화합물 120의 순도는 HPLC에 의하면 99.2 내지 99.7 면적%였다.
제 2 단계에서, 화합물 130을 하기와 같이 화합물 120으로부터 제조하였다:
압력을 0.08 MPa 이하로 낮추고 이어서 대기에 질소로 퍼지함으로써, 반응기를 제조하였다. 상기 제조를 3회 반복하였다. 교반 하에 상기 반응기에 399 kg의 DCM(4.0V) 및 163 kg의 DMF(2.5 당량)를 넣고, 13±5℃로 냉각하였다. 상기 반응기에 287 kg의 POCl3(2.1 당량)를 13±5℃에서 적가하고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 이 반응기에 100 kg의 화합물 120 용액(1.0 당량)을 13±5℃에서 적가하고, 20±5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 42±3℃로 가열하였다. 42±3℃에서 20시간 후, 상기 반응 생성물 혼합물 중 화합물 120의 함량은, GC로 결정시 2.0% 이하였다. 반응 생성물 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각하였다. 상기 반응기에 285 kg의 DMF(3.0V)를 넣고, 10분 동안 교반하였다.
별도의 반응기에 1000 kg의 정제된 물(10V)을 넣고, 40±3℃로 가열하였다. 상기 반응 생성물 혼합물 및 DMF의 혼합물을 40±3℃에서 물을 함유하는 반응기에 적가하고, 이 용액을 켄칭한 후, 내용물을 30분 이상 교반하였다. 켄칭된 반응 생성물 혼합물을 25±5℃로 냉각하고, 40 kg의 셀라이트(0.4w/w)를 넣고, 399 kg의 DCM(3.0V)을 추가로 넣고, 30분 이상 교반하였다. 이 혼합물을 원심분리하고, 수집된 고체를 133 kg의 DCM(1.0V)으로 세척하였다. 원심분리물을 30분 이상 교반하고, 30분 이상 정치하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 수집한다. 수성 상을 532 kg의 DCM(4.0V)으로 추출하고, DCM 추출물을 수집된 유기 상과 합치고, 합친 유기 상을 400 kg의 H2O(4.0V)으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 400kg H2O(4.0V)로 세척하였다. 세척된 유기 상을 400L의 염수(4.0V)로 추가로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 3±0.5V로 농축하였다. 130 kg의 석유 에터(2.0V)를 농축된 유기 상에 가하고, 이어서 이를 3±0.5V로 농축하였다. 이를 2회 반복하였다. 농축된 유기 상에 103 kg의 NMP(1.0V)를 넣고, 이를 2.5±0.5V로 농축하여, 화합물 130의 용액을 수득하였다.
제 3 단계에서, 화합물 160을 하기와 같이 화합물 130으로부터 제조하였다:
압력을 0.08 MPa 이하로 낮추고 이어서 대기에 질소로 퍼지함으로써, 반응기를 제조하였다. 상기 제조를 3회 반복하였다. 상기 반응기에 교반 하에 309 kg의 NMP(3.0V) 및 108 kg의 N-메틸모폴린(1.2 당량)을 넣었다. 이어서, 이 반응기에 79 kg의 피페라진-2-온(0.88 당량)을 넣고, 105±5℃로 가열하였다. 상기 제 2 단계로부터의 화합물 130의 용액을 105±5℃에서 상기 반응기에 넣었다. 105±5℃에서 30분의 반응 후, 반응 생성물 혼합물 중 화합물 130은 GC에 의하면 5% 이하였다. 반응 생성물 혼합물을 약 90±5℃로 냉각하고, 1000 kg의 물(10V)을 상기 반응기에 넣었다. 이 반응기의 내용물을 15±5℃로 냉각하고, 3시간 이상 15±5℃에서 교반하였다. 이 반응기의 내용물을 원심분리하고, 수집된 고체를 1000 kg의 물(10V)에 20±5℃에서 3시간 이상 슬러리화하였다. 이 슬러리를 원심분리하고, 수집된 고체를 240 kg의 아세톤(3V)으로 3시간 이상 25±5℃에서 슬러리화하였다. 이 슬러리를 원심분리하고, 수집된 고체를 80 kg의 아세톤(1V)으로 세척하였다. 세척된 고체를 진공 오븐 내에서 35±5℃에서 건조하였다.
단계 2 및 3에 대한 단리된 수율은 57.3%였으며, 단계 2 및 3에 대한 순도는 HPLC에 의하면 99.9 면적%였다.
실시예 A와 비교시, 용매 스위칭에 의한 DCM의 제거가 이량체 불순물의 형성을 감소시키는 것으로 생각되었다.
화합물 121의 케톤 바이설파이드 부가물을 형성하여, 여과에 의해 상기 부가물을 고체로서 단리함으로써, 모액 중의 어두운색 불순물을 수득하였으며, GC로 측정시 약 99%의 화합물 120의 순도를 수득하였다. 또한, 화합물 120을 형성하는 단계에서의 수율은 64.6%로 증가하였다.
실시예 3
화합물 160을 도 10의 반응식에 따라 제조하였다.
제 1 단계에서, 화합물 122을 하기와 같이 화합물 110으로부터 제조하였다:
구리(I) 클로라이드(2.58 g, 0.05 당량) 및 리튬 클로라이드(2.21 g, 0.1 당량)를 반응용 반응기 내에서 비활성 대기 하에 15 내지 30℃의 온도에서 THF(325 mL, 6.5 상대 부피)에 용해시키고, 이어서 -5 내지 5℃로 냉각하였다. 화합물 110(50.0 g, 1.0 당량) 및 클로로메틸실란(59.33 g, 1.05 당량)을 -5 내지 10℃에서 첨가 깔때기를 통해 상기 반응기에 가했다. 메틸마그네슘클로라이드(210.76 g, 1.2 당량)를 -5 내지 10℃에서 첨가 깔때기를 통해 상기 반응기에 가하고, 이어서 상기 깔때기를 THF(25 mL, 0.5 상대 부피)로 세척하였다(상기 반응기 내로 넣음). 형성된 현탁액을 0.5 내지 1시간 동안 -5 내지 10℃에서 교반하였다. 화합물 110의 농도는 HPLC에 의하면 2.0 면적% 이하였다.
이 현탁액을 15 내지 20℃로 가온하고, 15 내지 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 메탄올(4.16 g, 0.25 당량)을 15 내지 20℃에서 20분 이상 내에 가하고, 추가로 15분 이상 교반하였다. 이 현탁액을 켄칭 반응기로 옮기고, 10 내지 40℃에서 12 w/w% 암모늄 클로라이드 용액(250 mL, 5 상대 부피, 1.1 당량) 상에서 켄칭하였다. 상기 반응용 반응기를 톨루엔(100 mL, 2.0 상대 부피)으로 세척하여, 세액을 상기 켄칭 반응기로 넣어 유화액을 수득하고, 이를 30분 동안 교반한 후, 온도를 20 내지 30℃로 조절하였다.
상들을 분리하여, 유기 층 1(612.2 g, 695 mL) 및 수성 층 1(325.1 g, 275 mL)을 수득하였다. 유기 층 1을 20 w/w% 염수(100 mL, 2 상대 부피)로 세척하고, 상들을 분리하여, 유기 층 2(608.6 g, 690 mL) 및 수성 층 2(114.1 g, 102 mL)를 수득하였다. 유기 층 2를 65 내지 90℃에서 및 800 내지 300 mbar에서 약 500 mL 증류액(10 상대 부피)으로 농축하였다. 잔사를 톨루엔(100 mL, 2.0 상대 부피)으로 희석하고, 약 100 mL 증류액(2 상대 부피)이 수집될 때까지, 65 내지 90℃에서 및 700 내지 200 mbar에서 농축하였다. 화합물 122는 톨루엔 중에 용해된 상태로 존재한다. 용액 엣세이는 53 w/w%의 화합물 122였고, 화합물 122의 수율은 80%였고, 화합물의 순도는 122 HPLC에 의하면 89 면적%였다.
제 2 단계에서, 화합물 130을 하기와 같이 화합물 122로부터 제조하였다:
화합물 122의 용액(115.4 g, 136 mL, 2.7 상대 부피, 1 당량)을 비활성 기체 대기 하에 반응용 반응기에 넣고, 톨루엔(27.5 g, 0.6 상대 부피)으로 희석하여, 화합물 122 엣세이를 35 w/w%로 조절하였다. 물(1.95 g, 0.4 당량) 및 이어서 인 옥시클로라이드(13.7g, 0.33 당량)를 10 내지 30℃의 온도에서 상기 반응기에 가했다. 이렇게 형성된 유화액을 상기 온도에서 30분 이상 동안 교반하였으며, 이때 물방울은 검출할 수 없었다. 여기에 DMF(39.7 g, 2.0 당량)를 10 내지 30℃에서 가하고, 이어서 인 옥시클로라이드(87.3 g, 2.1 당량)를 10 내지 60℃에서 가하고, 이어서 6 내지 8시간 동안 55 내지 65℃로 가열하였다. 이렇게 형성된 유화액을 30 내지 40℃로 냉각하였다. 이 유화액을 켄칭 반응기로 옮기고, 20 내지 45℃에서 20 w/w% 인산 칼륨 용액(375 mL, 453.8 g, 7.5 상대 부피, 1.6 당량) 상에서 켄칭하였다. 상기 반응용 반응기를 톨루엔(10 mL, 0.2 상대 부피)으로 세척하고, 세액을 상기 켄칭 반응기로 넣고, 유화액을 30 내지 60분 동안 교반하고, 20 내지 30℃로 조절하였다.
상들을 분리하여, 유기 층 1(144.3 g, 162 mL) 및 수성 층 1(575.6 g, 473 mL)을 수득하였다. 유기 층 1을, 20 w/w% 인산 칼륨 용액(50 mL, 60.5 g, 1.0 상대 부피, 0.2 당량)과 물(50 mL, 1.0 상대 부피)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 여과하여, 화합물 130을 톨루엔(155 mL, 3.1 상대 부피) 중의 용액으로 수득하였으며, 상기 용액은 HPLC에 의하면 58 면적%의 화합물 130의 순도를 가졌다.
제 3 단계에서, 화합물 160을 하기와 같이 화합물 130로부터 제조하였다:
반응기 내에서, N-에틸다이이소프로필아민(42.2 g, 1.2 당량) 및 피페라진-2-온(화합물 10)(21.7 g, 0.8 당량)을 비활성 기체 대기 하에 DMF(150 mL, 3.0 상대 부피)에 현탁시키고, 이어서 110 내지 115℃로 가열하였다. 단계 2로부터의, 톨루엔(155 mL, 3.1 상대 부피) 중 화합물 130을 110 내지 115℃에서 가하고, 90 내지 120분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이렇게 수득된 반응 생성물 혼합물을 60 내지 90℃로 냉각하였다. 미반응된 화합물 130은 HPLC에 의하면 1 면적% 이하였다. 물(50 mL, 1.0 상대 부피)을 85 내지 95℃에서 상기 반응 생성물 혼합물에 가하고, 이어서 75 내지 85℃로 냉각하여, 화합물 160의 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 20 내지 30℃로 냉각하고, 물(200 mL, 4.0 상대 부피)을 가하고, 이 현탁액을 1시간 이상 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하여, 습윤 조질 화합물 160(DMF/톨루엔/물)을 수득하였다. 조질 화합물 160을 20 내지 30℃에서 30분 이상 동안 아세톤(150 mL, 3.0 상대 부피)에 슬러리화하였다. 습윤 화합물 160을 수집하고, 아세톤(2 x 50 mL, 2 x 1.0 상대 부피)으로 세척하여, 정제된 습윤 화합물 160(26 g)을 수득하고, 이를 70℃에서 및 50 mbar 이하에서 건조하였다.
