BR112019011247A2 - processo para a preparação de inibidores de btk - Google Patents

Abstract

proporcionam-se métodos para a preparação do composto inibidor de tirosina quinase de bruton ("btk") 2 -{3' -hidroximethil -1 -metil -5 -[5 -((s) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il -piperazin -1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 -diidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il} -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro -2h,6h -ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona. proporcionam-se igualmente métodos para a preparação de compostos lactâmicos tricíclicos.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE BTK

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [001] O campo da invenção refere-se um modo geral aos métodos de preparação do composto inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) 2-{3'-hidroximetil -1 metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il -piperazin 1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 -diidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro 2H,6H -ciclopenta [4,5] pirrolo[l,2 -a] pirazin -1 -ona. O campo da invenção refere-se ainda de um modo geral aos métodos de preparação dos compostos de lactama triciclica.

[002] O composto inibidor de BTK 2—{3 hidroximetil -1 -metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il -piperazin -1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 diidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro -2H,6H -ciclopenta [4,5] pirrolo[l,2 -a] pirazin -1 -ona da seguinte estrutura:

é conhecido a partir da publicação US 2013/0116235 Al como um inibidor de BTK o qual é de utilidade para o tratamento de uma enfermidade ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios imunológicos, câncer, enfermidade cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios do metabolismo/função endócrina e distúrbios

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 11/224

2/162 neurológicos. A publicação US 2013/0116235 fica incluída no presente caso por referência na sua totalidade. Podem ser usados nomes alternativos para o 2 -{3' -hidroximetil 1 -metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il piperazin -1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 diidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimethil -3,4,7,8 -tetrahidro -2H,6H -ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona, sendo que prevalece a estrutura química ilustrada. A publicação US 2013/0116235 expõe um método de utilidade para a preparação de 2 -{3' -hidroximetil -1 metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il -piperazin 1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 -diidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro 2H, 6H -ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2 -a]pirazin -1 -ona, mas o método requer purificação cromatográfica e foi obtido um baixo rendimento.

[003] A publicação US 2013/0116235 expõe ainda um processo de cinco etapas de utilidade para a preparação de compostos lactâmicos tricíclicos usados como intermediários na preparação de 2 -{3' -hidroximetil -1 metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il -piperazin 1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 -dihidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro 2H, 6H -ciclopenta [4,5] pirrolo[l,2 -a]pirazin -1 -ona e sendo dotados da estrutura:

Na etapa final, o composto de lactama tricíclico de referência supracitada é gerado por meio do fechamento do

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 12/224

3/162 anel a partir do seguinte composto:

NH₂

processo de várias etapas requer duas etapas de purificação cromatográfica e o rendimento total baseado no material de partida foi baixo.

[004] Por essa razão, existe a necessidade de aperfeiçoar o método de preparação de 2 -{3' -hidroximetil — 1 -metil -5 -[5 — ( (S) -2 -metil -4 -oxetan -3 -il piperazin -1 -il) -piridin -2 -ilamino] -6 -oxo -1,6 dihidro -[3,4'] bipiridinil -2' -il] -7,7 -dimetil -3,4,7,8 -tetrahidro -2H,6H -ciclopenta [4,5] pirrolo[l,2 -a] pirazin -1 -ona e os compostos intermediários do mesmo.

DESCRIÇÃO BREVE DA INVENÇÃO [005] Um aspecto da invenção é direcionado a um método de preparação do composto 200, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus

[006] O método compreende formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 170, o composto

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 13/224

4/162

181, um catalisador de paládio, um sistema de solvente que compreende água, e uma base, em que a relação do volume de solvente para o peso do composto 170 na mistura de reação é menor do que 20:1 litros por kg, a relação equivalente do composto 181 para o composto 170 é maior do que 1:1, e a relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 170 varia desde cerca de 0,005:1 até cerca de 0,05:1.

[007] O método compreende ainda fazer reagir a primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 190 de acordo com o seguinte esquema:

[008] O composto 190 é isolado a partir da

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 14/224

5/162 primeira mistura de reação.

[009] É formada uma segunda mistura de reação que compreende o composto 190, um agente de redução, uma base e um solvente. A segunda mistura de reação é submetida a reação para reduzir a porção de aldeido do composto 190 e formar um produto de segunda mistura de reação que compreende o composto 200, O composto 200 é isolado em relação ao produto da mistura de reação.

[0010] O rendimento do composto 190 é compreendido por pelo menos 50% com base no composto 170, e o rendimento do composto 200 é compreendido por pelo menos 50% com base no composto 190, [0011] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método para preparar uma lactama triciclica de fórmula 400, os seus estereoisômeros, os seus isômeros geométricos, os seus tautômeros, e os seus sais:

400 [0012] O método compreende formar uma mistura de reação que compreende um solvente orgânico, uma base orgânica, e os compostos das fórmulas 300 e 310:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 15/224

6/162

e [0013] A mistura de reação é levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreende a lactama tricíclica da fórmula 400, R^la, R^lb, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R^4a e R^4b são selecionados mdependentemente a partir de H, e Ci-e alquila. R e selecionado a partir de H, Ci-e alquila, cicloalquila, aril, aril substituído, benzil, benzil substituído, heteroarila, heteroarila substituído. p é compreendido por 1, 2, 3 ou 4; e q é compreendido por 1, 2, 3 ou 4.

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS [0014] A Figura 1 mostra um método para a preparação dos compostos 170, 182, 190 e 200, [0015] A Figura 2 mostra um método para a preparação dos compostos 170 e 182, e outro método para a preparação dos compostos 190 e 200, [0016] A Figura 3 mostra um método para a preparação dos compostos 70, 90, 40, 154, 153, 140, 141 e 180, [0017] A Figura 4 mostra um método paraa preparação dos compostos 70, 90, 40, 154, 153, e outro método para a preparação dos compostos 140, 141 e 180, [0018] A Figura 5 mostra um método paraa preparação dos compostos 40, 154, 151, 70, 90, 161, 160e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 16/224

7/162

180, [0019] A Figura 6 mostra um método para a preparação dos compostos 40, 154, 155, 156, 141 e 180, [0020] A Figura 7 mostra um método para a preparação dos compostos 31, 157, 156, 141, e 180, [0021] A Figura 8 mostra um método paraa preparação dos compostos 120, 130 e 160, [0022] A Figura 9 mostra um método paraa preparação dos compostos 120, 121, 130 e 160, [0023] A Figura 10 mostra um método paraa preparação dos compostos 122, 130 e 160,

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0024] Será feita agora referência a determinadas concretizações da invenção, exemplos das quais estão ilustrados nas estruturas e fórmulas que acompanham. Muito embora a invenção seja descrita em conjunto com as concretizações enumeradas, será compreendido que não se pretende limitar a invenção a essas concretizações. Pelo contrário, a invenção destina-se a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no âmbito da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações. A pessoa versada na técnica reconhecerá que muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente caso, poderão ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não fica em hipótese alguma limitada aos métodos e materiais descritos. Na eventualidade de que um ou mais da literatura incluída, patentes e materiais similares sejam diferentes ou contradigam o presente pedido, incluindo, mas não se limitando a, os termos definidos, uso do termo,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 17/224

8/162 técnicas descritas ou assemelhadas, o presente pedido prevalece. A não ser que de outro modo especificado, todas as técnicas e termos científicos usados no presente caso têm o mesmo significado tal como é comumente compreendido pela pessoa normalmente versada na técnica com a qual esta invenção se relaciona. Muito embora métodos e materiais assemelhados ou equivalentes àqueles descritos no presente caso possam ser usados na prática ou teste da invenção, encontram-se descritos adiante métodos e materiais que são adequados. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencionadas no presente caso ficam incluídos por referência na sua totalidade.

[0025] Definições [0026] Quando da indicação do número de substituintes, o termo um ou mais refere-se a à faixa que varia de um substituinte até ao número mais alto possível de substituição, ou seja, substituição de um hidrogênio até à substituição de todos os hidrogênios por substituintes. O termo substituinte significa um átomo ou um grupo de átomos que substitui um átomo de hidrogênio na molécula parente. O termo substituído significa que um grupo especificado é dotado de um ou mais substituintes. Onde qualquer grupo pode ser portador de múltiplos substituintes e é proporcionada uma variedade de substituintes possíveis, os substituintes são selecionados independentemente e não precisam de ser os mesmos. O termo não substituído significa que o grupo especificado não é dotado de substituintes. O termo opcionalmente substituído significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, escolhidos

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 18/224

9/162 independentemente a partir do grupo de substituintes possíveis. Quando da indicação do número de substituintes, o termo um ou mais significa desde um substituinte até ao número de substituição mais alto possível, ou seja, a substituição de um átomo de hidrogênio até à substituição de todos os hidrogênios por substituintes.

[0027] Da forma que é utilizado no presente caso, alquila refere-se a uma unidade de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, constituída apenas por átomos de carbono e hidrogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. Alquila inferior refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, ou seja, CiCe alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metil, etil, propil, isopropil, isobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, nhexil, octil, dodecil, e outros assemelhados.

[0028] Da forma que é utilizado no presente caso, alquileno refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente substituído linear de um a seis a átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2metilpropileno, butileno, pentileno e outros assemelhados.

[0029] Da forma que é utilizado no presente caso, cicloalquila refere-se a uma porção carbocíclica saturada monovalente que consiste de anéis mono ou bicíclicos. Ciclcoalquilas particulares são não substituído ou substituído por alquila. O cicloalquila pode ser opcionalmente substituído da forma que se encontra definida no presente caso. Exemplos de porções de cicloalquila

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 19/224

10/162 incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil (ou seja, Cy), cicloeptil, e outros assemelhados, incluindo os seus derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila).

[0030] Da forma que é utilizado no presente caso, aril refere-se a um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono (C₆-C₂o) · Aril inclui radicais biciclicos que compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel carbociclico aromático. Grupos aril típicos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, radicais derivados de benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, anresíduono, bifenil, indenil, indanil, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, e outros assemelhados. Os grupos aril são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente caso.

[0031] Da forma que é utilizado no presente caso, aril alquila e aralquila, que podem ser usados alternadamente, refere-se a um radical-R_aRb onde R_a é compreendido por um grupo alquileno e R_b é compreendido por um grupo aril tal como definido no presente caso; por exemplo, fenilalquilas tais como benzil, feniletil, 3—(3— clorofenil)-2-metilpentil, e assemelhados são exemplos de arilalquila.

[0032] Da forma que é utilizado no presente caso, heteroaril refere-se a um radical aromático monovalente de anéis de 5-, 6-, ou 7-elementos, e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-20 átomos, que contém um ou mais

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 20/224

11/162 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroaril são piridinil (que inclui, por exemplo, 2hidroxipiridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (que inclui, por exemplo, 4hidroxipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, thienil, isoxazolil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil, e furopiridinil. Os grupos heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente caso.

[0033] Da forma que é utilizado no presente caso, alcoxi refere-se a uma porção da estrutura -OR, em que R é compreendido por uma porção alquila tal como se encontra definida no presente caso. Exemplos de porções alcoxi incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metoxi, etoxi, isopropoxi, e outros assemelhados.

[0034] Da forma que é utilizado no presente caso, haloalquila refere-se a um alquila tal como se encontra definido no presente caso em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos pelo mesmo ou por um halogênio diferente. Haloalquilas exemplificativos incluem -CH₂C1, -CH2CF3, -CH₂CC1₃, -CF₃, CHF₂, e outros assemelhados.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 21/224

12/162

	[0035]	Da	forma	que é	utilizado no	presente
caso,	halogênio	refere	-se a	cloro,	flúor, bromo	e iodo.
	[0036]	Da	forma	que é	utilizado no	presente
caso,	amino refere-se	a uma	porção	da estrutura	- NRR' em
que R e	R' é cada	m hidrogênio	, monoalquilamino	refere-se
a essa	estrutura	onde	um de	R e	R' é compreendido por

hidrogênio e o outro de R e R' é compreendido por alquila, e dialquilamino refere-se a essa estrutura onde cada um de R e R' é compreendido por alquila.

[0037] Da forma que é utilizado no presente caso, opcionalmente substituído refere-se a uma porção que pode ser não substituída ou substituída por grupos específicos. Exemplos de substituintes incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, hidroxi, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, oxo, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino.

[0038] Da forma que é utilizado no presente caso, quiral refere-se às moléculas que são dotadas da propriedades de não superponibilidade da parceira imagem reflexa, enquanto que o termo aquiral refere-se às moléculas que são superimponíveis em suas parceiras de imagem reflexa.

[0039] Da forma que é utilizado no presente caso, estereoisômeros refere-se aos compostos que são dotados de constituição química idêntica, sendo que diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.

[0040] Da forma que é utilizado no presente

caso	, diastereômero	refere-se a um	estereoisômero	com
dois	ou mais centros	de quiralidade e	cujas moléculas	não
são	imagens reflexas	umas das outras.	Os diastereômeros

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 22/224

13/162 são dotados de diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereômeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.

[0041] Da forma que é utilizado no presente caso, enantiômeros refere-se a dois estereoisômeros de um composto que não são imagens reflexas superimponíveis um do outro.