화합물 160의 수율은, 단계 1(화합물 122)을 기준으로 이론상 42%였고; 피페라진-2-온을 기준으로 이론상 53%였고; 화합물 110(3-메틸사이클로펜트-2-엔-1-온)을 기준으로 이론상 34%였다. 화합물 160의 순도는 HPLC에 의하면 99.8 면적%였고, 화합물 160 엣세이는 HPLC에 의하면 98.0 면적%였다.
실시예 4
화합물 90을 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
제 1 단계에서, 화합물 70을 하기와 같이 화합물 60으로부터 제조하였다:
화합물 60(425.0 kg, 1 당량) 및 CH3CN(4713 kg)을 교반 하에 반응기에 넣고, 온도를 5 내지 20℃로 조절하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, N-브로모석신이미드(1631.0 kg, 2.05 당량)를 교반 하에 30시간에 걸쳐 상기 반응기에 넣었다. 온도를 5 내지 15℃로 조절하고, 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물 혼합물을 샘플링하였으며, HPLC에 의하면 화합물 60은 검출할 수 없었다. 이 혼합물을 3시간에 걸쳐 -5 내지 5℃로 냉각하고, 6시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 온도를 -5 내지 5℃로 유지하면서, Na2S2O3·5H2O(425 kg의 물 중 용액으로 77 kg)를 90분 내에 상기 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 여과하고, 화합물 70을 여과에 의해 습윤 케이크로서 단리하였다. 상기 습윤 케이크를 CH3CN(850 kg)으로 세척하였다. 고체 화합물 70 및 물(6800 kg)을 반응기에 넣고, 이 혼합물을 45 내지 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다, 화합물 70을 단리하였다. 고체 화합물 70 및 물(6800 kg)을 반응기에 넣고, 이 혼합물을 45 내지 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 912 kg의 화합물 70(3,5-다이브로모피리딘-2(1H)-온)을 81%의 수율로 수득하였다. 순도는 HPLC에 의하면 99.2 면적%였고, HPLC에 의한 엣세이는 99.9 중량%였다.
제 2 단계에서, 화합물 90을 하기와 같이 화합물 70으로부터 제조하였다:
화합물 70(752 kg, HPLC에 의한 엣세이 99.9%, 1 당량) 및 다이메틸폼아마이드를 반응기에 넣었다. K2CO3(728 kg, 1.77 당량) 및 물(5654 kg)을 교반 하에 20 내지 30℃에서 상기 반응기에 넣고, 이 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각하였다. 온도를 10 내지 15℃로 유지하면서, PTSM(843 kg, 1.52 당량)을 적가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 15 내지 25℃에서 교반하였다. 반응 생성물 혼합물을 샘플링하였으며, HPLC에 의하면 1%의 화합물 70이 검출되었다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 화합물 90(3,5-다이브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온)을 습윤 케이크로서 단리하고, 이어서 이를 물(2923 L)로 세척하였다. 무수 에탄올(4496 L)을 반응기에 넣고, 교반 하에 화합물 90의 습윤 케이크와 합쳤다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 0 내지 5℃로 냉각하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여, 화합물 90을 단리하고, 이를 감압 하에 40℃ 미만의 온도에서 20시간 동안 건조하여, 679.3 kg의 화합물 90을 수득하였다. 화합물 70에서 화합물 90으로의 전환율은 99%였고, 순도는 93 면적%였고, 2.8%의 부산물을 포함하였다.
실시예 5
화합물 154를 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
제 1 단계에서, 화합물 40을 하기와 같이 화합물 30으로부터 제조하였다:
물(500 g, 5 w/w%)을 반응 플라스크에 넣었다. 화합물 30(2-메틸피페라진)(100 g, 998.4 mmol, 1 당량)을 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. HCl(36% 수성, 102.1 g, 1008 mmol, 1.01 당량) 및 메탄올(200 g)을 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 메탄올(200 g) 중의 Boc2O(222 g, 1008 mmol, 1.01 당량)의 용액을 15 내지 25℃에서 상기 반응 플라스크에 적가하고, 이어서 18시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하였다. 상기 플라스크의 반응물을 진공 중에서 40 내지 50℃에서 증발 건조시켜, 잔사를 수득하였다. 물(500 g)을 잔사에 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물(50 g)로 세척하였다. 수성 여액을 에틸아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 추출된 수성 상을 과잉의 30% NaOH를 사용하여 pH 12로 조절하고, 이어서 에틸아세테이트(500 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 염수(500 g)로 2회 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조하였다. 건조된 이 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 에틸아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 50 내지 60℃에서 농축 건조하고, 고 진공(5 mm Hg) 하에 65 내지 75℃에서 3시간 동안 추가로 농축하여, 화합물 40(3급-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트)을 수득하였다. 화합물 40의 순도는 97.7 면적%였고, 분석은 95.9%였고, 수율은 76.4%였다. 화합물 40을, 온도, 촉매 담지량, 엄격한 무-공기 조건 및 미량의 공기에 대한 노출의 다양한 조건 하에 상기 방법에 따라 제조하였다. 결과를 하기 실시예 5의 표 1에 보고한다.
실시예 5의 표 1
제 2 단계에서, 화합물 154를 하기와 같이 화합물 40 및 50으로부터 제조하였다:
다이옥산(1.5 L, 10 v/w%)을 반응 플라스크에 넣고, 교반을 시작하였다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 재충전하였다. 화합물 50(118.7 g, 733.7 mmol, 1.02 당량), 화합물 40(150 g, 718 mmol, 1.0 당량), 및 K3PO4(318 g, 1468 mmol, 2.09 당량)를 N2의 일정한 흐름 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 재충전하였다. Pd(OAc)2(3.4 g, 15.1 mmol, 0.021 당량) 촉매 및 BINAP 리간드(9.3 g, 14.9 mmol, 0.021 당량)를 N2의 일정한 흐름 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 재충전하고, N2 흐름을 1시간 동안 지속하였다. 이 혼합물을 95 내지 105℃로 가열하고, 상기 온도에서 15시간 동안 N2 흐름 하에 교반하였다. 반응된 혼합물을 50 내지 60℃로 냉각하고, 상기 온도에서 여과하였다. 수집된 고체를 뜨거운 다이옥산으로 세척하였다. 액체 여액을 진공 중에서 50 내지 60℃에서 농축 건조하여, 잔사를 수득하였다. i-프로판올(300 g)을 잔사와 합치고, 이 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 슬러리화하고, 이어서 여과하였다. 수집된 고체를 차가운 i-프로판올로 세척하였다. 습윤 고체를 진공 중에서 60 내지 70℃에서 건조하여, 화합물 154(t-부틸 (S)-3-메틸-4-(6-나이트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트)를 수득하였다. 화합물 154의 순도는 HPLC에 의하면 99.5 면적%였고, 엣세이는 94.4%였고, 수율은 80.5%였다.
화합물 153을 제 2 방법으로 하기 반응식에 따라 제조하였으며, 이때 화합물 50의 할로겐은 브롬이었다:
화합물 30(299.98 g) 및 이어서 물(1.5 L)을 N2 블랑켓 하에 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 20 내지 30℃에서 투명해질 때까지 교반하였다. 37% HCl(299.41 g)을 N2 블랑켓 하에 약 7.1의 최종 pH까지 약 1시간에 걸쳐 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. (Boc)2O(1.5 L 메탄올 중 654.05 g)를 N2 블랑켓 하에 약 2.5시간에 걸쳐 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 20 내지 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 샘플링하였으며, HPLC에 의한 시험은, 6.2 면적%의 화합물 30 및 90.4%의 화합물 40을 나타냈다. (Boc)2O(26.2 g)를 상기 반응기에 넣고, 이 혼합물을 20 내지 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 샘플링하였으며, HPLC에 의한 시험은, 3.2 면적%의 화합물 30 및 92.8%의 화합물 40을 나타냈다. 반응기 자켓의 온도를 40 내지 45℃로 조절하고, 이 혼합물을 농축하여, 메탄올을 0.06%의 최종 메탄올 농도로 제거하였다.
물(1200 mL) 및 이어서 에틸 아세테이트(600 mL)를 상기 반응기 내의 혼합물에 넣고, 생성 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 이 혼합물을 침전시키고, 에틸 아세테이트 층 및 수성 층으로 분리하였다. 에틸 아세테이트(600 mL)를 수성 층에 넣고, 생성 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 이 혼합물을 침전시키고, 에틸 아세테이트 층 및 수성 층으로 분리하였다. 30% NaOH 용액(900 g)을 수성 층에 가하여, pH를 약 11로 조절하였다. pH 11의 수성 층을 에틸 아세테이트(600 mL)로 3회 추출하였다. 수성 층 중의 잔류 화합물 40은 0.02%였으며, 화합물 40의 손실은 0.12%였다. 에틸 아세테이트 층들을 합치고, 합친 층을 5% 수성 Na2SO4(900 mL)로 2회 세척하였다. Na2SO4 층 중의 잔류 화합물 40은 0.83%였고, 화합물 40의 손실은 2.9%였다. 에틸 아세테이트 상을 감압 하에 40 내지 50℃에서 900 mL로 농축하였다. 1,4-다이옥산(900 mL)을 상기 농축된 혼합물에 가하고, 부피를 감압 하에 40 내지 50℃에서 900 mL로 감소시켰다. 0.31%의 잔류 에틸 아세테이트 함량 및 KF에 의한 2.31%의 물 함량을 갖는, 다이옥산 중 화합물 40의 용액(923.63 g)을 수득하였다. 상기 화합물 A/다이옥산 용액(30.8 g)의 일부를 고 진공 하에 40 내지 50℃에서 농축하였다. 화합물 A(16.44 g)를 수득하였으며, 상기 화합물 40의 순도는 qNMR에 의하면 93.1%였고, 상기 화합물 40의 수율은 76.6%였다.
화합물 40(200 g, 998 mmol) 및 화합물 51(206.76 g, 1019 mmol) 및 이어서 이어서 다이옥산(1000 mL, 5 부피)을 반응기에 넣었다. K3PO4(436.7 g) 20 내지 30℃에서 분획들로 나누어 상기 반응기에 가했다. N2로 살포하면서, 이 반응기의 내용물을 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. Pd(OAc)2 촉매(4.65 g) 및 BINAP 리간드(12.84 g)를 N2 블랑켓 하에 상기 반응기에 가하고, 온도를 20 내지 30℃로 조절하고, 상기 반응기 중의 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 N2 블랑켓 하에 교반하여, 화합물 154를 수득하였다. 온도를 55 내지 65℃로 조절하고, 물(600 mL)을 15분에 걸쳐 상기 반응기에 가하고, 이 혼합물을 20분 동안 55 내지 65℃에서 교반하였다. 상들을 분리하고, 수집하고, 수성 상을 55 내지 65℃에서 다이옥산(400 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 온도를 20 내지 30℃로 조절하였다. 화합물 154 시드 결정(0.894 g)을 합친 유기 층에 가하고, 이 혼합물을 20 내지 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(1200 mL)을 이 혼합물에 천천히 가하고, 이어서 20 내지 30℃에서 10시간 동안 교반하여, 화합물 154의 결정을 수득하였다. 이후, 온도를 0 내지 10℃로 감소시키고, 이 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여, 화합물 154의 결정을 수집하고, 이어서 이를 0 내지 10℃에서 물(400 mL)로 세척하여, 741.8 g의 습윤 고체 화합물 154를 수득하였다. 고체 화합물 154를 진공 하에 40 내지 50℃에서 24시간 동안 건조하여, 287.4 g의 건조 화합물 154를 수득하였다.
2M HCl(278 g)을 반응기에 넣고, 50 내지 60℃로 가열하였다. 화합물 154(46 g)를 50 내지 60℃에서 1시간에 걸쳐 상기 HCl에 분획들로 나누어 넣고, 상기 온도에서 4시간 동안 교반하여, 화합물 153을 수득하였다. 상기 반응기의 내용물을 여과하고, 수집된 고체를 물(96 g)로 2회 세척하였다. 수성 여액(모액)을 다이클로로메탄(122 g)으로 추출하였다. 추출된 여액의 pH를 30% NaOH(110 g)를 사용하여 11로 조절하고, 이어서 다이클로로메탄(추출 당 304 g)으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합치고, 5% Na2SO4(230 g)로 세척하였다. 유기 상을 규조토를 통해 여과하여, 탈색시키고, 이어서 3배로 농축하였다. 농축된 유기 상을 이소프로필 아세테이트(용매 교환 당 46 g의 IPAC)로 4회 용매 교환하였다. IPAC 중 용액인 화합물 153을 포함하는 혼합물을 1시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. n-헵탄(230 g)을 0 내지 5℃에서 1시간에 걸쳐 가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 7배 농축하고, 이어서 n-헵탄(용매 교환 당 46 g의 n-헵탄)으로 4회 용매 교환하였다. 헵탄 중 고체 화합물 153 및 미량의 IPCA를 포함하는 혼합물을 1시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각하고, 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여, 화합물 153을 습윤 케이크로서 수집하고, 이어서 이를 감압 하에 45 내지 55℃에서 건조하여, 화합물 153을 황색 고체로서 수득하였다(28.5 g, HPLC에 의하면 99.9 면적%, 88% 단리된 수율).
실시예 5A
상기 실시예 5의 방법에 대한 대안적 방법으로, 화합물 154를 하기와 같이 제조하였다:
화합물 30(9.6 kg, 1.0 당량)을 공정수(50 kg, 5.0X)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 20 내지 40℃의 IT에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10 내지 20℃의 IT로 조절하였다. 35% HCl(10.0 kg, 1.0X)을 30℃ 미만의 IT에서 pH 7.0 내지 7.2까지 가했다. 공정수(5kg, 0.5X)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0.5시간 동안 10 내지 20℃의 IT에서 교반하였다. (Boc)2O/MeOH 용액(58.4kg, 5.84X) 및 MeOH(5.0kg, 0.5X)를 20℃ 미만의 IT에서 가했다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 15 내지 20℃의 IT에서 교반하였다. HPLC로 전환율을 점검하였다(SM1/A%=3%; SM1/A%=4%). (Boc)2O/MeOH 용액(2.2kg, 0.22X) 및 MeOH(5.0kg, 0.5X)를 20℃ 미만의 IT에서 가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 15 내지 20℃의 IT에서 교반하였다. HPLC로 전환율을 점검하였다(SM1/A%=3%; SM1/A%=3%). 이 혼합물을 40℃의 IT에서 감압 하에 5 내지 7배 농축하였다. HPLC로 전환율을 점검하였다(MeOH%-w/w%=10%; MeOH%-w/w%=2%). 공정수(52kg, 5.2X) 및 톨루엔(18.0kg, 1.8X)을 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 20 내지 30℃의 IT에서 교반하고, 1.5시간 동안 침전시켰다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 20 내지 30℃의 IT에서 톨루엔(20.0kg, 2.0X)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 HPLC로 점검하였다(잔류 A: FIO). 수성 층을 30℃ 미만의 IT에서 액체 나트륨(19.6kg, 1.96X)을 사용하여 pH 10.5 내지 11.5로 염기성화시켰다. 염기성화된 수성 용액을 20 내지 30℃의 IT에서 톨루엔(19.8+20+19.6kg, 5.94X)으로 3회 추출하였다. 합친 수성 층을 HPLC로 점검하였다(잔류 A: FIO). 합친 유기 층을 20 내지 30℃의 IT에서 10% Na2SO4 용액(30*2kg, 6.0X)으로 2회 세척하였다. 합친 수성 층을 HPLC로 점검하였다(잔류 A: FIO). 이 혼합물을 70℃ 미만에서 감압 하에 3 내지 5배 농축하였다. KF를 점검하였다(KF=3.0%; KF=0.01%). 톨루엔 용액을 HPLC로 점검하였다.
화합물 40의 톨루엔 용액(24.0 kg, 활성 A: 11.0 kg, 1.0 X)을 톨루엔(45 kg, 4.1 X)에 용해시켰다. 여기에 화합물 51(8.85 kg, 0.80 X) 및 무수 인산 칼륨(24.0 kg, 2.2 X)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20 내지 30℃의 IT에서 4.5시간 동안 N2로 버블링하였다. 팔라듐 아세테이트(0.21 kg, 0.019 X) 및 BINAP(0.55 kg, 0.05 X)을 가했다. 이 반응 혼합물을 20 내지 30℃의 IT에서 1.5시간 동안 N2로 버블링하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20.5시간 동안 80 내지 90℃의 IT에서 교반하고, 이어서 40 내지 50℃의 IT로 조절하였다. HPLC로 전환율을 점검하였다(SM2/B%=1.0%; SM2/B%: N.D.). 이어서, 35 내지 45℃의 IT로 조절하였다. 13.5% HCl 용액(110.55kg, 10.05X) 및 공정수(3 kg, 0.27 X)를 55℃ 미만의 IT에석 가했다. 이 반응 혼합물을 15시간 동안 50 내지 55℃의 IT에서 교반하고, 40분 동안 침전시켰다. 유기 상을 HPLC로 점검하였다(B%-w/w=0.3%; B%-w/w=0.02%). 이 반응 혼합물을 35 내지 45℃의 IT에서 1시간 동안 침전시켰다. 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 35 내지 45℃의 IT에서 트라이페닐포스핀(0.27 kg, 0.025 X) 및 2-MeTHF(60 kg, 5.45 X)로 추출하였다. 수성 층을 35 내지 45℃의 IT에서 2-MeTHF(30 kg, 2.73 X)로 추출하였다. 유기 층을 HPLC로 점검하였다(C%-w/w: 보고; C%-w/w=0.008%). 수성 층을 2-MeTHF(61 kg, 5.55 X)로 추출하고, 25 내지 35℃의 IT에서 pH 11 내지 12로 액체 나트륨(66 kg, 6.0 X)로 염기성화시켰다. 염기성화된 수성 용액을 35 내지 45℃의 IT에서 2-MeTHF(33+33 kg, 6.0X)로 2회 추출하였다. 수성 층을 HPLC로 점검하였다. 합친 유기 층을 20 내지 30℃의 IT에서 25% NaCl 용액(30 kg, 2.73 X)으로 세척하였다. 수성 층을 HPLC로 점검하였다. 수득된 유기 용액을 16시간 동안 20 내지 30℃의 IT에서 CUNO를 통해 순환시켜 탈색시켰다. 2-MeTHF(16 kg, 1.45 X)를 CUNO로 가했다. 이 용액을 45℃의 IT에서 감압 하에 3.0 내지 4.5배 농축하고, IPAc 용액(17+17+17+17 kg, 6.18 X)으로 4회 스위칭하였다. 잔류 2-MeTHF를 HPLC로 점검하였다(잔류 2-MeTHF: 보고; 잔류 2-MeTHF=0.6%). 이 혼합물을 3시간 동안 0 내지 10℃의 IT에서 교반하였다. n-헵탄(80kg, 7.3X)을 0 내지 19℃의 IT에서 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 0 내지 19℃의 IT에서 교반하였다. 이 용액을 45℃의 IT에서 감압 하에 6 내지 7배 농축하고, n-헵탄 용액(17+17+17 kg, 4.64 X)으로 3회 스위칭하였다. 상청액을 HPLC로 점검하였다(잔류 IPAc=10.0%, 잔류 2-MeTHF≤=1.0%; 잔류 IPAc=3.6%, 잔류 2-MeTHF=0.3%). 이 혼합물을 2.5시간 동안 0 내지 19℃의 IT에서 교반하였다. 습윤 케이크를 HPLC로 점검하였다. 고체를 필터로 수집하고, 2-MeTHF(10 kg, 0.91 X)로 세척하였다. 최종 고체를 원심분리로 수집하고, n-헵탄(7 kg, 0.64 X)으로 세척하였다. 순수한 습윤 생성물을, IPC를 충족할 때까지 13.5시간 동안 40 내지 50℃의 IT에서 감압 하에 건조하였다. 생성물을 배출하여, 9.08 kg의 화합물 153을 수득하였다.
실시예 6
화합물 153을 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 153을 하기와 같이 화합물 154로부터 제조하였다:
물(800 g)을 2000 mL 반응 플라스크에 넣었다. 36% HCl(236 g, 2.33 mmol, 4.08 당량)을 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣고, 이 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하였다. 화합물 154(195 g, 94.4% 분석, 571 mmol, 1 당량)를 50 내지 60℃에서 분획들로 나누어 가하고, 이 혼합물을 50 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하고, 다이클로로메탄(1 L)으로 추출하였다. 수성 30% NaOH를 사용하여 수성 상의 pH를 11 초과로 조절하고, 다이클로로메탄(1.5 L)으로 2회 추출하였다. 다이클로로메탄 상들을 합치고, 물(1 L)로 2회 세척하였다. 다이클로로메탄 상을 무수 MgSO4로 건조하였다. 이 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합쳐, 2814.2 g의 화합물 153을 다이클로로메탄 중 용액으로 수득하였다(4.18%의 화합물 153 엣세이; 92.7% 수율;KF에 의한 0.13%의 물).