[0042] Definições e convenções de estereoquímica usadas no presente caso seguem de um modo geral S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compostos, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, por essa razão, existem em diferentes formas estéreo isoméricas. Pretende-se que todas as formas estéreo isoméricas dos compostos da invenção que incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, têm a capacidade de rodar o plano da luz polarizada plana. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou Rand S, são usados para significar a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Empregam-se os prefixos dei ou ( + ) e (-) com a finalidade de designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-)

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 23/224

14/162 ou 1 significando que o composto é levorrotativo. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotativo. Para uma determinada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que são imagens reflexas uma da outra. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero, e uma mistura desses isômeros frequentemente é chamada de uma mistura enantiomêrica. Uma mistura 50 : 50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estéreo seleção ou estéreo especificidade em uma reação ou processo químico. Os termos mistura racêmica e racemato referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica. Os enantiômeros podem ser separados a partir de uma mistura racêmica por meio de um método de separação quiral, tais como cromatografia de fluido supercrítico (SFC). A atribuição de configuração em centros quirais em enantiômeros separados pode ser por tentativa, enquanto a determinação estereoquímica aguarda, tais como dados de cristalografia de raios-x.

[0043] Da forma que são utilizados no presente caso, os termos tautômero e forma tautomérica referem-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tais como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por meio da reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 24/224

15/162 [0044] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo sal refere-se aos sais de adição de ácido e aos sais de adição de base. O sal de adição de ácido refere-se aos sais formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico sulfóxido de dimetil, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos selecionados a partir de alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterociclico, carboxilico, e classes sulfônicas de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido protônico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico ácido benzóico, ácido cinanílico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, mesilato de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido ptoluenossulfônico e ácido salicíclico. Sal de adição de base refere-se aos sais formados com uma base orgânica ou inorgânica.

[0045] Da forma que é utilizada no presente caso, uma base inorgânica inclui de um modo geral sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Exemplos não limitativos incluem fosfatos, tais como mono-hidrogeno fosfato de dipotássio, di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de tri potássio, mono-hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato trissódico, mono-hidrogeno fosfato de diamônio, di-hidrogeno fosfato de amônio e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 25/224

16/162 fosfato de triamônio; acetatos tais como acetato de potássio, acetato de sódio e acetato de amônio; formatos tais como formato de potássio e formato de sódio; carbonates tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de sódio; e hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. As bases inorgânicas podem ser usadas isoladamente ou em combinação de duas ou mais espécies das mesmas.

[0046] Da forma que é utilizado no presente caso, uma base orgânica DE UM MODO geral inclui aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como piridina, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, diisopropilamina, etanolamina, 2 -dietilamino etanol, trimetilamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina e resinas de poliamina.

[0047] Da forma que é utilizado no presente caso, solvente não polar refere-se a um solvente sem cargas parciais significativas em quaisquer átomos ou um solvente onde ligações polares são dispostas de maneira tal que o efeito de suas cargas parciais se cancela. Exemplos não limitativos de solventes não polares incluem pentano, hexano, heptano, ciclocentano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, diclorometano (DCM), éter metil

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 26/224

17/162 terc-but1lico (MTBE), clorofórmio, tetracloreto de carbono e éter dietilico.

[0048] Da forma que é utilizado no presente caso, um solvente aprótico refere-se a um solvente que não doa hidrogênio. Os solventes apróticos tipicamente são dotados de um hidrogênio lábil ligado a um átomo de oxigênio ou a um átomo de nitrogênio. Da forma que é utilizado no presente caso, solvente aprótico polar refere-se a um solvente que é dotado de elevadas constantes dielétricas e altos movimentos de dipolo e que carecem de hidrogênio ácido. Exemplos não limitativos de solventes apróticos polares incluem tetrahidrofurano (THF), metil tetrahidrofurano (Me-THF) , acetato de etil (EA), acetona, dimetil formamida (DMF), acetonitrila (ACN), éter de petróleo, N-metil-2-pirrolidona (NMP), e sulfóxido de dimetil.

[0049] Da forma que é utilizado no presente caso, solvente polar prótico refere-se a um solvente que é dotado de uma ligação de hidrogênio lábil a um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Exemplos não limitativos de solventes polares próticos incluem ácido fórmico, n-butanol, i-propanol, n-propanol, etanol, metanol, ácido acético e água.

[0050] Da forma que é utilizado no presente caso, um solvente de baixo ponto de ebulição refere-se a um solvente que é dotado de um ponto de ebulição menor do que cerca de 45²C. Exemplos não limitativos de solventes de baixo ponto de ebulição incluem diclorometano, éter dietilico e pentano.

[0051] Da forma que é utilizado no presente

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 27/224

18/162 caso, um catalisador de paládio refere-se a qualquer catalisador de paládio que afeta a taxa de conversão de um composto de substrato químico para um composto produto com um rendimento e conversão comercialmente aceitáveis. De acordo com alguns aspectos, as reações catalisadas por paládio descritas no presente caso requerem uma espécie de paládio de valência zero (Pd(0)). Espécies (Pd(0)) cataliticamente ativas exemplificativas podem ser aplicadas diretamente (por exemplo, como complexos comerciais de Pd (0) tais como Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂ ou complexos de Pd(0) assemelhados), ou podem ser formados a partir de uma fonte de paládio em combinação seja com um ligante de fosfina e/ou uma base (por exemplo, KOtBu, KOH, NaOAc, K₃PO₄, K₂CO₃, base de Hünig, NEt₃, NPr₃) . De acordo com alguns aspectos, a fonte de paládio é selecionada a partir da seguinte listagem não exclusiva: [PdCl(X)]₂ (X= alil, cinamil, crotil, ...) , [Pd(X)PR₃] (R= alquila ou aril), [Pd(X) (Y) ] (Y= ciclopentadienil, p-cimil, ...) , Pd(dba)₂,

Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, PdZ₂ (Z= Cl, Br, I), Pd₂Z₂(PR₃)₂, e

Pd(TFA)₂. De acordo com alguns aspectos, a esp'[ecie de paládio catalítico é compreendida por uma fonte de paládio selecionada a partir da seguinte listagem não exclusiva: [Pd (alil) Cl] ₂, Pd (MeCN) ₂C1₂, Pd (benzonitrila) ₂C1₂, Pd(dba)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdBr₂, Pd(TFA)₂, Pd (MeCN) ₄ (BF₄)₂, Pd₂ (dba) ₃, Pd(PCy₃)₂ Cl₂, Pd(acac)₂, e Pd(PPh₃)₄. De acordo com alguns desses aspectos a fonte de paládio é compreendida por Pd₂(dba)₃ ou Pd(OAc)₂. De acordo com alguns desses aspectos a fonte de paláfio é compreendida por Pd(PCy₃)₂. De acordo com alguns desses aspectos, a espécie de paládio catalítico pode ser formada in situ a partir de uma fonte de paládio,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 28/224

19/162 tal como se descreveu anteriormente, e um ligante. Exemplos não limitativos de ligantes incluem DPPF, DTPBF, BINAP, DPPE, DPPP, DCPE, RuPhos, SPhos, APhos (anfos), CPhos, XPhos, t-BuXPhos, Me₄t-BuXPhos, neopentil (t-Bu)₂P, (t-Bu)₂PMe, (t-Bu)₂PPh, PCy₃, PPh₃, XantPhos, e N-XantPhos. De acordo com alguns desses aspectos, o ligante é compreendido por um fosfato de aril. De acordo com alguns aspectos, o ligante is BINAP, XantPhos, ou XPhos. De acordo com aspectos particulares, o ligante é compreendido por Xantphos (4,5 -bis (difenilfosfino) -9,9 dimetilxanteno) ou Xphos (2 -diciclo hexifosfino -2',4',6' -triisopropil bifenil) das seguintes estruturas:

De acordo com alguns outros aspectos, o catalisador é compreendido por um catalisador pré-formado. Exemplos não limitativos de catalisadores pré-formados incluem Pd (dppf)

Cl₂, Pd (dppe) Cl₂, Pd (PCy₃) ₂ Cl₂, cloreto de bis (trietilfosfina) paládio II), Pd (t-Bu₃P) ₂C1₂, Pd[P(o tol)₃]₂Cl₂, Pd (PPh₃) ₂C1₂, Pd(OAc)₂ (PPh₃)₂, e Pd (CH₃CN) ₂C1₂. De acordo com alguns desses aspectos, o catalisador préformado é compreendido por Pd(dppf)Cl₂. De acordo com alguns outros aspectos, a fonte de catalisador ou de catalisador pré-formado pode complexar com um solvente tal como o diclorometano, clorofórmio ou acetonitrila.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 29/224

20/162

Exemplos não limitativos de tais complexos incluem Pd (dppf) C1₂«DCM, Pd₂ (dba) 3 · CHC1₃ e Pd (PPh₃) ₂ Cl₂ · ACN.

[0052] Da forma que é utilizado no presente caso, um reagente de borilação refere-se a qualquer reagente de borilação capaz de acoplamento transverso com um halogeneto de aril para formar um boronato de arila. Exemplos de reagentes de borilação incluem, sem limitação, tetra hidroxiboro, catecolborano, 4,4,5,5 -tetrametil 1,3,2 -dioxaborolano, 4,6,6 -trimetil -1,3,2 dioxaborinano, diisopropilamina borano, bis (neopentil glicolato) diboro, bis (catecolato) diboro, bis (hexileno glicolato) diboro, bis(pinacolato) diboro, 4 -(4,4,5,5 tetrametil -1,3,2 -dioxaborolan -2 -il) -5 (trifluorometil) -1 - (triisopropilsilil) -IH -pirrolo [2,3 -b] piridina, bis(2,4 -dimetilpentano -2,4 -glicolato) diboro, ácido fenil borônico, diisopropoxi metil borano, e ácido metil borônico.

[0053] Da forma que é utilizado no presente caso, agente de redução refere-se a um composto que é doador de um elétron. Exemplos não limitativos de agentes de redução incluem boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, hidreto de alumínio bis (2-metoxietoxi) de sódio, bissulfito de sódio, hidrogen sulfito de sódio, hidrossulfito de sódio, tetra-hidroborato de sódio, tetrahidroborato de potássio, triacetoxi boro-hidreto de sódio, triclorossilano, trifenilfosfito, trietilsilano, trimetilfosfina, trifenilfosfina, diborano, dietoximetilsilano, hidreto de diisobutil aluínio, diisopropil aminoborano, hidreto de lítio e alumínio, e trietil boro-hidreto de lítio.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 30/224

21/162 [0054] Da forma que é utilizado no presente caso, grupo de proteção refere-se ao grupo usado para proteção da funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) dos intermediários. A necessidade para essa proteção será variável na dependência da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos de amino-proteção que são adequados incluem acetil trifiuoroacetil, t-butoxicarbonil (BOC), benziloxi carbonil (Cbz) e 9-fluorenil metileno oxicarbonil (Fmoc ) . Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[0055] Da forma que é utilizado no presente caso, relação equivalente refere-se a uma relação molar.

[0056] Da forma que é utilizado no presente caso, predominante e de forma predominante refere-se a mais do que 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou pelo menos 99.9% em qualquer um de um peso, volume, relação molar, base de % v/p, % p/p, % p/v ou % v/v.

[0057] Os compostos da presente exposição podem ser separados, isolados e purificados por meio dos seguintes métodos não exclusivos e as suas combinações. Em determinados métodos, de acordo com alguns aspectos podem ser isolados e/ou purificados por meio da formação de um sólido em suspensão do mesmo em uma fase de carreador liquido por meio de métodos tais como formação de sal, cristalização ou precipitação (tais como por meio de concentração de solvente, troca de solvente, ajuste de pH e/ou ajuste de temperatura). De acordo com alguns outros

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 31/224

22/162 métodos de purificação, soluções de acordo com alguns aspectos podem ser contactadas com uma fonte de carbono (tal como carvão vegetal), terra diatomácea e/ou uma resina de cromatografia, para remover impurezas. Misturas de duas fases de sólido - liquido que compreendem (i) compostos sólidos da presente exposição e uma fase de carreador liquido em combinação com sólidos em suspensão (por exemplo, carvão vegetal, terra diatomácea ou resina) podem ser separados por meio de filtração ou centrifugação. Os sólidos isolados podem ser opcionalmente lavados para se removerem impurezas adicionais (no caso de composto de produto sólido) ou produto solúvel (por exemplo, no caso de uma solução de produto). De acordo com alguns métodos os compostos da presente exposição podem ser isolados e/ou purificados por meio de extração liquido - liquido e separação de fases. A separação de fases pode ser realizada adequadamente de forma gravimétrica ou por meio de centrifugação liquido - liquido. De acordo com alguns métodos os compostos da presente exposição podem ser isolados e/ou purificados por meio de métodos cromatográficos tais como cromatografia de troca de ions ou cromatografia de afinidade. Em um desses métodos os compostos podem ser isolados e/ou purificados por meio de HPLC de preparação. De acordo com alguns métodos, os compostos podem ser isolados e/ou purificados por meio de destilação (por exemplo, destilação fracionária). De acordo com alguns outros métodos, os compostos da presente exposição podem ser isolados e/ou purificados por meio de ultra filtração. Em qualquer um dos vários aspectos, os compostos sólidos da presente exposição podem ser

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 32/224

23/162 opcionalmente submetidos a secagem, tal como pelo uso de secadores a vácuo ou secadores de leito fluidifiçado. Qualquer um dos métodos de separação, isolamento e purificação pode ser usado em combinação. Por exemplo, e sem limitação, os compostos da presente exposição podem ser isolados e purificados por meio de extração, troca de solvente, cristalização e secagem. De acordo com alguns outros aspectos não limitativos, os compostos da presente exposição podem ser precipitados ou cristalizados, isolados, dissolvidos, precipitados ou cristalizados, isolados e submetidos a secagem, onde são possíveis duas ou mais iterações de dissolução e cristalização. Em alguns outros aspectos não limitativos, os compostos da presente exposição podem ser isolados por meio de troca de solvente e destilação fracionada.