화합물 153을 다양한 용매 시스템을 사용하여 상기 방법에 따라 제조하였다. 결과를 하기 실시예 6의 표 1에 보고하며, 이때 "C 153"은 화합물 153을 지칭하고; "C 154"는 화합물 154를 지칭하고; "A%"는 HPLC에 의한 면적%를 지칭하고; "조질"은 분리정제 전 반응 생성물 혼합물 중 언급된 화합물의 면적% 분석을 지칭하고; 화합물 153의 순도 및 수율은 분리정제 이후이다. 실험 1은 약 6 A%의 불순물을 제공하며, 반응 2 내지 5는 깨끗한 반응을 제공한다.
실시예 7
화합물 140을 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 140을 하기와 같이 화합물 153 및 20으로부터 제조하였다:
실시예 6으로부터의 다이클로로메탄 용액(2814.2 g, 4.18 A%의 화합물 153, 529.3 mmol 화합물 153, 1 당량 화합물 153)을 반응기에 넣고, 교반을 시작하였다. 아세트산(47.7 g, 99%, 787 mmol, 1.5 당량) 및 무수 MgSO4(28 g, 1.0 w/w%) 및 이어서 옥세탄-3-온(화합물 20)(61.1 g, 848 mmol, 1.6 당량)을 상기 반응기에 가했다. 이 혼합물을 30 내지 40℃로 가열하고, NaBH(OAc)3(338 g, 97%, 1547 mmol, 2.9 당량)를 30 내지 40℃에서 분획들로 나누어 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 38 내지 45℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각하고, 물(1070 g)을 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 층을 형성하였으며, 이를 유기 층과 수성 층으로 분리하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(1000 g)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 물(800 g)로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조하고, 생성 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 건조된 유기 층 및 다이클로로메탄 세척액을 합치고, 이어서 진공 중에서 50℃ 미만에서 거의 농축 건조하여, 화합물 140((S)-2-메틸-1-(6-나이트로피리딘-3-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진)의 잔사를 수득하였다. 석유 에터(350 mL)를 잔사에 가하고, 이 혼합물을 15 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 수집된 화합물 140 고체를 진공 중에서 50 내지 60℃에서 5시간 동안 건조하였다. 상기 화합물 140의 순도는 98.7 면적%였고, 엣세이는 98.9%였고, 수율은 91.3%였다.
화합물 140을 다양한 당량 비의 화합물 20 대 화합물 153으로부터 상기 방법에 따라 제조하였다. 결과를 하기 실시예 7의 표 1에 보고하며, 이때 "C 153"은 화합물 153의 HCl 염 또는 자유 염기를 지칭하며, 각각의 실시예 반응에서 화합물 153의 양은 1 당량이고; "C 140"은 화합물 140을 지칭하고; "eq."는 당량을 지칭하고; "C 20"은 화합물 20을 지칭하고; "A%"는 HPLC에 의한 면적%를 지칭하고; "조질"은 분리정제 전 반응 생성물 혼합물 중 언급된 화합물의 면적% 분석을 지칭하고; 화합물 140의 순도 및 수율은 분리정제 이후이다.
실시예 7의 표 1
화합물 140을 약 4 w/w% 내지 약 5 w/w%의 농도의 다이클로로메탄 중 용액인 화합물 153을 사용하여 상기 방법에 따라 제조하였다. 결과를 하기 실시예 7의 표 2에 보고하며; 이때 "C 153"은 화합물 153을 지칭하고; "C 140"은 화합물 140을 지칭하고; "eq."는 당량을 지칭하고; "C 20"은 화합물 20을 지칭하고; "A%"는 HPLC에 의한 면적%를 지칭하고; "조질"은 분리정제 전 반응 생성물 혼합물 중 언급된 화합물의 면적% 분석을 지칭하고; 화합물 140의 순도 및 수율은 분리정제 이후이다.
실시예 7의 표 2
상기 결과는, 화합물 140이, 다이클로로메탄 중 용액인 화합물 153로부터 높은 수율 및 순도로 제조될 수 있음을 나타낸다.
실시예 8
화합물 141을 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 141을 하기와 같이 화합물 140으로부터 제조하였다:
메탄올(675 mL)을 반응 플라스크에 넣었다. 화합물 140(135 g, 98.9 A%, 537.7 mmol, 1 당량) 및 이어서 10% 탄소 상 팔라듐 촉매(27 g, 20 w/w%, 59% 습윤)를 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 충전하고, 이어서 배기하고, H2로 3회 충전하였다. 이 혼합물을 15시간 동안 45 내지 55℃로 가열하였다. 이 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 이어서 여과하였다. 여액을 진공 중에서 60℃ 미만의 온도에서 거의 농축 건조하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 다이옥산(675 mL)과 합치고, 생성 혼합물을 진공 중에서 60℃ 미만의 온도에서 거의 농축 건조하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 다이옥산(1200 mL)으로 희석하여, 다이옥산 중 화합물 141의 용액(1295.5 g)을 수득하였다. 상기 화합물 140의 수율은 90.3%였고, 엣세이는 8.3%였고, 메탄올 잔사는 GC로 측정시 0.13%였다.
다양한 용매를, 상기 방법에 따른 화합물 140로부터 화합물 141의 제조에 대해 평가하였다. 결과를 하기 실시예 8의 표 1에 요약하며, 이때 "C 140"은 화합물 140을 지칭하고; "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "Pd/C"는 탄소 상 팔라듐 촉매를 지칭하며, 10% Pd/C 촉매는 59% 습윤이었고; "조질"은 분리정제(여과) 이전의 반응 생성물 혼합물 중의 언급된 화합물의 면적% HPLC 순도 분석을 지칭한다.
실시예 8의 표 1
탄소 상 팔라듐 촉매 담지량을, 상기 방법에 따른 화합물 140로부터 화합물 141의 제조에 대해 평가하였다. 결과를 하기 실시예 8의 표 2에 요약하며, 이때 "C 140"은 화합물 140을 지칭하고, 상기 화합물 140의 순도는 98.4 A%였고; "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "조질"은 분리정제(여과) 이전의 반응 생성물 혼합물 중의 언급된 화합물의 면적% HPLC 순도 분석을 지칭한다.
실시예 8의 표 2
탄소 상 팔라듐 촉매의 회수율 및 재사용을, 상기 방법에 따른 화합물 140로부터 화합물 141의 제조에 대해 평가하였으며, 이때 각각의 하기 실험 1 내지 4에서 화합물 140의 출발 양은 35.9 mmol이었다. 결과를 하기 실시예 8의 표 3에 요약하며, 이때 "C 140"은 화합물 140을 지칭하고, 상기 화합물 140 순도는 98.4 A%였고; "Pd/C"는 탄소 상 팔라듐 촉매를 지칭하고; "조질"은 분리정제(여과) 이전의 반응 생성물 혼합물 중의 언급된 화합물의 면적%로의 화합물 140 분석을 지칭하고; "RT"는 반응 시간(분)을 지칭한다.
실시예 8의 표 3
화합물 141의 용해도를 다양한 용매 중에서 평가하였다. 상기 평가에서, 화합물 141의 샘플을 5 mL 바이알에 넣고, 1 mL의 용매를 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 마이크로필터를 통해 여과하고, 여액의 분취량을 취하고, 아세토나이트릴로 희석하고, 여과하고, HPLC 칼럼에 주입하였다. 결과를 하기 실시예 8의 표 4에 요약하며, 이때 화합물 141의 순도는 HPLC에 의하면 98 면적% 초과였다.
실시예 8의 표 4
실시예 9
화합물 180을 도 3 및 4의 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 180을 하기와 같이 화합물 140 및 화합물 90으로부터 제조하였다:
실시예 8로부터의, 다이옥산 중 화합물 141의 용액(1295.5 g, 8.3% 분석, 433 mmol, 1 당량)을 반응 플라스크에 넣었다. 화합물 90(119.5 g, 96.7% 분석, 433 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(121 g, 99% 분석, 17.3 mmol, 2 당량)를 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 재충전하였다. Pd2(dba)3 촉매(9.05 g, 99% 분석, 8.66 mmol, 0.02 당량) 및 Xantphos 리간드(10.2 g, 98% 분석, 17.3 mmol, 0.04 당량)를 교반 하에 상기 반응 플라스크에 넣었다. 이 반응 플라스크를 배기하고, N2로 3회 재충전하고, 이 혼합물을 105 내지 115℃로 가열하고, 이 혼합물을 N2 하에 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 65 내지 75℃로 냉각하고, 여과하였다. 수집된 고체를 뜨거운 다이옥산으로 세척하였다. 여액을 및 다이옥산 세척액을 합치고, 거의 농축 건조하여, 진공 중에서 55 내지 65℃에서 잔사를 수득하였다.
메탄올(550 mL)을 잔사와 합치고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 여과하여, 조질 화합물 180을 고체로서 수득하고, 수집된 조질 화합물 180을 차가운 메탄올로 세척하였다. 조질 화합물 180을 진공 중에서 55 내지 65℃에서 1시간 동안 건조하였다. 조 생성물을 칭량하고, HPLC에 의해 분석하여, 97.6 면적%의 순도를 갖는 151 g의 화합물 180을 수득하였다. 조 생성물을 다이옥산(211 g)과 합치고, 이 혼합물을 가열 환류시키고, 환류 하에 15분 동안 교반하였다. 환류를 유지하면서, i-프로판올(500 mL)을 이 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각하고, 1시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 수집된 화합물 180 고체를 i-프로판올로 세척하고, 진공 중에서 60 내지 70℃에서 5시간 동안 건조하였다. HPLC에 의한 99.1 면적%의 순도, 97.6%의 엣세이, 및 74.1%의 분석 수율을 갖는 화합물 180(188 g)을 수집하였다.
K3PO4를, 상기 방법에 따라 화합물 141 및 화합물 90으로부터 화합물 180을 제조하는 것에 대해 평가하였다. 결과를 하기 실시예 9의 표 1에 제시하며, 이때 "C 141"은 화합물 141을 지칭하고; "C 180"은 화합물 180을 지칭하고; "C 90"은 화합물 90을 지칭하고; "촉매"는 Pd2(dba)3 촉매를 지칭하고; "조질"은 14.3분의 반응 시간 이후 분리 정제 이전의 반응 생성물 혼합물 중의 언급된 화합물의 면적% 분석을 지칭한다.
실시예 9의 표 1
용매 다이옥산 및 톨루엔을, 상기 방법에 따라 화합물 141 및 화합물 90으로부터 화합물 180을 제조하는 것을 위한 팔라듐-촉진된 커플링 반응을 위한 용매로서 평가하였으며, 이때 반응 시간은 15시간이었다. 결과를 하기 실시예 9의 표 2에 제시하며, 이때 각각의 실험을 위한 화합물 90 및 141의 양은 24.2 mmol이었으며, 촉매 및 리간드의 당량은 화합물 141 및 화합물 90의 당량을 기준으로 한다.
실시예 9의 표 2
상기 방법에 따라 화합물 141 및 화합물 90으로부터 화합물 180을 제조하는 것을 위한 팔라듐-촉진된 커플링 반응에 대한 메탄올의 효과를 평가하였다. 결과를 하기 실시예 9의 표 3에 제시하며, 이때 화합물 90 및 141의 양은 실험 1 내지 3의 경우 34.6 mmol이었으며, 실험 4의 경우 2 mmol이었다. 하기 표에서, "RT"는 반응 시간을 지칭한다.
실시예 9의 표 3
반응 시스템 내의 메탄올 수준을 제어함으로써, 화합물 141을 잔사로서 단리하지 않고, 화합물 141의 용액으로부터 화합물 180을 제조할 수 있다.
화합물 180의 용해도를 다양한 용매 중에서 평가하였다. 상기 평가에서, 화합물 180 샘플을 1.5 mL 바이알에 넣고, 1 mL의 상기 용매를 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 마이크로필터를 통해 여과하고, 여액의 분취량을 취하고, 아세토나이트릴로 희석하고, 여과하고, HPLC 칼럼에 주입하였다. 결과를 하기 실시예 9의 표 4에 요약하며, 이때 화합물 180의 순도는 HPLC에 의하면 98 면적% 초과였다.
실시예 9의 표 4
화합물 180(5 g, 94.3 A%)을 다수의 실험에서 다양한 용매 시스템으로부터 결정화시켰다. 결과를 하기 실시예 9의 표 5에 요약한다.
실시예 9의 표 5
실시예 10
실시예 10에서, 화합물 200을 도 1 및 2에 도시된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10A
화합물 100을 하기와 같이 화합물 95로부터 제조하였다:
화합물 100을 제조하는 제 1 방법에서, n-BuLi 용액(헥산 중 2.5M n-BuLi, 50.9 kg, 1.1 당량, 및 44.3 g/min의 첨가 속도) 및 DIPA 용액(70.6 kg의 THF 중 26.7 kg의 다이이소프로필아민, 1.58 당량, 및 84.7 g/min의 첨가 속도)을 -30℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 I)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 관형 반응기 내로 펌핑하였다. 생성된 BuLi/DIPA 혼합물 및 화합물 95 용액(45.9 kg의 THF 중 24.7 kg의 2,4-다이클로로피리딘, 1.0 당량, 및 61.4 g/min의 첨가 속도)을 -30℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 I)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 관형 반응기 내로 펌핑하여, 리튬화된 2,4-다이클로로피리딘 화합물 96의 용액을 수득하였다. 상기 화합물 96 용액 및 DMF 용액(다이메틸폼아마이드 34.2kg, 2.8 당량, 및 29.1 g/min의 첨가 속도)을 -30℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 I)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 제 3 관형 반응기 내로 펌핑하였다. 상기 반응 혼합물을 배출구를 통해 유동시키고, 0 내지 5℃에서 켄칭 반응기에 수집하였으며, 이때 켄칭 용액(200.9 kg의 17% HCl 용액, 5.5 당량)을 먼저 충전하였다.
켄칭된 용액을 20 내지 25℃에서 가열하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔(171.3kg)으로 혼합하고, 상들을 분리하였다. 2개의 유기 층을 합치고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 50 내지 60℃에서 농축하고, 40℃로 냉각하였다. 40℃의 온도를 유지하면서, 헵탄(260.9kg)을 천천히 가했다. 헵탄 첨가 동안 점성의 슬러리를 수득하였다. 이를 냉각하고, 2시간 동안 -20 내지 -15℃에서 에이징하였다. 생성물을 완전 진공(Tj = 40℃)에서 건조하였다. 22.05 kg의 화합물 100을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다(2,4-다이클로로피리딘으로부터 75% 수율).
화합물 100을 제조하기 위한 제 2 방법에서, 500 L의 스테인레스 강 반응기 내에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 90.3 kg, 332.0 mol, 1.4 당량)를 -30 내지 -15℃에서 60분에 걸쳐 교반 하에 100.0 kg의 THF 중의 DIPA(37.8 kg, 373.6 mol, 1.58 당량)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -30 내지 -15℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 -85 내지 -75℃에서 냉각하였다. 65.0 kg의 THF 중의 화합물 95(35.0 kg, 236.5 mol, 1.0 당량)의 용액을 -70℃ 미만에서 약 60분에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 생성 용액을 -80 내지 -70℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -90℃ 내지 -85℃로 냉각하고, DMF(24.5 kg, 335.2 mol, 1.4 당량)를 -70℃ 미만에서 약 30 내지 60분에 걸쳐 가했다. 이 반응 용액을 켄칭을 위해 20℃ 미만에서 수성 HCl 용액(16.9 w%, 284.0 kg)에 가했다. 켄칭된 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(95.0 kg + 95.0 kg + 35.0 kg). 합친 유기 층을 염수(100.0 kg)로 세척하고, Na2SO4(30.0 kg) 상에서 건조하였다.
유기상의 3개의 배치를 합치고, 60 내지 65℃에서 감압 하에 100 L 부피로 농축하였다. 이어서, 잔사를 35 내지 40℃로 냉각하고, 석유 에터(260.0 kg)를 가했다. 이 현탁액을 1시간 동안 20℃ 미만에서 교반하고, 원심분리하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 동안 건조하여, 99.89% GC 순도 및 69.9% 수율 중 96.65 w% qNMR을 갖는 101.4 kg의 목적 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다.
화합물 95, 96 및 100에 대한 온도 및 HCl 농도의 효과를 평가하였다. 결과를 하기 실시예 10의 표 1에 보고하며, 이때 "Temp"는 반응 온도(℃)를 지칭하고, "Amt HCl"은 화합물 95의 중량(kg)에 대한 HCl의 부피(L)의 비를 지칭하고, "[HCl]"은, HCl의 농도(M)를 지칭하고, "C 95"는 화합물 95의 HPLC 순도(면적%)를 지칭하고, "C 96"는 화합물 96의 HPLC 순도(면적%)를 지칭하고, "C 100"은 화합물 100의 HPLC 순도(면적%)를 지칭한다.
실시예 10의 표 1
실시예 10A-1
화합물 100의 대안적 제조는 하기와 같다(실시예 10A에서 상기 도시된 동일한 일반 반응식에 따라 화합물 95로부터):
n-BuLi 용액(헥산 중 2.5M n-BuLi, 467.9 kg, 1.1 당량) 및 DIPA 용액(648.7 kg의 THF 중 245.2 kg의 다이이소프로필아민, 1.58 당량)을 -20℃ 내지 0℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 I)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 관형 반응기 내로 펌핑하였다. 생성 혼합물 및 화합물 95의 용액(421.4 kg의 THF 중 227 kg의 2,4-다이클로로피리딘, 1.0 당량)을 -30℃ 내지 -20℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 II)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 제 2 관형 반응기 내로 펌핑하여, 리튬화된 2,4-다이클로로피리딘 화합물 96의 용액을 수득하였다. 화합물 96의 용액 및 DMF 용액(다이메틸폼아마이드 313.9 kg, 2.8 당량)을 -30℃ 내지 -20℃에서 Y-혼합기(스테인레스 강, 혼합기 III)를 통해 20 내지 30초의 체류 시간으로 제 3 관형 반응기 내로 펌핑하였다. 상기 반응 혼합물을 배출구를 통해 유동시키고, 0 내지 5℃에서 켄칭 반응기에 수집하였으며, 이때 켄칭 용액(1847 kg의 17% HCl 용액, 5.5 당량)을 먼저 충전하였다.
켄칭된 용액을 20 내지 25℃로 가열하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔(1574 kg)과 혼합하고, 상들을 분리하였다. 2개의 유기 층을 합치고, 염수(2.3V), 4.8% NaHCO3(5V, 2회) 및 물(0.8V)로 세척하였다. 유기 층을 60℃ 이하에서 농축하고, 40℃로 냉각하였다. 40℃의 온도를 유지하면서, 헵탄(2398 kg)을 천천히 가했다. 헵탄 첨가 동안 점성 슬러리를 수득하였으며, 이어서 이를 냉각하고, 2시간 동안 -20 내지 약 -15℃에서 에이징하였다. 이 슬러리를 여과하고, 톨루엔(30.8 kg) 및 헵탄(153.7 kg)의 혼합물로 세척하고, 이어서 헥산(171.8 kg)으로 세척하였다. 생성물을 완전 진공(Tj = 30℃)에서 12시간 동안 건조하였다. 234.6 kg의 화합물 100을 연황색 고체로서 수득하였다(2,4-다이클로로피리딘으로부터 86.9% 수율).
실시예 10B
화합물 170을 하기와 같이 화합물 160 및 100으로부터 제조하였다:
탄산 칼륨(20.3 g, 1.5 당량, 147 mmol), 화합물 100(19 g, 1.1 당량, 108 mmol), 화합물 160(20 g, 1 당량, 97.9 mmol), DPPF 리간드(2.2 g, 0.04 당량, 3.9 mmol), 및 Pd(OAc)2 촉매(0.44 g, 0.02 당량, 2 mmol)를 반응기에 넣었다. THF(200 mL, 10 mL/g)를 교반 하에 상기 반응기에 넣었다. 상기 반응기를 배기하고, N2로 3회 충전하고, 이어서 내용물을 68℃에서 가열 환류시켰다. 상기 반응기를 22시간에 샘플링하였으며, 상기 화합물 160의 함량은 HPLC에 의하면 0.9 면적%였다. 이 반응기의 내용물을 65℃로 냉각하고, 물(200 mL, 10 mL/g)을 4시간에 걸쳐 상기 반응기에 넣고, 이어서 이 반응기의 내용물을 20℃에서 최소 3시간 동안 유지하였다. 이 반응기의 내용물을 여과하고, 화합물 170을 고체로서 수집하였다. 고체 화합물 170을 THF/물(1:1 혼합물, 200 mL, 10 mL/g)로 세척하였다. 세척된 고체를 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여 22℃에서 최소 3시간 동안 건조하였다. HPLC(245 nm)에 의한 99 면적%, 79 ppm Pd 및 0.2%의 점화시 잔류물(residue on ignition, "ROI")과 함께 84%의 수율을 수득하였다. 불순물 중에, 0.51 A% 위치 이성질체 및 0.33% 비스-커플링 생성물이 확인되었다:
상기 방법을 40 g 규모(화합물 160을 기준으로)에 대해 반복하였다. 화합물 100(1.1 당량), Pd(OAc)2(0.02 당량), 및 THF 중 dppf(0.04 당량, 10 mL/g)를 사용하여 68℃에서 28시간 동안 커플링 반응을 수행하여, 98.4%의 전환율에 도달하였다. 물(350 mL)을 상기 반응 혼합물에 3시간에 걸쳐 가하고, 65℃에서 10시간 동안 에이징하고, 1.5시간 내에 20℃로 냉각하고, 16시간 동안 에이징하였다. 여과 및 건조 후, 베이지색 고체 화합물 170을 수득하였다(57.2 g, 85%, 98.6 A%, 0.55 A% 위치 이성질체, 0.48 A% 비스-커플링 불순물, 87 ppm Pd 및 0.3% ROI).