[0058] Preparação do Composto 200 [0059] De acordo com alguns aspectos da presente invenção, o composto 200, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus tautômeros e os seus sais, podem ser preparados a partir dos compostos 170 e 181 de acordo com a seguinte reação de duas etapas:

Base do Sistema

Solvente do Catalisador de Pd

Primeira Reação

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 33/224

24/162

Segunda Reação

Ageríe de redução

Base

Solvente

190

Me

VsÁ A 'N··-· ’w .oh ,.X

[0060] Em uma primeira etapa, o composto 190 é preparado a partir de uma primeira mistura de reação que compreende o composto 170, o composto 181, um catalisador de paládio, um sistema de solvente que compreende água, e uma base, e fazer reagir a primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 190, De acordo com alguns aspectos,

o composto 190 é isolado	em relação	à primeira	mistura	de
produtos de	reação. De	acordo com	uma segunda etapa,	o
composto 200	é preparado	a partir de	uma segunda	mistura	de
reação que	compreende	o composto	190, um	agente	de
redução,uma	base e um solvente, e fazer reagir	a segunda
mistura de	reação para	reduzir a	porção de	aldeído	do

composto 190 e formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 200, O composto 200 é opcionalmente isolado em relação à segunda mistura de produtos de reação.

[0061] Na mistura de reação final, a relação equivalente do composto 181 para o composto 170 é maior do que 1:1. O catalisador de paládio na primeira mistura de reação é compreendido por um catalisador de paládio tal

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 34/224

25/162 como se encontra descrito em outro local no presente caso. De acordo com alguns aspectos, o catalisador de paládio é compreendido por Pd (dppf) C1₂«DCM. De acordo com alguns aspectos, o catalisador de paládio é compreendido por Pd(dppf) Cl₂. A relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 170 é compreendido por cerca de 0,005:1, cerca de 0,01:1, cerca de 0,02:1, cerca de 0,03:1,

cerca	de 0,04:1,	cerca de	0	,05:1, cerca	de 0,06	:1, cerca	de
0,07:1	ou cerca	de 0,08:	1,	e suas var	iantes,	tais como	a
partir	de cerca	de 0,005:	1	até cerca de	0,08:1,	a partir	de
cerca	de 0,005:1	a cerca	de	0,05:1, ou	a partir	de cerca	de

0,005:1 a cerca de 0,02:1. De acordo com alguns aspectos, a primeira base da mistura de reação é compreendida por uma base inorgânica. De acordo com determinados aspectos particulares, a base é compreendida por K3PO4 ou K₂HPC>4. De acordo com alguns aspectos, o primeiro sistema de solvente da mistura de reação compreende água e um solvente aprótico polar. A relação de volume de água para solvente aprótico polar é compreendida por cerca de 0,05:1, cerca de 0,1:1, cerca de 0,2:1, cerca de 0,3:1, cerca de 0,4:1, cerca de 0,5:1, cerca de 0,6:1, cerca de 0,7:1, cerca de 0,8:1 ou cerca de 0,9:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,05:1 a cerca de 0,9:1 a partir de cerca de 0,05:1 a cerca de 0,5:1, ou a partir de cerca de 0,1:1 a cerca de 0,4:1. De acordo com determinados aspectos particulares, o sistema de solvente compreende água e THF. De acordo com alguns aspectos, a relação do volume de sistema de solvente na primeira mistura de reação para o peso do composto 170 pode ser menor do que cerca de 20:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 10:1 L/kg, cerca de 15:1

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 35/224

26/162

L/kg, cerca de 20:1 L/kg, cerca de 25:1 L/kg, ou cerca de 30:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 5:1 a cerca de 30:1 L/kg ou a partir de cerca de 5:1 a cerca de 20:1 L/kg.

[0062] A temperatura de reação para a formação do composto 190 é compreendida adequadamente por cerca de 40²C, cerca de 45²C, cerca de 50²C, cerca de 55²C, ou cerca de 60²C. A reação pode ser considerada completa quando a concentração percentual de área por HPLC do composto 170 é menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5 ou menor do que 0,1. O tempo de reação para a conclusão pode ser de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas ou 24 horas.

[0063] De acordo com alguns aspectos da invenção, o composto 190 pode ser purificado. De acordo com alguns desses aspectos, a temperatura da primeira mistura dos produtos de reação pode ser ajustada a partir de cerca de 10²C até cerca de 35²C ou a partir de cerca de 15²C até cerca de 30²C e combinada com agitação com Nacetil-L-cisteina aquoso tendo uma concentração de Nacetil-L-cisteina de cerca de 3 %, em peso, cerca de 6 %, em peso, ou cerca de 9 %, em peso, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 %, em peso, até cerca de 9 %, em peso. A relação equivalente de N-acetil-L-cisteina para o composto 190 pode variar desde cerca de 0,1:1, cerca de 0,3:1 ou cerca de 0,5:1, e suas variações tais como desde cerca de 0,01:1 a cerca de 0,5:1. A relação de volume de N-acetil-L-cisteina aquoso para o peso do composto 190 pode ser cerca de 1 L/kg, cerca de 2 L/kg ou cerca de 3 L/kg, e as suas variações, tais como desde cerca

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 36/224

27/162 de 1 L/kg até cerca de 3 1/kg. Uma camada aquosa é separada e é coletada uma camada orgânica que compreende o composto 190. De acordo com alguns aspectos, a camada superior pode ser opcionalmente combinada com agitação com solução de ácido cítrico que é dotada de uma concentração de ácido cítrico de cerca de 3 %, em peso, cerca de 5 %, em peso, ou cerca de 7 %, em peso, , e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 %, em peso, até cerca de 7 %, em peso, em que a relação do volume de ácido cítrico para o peso do composto 190 pode ser cerca de 0,5 L/kg, cerca de 1 1/kg, cerca de 1.5 L/kg ou cerca de 2 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,5 L/kg até cerca de 2 L/kg. Acredita-se que a impureza do dímero predomine predominantemente na lavagem com ácido cítrico. A camada orgânica poderá ser ainda opcionalmente combinada com uma solução de sal (por exemplo, NaCl) que é dotada de um teor de sal que varia desde cerca de 15 %, em peso, até cerca de 35 %, em peso, em que a relação do volume da solução de sal para o peso do composto 190 pode ser cerca de 0,5 L/kg, cerca de 1 1/kg, ou cerca de 1.5 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,5 L/kg até cerca de 1.5 L/kg. Uma camada aquosa é separada e é coletada uma camada orgânica que compreende o composto 190. A camada orgânica pode ser opcionalmente lavada uma ou mais vezes adicionais com a solução de sal sob uma relação do volume da solução de sal para o peso do composto 190 de cerca de 0,5 L/kg até cerca de 4 L/kg. Opcionalmente, uma base, tal como K₂HPO₄ aquoso a 60 %, em peso, em uma relação do volume para o peso do composto 190 a partir de cerca de 0,5 L/kg até cerca de 1.5 L/kg, pode ser incluída na

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 37/224

28/162 lavagem de sal final. Depois da lavagem de sal final, uma camada aquosa é separada e uma camada orgânica que compreende o composto 190 é coletada.

[0064] O composto 190 pode opcionalmente ser isolado a partir da primeira mistura de produtos de reação ou a partir da camada orgânica que compreende o composto 190 a partir da etapa de purificação combinando a primeira mistura de produto de reação ou a camada superior que compreende o composto 190 com um solvente que é dotado de um ponto de ebulição menor do que cerca de 80²C e que é dotado de uma polaridade similar àquela da primeira mistura de produtos de reação ou da camada orgânica que compreende o composto 190, De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por THF. O volume pode ser reduzido por meio de destilação a vacuo, e o volume reduzido que compreende o composto 190 pode ser diluído com o solvente (por exemplo, THF) para um volume de solvente total a partir de cerca de 8 até cerca de 12 L de solvente por kg de composto 190 para produzir uma solução diluída do composto 190, A mistura diluída pode opcionalmente ser combinada e tratada com carbono ativado seguido de filtração para gerar uma solução filtrada do composto 190. O volume da solução do composto purificado 190 pode ser reduzido por meio de destilação sob um volume reduzido de cerca de 3 até cerca de 7 L de solvente por kg de composto 190, A etapa de diluição e destilação de THF pode ser repetida uma ou mais vezes. De cerca de 3 até cerca de 7 L de etanol por kg de composto 190 podem ser combinados com o volume reduzido e podem ser então destilados até um volume reduzido de cerca de 3 até 7 L de solvente por kg de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 38/224

29/162 composto 190, A etapa de adição e destilação de etanol pode ser repetida uma ou mais vezes. Etanol pode ser adicionado ao volume reduzido para uma concentração de cerca de 8 até cerca de 12 L de solvente por kg de composto 190 para produzir uma mistura diluída de composto 190, A mistura diluída do composto 190 pode ser resfriada, tal como para menos do que 25²C, para cristalizar o composto purificado 190 a partir da mistura resfriada e diluída. Cristais do composto purificado 190 podem ser coletados, tal como por filtração ou centrifugação, e submetidos a secagem para produzir os cristais secos purificados do composto 190.

[0065] O rendimento do composto 190 com base no composto 170 é compreendido por pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos

90%, e	a pureza do	composto 190 é de pelo	menos	99% de área
por meio de HPLC t	du pelo menos 99,5% de	área	por meio	de
HPLC.	[0066]	Na segunda mistura	de	reação,	de
acordo	com alguns	aspectos, o solvente	é selecionado	a

partir de alcoóis Ck-4, éteres e éteres cíclicos. De acordo com determinados aspectos particulares, o solvente na segunda mistura de reação é selecionado a partir de THF, éter me til, e 2-Me-THF. A relação do volume de solvente

para	o peso do composto 190	pode	ser de	cerca	de	2 :1	L/kg,
cerca	de 3:1 L/kg, cerca de	4	: 1	L/kg,	cerca	de	5 :1	L/kg,
cerca	de 6:1 L/kg, cerca de	7	: 1	L/kg,	cerca	de	8:1	L/kg,
cerca	de 9:1 L kg, cerca de i	10 :	1	L/kg, e	as suas	variações,
tais	como a partir de cerca	de	2	:1 até cerca	de	10 :1	L/kg,
ou a	partir de cerca de 4:	1	at	é cerca	de 8	: 1	L/kg	De

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 39/224

30/162 acordo com alguns aspectos, a base na segunda mistura de reação é compreendida por uma base inorgânica, tal como um hidróxido alcalino. De acordo com esse aspecto, a base é compreendida por hidróxido de sódio. A relação equivalente de base para o composto 190 é compreendida por cerca de 0,1:1, cerca de 0,2:1, cerca de 0,3:1, cerca de 0,4:1, cerca de 0,5:1, cerca de 0,6:1, cerca de 0,7:1, cerca de 0,8:1, ou cerca de 0,9:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,1:1 até cerca de 0,9:1 ou a partir de cerca de 0,3:1 até cerca de 0,7:1. Em qualquer um dos vários aspectos, o agente de redução é tal como se encontra descrito em alguns pontos no presente caso. De acordo com determinados aspectos particulares, o agente de redução é compreendido por boro hidreto de sódio. A razão equivalente do agente de redução para o composto 190 é de cerca de 0,1:1, cerca de 0,2:1, cerca de 0,3:1, cerca de 0,4:1, cerca de 0,5:1, cerca de 0,6:1, cerca de 0,7:1, cerca de 0,8:1, ou cerca de 0,9:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,1:1 até cerca de 0,9:1 ou a partir de cerca de 0,2:1 até cerca de 0,8:1. Em qualquer um dos vários aspectos, o boronato é gerado a partir de um agente de borilação tal como se encontra descrito em algum ponto no presente caso. De acordo com esse aspecto, o boronato é compreendido por 4,4,5,5 -tetrametil -1,3,2 dioxaborolano com a estrutura:

Me P

A temperatura da reação para formar o composto 200 é

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 40/224

31/162 compreendida adequadamente por cerca de 10²C, cerca de 15²C, cerca de 20²C, cerca de 25²C, ou cerca de 30²C. A reação pode ser considerada completa quando a concentração da área % por meio de HPLC do composto 200 é menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5 ou menor do que 0,1. De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação para a conclusão pode ser 0,5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, ou mais. O rendimento do composto 200 é de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, ou pelo menos 85%, e a pureza do composto 200 é de pelo menos 99% de área ou pelo menos 99,5% de área por meio de HPLC.

[0067] O composto 200 pode ser isolado a partir da segunda mistura de produtos de reação. De acordo com alguns aspectos, o composto 200 pode ser isolado por meio de mistura da segunda mistura de produtos de reação com solução de fosfato de mono potássio em uma relação de volume para peso do composto 200 de cerca de 0,5 L até cerca de 2 L de cerca de 10 por cento, em peso, até cerca de 25 por cento, em peso, de solução de fosfato de mono potássio aquoso por kg de composto 200, Uma camada aquosa é separada e é então coletada uma camada orgânica que compreende o composto 200 em solução. A camada orgânica que compreende o composto 200 pode ser filtrada. O filtrado ,pode ser destilado para um volume que varia desde cerca de 2 até cerca de 4 L/ kg de composto 200, Um solvente adequado, tal com metanol, pode ser adicionado ao filtrado destilado para um volume total que varia de cerca de 6 até cerca de 8 L/ kg de composto 200, De acordo com alguns aspectos, a partir de cerca de 0,2 até cerca de 0,8 por cento, em peso, de cristais de semente do composto 200

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 41/224

32/162 pode ser adicionado para formar uma mistura. A mistura é destilada para se reduzir o volume em pelo menos 1 L/ kg de composto 200, A mistura destilada do composto 200 pode ser resfriada, tal como para menos do que 20²C, para cristalizar o composto 200 a partir da mistura resfriada.

Os cristais do	composto 200	podem ser	coletados	e
submetidos a secagem.
[0068]	De acordo	com alguns	aspectos,	os
cristais de	composto 200	purificado	podem	ser
recristalizados	em uma etapa de purificação	Em alguns
desses aspectos,	o composto 200	é combinado com etanol	sob
uma relação de volume de etanol	para o peso de	composto	200

a partir de cerca de 4 L/kg até cerca de 10 L/kg ou a partir de cerca de 6 L/kg até cerca de 8 L/kg e com tolueno sob uma relação do volume de tolueno para o peso de composto 200 a partir de cerca de 1 L/kg até cerca de 5 L/kg ou a partir de cerca de 1.5 L/kg até cerca de 3.5 L/kg e com agitação. A mistura pode ser aquecida, tal como desde cerca de 65 até cerca de 85²C, com agitação a qual é mantida até ser obtida uma solução. A solução pode ser então resfriada, tal como a partir de cerca de 60 até cerca de 70²C, e combinada com cristais de semeadura, tal como a partir de cerca de 0,5 %, em peso, até cerca de 3 %, em peso, ou a partir de cerca de 0,5 %, em peso, até cerca de 1.5 %, em peso, de cristais de semeadura do composto 200, para formar uma pasta fluida. Etanol pode ser combinado com a pasta fluida sob uma relação de volume de etanol para o peso de composto 200 de cerca de 5 L/kg até cerca de 25 L/kg ou a partir de cerca de 10 L/kg até cerca de 20 L/kg. A pasta fluida pode ser resfriada, tal como a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 42/224

33/162 partir de cerca de -5 até cerca de 15²C, e assim mantida durante pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, ou pelo menos 8 horas para cristalizar o composto 200, Os cristais podem ser coletados, tal como por meio de filtração ou centrifugação, e lavados com etanol. Os cristais lavados podem ser submetidos a secagem sob vácuo com uma purga de N₂ sob cerca de 40 até cerca de 60²C durante pelo menos 4 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 12 horas, ou pelo menos 20 horas para produzir o composto 200 purificado.

[0069] De acordo com alguns aspectos da presente invenção, o composto 170 pode ser preparado a partir dos compostos 100 e 160 de acordo com o seguinte esquema de reação:

Catalisador de Pd

Ligante

Base

Satente

[0070] O método para preparar o composto 170 compreende formar uma mistura de reação que compreende o composto 160, um excesso estequiométrico de composto 100, um catalisador de paládio e um ligante catalisador, uma base e um solvente polar aprótico. A mistura de reação é levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 170, O composto 170 pode ser opcionalmente isolado em relação à mistura de reação.

[0071] A relação equivalente de composto 100 para o composto 160 na mistura de reação é maior do que

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 43/224

34/162

1:1, cerca de 1.05:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.4:1, cerca de 1.5:1, cerca de 1.6:1 ou cerca de 1.7:1, e as suas variações, tais como entre 1:1 e 1.7:1, a partir de cerca de 1.05:1 até cerca de 1.5:1 ou a partir de cerca de 1.05:1 até cerca de 1.2:1. De acordo com alguns aspectos, o composto 160 é preparado da forma que se encontra exposta em outra parte deste documento. O catalisador de paládio e ligando de catalisador são tais como descritos em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o catalisador é compreendido por Pd(OAc)2 e o ligante é compreendido por DPPF. O solvente polar aprótico é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por THF. A relação de volume do solvente para o peso do composto 160 na mistura de reação pode ser cerca de 2:1 L/kg, cerca de 5: Iv L/kg, cerca de 10:1 L/kg, cerca de 15:1 L/kg, cerca de 20:1 L/kg, cerca de 25:1 L/kg, ou cerca de 30:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2:1 até cerca de 30:1 L/kg, a partir de cerca de 5:1 até cerca de 20:1 L/kg, ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 15:1 L/kg. De acordo com alguns aspectos, a concentração de composto 160 na mistura de reação é compreendida por cerca de 0,1 mol/L, cerca de 0,2 mol/L, cerca de 0,3 mol/L, cerca de 0,4 mol/L, cerca de 0,5 mol/L, cerca de 0,75 mol/L, cerca de 1 mol/L, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,1 mol/L até cerca de 1 mol/L, ou a partir de cerca de 0,2 até cerca de 0,5 mol/L. A relação equivalente de catalisador para o composto 160 varia desde cerca de 0,01:1, cerca de 0,02:1 cerca de 0,03:1, cerca de 0,04:1, ou cerca de 0,05:1, e as

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 44/224

35/162 suas variações, tais como a partir de cerca de 0,01:1 até cerca de 0,05:1 ou a partir de cerca de 0,01:1 até cerca de 0,03:1. A relação equivalente do ligante para o catalisador é de cerca de 1,2:1, cerca de 1,5:1, cerca de 2:1, cerca de 2.5:1 ou cerca de 3:1, e as suas variações, tais como de cerca de 1,2:1 até cerca de 3:1 ou a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 2,5:1. De acordo com alguns aspectos, a base é compreendida por uma base inorgânica tal como se encontra descrita em outra parte deste documento. De acordo com determinados aspectos particulares, a base é compreendida por carbonato de potássio. A relação equivalente da base para o composto 160 é adequadamente maior do que 1:1, cerca de 1,2:1, cerca de 1,5:1 cerca de 1,8:1 ou cerca de 2:1, e as suas variações, tais como entre 1:1 e 2:1, ou a partir de cerca de 1,2:1 até cerca de 1,8:1.

[0072] A reação pode ser realizada sob uma manta de N₂ e/ou com purga de N₂. A reação pode ser realizada sob a temperatura de refluxo, situada tipicamente entre cerca de 60²C e cerca de 80²C. A reação pode ser considerada completa quando a % de área de concentração por HPLC do composto 160 é menor do que 3, menor do que 2, menor do que 1 ou menor do que 0,5. De acordo com alguns aspectos, o tempo para a reação ser completa pode ser de 2 horas, 6 horas, 10 horas, 14 horas, 18 horas, 22 horas, ou mais .

[0073] O composto 170 pode ser isolado em relação à mistura dos produtos de reação. De acordo com alguns aspectos, água pode ser combinada com a mistura de produtos de reação sob uma relação de volume de água para o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 45/224

36/162 peso do composto 160 de cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1 ou cerca de 20:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2:1 até cerca de 20:1 ou a partir de cerca de 2:1 até cerca de 10:1. A temperatura pode ser reduzida para induzir a cristalização do composto 170 e formar uma suspensão de composto sólido 170. A temperatura pode variar desde cerca de 5²C até cerca de 30²C, ou a partir de cerca de 15²C até cerca de 25²C. A temperatura pode ser mantida durante pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas ou pelo menos 3 horas. O composto sólido 170 pode ser isolado a partir da mistura de reação, tal como por meio de filtração ou centrifugação. O composto 170 isolado poderá ser opcionalmente submetido a secagem. Em alguns aspectos da secagem, esta é realizada sob um vácuo parcial com uma purga de N₂ sob uma temperatura de cerca de 15²C até cerca de 40²C, ou a partir de cerca de 15²C até cerca de 30²C durante pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas ou pelo menos 4 horas.

[0074] O rendimento do composto 170 com base no composto 160 é compreendido por pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%. A pureza do composto 170 é compreendida por área de pelo menos 95%, área de pelo menos 98”% ou área de pelo menos 99% por meio de HPLC.

	[0075]	De acordo	com	alguns aspectos	da
presente	invenção,	o composto	100	pode ser preparado	a
partir do	composto	95 de acordo	com	o seguinte esquema	de

reação de duas etapas:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 46/224

37/162

fl-BuLí

Base Orgânica

Solvente

ÍOO [0076] Na primeira etapa, uma primeira mistura de reação que compreende o composto 95, n-butil litio, uma base orgânica e um solvente aprótico polar, é formada e levada a reagir para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 96. Na segunda etapa, é formada uma segunda mistura de produtos de reação, pela mistura da primeira mistura de produtos de reação com um solvente polar aprótico. A segunda mistura de reação é levada a reagir para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 100. Opcionalmente, a composto 100 pode ser isolado em relação à segunda mistura de produtos de reação.

[0077] De acordo com alguns aspectos, a primeira mistura de reação compreende um solvente polar aprótico tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico é compreendido por THF. O volume de solvente para o peso de composto 95 na primeira mistura de reação é compreendido por cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 6:1 L/kg, cerca de 7:1 L/kg, cerca de 8:1 L/kg, cerca de 9:1 L/kg, ou cerca de 10:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2:1 até cerca de 10:1 L/kg, a partir de cerca

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 47/224

38/162 de 3 :1 até cerca de 10:1 L/kg, ou a partir de cerca de 4:1 até cerca de 6:1 L/kg. A relação molar de n-butil lítio para o composto 95 é maior do que 1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.4:1, cerca de 1.6:1, cerca de 1.8:1, cerca de 2:1, e as suas variações, tais como entre 1:1 e 2:1, ou a partir de cerca de 1.2:1 até cerca de 1,6:1. O n-butil lítio pode ser compreendido por uma solução de n-butil lítio em hexano, tal como uma solução molar de 2,5. A base orgânica é tal como definida em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, a base orgânica é compreendida por diisopropilamina. A relação molar de uma base orgânica para o composto 95 é compreendida por cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1 cerca de 1.4:1, cerca de 1.6:1 cerca de 1.8:1 ou cerca de 2:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 1.1:1 até cerca de 2:1, a partir de cerca de 1.2:1 até cerca de 2:1, ou a partir de cerca de 1.4:1 até cerca de 1.8:1. A temperatura de reação para a geração da primeira mistura de produtos de reação é maior do que -35²C, cerca de -30²C, cerca de -25²C, cerca de -20²C, cerca de -15²C, ou cerca de -10²C, e as suas variações, tais como entre -35²C e cerca de -10²C, ou a partir de cerca de -30²C até cerca de -15²C.

[0078] De acordo com alguns aspectos, a segunda mistura de reação compreende solvente polar aprótico adicional. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico é compreendido por DMF. De acordo com tais aspectos, o volume do solvente polar aprótico adicional para o peso do composto 95 na segunda mistura de reação é compreendido por cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 6:1

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 48/224

39/162

L/kg, cerca de 7:1 L/kg, cerca de 8:1 L/kg, cerca de 9:1 L/kg, ou cerca de 10:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2:1 até cerca de 10:1 L/kg, ou a partir de cerca de 3:1 até cerca de 7:1 L/kg. De acordo com tais aspectos, a relação molar do solvente polar aprótico adicional para o composto 95 varia desde cerca de 1.1:1 até cerca de 2:1, ou a partir de cerca de 1.3:1 até cerca de 1.5:1. A temperatura de reação para geração da primeira mistura de produtos de reação é maior do que -50-C, cerca de -45²C, cerca de -40²C, cerca de -35²C, cerca de -30²C, cerca de -25²C, cerca de -20²C, cerca de -15²C, ou cerca de -10²C, e as suas variações, tais como entre -50²C e -10²C, ou entre -30²C e -15²C. A segunda mistura de produtos de reação pode ser finalizada com uma solução de ácido mineral aquoso, tal como uma solução de 10 %, em peso, até 25 %, em peso, de HC1 em que a relação equivalente de ácido para o composto 100 pode variar desde cerca de 2:1 até cerca de 8:1, ou a partir de cerca de 4:1 até cerca de 6:1.

[0079] O composto 100 pode ser preparado na forma de bateladas ou em um esquemia continuo. Em um esquema contínuo, solução A (n-BuLi em hexano tal como se encontra descrito em outra parte deste documento), e solução B (diisopropilamina em THF) podem ser transferidas através de um misturador e para dentro de um primeiro reator para formarem uma primeira mistura de produtos de reação. De acordo com alguns aspectos, o tempo de permanência no primeiro reator é compreendido adequadamente por de cerca de 10 até cerca de 60 segundos ou a partir de cerca de 20 até cerca de 30 segundos e a temperatura de reação é maior do que -35°C tal como se encontra descrito

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 49/224

40/162 em outra parte deste documento. A primeira mistura de produtos de reação e a solução C (composto 95 em solvente tal como se encontra descrito em outra parte deste documento) pode ser transferida através de um misturador e para dentro de um segundo reator para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende uma solução de 2,4-dicloropiridina litiada. De acordo com alguns aspectos, o tempo de permanência no segundo reator é compreendido adequadamente por desde cerca de 10 até cerca de 60 segundos ou a partir de cerca de 20 até cerca de 30 segundos e a temperatura de reação é maior do que -35°C tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. A segunda mistura de produtos de reação e solução D (DMF tal como se encontra descrito em outra parte deste documento) pode ser transferida através de um misturador e para dentro de um terceiro reator tubular para formar uma terceira mistura de produtos de reação que compreendem o composto 100, De acordo com alguns aspectos, o tempo de permanência no terceiro reator é compreendido adequadamente por cerca de 10 até cerca de 60 segundos ou ácido fórmico cerca de 20 até cerca de 30 segundos e a temperatura de reação é maior do que -35°C, tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. A terceira mistura de produtos de reação pode ser coletada em um reator de finalização sob cerca de 0 até cerca de 20°C e combinada com uma solução de finalização aquosa (tal como uma solução de finalização de HC1, tal como se encontra descrito em outra parte deste documento). Os reatores contínuos adequados incluem, por exemplo, reatores tubulares e reatores de tanque submetido a agitação contínua.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 50/224

41/162 [0080] O composto 100 pode ser opcionalmente isolado em relação à segunda mistura de produtos de reação.