상기 방법을 609 g 규모(화합물 160을 기준으로)에 대해 반복하였다. 탄산 칼륨(0.6114 kg, 1.5 당량, 4.34 mol), 화합물 100(0.7769 kg, 1.5 당량, 4.41 mol), 화합물 160(0.6099 kg, 1 당량, 2.99 mol), DPPF 리간드(0.0662 kg, 0.04 당량, 0.119 mmol), 및 Pd(OAc)2 촉매(0.0137 kg, 0.02 당량, 0.061 mmol)를 단리기에 넣었다. 반응기를 배기하고, N2로 3회 충전하고, 상기 단리기의 내용물을 넣었다. THF(10.35 kg, 20 L/kg)를 교반 하에 상기 반응기에 넣었다. 이 반응기의 내용물을 68℃로 가열 환류시켰다. 상기 반응기를 40시간에 샘플링하였으며, 상기 화합물 160의 함량은 HPLC에 의하면 0.3 면적%였다. 이 반응기의 내용물을 65℃로 냉각하고, 물(6.01 kg, 10 L/kg)을 3시간에 걸쳐 상기 반응기에 넣고, 이어서 이 반응기의 내용물을 20℃에서 최소 3시간 동안 유지하였다. 이 반응기의 내용물을 여과하고, 화합물 170을 고체로서 수집하였다. 고체 화합물 170을 THF/물(1:1 혼합물, 6 L, 10 mL/g)로 세척하였다. 세척된 고체를 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여 22℃에서 최소 10시간 동안 건조하였다. HPLC(245 nm)에 의한 99.2 A%, 24 ppm Pd 및 0.1% 미만의 ROI와 함께 84% 수율(0.8576 kg)을 수득하였다.
실시예 10C
화합물 182을 하기와 같이 화합물 180으로부터 제조하였다:
화합물 180(1.2 kg, 2.763 mol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)이붕소(1.052 kg, 4.145 mol, 1.5 당량), 및 KOAc(0.542 kg, 5,526 mol, 2 당량)를 비활성화된(inerted) 반응기에 넣었다. 과량의 THF(15 L)를 보유 용기에 넣고, N2로 1시간 이상 동안 살포하여, 탈기된 THF를 수득하였다. 탈기된 THF(9.78 kg, 11 L)를 교반 하에 상기 반응기에 넣었다. Pd2(dba)3(6.52 g, 6.91 mmol, 0.0025 당량), XPhos(8.15 g, 16.58 mmol, 0.006 당량) 및 탈기된 THF(0.445 kg, 0.5 L)를 교반 하에 합쳐, 촉매 제조 용기 내에 혼합물을 수득하였다. 이어서, 상기 촉매 혼합물을 교반 하에 상기 반응기에 가했다. 상기 반응기의 내용물을 N2로 최소 1시간 동안 수면 아래로 살포하였다. 상기 반응기의 내용물을 60 내지 70℃로 가열하고, 최소 12시간 동안 에이징하였다. 상기 반응기의 내용물을 샘플링하고, HPLC에 의해 화합물 170의 함량을 평가하고, 상기 화합물 170의 함량이 HPLC에 의해 0.9 면적%가 될 때까지, 계속 반응시켰다. 이 반응기의 내용물을 20 내지 30℃로 냉각하여, 화합물 182를 포함하는 조질 반응 혼합물을 수득하였다. 물(3.6 kg, 3 L/kg)을 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 최소 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 상기 반응기로부터 제거하였다. 상기 반응기에 남아있는 유기 층을 임의적으로 염수로 세척할 수 있다. 이 반응기의 내용물을 55 내지 65℃로 가열하고, 4 L(3.3 L/kg)로 진공 증류시켰다. THF(7.11 kg, 8 L, 6.7 L/kg)를 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 55 내지 65℃로 가열하고, 4 L(3.3 L/kg)로 진공 증류시켰다. 상기 THF/증류 단계를 반복하였다. 필요한 경우, 상기 THF/증류 단계를 추가로 반복하여, 반응기 내용물 중 물 함량을 3% 이하로 감소시킬 수 있다. 이 반응기의 내용물을 셀라이트(0.2 kg)를 통해 여과하고, 이어서 THF 세척액(1.1 kg, 1.2 L, 1 L/kg)으로 세척하여, 화합물 182를 포함하는 여액을 수득하였다. 여액을 55 내지 65℃로 가열하고, 40℃ 이상의 온도에서 2 내지 3 L의 감소된 부피로 진공 증류시켰다. 이어서, MTBE(8.9 kg, 10 L/kg)를 상기 감소된 부피에 넣고, 생성 혼합물을 40℃ 이상의 온도에서 2 내지 3 L의 감소된 부피로 진공 증류시켰다. MTBE(8.9 kg, 10 L/kg)를 상기 감소된 부피에 넣고, 화합물 182를 포함하는 생성 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 에이징하고, 이어서 0 내지 10℃로 냉각하고, 최소 2시간 동안 에이징하였다. 이 혼합물을 여과하고, 화합물 182를 필터 케이크로서 수집하였다. 상기 필터 케이크를 MTBE(1.86 kg, 2 L/kg)로 2회 세척하였다. 단리된 화합물 182 고체를 감압 하에 50℃에서 N2 스윕핑을 사용하여 최소 15시간 동안 건조하여, 화합물 182(1.334 kg, 90.3 w/w%, 6.2 중량% THF, 2 중량% MTBE, 1.2% ROI, 90.6% 수율)를 수득하였다.
주요 불순물은 하기와 같은 DesBr 불순물 및 이량체 불순물이었다:
조질 반응 혼합물은 0.5% 내지 1%의 DesBr 및 0.1% 내지 0.5%의 이량체를 함유하였으며, 단리된 고체는 0.1% 내지 0.4%의 DesBr 및 0 내지 0.1%의 이량체를 함유하였다.
화합물 170으로부터 화합물 180을 제조하는 상기 방법을 MTBE 투입 및 증류 단계 없이 반복하였다. 2.4 중량% THF, 6.7 중량% MTBE, 0.6% ROI 및 90.1%의 수율을 포함하는 화합물 180(92.7 w/w%)을 수득하였다.
실시예 10D
화합물 190을 하기와 같이 화합물 170 및 182로부터 제조하였다:
제 1 평가에서, 화합물 170(50 g, 144 mmol, 1 당량) 및 화합물 182(83.51 g, 158.4 mmol, 1.1 당량)를 반응기에 넣고, 상기 반응기를 진공으로부터 N2로 3회 사이클링함으로써 비활성화시켰다. 인산 칼륨 삼염기성 일수화물(51.79 g, 216 mmol, 1.5 당량) 및 물(100 mL, 100 g, 2 mL/g)을 용기에 넣어, 용액을 수득하고, 상기 용기를 진공으로부터 N2로 3회 사이클링함으로써 비활성화시켰다. 상기 인산 칼륨 용액을 N2 하에 상기 반응기에 넣고, 상기 반응기를 진공으로부터 N2로 3회 사이클링함으로써 비활성화시키고, 이 반응기의 내용물을 최소 10분 동안 교반하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(1.2 g, 0.01 당량, 1.44 mmol)를 상기 반응기에 넣고, 상기 반응기를 진공으로부터 N2로 3회 사이클링함으로써 비활성화시켰다. 이 반응기의 내용물을 45 내지 55℃로 최소 8시간 동안 가열하여, 조질 화합물 190을 수득하였다. 샘플을 16시간 이후에 취하였으며, 이는, 0.1 면적% 미만의 화합물 170을 나타냈다.
이 반응기의 내용물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 6 중량% N-아세틸-L-시스테인(100 mL, 약 0.25 당량)을 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 15분 이상 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 유기 상을 교반 하에 26 중량%의 수성 염수 용액(100 mL, 2 mL/g)과 합쳤다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 이 반응기의 내용물을 진공 하에 45 내지 60℃에서 250 mL(5 mL/kg)로 증류시켰다.
THF(250 mL, 5 mL/g)를 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 진공 하에 45 내지 60℃에서 250 mL(5 mL/kg)로 증류시켰다. 상기 THF 첨가 및 증류 단계를 반복하되, 단, 최종 부피는 300 mL(6 mL/g)였다. THF(200 mL, 4 mL/g)를 상기 반응기에 넣었으며, 이 반응기의 내용물은 1.7%의 물 함량을 갖는 것으로 확인되었다. 이 반응기의 내용물을 35 내지 45℃로 냉각하고, 에크소브(Ecsorb) C-948 활성탄(10 g, 20% g/g)을 상기 반응기에 넣고, 상기 반응기 혼합물을 16시간 동안 35 내지 45℃에서 교반하였다. 이 반응기의 내용물을 15 내지 25℃로 냉각하고, 이 반응기의 내용물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 반응기를 THF(50 mL, 1 mL/g)를 사용하여 필터를 통해 3회 세척하였다. 여액을 합치고, 반응기 내에서 55 내지 65℃로 가열하고, 진공 하에 250 mL로 증류시켰다. 에탄올(250 mL, 5 mL/g)를 상기 반응기에 가하고, 이어서 진공 하에 45 내지 65℃에서 250 mL로 증류시켰다. 상기 단계를 반복하였다. 에탄올(250 mL, 5 mL/g)을 상기 반응기에 넣고, 이어서 450 mL로 증류시켰다. 침전된 화합물 190 고체를 관찰하였다. 이 시점에, 화합물 190 시드 결정을 임의적으로 가할 수 있다. 이 반응기의 내용물을 THF/에탄올 비에 대해 분석하였으며, 결과는 0.5%였다. 이 반응기의 내용물을 55 내지 65℃에서 2시간 이상 동안 에이징하고, 내용물을 2시간에 걸쳐 15 내지 25℃로 냉각하고, 내용물을 15 내지 25℃에서 최소 6시간 동안 에이징하여, 화합물 190을 결정화시켰다. 결정화된 화합물 190을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 화합물 190 고체를 에탄올(100 mL, 2 mL/g)로 3회 세척하였다. 상기 화합물 190 고체를 진공 하에 45 내지 55℃에서 16시간 이상 동안 건조하여, 88.7 g의 화합물 190(93% 수율), 99.6 면적% 순도, 98.7 w/w%, 0.18 면적%의 이량체 불순물 및 0.08 면적%의 위치 이성질체 불순물을 수득하였다. 상기 이량체 및 위치 이성질체 구조는 하기와 같다:
제 2 평가에서, 조질 화합물 190을 일반적으로 상기 제 1 평가 방법에 따라, 0.75 kg의 화합물 170으로부터 출발하여 제조하였다. 샘플을 16시간 이후에 취했으며, 분리정제 이전은, 0.1 면적% 미만의 화합물 170을 나타냈다. 조질 화합물 190을 하기와 같이 작업하였다. 이 반응기의 내용물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 6 중량% N-아세틸-L-시스테인(1.5 L, 1.5 kg, 약 0.25 당량)을 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 15분 이상 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 5 중량% 수성 시트르산 용액(0.75 L, 0.75 kg, 1 L/kg)을 상기 반응기에 넣었다. 26 중량% 수성 염수 용액(0.75 L, 0.9 kg, 1 L/kg)을 교반 하에 상기 반응기에 가했다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 26 중량% 수성 염수 용액(2.25 L, 2.7 kg, 3 L/kg)을 교반 하에 상기 반응기에 가했다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 26 중량% 수성 염수 용액(1.5 L, 1.8 kg, 2 L/kg)을 교반 하에 상기 반응기에 가했다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 60 중량% K2HPO4 수성 용액(0.75 L, 1 L/kg) 및 26 중량% 수성 NaCl 용액(2.25 L, 2.7 kg, 3 L/kg)을 상기 반응기에 넣고, 내용물을 최소 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다.
THF(7.5 L, 10 L/kg)를 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 55 내지 65℃로 가열하고, 진공 하에 6 L로 증류시켰다. THF(3.75 L, 5 L/kg)를 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 진공 하에 6 L로 증류시켰다. 이 반응기의 내용물을 30 내지 40℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 반응기를 THF(1.5 L, 1.35 kg, 2 L/kg)를 사용하여 필터를 통해 세척하였다. 여액을 합치고, 반응기 내에서 55 내지 65℃로 가열하고, 진공 하에 4 L로 증류시켰다. 에탄올(5.25 L, 4.14 kg, 7 L/kg)을 상기 반응기에 가하고, 이어서 진공 하에 45 내지 65℃에서 4 L로 증류시켰다. 상기 단계를 반복하되, 단, 6 L로 증류시켰다. 침전된 화합물 190 고체를 관찰하였다. 이 시점에, 화합물 190 시드 결정을 임의적으로 가할 수 있다. 에탄올(5.25 L, 4.14 kg, 7 L/kg)을 상기 반응기에 가하고, 이어서 진공 하에 45 내지 65℃에서 6 L로 증류시켰다. 이 반응기의 내용물을 THF/에탄올 비에 대해 분석하였으며, 결과는 0.1%였다. 이 반응기의 내용물을 55 내지 65℃에서 1시간 이상 동안 에이징하고, 내용물을 4시간에 걸쳐 15℃로 냉각하고, 내용물을 15℃에서 최소 6시간 동안 에이징하여, 화합물 190을 결정화시켰다. 결정화된 화합물 190을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 화합물 190 고체를 에탄올(1.5 L, 1.18 kg, 2 L/kg)로 3회 세척하였다. 상기 화합물 190의 고체를 진공 하에 45 내지 55℃에서 16시간 이상 동안 건조하여, 1.26 kg 화합물 190(88% 수율), 99.4 면적% 순도, 98.3 w/w%, 0.15 면적%의 이량체 불순물 및 0.04 면적%의 위치 이성질체 불순물을 수득하였다.
실시예 10E
화합물 200을 하기와 같이 화합물 190으로부터 제조하였다:
화합물 190(1.16 kg, 1.75 mol, 100 중량%)을 반응기에 넣었다. THF(7.2 L, 6 L/kg)를 용기 내에서 N2를 사용하여 30분 이상 동안 수면 아래로 살포하여, 탈기된 THF를 수득하였다. 탈기된 THF를 교반 하에 상기 반응기에 넣었다. 20 중량% 수성 K2HPO4(0.6 L, 0.5 L/kg)를 용기 내에서 N2를 사용하여 최소 15분 동안 수면 아래로 살포하고, 이어서, 상기 반응기에 넣고, 이어서 20 내지 26℃에서 20분 이상 동안 교반하였다. 수산화 나트륨 1M 수성 용액(0.6 L, 0.5 kg)을 N2를 사용하여 최소 20분 동안 수면 아래로 살포하고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(34.2 g, 0.5 당량, 0.91 mol)를 수산화 나트륨과 합쳤다. 이어서, 반응기의 내용물을 20 내지 30℃로 유지하면서, 수산화 나트륨/나트륨 보로하이드라이드 혼합물을 상기 반응기에 넣었다. 이 반응기의 내용물을 N2 블랑켓 하에 20 내지 26℃에서 1시간 이상 동안 교반하여, 조질 화합물 200을 포함하는 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물 중의 화합물 190의 농도는 0.1 면적%였다.
16 중량% 수성 KH2PO4(1.44 L, 1.2 L/kg)를 용기에 넣고, N2를 사용하여 15분 이상 동안 수면 아래로 살포하여, 탈기된 용액을 수득하였다. 상기 반응기 내에서 조질 화합물 200을 포함하는 혼합물을 25 내지 35℃로 가열하고, KH2PO4의 탈기된 용액을 25 내지 35℃에서 상기 반응기에 넣고, 이어서 35 내지 45℃로 가열하고, 상기 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 온도를 20 내지 26℃로 감소시키고, 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 15 중량% 수성 NaCl 용액(3.6 L, 3 L/kg)을 상기 반응기에 넣고, 내용물을 45 내지 55℃로 가열하고, 내용물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 이 반응기의 내용물을 샘플링하고, 보란 부가물 함량에 대해 평가하였으며, 이는 0.1 면적%인 것으로 결정되었고, 이때 보란 부가물은 하기 구조인 것으로 생각된다:
이 반응기의 내용물을 20 내지 26℃로 냉각하고, 수성 상을 분리하고, 상기 반응기로부터 제거하여, 상기 반응기에 유기 상을 남겼다. 이 반응기의 내용물을 35 내지 45℃로 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 반응기를 THF(2.4 L, 2 L/kg)를 사용하여 필터를 통해 세척하였다. 여액을 반응기 내에서 합치고, 진공 하에 35 내지 40℃에서 3 L/kg의 총 부피로 증류시켰다. 메탄올(8.4 L, 7 L/kg) 및 화합물 200 시드 결정(6.1 g, 50 mL 메탄올의 슬러리 중 0.5 중량%)을 상기 반응기에 넣고, 이 반응기의 내용물을 30 내지 40℃에서 1시간 동안 에이징하였다. 이 반응기의 내용물을 진공 하에 5 L/kg의 총 부피로 증류시켰다. 이 반응기의 내용물을 55℃로 가열하고, 1시간 이상 동안 에이징하고, 이어서 4시간에 걸쳐 15℃로 냉각하였다. 이 반응기의 내용물을 15℃에서 6시간 이상 동안 유지하여, 화합물 200을 결정화시켰다. 이 반응기의 내용물을 여과하여, 화합물 200 고체를 수집하고, 상기 반응기를 메탄올(2.4 L, 2 L/kg)을 사용하여 필터 상에 수집된 상기 화합물 200 고체를 통해 2회 세척하였다. 상기 화합물 200 고체를 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여 12시간 동안 건조하여, 조질 화합물 200(991.2 g, 85.2% 단리된 수율)을 수득하였다.
실시예 10F
조질 화합물 200(0.778 kg, 1.17 mol), 에탄올(4.14 kg, 6.75 L/kg) 및 톨루엔(1.52 kg, 2.25 L/kg)을 반응기에 넣고, 교반을 시작하였다. 조질 화합물 200은f 98.4 w/w%의 분석, 및 HPLC에 의한 99.6 면적%의 순도를 가졌다. 투명한 용액이 수득될 때까지, 상기 반응기의 내용물을 65 내지 85℃로 가열하였다. 이 용액을 60 내지 70℃로 냉각하고, 화합물 200 시드 결정(7.4 g, 1 중량%, 200 mL 에탄올 중)을 상기 반응기에 넣었다. 이 반응기의 내용물을 1시간 이상 동안 에이징하고, 에탄올(10.24 kg, 15 L/kg)을 최소 2시간 동안 상기 반응기에 가했다. 이 반응기의 내용물을 최소 4시간에 걸쳐 5 내지 15℃로 냉각하고, 밤새도록 유지하여, 화합물 200을 결정화시켰다. 결정화된 화합물 200을 여과하고, 수집된 화합물 200 고체를 진공 하에 N2 퍼지를 사용하여 50℃에서 22시간 동안 건조하여, 정제된 화합물 200(641.5 g, 82.4% 수율)을 수득하였다. 정제된 화합물 200은 97.6 w/w%의 엣세이, 및 HPLC에 의한 99.9 면적%의 순도를 가졌다.
실시예 11
다르게는, 화합물 200을 하기와 같이 화합물 170 및 화합물 182로부터 제조할 수 있다:
500-mL 이중 자켓식 반응기에 화합물 170(100 g, 291 mmol, 1.00 당량) 및 THF 8600 mL)를 넣었다. 이 교반된 현탁액에, 인산 칼륨 이염기성(23.8 g, 136 mmol, 0.469 당량) 및 물(42.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 58℃로 가열하고, 12% w/w NaBH4(수성)/40% w/w NaOH(수성)(27.5 g, 20.0 mL, 87.3 mmol, 0.30 당량)의 용액을 40분에 걸쳐 가했다. 반응이 완료되었을 때(전형적으로 2 내지 3시간), 85% 수성 인산(30.8 g, 18.3 mL, 267 mmol, 0.918 당량)을 가하여, 이 혼합물을 켄칭하였다. 이 혼합물을 물(50 mL) 및 톨루엔(290 mL)으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기 층을 수성 수산화 나트륨 1 M(40 mL)로 세척하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 대기압에서 톨루엔과 용매 교환하고, 생성 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 결정을 여과해내고, 각각 115 mL 톨루엔으로 2회 세척하고, 감압 하에 건조하였다. 화합물 171을 78% 수율로 황갈색 결정으로서 단리하였다.
100-mL 이중-자켓식 반응기에, 화합물 171(10.0 g, 28.9 mmol, 1.00 당량), 화합물 182(15.3 g, 31.8 mmol, 1.10 당량), 인산 칼륨 삼염기성(9.21 g, 43.4 mmol, 1.10 당량), THF(71 mL), 및 물(20 mL)을 비활성 대기 하에 넣었다. 이 혼합물을, 교반 하에, 반복된 진공-질소 사이클에 의해 탈기시켰다. 여기에 THF(5 mL) 중의 Pd(PCy3)2(193 mg, 0.289 mmol, 1.00mol%)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고, 목적하는 전환율에 도달할 때까지 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고, 물(60 mL) 중의 N-아세틸 시스테인(1.18 g, 7.23 mmol, 0.25 당량)의 용액을 가했다. 30분 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 유기 층을 각각 16 mL의 수성 NaOH 1M로 2회 및 물(33 mL)로 1회 세척하였다. 유기 층을 일정한 부피에서 300 mbar에서 THF 증류에 의해 공비적으로 건조하고, 후속적으로 45℃에서 챠콜 상에서 여과하였다. 에탄올로 용매 교환한 후, 화합물 200의 결정화를 관찰하였다. 결정을 여과해내고, 감압 하에 건조하여, 13.4 g(70% 수율)의 화합물 200을 황백색 결정으로서 수득하였다.