[0081] De acordo com esse aspecto de isolamento, o composto 100 pode ser extraído a partir de uma segunda mistura finalizada de produtos de reação que compreende água sob uma temperatura de cerca de 5²C até cerca de 30²C por meio de mistura da segunda mistura finalizada de produtos de reação com acetato de etil, e separando-se uma fase de acetato de etil que compreende o composto 100, A relação do volume de acetato de etil para o peso do composto 95 pode ser de cerca de 1:1 L/kg, cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4:1 L/kg, ou cerca de 5:1 L/kg. Poderá ser realizada uma ou mais extrações. As extrações de acetato de etil coletadas podem ser lavadas com uma solução salina e submetidas a secagem sobre sulfato de sódio. As extrações de acetato de etil podem ser concentradas sob pressão reduzida, tais como uma relação de volume para o peso do composto 95 de cerca de 2:1 até cerca de 4:1 L/kg. Éter de petróleo sob uma relação % p/p para o composto 95 de cerca de 3:1 até cerca de 12:1 ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 9:1 pode ser adicionado ao acetato de etil e submetido a agitação sob menos do que 25²C durante um tempo suficiente para formar uma pasta fluida que contém o composto sólido 100, O composto sólido 100 pode ser isolado, tal como por meio de filtração ou centrifugação, e submetido a secagem sob vácuo sob cerca de 30²C até cerca de 50²C para proporcionar o composto sólido 100, [0082] Em outro aspecto de isolamento, a mistura de produtos de reação finalizada que compreende o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 51/224

42/162 composto 100 pode ser aquecida para de cerca de 10 até cerca de 35²C seguida por separação de fase. As camadas orgânica e aquosa podem ser coletadas e a camada aquosa pode ser misturada e extraída com um solvente não polar, seguido por separação de fase. A relação p/p do solvente não polar para o composto 100 varia adequadamente desde cerca de 3:1 até cerca de 12:1 ou a partir de cerca de 6:1 até cerca de 10:1. Poderão ser realizadas uma ou mais etapas de extração. De acordo com alguns aspectos o solvente não polar é compreendido por tolueno. As camadas orgânicas podem ser combinadas, e opcionalmente lavadas com solução salina e água. As camadas orgânicas podem ser concentradas e resfriadas para de cerca de 30 até cerca de 50²C. Um solvente linear não polar (por exemplo, heptano) pode ser adicionado enquanto se mantém a temperatura para de cerca de 30 até cerca de 50°C. A relação p/p do solvente linearõ não polar para o composto 100 varia usualmente desde cerca de 5:1 até cerca de 20:1 ou desde cerca de 10:1 até cerca de 14:1. Uma pasta fluida resultante que compreende o composto sólido 100 pode ser resfriada e envelhecida a partir de cerca de 1 até cerca de 3 horas sob desde cerca de -20 até cerca de 0²C. O composto 100 pode ser isolado tal como por meio de filtração ou centrifugação, e submetido a secagem sob vácuo pleno ou parcial. De acordo com alguns aspectos, a temperatura de secagem pode ser mais baixa do que 40²C.

[0083] Ainda de acordo com outro aspecto de isolamento, a mistura de produtos de reação finalizada que compreendem o composto 100 pode ser aquecida para desde cerca de 10 até cerca de 35°C seguida por separação de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 52/224

43/162 fases. As camadas orgânica e aquosa podem ser coletadas e a camada aquosa pode ser misturada e extraída com um solvente não polar (por exemplo, tolueno), seguido por separação de fases. A relação p/p do solvente não polar para o composto 100 varia adequadamente a partir de cerca de 3:1 até cerca de 12:1 ou a partir de cerca de 6:1 até cerca de 10:1. Poderão ser realizadas uma ou mais etapas de extração. De acordo com alguns aspectos o solvente não polar é compreendido por tolueno. As camadas orgânicas combinadas são então lavadas com solução salina, seguida por uma solução aquosa de bicarbonate de sódio, seguida por uma lavagem final com água. De acordo com determinadas concretizações, a lavagem com solução salina é realizada com cerca de 2-3 volumes equivalentes de solução salina. De acordo com determinadas concretizações, a solução aquosa de bicarbonate de sódio é dotada de uma concentração de cerca de 5% de NaHCOs em água. De acordo com determinadas concretizações, a lavagem com solução salina é realizada com cerca de 5 volumes equivalentes de NaHCCb a 4,8%. De acordo com determinadas concretizações, a lavagem final com água é realizada com cerca de 1 volume equivalente de água. As camadas orgânicas podem ser concentradas e resfriadas para de cerca de 30 até cerca de 50°C. Um solvente não polar linear (por exemplo, heptano) pode ser adicionado enquanto se mantém a temperatura para de cerca de 30 até cerca de 50°C. A relação p/p de solvente não polar linear para o composto 100 é compreendida adequadamente por de cerca de 5:1 até cerca de 20:1 ou a partir de cerca de 10:1 até cerca de 14:1. Uma pasta fluida resultante que compreende o composto sólido 100 pode ser resfriada e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 53/224

44/162 envelhecida durante de cerca de 1 até cerca de 3 horas sob de cerca de -20 até cerca de 0²C. O composto 100 pode ser isolado, tais como por meio de filtração ou centrifugação, e submetido a secagem sob vácuo pleno ou parcial. De acordo com alguns aspectos, a temperatura de secagem pode ser mais baixa do que 40²C.

[0084] O rendimento do composto 100 é de pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos

87%. A pureza do composto 100 é de pelo menos 90% de área, pelo menos 95% de área, ou pelo menos 99,5% de área por meio de HPLC.

[0085] De acordo com alguns aspectos da presente invenção, o composto 181 pode ser preparado a partir do composto 180 de acordo com o seguinte esquema de reação:

180

Catalisador de paládio Ligando do çaíaíisador Reagente de borilação Acetato de potássio Soívente

------------>

[0086] O método para a preparação do composto 181 compreende formar uma mistura de reação que compreende o composto 180, um catalisador de paládio, um ligando de catalisador, um reagente de borilação, um sal de acetato de metal alcalino, e um solvente polar aprótico. A mistura de reação é levada a reagir para formar a mistura de produtos

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 54/224

45/162 de reação que compreendem o composto 181. 0 composto 181 é opcionalmente isolado em relação à mistura de produtos de reação.

[0087] O catalisador de paládio e o ligando de catalisador são tais como se encontram descritos em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o catalisador de paládio é compreendido por Pd₂(dba)₃ e o ligando de catalisador é compreendido por um ligando de fosfato de aril. De acordo com alguns desses aspectos, o ligando de fosfato de aril é compreendido por XPhos. A relação equivalente de catalisador de paládio para o composto 180 é compreendido por cerca de 0,001:1, cerca de 0,002:1, cerca de 0,003:1, cerca de 0,004:1, ou cerca de 0,005:1, e as suas variações, tais como a partir de 0,001:1 até cerca de 0,005:1. A relação equivalente de ligando de catalisador para catalisador é compreendida por cerca de 1.3:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,7:1, cerca de 1,9:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 1,3:1 até cerca de 3 ou a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 2,5:1. O reagente de borilação é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. O solvente é compreendido por um solvente polar aprótico tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico é compreendido por THF. A relação de volume de solvente para o peso do composto 180 é compreendido por cerca de 3:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 10:1 L/kg, cerca de 20:1 L/kg, ou cerca de 25:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3:1 até cerca de 25:1 L/kg, a partir de cerca de 5:1 até cerca de 20:1 L/kg,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 55/224

46/162 ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 15:1 L/kg. De acordo com alguns aspectos, a mistura de reação compreende uma concentração de composto 180 de cerca de 0,1 mols/L, cerca de 0,2 mols/L, cerca de 0,3 mols/L, cerca de 0,4 mols/L, ou cerca de 0,5 mols/L, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,1 até cerca de 0,5 mols/L. A relação equivalente do sal de acetato de metal alcalino para o composto 180 é maior do que 1:1. De acordo com alguns aspectos, sal de acetato de metal alcalino é compreendido por acetato de potássio. De acordo com alguns aspectos, o reagente de borilação é compreendido por bis (pinacolato) diboro e o boronato é compreendido por 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. A relação equivalente de reagente de borilação para o composto 180 é maior do que 1:1, cerca de 1,2:1, cerca de 1,5:1 ou cerca de 2:1, e as suas variações, tais como entre 1:1 e 2:1. De acordo com alguns aspectos, o sal de acetato de metal alcalino é compreendido por acetato de potássio. De acordo com alguns aspectos, o reagente de borilação é compreendido por bis (pinacolato) diboro e o boronato é compreendido por 4,4,5,5 -tetrametil -1,3,2 -dioxaborolano. De acordo com tais aspectos, o composto de boronato 181 é compreendido pelas espécies do composto 182:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 56/224

47/162

182 [0088] A reação para formar o composto 181 ou 182 pode ser realizada com purgação de N₂ e/ou uma manta de N₂. A reação pode ser realizada sob temperatura de refluxo, tipicamente entre cerca de 60²C e cerca de 80²C. A reação pode ser considerada completa quando a concentração % de área por HPLC do composto 160 é menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1. De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação até a conclusão pode ser cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, ou ainda mais.

[0089] De acordo com alguns aspectos, o composto 181 ou 182 pode ser isolado em relação à mistura de produtos de reação. Em alguns desses aspectos, a mistura de produtos de reação pode ser combinado com água sob uma relação de volume de água para o peso do composto 181 ou 182 de cerca de 2 L/kg, cerca de 3 L/kg, cerca de 4 L/kg ou cerca de 5 L/kg, e suas proporções, tais como a partir de cerca de 1 até cerca de 5 L/kg ou a partir de cerca de 2 até cerca de 4 L/kg. Uma camada aguosa é separada e é coletada uma camada orgânica que compreende o composto 181 ou 182 em solução. A camada orgânica pode ser

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 57/224

48/162 destilada para um volume reduzido sob uma relação de volume o peso do composto 181 ou 182 de cerca de 2 L/kg, cerca de 3 L/kg, cerca de 4 L/kg ou cerca de 5 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2 até cerca de 5 L/kg. A destilação é compreendida adequadamente por destilação a vácuo, tal como, por exemplo, sob uma temperatura de pelo menos 40²C. De uma forma alternativa, a destilação pode ser realizada sob pressão atmosférica. 0 volume reduzido que compreende o composto 181 ou 182 pode ser diluído com um solvente polar aprótico, tal como THF, em uma relação de volume de solvente para o peso do composto 181 ou 182 de cerca de 5 L/kg até cerca de 8 L/kg, a mistura diluída é opcionalmente filtrada, e a mistura diluída pode ser destilada para um volume reduzido de cerca de 2 até cerca de 4 L por kg de composto 181 ou 182. A etapa de diluição e destilação do solvente polar aprótico pode ser repetida uma ou mais vezes. Ao volume reduzido pode ser combinado um solvente não polar, tal como MTBE, sob uma relação de volume de solvente não polar para o peso do composto 181 ou 182 de cerca de 5 L/kg, cerca de 10 L/kg, cerca de 15 L/kg ou cerca de 20 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 5 até cerca de 20 L/kg ou a partir de cerca de 5 até cerca de 15 L/kg. A mistura pode ser resfriada para de cerca de 0 até cerca de 15²C a fim de formar o composto 181 ou 182 na forma de uma dispersão sólida. O composto sólido 181 ou 182 pode ser coletado tal como por meio de filtração ou centrifugação, e submetido a secagem para formar composto sólido 181 ou 182.

[0090] De uma forma alternativa, depois da conclusão da reação para formar o composto 181 ou 182, sais

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 58/224

49/162 inorgânicos são filtrados sob 60-65²C. 0 filtrado é resfriado para 40-45²C e filtrado sobre carvão vegetal. 0 volume do filtrado é então reduzido sob pressão atmosférica. 0 volume reduzido pode ser combinado com um solvente não polar, tais como MTBE, sob uma relação de volume de solvente não polar para o peso do composto 181 ou 182 de cerca de 5 L/kg, cerca de 10 L/kg, cerca de 15 L/kg ou cerca de 20 L/kg, e as suas variações, tais como desde cerca de 5 até cerca de 20 L/kg ou desde cerca de 5 até cerca de 15 L/kg.

[0091] O rendimento do composto 181 ou 182 com base no composto 180 é compreendido por pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%. A pureza do composto 181 ou 182 é compreendida por pelo menos 95% da área, pelo menos 98$ da área ou pelo menos 99% da área por meio de HPLC.

[0092] De acordo com alguns aspectos da presente invenção, o composto 180 pode ser preparado a partir dos compostos 90 e 141 de acordo com o seguinte esquema de reação:

180

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 59/224

50/162 [0093] O método para a preparação do composto 180 compreende formar uma mistura de reação que compreende o composto 141, composto 90, um catalisador de paládio e um ligando de catalisador de fosfato de aril, uma base, e um solvente aprótico. A mistura de reação é levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 180. O composto 180 é opcionalmente isolado a partir da mistura de produtos de reação.