상기 발명이 명료한 이해의 목적을 위해 명세서 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었지만, 상기 명세서 및 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 따라서, 모든 적합한 변형물 및 등가물은 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용 전체는 본원에 참고로 명시적으로 인용된다.
Claims (59)
- 하기 화학식 400의 삼환형 락탐, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 염의 제조 방법으로서:
,
상기 방법이,
유기 용매, 유기 염기, 및 하기 화학식 300의 화합물 및 하기 화학식 310의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 및
상기 반응 혼합물을 반응시켜, 하기 화학식 400의 삼환형 락탐을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질, 치환된 벤질, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이다. - 제 1 항에 있어서,
p가 1 또는 2이고, q가 1 또는 2인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 유기 염기가 트라이-C1-6 알킬 아민인, 방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 유기 염기가 4-메틸모폴린 및 N-에틸다이이소프로필아민으로부터 선택되는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 용매가 극성 비양성자성 용매인, 방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 용매가 N-메틸피롤리돈 및 다이메틸폼아마이드로부터 선택되는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
할로겐이 Cl인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
p가 1이고, q가 2인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
R1a, R1b, R3a, R3b, R4a, R4b 및 R5가 H이고, R2a 및 R2b가 -CH3인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 반응 혼합물이, 0.25 내지 2 mol/L, 0.5 내지 1.5 mol/L 또는 0.5 내지 1 mol/L의 화학식 300의 화합물; 1 내지 2 당량, 또는 1.1 내지 1.5 당량의 염기; 및 0.7 내지 1 당량, 0.75 내지 0.95 당량, 또는 0.8 내지 0.9 당량의 화학식 310의 화합물을 포함하는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
화학식 400의 삼환형 락탐이 하기 구조의 화학식 160의 화학종이고:
,
화학식 300의 화합물이 하기 구조의 화학식 130의 화학종이고:
,
화학식 310의 화합물이 하기 화학식 10의 피페라진-2-온인, 방법:
.
- 제 1 항에 있어서,
화학식 300의 화합물이,
극성 비양성자성 용매, 비극성 용매, 인 옥시클로라이드 및 화학식 320의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계:
, 및
상기 반응 혼합물을 반응시켜, 화학식 300의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
에 의해 제조되는, 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 극성 비양성자성 용매가 다이메틸폼아마이드이고,
상기 비극성 용매가 다이클로로메탄이고,
인 옥시클로라이드 대 화학식 320의 화합물의 몰 비가 1.5:1 내지 2.7:1 또는 1.8:1 내지 2.4:1이고,
상기 극성 비양성자성 용매 대 화학식 320의 화합물의 몰 비가 1.5:1 내지 3.5:1 또는 2:1 내지 3:1인, 방법. - 제 12 항에 있어서,
화학식 320의 화합물이, 하위 화학종(subgenus)인 화학식 321의 화합물이고, 이때
R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 -CH3이고;
R2b는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 H이고;
p는 1이고;
화학식 321의 화합물은,
극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 구리(I) 클로라이드 및 화학식 330의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 및
상기 반응 혼합물을 하기 반응식에 따라 반응시켜, 화학식 321의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계
에 의해 제조되는, 방법:
.
- 제 12 항에 있어서,
R1a, R1b, R3a 및 R3b가 H이고,
p가 1이고,
R2a 및 R2b가 -CH3이고,
이때 화학식 321의 화합물은,
극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 구리(I) 클로라이드 및 하기 화학식 110의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계:
, 및
상기 반응 혼합물을 반응시켜, 하기 화학식 120의 화합물을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
에 의해 제조된 화합물 120의 화학종인, 방법. - 제 15 항에 있어서,
상기 용매가 테트라하이드로퓨란이고,
상기 반응 혼합물 중의 메틸 마그네슘 클로라이드 대 화학식 110의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 2:1, 또는 1.1:1 내지 1.4:1이고,
상기 반응 혼합물 중의 구리(I) 클로라이드 대 화학식 110의 화합물의 몰 비가 0.1:1 내지 0.5:1, 또는 0.15:1 내지 0.25:1인, 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 방법이 화학식 320의 화합물을 정제하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 정제가,
(i) 화학식 320의 조질(crude) 화합물, 물과 비-혼화성인 유기 용매, 및 나트륨 바이설파이트 수용액을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 수득하고, 상기 제 1 반응 혼합물을 반응시켜, 화학식 340의 화합물의 고체 케톤 바이설파이트 부가물을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 형성하고:
,
(ii) 상기 제 1 반응 생성물 혼합물로부터 고체 화학식 340의 화합물을 단리하고,
(iii) 단리된 화학식 340의 화합물, 물, 물과 비-혼화성인 저 비점 용매, 및 중탄산 나트륨을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 수득하고, 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 제 1 상 중에 용해된 상태로 존재하는 주된 양의 정제된 화학식 320의 화합물 및 다이클로로메탄을 포함하는 제 1 상, 및 물을 포함하는 제 2 상을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 형성하고,
(iv) 상기 정제된 화학식 320의 화합물을 포함하는 상기 제 1 상을 수성 상으로부터 분리함
을 포함하는, 방법. - 제 17 항에 있어서,
(i) 화학식 320의 조질 화합물이, 물과 비-혼화성인 유기 용매 중에 용해된 상태로 존재하고,
상기 제 1 반응 혼합물 중의 물의 부피 대 화학식 320의 조질 화합물의 중량의 비가 1:1 L/kg 내지 10:1 L/kg, 1.5:1 L/kg 내지 4:1 L/kg, 또는 2:1 L/kg 내지 3:1 L/kg이고,
상기 제 1 반응 혼합물 중의 나트륨 바이설파이트 대 화학식 320의 화합물의 당량 비가 2:1 내지 5:1 또는 3:1 내지 5:1이고;
(ii) 상기 제 2 반응 혼합물이, 5:1 L/kg 내지 15:1 L/kg, 또는 7.5:1 L/kg 내지 10.5:1 L/kg의 물의 부피 대 단리된 고체 화학식 340의 화합물의 중량의 비를 포함하고,
상기 제 2 반응 혼합물 중의 물의 부피 대 물과 비-혼화성인 상기 저 비점 용매의 부피의 비가 1:1 내지 3:1 또는 1.5:1 내지 2.5:1이고,
상기 제 2 반응 혼합물 중의 중탄산 나트륨 대 화학식 340의 화합물의 당량 비가 1:1 내지 2:1, 또는 1.25:1 내지 1.75:1이고,
(iii) 정제된 화학식 320의 화합물의 수율이 화학식 330의 화합물을 기준으로 60% 이상이고, 정제된 화학식 330의 화합물의 순도가 98% 이상 또는 99% 이상인, 방법. - 제 17 항에 있어서,
상기 제 1 반응 혼합물 중의 물과 비-혼화성인 유기 용매가 헥산이고,
상기 제 2 반응 혼합물 중의 물과 비-혼화성인 저 비점 용매가 다이클로로메탄인, 방법. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1a 및 R1b가, 각각 독립적으로, H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a가 -CH3이고;
R2b가 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b가 각각 H이고;
p가 1이고;
화학식 300의 화합물이,
(i) 제 1 극성 비양성자성 용매, 메틸 마그네슘 클로라이드, 구리(I) 클로라이드, 리튬 클로라이드, 클로로트라이메틸실란, 및 하기 화학식 330의 화합물을 포함하는 제 1 반응 혼합물을 형성하고:
,
화학식 330의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 335의 화합물을 포함하는 제 1 반응 생성물 혼합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, R2a는 -CH3임);
(ii) 상기 제 1 반응 생성물 혼합물을 제 1 켄칭제(quenching agent)로서의 메탄올로 켄칭하는 단계;
(iii) 수성 용액 중의 제 2 켄칭제로 추가로 켄칭하고, 켄칭된 반응 생성물 혼합물에 비극성 수-혼화성 용매를 가하는 단계;
(iv) 상들을 분리하고, 주된 양의 화학식 335의 화합물을 포함하는 유기 상을 수집하고, 상기 유기 상을 농축하여, 용액 상태의 화학식 335의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 제 2 극성 비양성자성 용매, 인 옥시클로라이드, 및 화학식 335의 화합물의 용액을 포함하는 제 2 반응 혼합물을 형성하고, 상기 제 2 반응 혼합물을 반응시켜, 하기 구조의 화학식 301의 화합물을 포함하는 제 2 반응 생성물 혼합물을 수득하는 단계:
;
(vi) 상기 제 2 반응 생성물 혼합물을 수성 용액 중의 제 3 켄칭제로 켄칭하는 단계; 및
(vii) 상들을 분리하고, 용액 중의 주된 양의 화학식 301의 화합물을 포함하는 유기 상을 수집하는 단계
에 의해 제조되는, 방법. - 제 20 항에 있어서,
상기 제 1 극성 비양성자성 용매가 테트라하이드로퓨란이고,
상기 제 2 켄칭제가 암모늄 클로라이드이고,
상기 비극성 수-혼화성 용매가 톨루엔이고,
상기 제 2 극성 비양성자성 용매가 다이메틸폼아마이드이고,
상기 제 3 켄칭제가 인산 칼륨인, 방법. - 제 20 항에 있어서,
(i) 상기 제 1 반응 혼합물이, 0.25 내지 2 mol/L 또는 0.5 내지 1.1 mol/L의 화학식 330의 화합물; 메틸마그네슘 클로라이드 대 화학식 330의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 1.5:1, 또는 1.1:1 내지 1.3:1인, 화학식 330의 화합물 대비 화학량론적 과량의 메틸마그네슘 클로라이드; 클로로트라이메틸실란 대 화학식 330의 화합물의 몰 비가 1:1 내지 1.2:1, 또는 1.01:1 내지 1.1:1인, 화학식 330의 화합물 대비 화학량론적 과량의 클로로트라이메틸실란; 0.05:1 내지 0.2:1, 또는 0.05:1 내지 0.15:1의 구리(I) 클로라이드 대 화학식 330의 화합물의 몰 비; 및 0.05:1 내지 0.2:1, 또는 0.07:1 내지 0.15:1의 리튬 클로라이드 대 화학식 330의 화합물의 몰 비를 포함하고,
(ii) 상기 제 2 반응 혼합물이, 0.5 내지 2 mol/L 또는 0.7 내지 1.3 mol/L의 화학식 335의 화합물; 및 1.5:1 내지 3.1:1, 또는 2.1:1 내지 2.6:1의 인 옥시클로라이드 대 화학식 335의 화합물의 몰 비를 포함하고,
(iii) 화학식 301의 화합물의 수율이 화학식 330의 화합물을 기준으로 70% 이상 또는 75% 이상이고, 화학식 301의 화합물의 순도가 85% 이상 또는 88% 이상인, 방법. - 제 20 항에 있어서,
R1a 및 R1b가 각각 H이고, R2b가 -CH3인, 방법.
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