[0094] A mistura de reação compreende aproximadamente quantidades equimolares dos compostos 90 e 141. 0 solvente aprótico é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente aprótico é selecionado a partir de THF, tolueno, Me-THF, 1,4-dioxano, e mas suas combinações. De acordo com determinados aspectos particulares, o solvente é compreendido por 1,4-dioxano. A concentração de composto 141 no solvente na mistura de reação é compreendida por cerca de 2% p/p, 4% p/p, cerca de 6% p/p, cerca de 8 % p/p, cerca de 10 % p/p, cerca de 12 % p/p, ou cerca de 14 % p/p, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2 até cerca de 14 % p/p ou a partir de cerca de 6 até cerca de 10 % p/p. De acordo com alguns aspectos, a fonte do composto 141 é compreendida pelo composto sólido 141 ou um resíduo que compreende composto 141. De acordo com alguns outros aspectos, a fonte de composto 141 é compreendida por uma solução de composto 141 em o solvente, em que a solução compreende a partir de cerca de 3 até cerca de 15 por cento, em peso, de composto 141 e menos do que 0,15 por cento, em peso, de metanol. O catalisador de paládio e ligando de catalisador são tais como se encontram

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 60/224

51/162 descritos em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o catalisador de paládio é compreendido por Pd₂ (dba)₃ e o ligando de catalisador é compreendido por Xantphos. A relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 141 varia a partir de cerca de 0,005:1 até cerca de 0,05:1, ou a partir de cerca de 0,01:1 até cerca de 0,03:1. A relação equivalente do ligando de catalisador para o catalisador propriamente dito varia desde cerca de 1,2:1 até cerca de 3:1 ou a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 2,5:1. De acordo com alguns aspectos, a base é compreendida por uma base inorgânica tal como se encontra descrita em outra parte deste documento. Em alguns de tais aspectos, a base é compreendida por carbonato de potássio ou fosfato de tripotássio. A relação molar da base para o composto 141 é compreendida por de cerca de 1,5:1 até cerca de 3:1.

[0095]

A reação para formação do composto 180 pode ser realizada com purga de N₂ e/ou uma manta de N₂. A reação pode ser realizada sob temperatura de refluxo, situada tipicamente entre cerca de 80²C e cerca de 120²C. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por HPLC do composto 180 é menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1. De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação para a conclusão pode ser cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 30 horas, ou ainda mais.

[0096]

De acordo com alguns aspectos, composto 180 pode ser isolado a partir de uma mistura de produtos de reação. De acordo com alguns desses aspectos,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 61/224

52/162 a mistura de produtos de reação pode ser resfriada para de cerca de 50²C até cerca de 85²C e filtrada. 0 filtrado pode ser opcionalmente lavado com solvente aprótico (por exemplo, 1,4-dioxano) e a lavagem pode ser combinada com filtração. 0 filtrado pode ser concentrado para a quase secura. De acordo com alguns aspectos, a concentração pode ser realizada em um vácuo sob uma temperatura que varia desde cerca de 45 até cerca de 75²C para formar um resíduo do composto 180, O resíduo pode ser opcionalmente purificado por combinação do resíduo com metanol para formar uma pasta fluida do composto 180 sob uma relação de volume de metanol para o peso do composto 180 de cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg ou cerca de 6:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2:1 até cerca de 6:1 L/kg ou a partir de cerca de 2:1 até cerca de 4:1 L/kg. A pasta fluida pode ser resfriada para desde cerca de -5 até cerca de 10²C e submetida a agitação durante pelo menos 1 hora. Sólidos do composto 180 em bruto podem ser coletados, tais como por meio de filtração ou centrifugação, e o sólido pode ser opcionalmente lavado com metanol frio. Os sólidos em bruto podem ser submetidos a secagem sob vácuo, tal como sob uma temperatura que varia desde cerca de 45 até cerca de 75²C durante pelo menos 0,5 horas. Os sólidos brutos secos podem ser combinados com um solvente aprótico (por exemplo, 1,4-dioxano) na forma de uma relação p/p do solvente para o composto 180 de cerca de 1,1:1 até cerca de 2:1 ou a partir de cerca de 1,2:1 até cerca de 1,7:1 e a mistura resultante pode ser aquecida para temperatura de refluxo e submetida a agitação durante pelo menos 0,1 hora

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 62/224

53/162 sob temperatura de refluxo. i-Propanol pode ser adicionado à mistura aquecida sob uma relação de volume de i-propanol para o peso do composto 180 de cerca de 1,5:1 até cerca de 6:1 L/kg ou a partir de cerca de 2,5:1 até cerca de 5:1 L/kg. A mistura resultante pode ser resfriada para desde cerca de 10 até cerca de 30²C e submetida a agitação sob essa temperatura para formar uma pasta fluida que compreende composto sólido 180. O composto sólido 180 pode ser coletado, tal como por meio de filtração ou centrifugação, e os sólidos coletados podem ser opcionalmente lavados com i-propanol. Os sólidos do composto 180 podem ser submetidos a secagem sob vácuo, tal como sob uma temperatura desde cerca de 50 até cerca de 80²C, durante pelo menos 2 horas.

[0097] O rendimento do composto 180 é compreendido por pelo menos 60%, pelo menos 70%, ou pelo menos 80%. A pureza do composto 180 é compreendida por pelo menos 95% de área, pelo menos 98% de área, ou pelo menos 99% de área por meio de HPLC.

	[0098]	De	acordo	com	alguns aspectos	da
presente	invenção,	o	composto	141	pode ser preparado	a
partir do	composto	140	de acordo	com	o seguinte esquema	de

reação:

140

[0099]

O método para a preparação do composto

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 63/224

54/162

141 compreende formar uma mistura de reação que compreende o composto 140, um catalisador de paládio em carbono, hidrogênio, e um solvente selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, dioxano, tolueno, e as suas combinações. A mistura de reação é levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem o composto 141.

[00100] A relação do volume de solvente para o peso do composto 140 é compreendido por cerca de 3:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 10:1 L/kg, cerca de 15:1 L/kg, ou cerca de 20:1 L/kg, e a sua faixa, tais como a partir de cerca de 3:1 até cerca de 20:1 L/kg, a partir de cerca de 3:1 até cerca de 10:1 L/kg, ou a partir de cerca de 4:1 até cerca de 6:1 L/kg. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por metanol. A relação em peso do catalisador para o composto 140 é compreendida por desde cerca de 10 % p/p, cerca de 15 % p/p, cerca de 20 % p/p, cerca de 25 % p/p ou cerca de 30 % p/p e as suas variações, tais como a partir de cerca de 10 até cerca de 30 % p/p, ou a partir de cerca de 10 até cerca de 25% p/p.

[00101] A reação para a formação do composto 141 pode ser realizada com purga de N₂ antes da introdução de H₂. A reação é realizada tipicamente sob uma temperatura desde cerca de 35²C até cerca de 65²C ou a partir de cerca de 45²C até cerca de 55²C. De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação para a conclusão pode ser cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 140 é menor do que 2, menor do que 1, menor do

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 64/224

55/162 que 0,5, ou menor do que 0,1. A mistura de produtos de reação é filtrada e o filtrado compreende o composto 141 em solução.

[00102] De acordo com alguns aspectos, o composto 141 pode ser isolado a partir da mistura de produtos de reação na forma de um resíduo por meio de concentração do filtrado para quase secura. De acordo com alguns aspectos, a concentração pode ser realizada em um vácuo sob uma temperatura inferior a 60²C. De acordo com alguns aspectos opcionais, o resíduo do composto 141 pode ser combinado com um solvente aprótico tal como THF, tolueno, Me-THF ou 1,4-dioxano seguido por concentração para quase secura. De acordo com alguns aspectos, a concentração pode ser realizada em um vácuo sob uma temperatura inferior a 60²C para formar um resíduo. A relação do volume de solvente para o peso do composto 141 de acordo com tais aspectos é compreendida por cerca de 3:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 7:1 L/kg ou cerca de 9:1 L/kg e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3:1 até cerca de 9:1 L/kg ou a partir de cerca de 3:1 até cerca de 7:1 L/kg. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por 1,4-dioxano. O resíduo pode ser opcionalmente combinado com o solvente aprótico sob uma relação de volume de solvente para peso do composto 141 de cerca de 5:1 L/kg, cerca de 10:1 L/kg ou cerca de 15:1 L/kg ou cerca de 20:1 L/kg e as suas variações, tais como a partir de cerca de 5:1 até cerca de 20:1 L/kg ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 15:1 L/kg. De acordo com alguns desses aspectos, a concentração final do composto 141 no solvente aprótico (por exemplo, 1,4-dioxano) varia

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 65/224

56/162

desde cerca de 5 até cerca de 15	por	cento, ,	em peso.
[00103] 0 rendimento	do composto 141 é
compreendido por pelo menos 90%	ou pelo menos	95%.
[00104] De acordo	com	alguns	aspectos da
presente invenção, o composto	140	pode ser	preparado a
partir dos compostos 20 e 153	de	acordo com o seguinte
esquema de reação:
O

153 Solvent 140 [00105] O método para preparar o composto 140 compreende a formação de uma mistura de reação que compreende o composto 153, o composto 20, um solvente, NaBH (OAc)3, e ácido acético. De acordo com alguns aspectos, a mistura de reação compreende ainda um agente de secagem. A mistura de reação é levada a reagir para formar a mistura de produtos de reação que compreendem o composto 140. O composto 140 pode ser opcionalmente isolado em relação à mistura de produtos de reação.

[00106] O solvente é selecionado a partir de THF, Me-THF, DCM, e as suas combinações. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por DCM.De acordo com alguns aspectos a fonte de composto 153é compreendida por uma solução de composto 153 no solvente.

Em qualquer um dos vários aspectos, a concentraçãode composto 153 no solvente é compreendida por de cerca de 2 até cerca de 10 por cento, em peso,. A relação equivalente

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 66/224

57/162 de composto 20 para o composto 153 é compreendida por desde cerca de 1.3:1 até cerca de 1,9:1. A relação equivalente de ácido acético para o composto 153 é compreendida por de cerca de 1,1:1 até cerca de 3:1. A relação equivalente de NaBH (OAc) 3 para o composto 153 é maior do que 1,5:1. De acordo com alguns aspectos, o agente de secagem é compreendido por sulfato de magnésio em que a relação equivalente de sulfato de magnésio para o composto 153 é compreendida por a partir de cerca de 0,3:1 até cerca de 0,6:1.

[00107] A reação para formação do composto 140 pode ser realizada com purga de N₂ e/ou com uma manta de N₂. A reação é realizada tipicamente sob uma temperatura que varia desde cerca de 30²C até cerca de 50²C. De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação para a conclusão pode ser de cerca de 0,5 horas, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 153 é menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1.

[00108] De acordo com alguns aspectos, o composto 140 pode ser isolado a partir da mistura de produtos de reação. De acordo com tais aspectos, a mistura de produtos de reação pode ser combinada com água sob uma relação de volume de água para o peso do composto 140 de cerca de 3:1 L/kg cerca de 5:1 L/kg, cerca de 7:1 L/kg, cerca de 9:1 L/kg ou cerca de 11:1 L/kg e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3:1 até cerca de 11:1 L/kg ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 9:1 L/kg. As fases são separadas para formar uma fase aquosa e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 67/224

58/162 uma primeira fase orgânica que compreende o composto 140 em solução. A fase aquosa pode ser extraída com o solvente (por exemplo, DCM) sob relação de volume de solvente para o peso do composto 140 desde cerca de 1 L/kg até cerca de 5 L/kg ou a partir de cerca de 2 L/kg até cerca de 4 L/kg, e as fases separadas para formarem uma segunda fase orgânica que compreende o composto 140 em solução no solvente. Primeira e segunda fases orgânicas podem ser combinadas e lavadas com água. De acordo com alguns aspectos, o volume de água de lavagem é aproximadamente o mesmo do volume de solvente usado para formar a segunda fase orgânica. As fases orgânicas combinadas lavadas podem ser opcionalmente lavadas pelo menos uma vez mais com água. As fases orgânicas lavadas que compreendem o composto 140 em solução podem ser submetidas a secagem com um agente de secagem (por exemplo, sulfato de magnésio), e então filtradas. O filtrado pode ser ainda opcionalmente lavado com solvente (por exemplo, DCM) . O filtrado pode ser concentrado para quase secura sob vácuo sob uma temperatura inferior a 50²C para formar o resíduo do composto 140. Opcionalmente, o resíduo pode ser combinado com um solvente não polar para formar uma mistura que é dotada de uma relação de volume de solvente para o peso do composto 140 que varia desde cerca de 1.5:1 L/kg até cerca de 4:1 L/kg. De acordo com alguns aspectos, o solvente não polar é compreendido por éter de petróleo. A mistura pode ser submetida a agitação sob desde cerca de 5 até cerca de 35²C durante um tempo suficiente para formar uma solução de composto 140. A solução pode ser então filtrada e concentrada para secagem sob um vácuo sob uma temperatura que varia desde cerca de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 68/224

59/162 até cerca de 70²C para formar o composto sólido 140, [00109] O rendimento do composto 140 é compreendido por pelo menos 85% ou pelo menos 90%. A pureza do composto 140 é compreendida por pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 98.5% por meio de HPLC.

[00110] De acordo com alguns aspectos da invenção, o composto 153 pode ser preparado a partir do composto 152 de acordo com o seguinte esquema de reação:

152 153 [00111] O método para a preparação do composto 153 compreende a formação de uma mistura de reação que compreende o composto 152 que é dotado de uma porção de grupo de proteção, PG, ácido clorídrico, e um solvente que compreende água. A mistura de reação é levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 152 desprotegido. O composto 152 pode ser opcionalmente isolado em relação à mistura de produtos de reação. De acordo com alguns aspectos, PG é compreendido por BOC.

[00112] A reação para formar o composto 153 pode ser realizada com purga de N₂ e/ou com uma manta de N₂ . A reação é realizada tipicamente sob uma temperatura de cerca de 40 até cerca de 70²C ou de cerca de 50 até cerca de 60²C. De acordo com alguns aspectos, um tempo de reação para a conclusão pode ser cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, ou mais. A

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 69/224

60/162 reação pode ser considerada completa quando a concentração

de área	% por HPLC	do	composto	152 é	menor do que 2, menor
do que 1	, menor do	que	0,5, ou	menor	do que 0	, 1 ·
	[00113]	De	acordo	com	alguns	aspectos,	o
composto	153 pode	ser isolado em	relação	à mistura	de
produtos	de reação.	De acordo	com tais aspectos, a mistura
de produtos de reação	pode ser res	friada,	tal como,	por
exemplo,	a partir	de	cerca de	10 até cerca	de 302C,	e a

mistura de reação pode ser extraída com um solvente não polar tal como se encontra descrito em outra parte deste documento (por exemplo, DCM) sob uma relação de volume de solvente volume para peso do composto 153 de cerca de 3:1 L/kg até cerca de 11:1 L/kg ou a partir de cerca de 5:1 L/kg até cerca de 9 L/kg. A fase aquosa pode ser coletada e o seu pH ajustado para um valor maior do que 11 com uma base inorgânica forte aquosa, por exemplo, cerca de 30% NaOH. A fase aquosa de pH-ajustado pode ser extraída com um solvente não polar (por exemplo, DCM) sob uma relação de volume de solvente para peso do composto 153 variável de cerca de 5:1 L/kg até cerca de 20:1 L/kg ou a partir de cerca de 8:1 L/kg até cerca de 15:1 L/kg. Poderá ser realizada uma segunda extração de fase aquosa com o solvente não polar. As fases orgânicas são combinadas e podem ser lavadas pelo menos uma vez com água em um volume de um modo geral condizente com o volume de cada extração de solvente não polar. As fases orgânicas lavadas combinadas pode ser então submetidas a secagem com um agente de secagem (por exemplo, MgSO₄) e filtradas. O filtrado compreende o composto 153 em solução sob uma concentração de cerca de 2 % p/p, cerca de 4 % p/p, cerca

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 70/224

61/162 de 6 % p/p ou cerca de 8 % p/p, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2 até cerca de 8 % p/p ou a partir de cerca de 2 até cerca de 6 % p/p. De acordo com alguns aspectos, o composto sólido 153 pode ser obtidos por meio de evaporação do solvente sob vácuo. De acordo com outros aspectos determinados, a solução de composto 153 pode ser usada diretamente para a preparação do composto 140, O rendimento do composto 153 é compreendido por pelo menos 80% ou pelo menos 90%.

[00114] De acordo com determinados aspectos particulares da invenção, o composto 200 é preparado de acordo com o método ilustrado na Figura 1. De acordo com alguns outros aspectos específicos da invenção, o composto 200 é preparado de acordo com o método ilustrado na Figura 2 .

[00115] De acordo com determinados aspectos particulares da invenção ilustrados nas Figuras 3 e 4 e tal como se encontra descrito de um modo geral em outra parte deste documento: (1) o composto 60 e N-bromo succinimida são levados a reagir para formarem o composto 70; (2) o composto 70 e metil -p-tosilato são levados a reagir para formarem o composto 90; (3) o composto 30 e dicarbonato de di-terc-butil são levados a reagir para formarem o composto Boc protegido 40; (4) os compostos 50 e 40 são levados a reagir na presença de catalisador de paládio e um ligando de catalisador para formarem o composto 154; (5) o composto 154 é desprotegido para formar o composto 153; (6) o composto 153 e o composto 20 são levados a reagir para formarem o composto 140; (7) o composto 140 é reduzido por meio de hidrogenação na presença de um catalisador de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 71/224

62/162 paládio em carbono para formarem o composto 141; e (8) o composto 141 é levado a reagir com o composto 90 na presença de um catalisador de paládio e um ligando de catalisador para formar o composto 180, [00116] De acordo com alguns outros aspectos particulares da invenção, o composto 180 é preparado de acordo com o método ilustrado na Figura 5. É formada assim uma mistura de reação que compreende o composto 30, dicarbonato de di-terc-butil, e um solvente adequado, e a mistura de reação é levada a reagir sob cerca de 25²C durante cerca de 18 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem o composto 40 Boc protegido sob um rendimento de cerca de 69% até cerca de 77%. É formada assim a mistura de reação que compreende o composto 51, o composto 40, um solvente adequado, K3PO4, catalisador de Pd(OAc)2 θ ligando de BINAP e faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 90²C durante cerca de 15 horas para formar a mistura de produtos de reação que compreende o composto 154 BOC protegido sob um rendimento que varia de cerca de 80% até cerca de 84%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 154, hidrato de sulfureto de sódio, e um sistema de solvente que compreende metanol e água, e faz-se reagir a mistura de reação sob de cerca de 60²C até cerca de 75²C durante cerca de 2 horas para formar um produto de reação que compreende o composto 151 sob um rendimento que varia desde cerca de 94% até cerca de 97%. È formada uma mistura de reação que compreende o composto 60, N-bromo succinimida e acetonitrila, e faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 25²C até cerca de 55²C durante cerca de 2 horas para

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 72/224

63/162 formar a mistura de produtos de reação que compreende o composto 70 sob um rendimento que varia desde cerca de 69% até cerca de 74%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 70, metil-p-tosilato, K₂CO₃ e DMF, e faz-se reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 90 sob um rendimento que varia de cerca de 75% até cerca de 80%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 151, o composto 90, catalisador Pd₂(dba)₃ , um ligando de catalisador Xantphos, e dioxano, e faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 100²C for cerca de 15 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 161 Boc protegido sob um rendimento desde cerca de 70% até cerca de 75%. O composto 161 é desprotegido com cerca de 7,2% HC1 seguido por neutralização com cerca de 20% NaOH para produzir uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 160 sob um rendimento de cerca de 95 até cerca de 99%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 160, o composto 20, NaBH(OAc)3, ácido acético, sulfato de magnésio, e DCM, e faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 40²C durante cerca de 2 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 180 sob um rendimento que varia de cerca de 70% até cerca de 75%. O rendimento total com base no composto 51 é compreendido por cerca de 38%.

[00117] De acordo com alguns outros aspectos particulares da invenção, o composto 180 é preparado de acordo com o método ilustrado na Figura 6. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 60, N-bromo succinimida e acetonitrila, e faz-se reagir a mistura de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 73/224

64/162 reação sob de cerca de 25²C até cerca de 55²C durante cerca de 2 horas para formar a mistura de produtos de reação que compreende o composto 70 sob um rendimento de cerca de 69% até cerca de 74%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 70, metil-p-tosllato, K2CO3 e DMF, e faz-se reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 90 sob um rendimento que varia desde cerca de 75% até cerca de 80%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 30, dicarbonato de di-terc-butii, e um solvente adequado, e faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 25²C durante cerca de 18 horas para formar a mistura de produtos de reação que compreende o composto 40 Boc protegido sob um rendimento que varia desde cerca de 69% até cerca de 77%. Forma-se deste modo uma mistura de reação que compreende o composto 50, o composto 40, dioxano, K3PO4, catalisador Pd(OAc)2 e ligando de BINAP. Na mistura de reação, a concentração de composto 50 em dioxano é compreendida por cerca de 10% p/p, a relação equivalente de K3PO4 para o composto 50 é compreendida por cerca de 2, a relação equivalente de catalisador Pd(OAc)₂ para o composto 50 é compreendida por cerca de 0,012:1, e a relação equivalente de catalisador Pd(OAc)₂ para ligando de BINAP é compreendida por cerca de 1:1. Faz-se reagir a mistura de reação sob cerca de 95²C até cerca de 105²C durante cerca de 15 horas para formar a mistura de produtos de reação que compreende o composto 154 BOC protegido sob um rendimento de cerca de 7 9%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 154, metanol, catalisador de paládio em carbono a 10% e hidrogênio. Na mistura de reação, a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 74/224

65/162 relação de volume de metanol para o peso do composto 154 é compreendida por cerca de 5:1, e a relação em peso do catalisador de paládio em carbono para o composto 154 é compreendida por cerca de 0,05:1. Faz-se reagir a mistura da reação de hidrogenação sob de cerca de 45²C até cerca de 55²C durante cerca de 2 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende composto 155 sob um rendimento de cerca de 97%. O composto 155 é desprotegido com HC1 em um sistema de solvente que compreende acetato de etil sob uma temperatura de cerca de 25²C até cerca de 35²C durante cerca de 7 horas até cerca de 10 horas para formar o composto 156 desprotegido sob um rendimento de cerca de 93%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 156, o composto 20, NaBH (OAc)₃, ácido acético, e DCM, e faz-se reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 141 sob um rendimento de cerca de 100% em que a pureza do composto 141 varia desde cerca de 85 área% até cerca de 90 área% por meio de HPLC. Foi formada deste modo uma mistura de reação que compreende o composto 141, o composto 90, catalisador de Pd₂ (dba)₃, ligando de catalisador Xantphos, K3PO4, e dioxano, e fez-se reagir a mistura de reação sob cerca de 100²C durante cerca de 15 horas para formar o composto 180 sob um rendimento de cerca de 47%. O rendimento total do composto 180 com base no composto 50 é compreendido por cerca de 33%.

[00118] De acordo com alguns outros aspectos particulares da invenção, o composto 180 é preparado de acordo com o método ilustrado na Figura 7. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 60, N-bromo

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 75/224

66/162 succinimida e acetonitrila, and faz-se reagir a mistura de reação sob de cerca de 25²C até cerca de 55²C durante cerca de 2 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 7 0 sob um rendimento que varia desde cerca de 69% até cerca de 74%. É formada assim uma mistura de reação que compreende composto 70, metil-ptosilato, K₂CO₃ e DMF , and faz-se reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 90 sob um rendimento que varia desde cerca de 75% até cerca de 80%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 30, cloroformato de benzil (Cbz-Cl), e a um solvente adequado, e faz-se reagir a mistura de reação para formar o composto 31 Cbz protegido sob um rendimento de cerca de 87%. É formada uma a mistura de reação que compreende o composto 50, o composto 31, dioxano, K3PO4, catalisador de Pd(OAc)₂ e ligando de BINAP. Em uma mistura de reação, a concentração do composto 50 em dioxano é compreendida por cerca de 10% p/p, a relação equivalente de K3PO4 para o composto 50 é compreendida por cerca de 2, a relação equivalente de catalisador de Pd(OAc)₂ para o composto 50 é compreendida por cerca de 0,012:1, e a relação equivalente de catalisador de Pd(OAc)₂ para ligando de BINAP é compreendida por cerca de 1:1. Faz-se reagir a mistura de reação sob de cerca de 95²C até cerca de 105²C durante cerca de 15 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 157 Cbz protegido sob um rendimento de cerca de 77%. É formada uma mistura de reação que compreende composto 157, metanol, 10% catalisador de paládio em carbono e hidrogênio. Na mistura de reação, a relação de volume de metanol para o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 76/224

67/162 peso do composto 157 é compreendida por cerca de 5:1, e a relação em peso do catalisador de paládio em carbono para o composto 157 é compreendida por cerca de 0,05:1. Faz-se reagir a mistura de reação de hidrogenação sob de cerca de 45²C até cerca de 55²C durante cerca de 2 horas para se formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 156 desprotegido sob um rendimento de cerca de 93%. É formada uma mistura de reação que compreende o composto 156, o composto 20, NaBH(OAc)3, ácido acético, e DCM, e faz-se reagir a mistura de reação para se formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 141 sob um rendimento de cerca de 100% em que a pureza do composto 141 varia desde cerca de 85 área% até cerca de 90 área% por meio de HPLC. Foi formada uma mistura de reação que compreende o composto 141, o composto 90, catalisador de Pd₂(dba)₃ , ligando de catalisador Xantphos, K3PO4, e dioxano, e fez-se reagir a mistura de reação sob cerca de 100²C durante cerca de 15 horas para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 180 sob rendimento de cerca de 47%. O rendimento total do composto 180 com base no composto 50 é compreendido por cerca de 33%.

[00119] Preparação do composto 400 [00120] De acordo com alguns aspectos da presente invenção, composto de lactama triciclico 400, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus tautômeros, e os seus sais, podem ser preparados a partir dos compostos 300 e 310 de acordo com o seguinte esquema de reação:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 77/224

68/162

[00121]

400

O método para preparar o composto 400 compreende formar uma mistura de reação que compreende um solvente orgânico, uma base orgânica, e compostos 300 e 310 e fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende a lactama tricíclica do composto 400, [00122]

R^la, R^lb, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R^4a e R^4b são selecionados independentemente a partir de H, e Cg-g alquila. R e selecionado a partir de H, Cg-g alquila, cicloalquila, aril, aril substituído, benzil, benzil substituído, heteroaril, heteroaril substituído. De acordo com alguns aspectos, R^la, R^lb, R^3a, R^3b, R^4a, R^4b e R⁵ são compreendidos por H, e R^2a and R^2b são compreendidos por CH₃.

[00123] O halogênio é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o halogênio é compreendido por Cl ou Br. De acordo com outros aspectos, o halogênio é compreendido por Cl.

[00124] p é compreendido por 1, 2, 3 ou 4. De

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 78/224

69/162 acordo com alguns aspectos, p é compreendido por 1 ou 2. q é compreendido por 1, 2, 3 ou 4. De acordo com alguns aspectos, q é compreendido por 1 ou 2. De acordo com alguns outros aspectos, p é compreendido por 1 e q é compreendido por 2.

[00125] De acordo com alguns aspectos, a lactama tricíclica do composto 400 é compreendida pela espécie de composto 160 da estrutura:

o composto 300 é compreendido pela espécie de composto 130 da estrutura:

e o composto 310 é compreendido por piperazina-2ona do composto 10:

[00126] A base orgânica é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, a base orgânica é compreendida por uma Ci-e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 79/224

70/162 tri-alquil amina. De acordo com determinados aspectos particulares, a base orgânica é selecionado a partir de 4metilmorfolino e N-etildiiopropilamina.

[00127] De acordo com alguns aspectos, o solvente orgânico é compreendido por um solvente polar aprótico tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com determinados aspectos particulares, o solvente é selecionado a partir de NMP e DMF.

[00128] De acordo com alguns aspectos, a concentração do composto 300 em uma mistura de reação varia desde cerca de 0,25 até cerca de 2 mols/L, a partir de cerca de 0,5 até cerca de 1.5 mols/L ou a partir de cerca de 0,5 até cerca de 1 mols/L. De acordo com alguns aspectos, a relação de volume de solvente para o peso do composto 300 é compreendida por cerca de 1.5:1 L/kg, cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 6:1 L/kg, cerca de 7:1 L/kg, cerca de 8:1 L/kg, cerca de 9:1 L/kg, ou cerca de 10:1 L/kg, e suas relações, tais como desde cerca de 1.5:1 até cerca de 10:1 L/kg, desde cerca de 2:1 até cerca de 6:1 L/kg, ou desde cerca de 2:1 até cerca de 4:1 L/kg. A relação equivalente de uma base orgânica para o composto 300 está situada entre 1:1 e 2:1, cerca de 1.05:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.4:1, cerca de 1.5:1, cerca de 1.6:1, cerca de 1.7:1, cerca de 1.8:1, cerca de 1.9:1, e as suas variações, tais como desde cerca de 1.05:1 até cerca de 1.9:1, ou desde cerca de 1.1:1 até cerca de 1.5:1. De acordo com alguns aspectos, o composto 300 encontra-se presente em excesso estequiométrico sobre o composto 310,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 80/224

71/162

De acordo com alguns aspectos a relação equivalente do composto 310 para o composto 300 está situada entre 0,7:1 e 1:1. De acordo com alguns outros aspectos, a relação equivalente de composto 310 para o composto 300 varia de cerca de 0,7:1, cerca de 0,75:1, cerca de 0,8:1, cerca de 0,85:1, cerca de 0,9:1, cerca de 0,95:1 ou cerca de 0,99:1, e as suas variações, tais como desde cerca de 0,7:1 até cerca de 0,99:1, ou desde cerca de 0,75:1 até cerca de 0,95:1.

[00129] A reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 400 pode ser realizada com purga de N₂ g e/ou com uma manta de N₂. De acordo com alguns aspectos, o solvente orgânico, base orgânica e composto 310 são combinados em um reator com agitação sob uma temperatura que varia de cerca de 95 até cerca de 125²C ou de cerca de 100 até cerca de 120²C. O composto 300 é então adicionado ao reator com agitação enquanto se mantém a temperatura. De acordo com alguns aspectos, o composto 300 está em solução em um solvente orgânico (por exemplo, toluene ou NMP) tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, um tempo de reação para conclusão pode ser de cerca de 0,25 horas, cerca de 0,5 horas, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área% por meio de HPLC do composto 300 é menor do que 5, menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1.

[00130] O composto 400 pode ser isolado a partir de uma mistura de produtos de reação. Em alguns

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 81/224

72/162 aspectos de isolamento, a mistura de produtos de reação pode ser resfriada, tal como, por exemplo, desde cerca de 80 até cerca de 95²C. Água pode ser então combinada com a mistura de produtos de reação para formar uma mistura em que a relação de volume de água para o peso do material de partida do composto 300 é compreendida por cerca de 3:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, cerca de 7:1 L/kg, cerca de 9:1 L/kg, cerca de 11:1 L/kg, cerca de 13:1 L/kg, ou cerca de 15:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3:1 até cerca de 15:1 L/kg ou a partir de cerca de 5:1 até cerca de 10:1 L/kg. A mistura é resfriada desde cerca de 5 até cerca de 30²C e submetida a agitação sob temperatura durante pelo menos 0,5 hora, pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas ou pelo menos 3 horas para formar uma pasta fluida que compreende o composto sólido 400, O composto sólido 400 pode ser coletado, tal como por meio de filtração ou centrifugação. Os sólidos podem ser opcionalmente submetidos a uma segunda etapa de pasta fluida aquosa e coleta. Acetona pode ser então combinada com o composto sólido 400 para formar uma pasta fluida, por exemplo sob uma temperatura de cerca de 10 até cerca de 30²C, em que a relação de volume de acetona para o peso do material de partida do composto 300 é compreendida por cerca de 1.5:1 L/kg, cerca de 2:1 L/kg, cerca de 3:1 L/kg, cerca de 4:1 L/kg, cerca de 5:1 L/kg, ou cerca de 6:1 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 1.5:1 até cerca de 6:1 L/kg ou a partir de cerca de 2:1 até cerca de 4:1 L/kg. A pasta fluida pode ser submetida a agitação durante pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas ou pelo menos 3 horas. O composto sólido 400 pode ser isolado, tal como

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 82/224

73/162 por meio de filtração ou centrifugação. Os sólidos coletados podem ser opcionalmente lavados com acetona. 0 composto sólido 400 pode ser submetido a secagem. De acordo com determinados aspectos de secagem, a secagem pode ser realizada sob vácuo sob uma temperatura que varia desde cerca de 25 até cerca de 50²C.

[00131] O rendimento do composto 400 é compreendido por pelo menos 50% pelo menos 60% ou pelo menos 70%. A pureza do composto 400 por meio de HPLC é compreendido por pelo menos 98 área %, pelo menos 99 área %, ou pelo menos 99.5 área % por meio de HPLC. Em aspectos direcionados ao composto 160 da espécie lactama tricíclica preparado a partir dos compostos 130 e 10, acredita-se que as impurezas incluem as seguintes estruturas:

De acordo com alguns aspectos, composto 300 pode ser preparado a partir do composto 320 de

[00133]

O método para preparar o composto 300

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 83/224

74/162 compreende a formação de uma mistura de reação que compreende um solvente polar aprótico, um solvente não polar, oxicloreto de fósforo e composto 320, A mistura de reação pode ser levada a reagir para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 300, [00134] R^la, R^lb, R^2a, R^2b, R^3a e R^3b são selecionados independentemente a partir de H, e CP-g alquila. De acordo com alguns aspectos, R^la, R^lb, R^3a e R^3b são compreendidos por H, e R^2a e R^2b são compreendidos por CH₃. p é compreendido por 1,2, 3 ou 4. De acordo com alguns aspectos, p é compreendido por 1 ou 2. De acordo com outros aspectos, p é compreendido por 1.

[00135] O solvente polar aprótico é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico é compreendido por DMF. O solvente não polar é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente não polar é compreendido por DCM.

[00136] A mistura de reação pode ser formada como se segue, e a reação pode ser realizada sob uma manta de N₂ e/ou com uma purga de N₂. Um reator é carregado com o solvente não polar (por exemplo, DCM) sob uma relação de volume de solvente não polar para o peso do material de partida do composto 320 de cerca de 3 L/kg, cerca de 5 L/kg, cerca de 7 L/kg, cerca de 9 L/kg, cerca de 11 L/kg, cerca de 13 L/kg, ou cerca de 15 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 até cerca de 15 L/kg ou a partir de cerca de 5 até cerca de 11 L/kg, e com o solvente polar aprótico (por exemplo, DMF) sob uma relação

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 84/224

75/162 equivalente para o material de partida do composto 320 de cerca de 1.5:1, cerca de 2:1, cerca de 2.5:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1 ou cerca de 5:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 5:1 ou a partir de cerca de 2:1 até cerca de 3:1. A temperatura da combinação de solventes é ajustada para de cerca de 5 até cerca de 25²C, e POC1₃ é adicionado ao reator em que a relação equivalente de POCI3 para o composto 320 é compreendida por cerca de 1,5:1 cerca de 2:1, cerca de 2,25:1, cerca de 2,5:1 ou cerca de 3:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 3:1 ou a partir de cerca de 2:1 até cerca de 2,25:1. A mistura pode ser opcionalmente submetida a agitação sob temperatura durante pelo menos 0,5 hora ou pelo menos 1 hora. O composto 320 é então adicionado ao reator, sob uma temperatura tal como a partir de cerca de 5 até cerca de 25²C, para formar uma mistura de reação. A mistura de reação pode ser então aquecida, tal como a partir de cerca de 35 até cerca de 55²C, para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 300, De acordo com alguns aspectos, o tempo de reação para a conclusão pode ser pelo menos 6 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 18 horas, pelo menos 24 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 152 é menor do que 5, menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1.

[00137] O composto 300 pode ser opcionalmente purificado. De acordo com alguns desses aspectos, a mistura de produtos de reação pode ser misturada com água

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 85/224

76/162 em que a relação de volume de água para o peso do material de partida do composto 320 é compreendida por cerca de 3 L/kg, cerca de 5 L/kg, cerca de 10 L/kg, cerca de 15 L/kg, ou cerca de 20 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 até cerca de 20 L/kg, ou a partir de cerca de 5 até cerca de 15 L/kg. A temperatura pode ser adequadamente de cerca de 30 até cerca de 50-C e a mistura pode ser submetida a agitação durante pelo menos 0,25 hora, pelo menos 0,5 hora ou pelo menos 1 hora. A mistura pode ser resfriada, tal como a partir de cerca de 15 até cerca de 35²C, e filtrada através de um meio de filtro, tal como terra diatomácea. O filtrado pode ser separado em uma fase aquosa e uma fase orgânica, e a fase orgânica pode ser coletada e opcionalmente lavada com água e solução salina. A fase orgânica pode ser então concentrada, tal como, por exemplo, para a relação de volume para o peso do material de partida do composto 320 de cerca de 2 L/kg, cerca de 3 L/kg, cerca de 4 L/kg, ou cerca de 5 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 2 até cerca de 5 L/kg ou a partir de cerca de 2 até cerca de 4 L/kg. Um solvente orgânico (por exemplo, tolueno ou NMP) pode ser combinado com a fase orgânica concentrada sob uma relação de solvente orgânico para o peso do material de partida do composto 320 de cerca de 1 até cerca de 2 L/kg. O volume pode ser reduzido, por exemplo, sob vácuo e sob uma temperatura inferior a 40²C, para produzir uma solução do composto 300, De acordo com alguns aspectos, o solvente orgânico é compreendido por DCM e o composto 300 apresentase em solução em DCM.

[00138] De acordo com alguns aspectos, o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 86/224

77/162 composto 321 pode ser preparado a partir do composto 330 em que R^la e R^lb são selecionados cada um independentemente a partir do grupo que consiste de H e C2_g alquila, R^2b é selecionado a partir do grupo que consiste de H e C2_g alquila de acordo com o seguinte esquema de reação:

Solvente

MeMgCI

CuCl

-

[00139] O método para preparar o composto 321 compreende a formação de uma mistura de reação que compreende um solvente polar aprótico, cloreto de metil de magnésio, cloreto de cobre (I) e composto 330, Faz-se reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem o composto 321.

[00140] O solvente polar aprótico é tal como se encontra descrito em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico é compreendido por THF.

[00141] A mistura de reação pode ser formada sob uma manta de N₂ e/ou com uma purga de N₂. De acordo com alguns aspectos, o solvente polar aprótico pode ser carregado para um reator e misturado com CuCl e MeMgCl. A relação do volume de solvente polar aprótico para o peso do material de partida do composto 330 é compreendida por cerca de 3 L/kg, cerca de 5 L/kg, cerca de 10 L/kg, cerca

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 87/224

78/162 de 15 L/kg, ou cerca de 20 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 até cerca de 20 L/kg, ou a partir de cerca de 5 até cerca de 15 L/kg. A relação equivalente de CuCl para o material de partida do composto 330 é compreendida por cerca de 0,1:1, cerca de 0,2:1, cerca de 0,3:1, cerca de 0,4:1 ou cerca de 0,5:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,1:1 até cerca de 0,5:1 ou a partir de cerca de 0,1:1 até cerca de 0,3:1. A relação equivalente de MeMgCl para o material de partida do composto 330 é compreendida por cerca de 0,05:1, cerca de 0,1:1, cerca de 0,015:1 cerca de 0,2:1 ou cerca de 0,3:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,05:1 até cerca de 0,3:1 ou a partir de cerca de 0,05:1 até cerca de 0,15:1. A mistura é submetida a agitação sob uma temperatura de cerca de -30 até cerca de -10-C seguida por adição do composto 330 ao reator enquanto se mantém a temperatura. MeMgCl complementar é adicionado ao reator sob uma temperatura de cerca de -30 até cerca de -10²C em que a relação equivalente do MeMgCl complementar para o composto 330 é compreendida por cerca de 0,9:1, cerca de 1:1, cerca de 1.1:1 cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.4:1 ou cerca de 1.5:1, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 0,9:1 até cerca de 1.5:1 ou a partir de cerca de 1:1 até cerca de 1.2:1. A mistura de produtos de reação compreende o composto 321 na solução formada. De acordo com alguns aspectos, um tempo de reação para conclusão pode ser pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 6 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 330 é menor do que 5, menor

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 88/224

79/162 do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1.

[00142] O composto 321 pode ser isolado em relação à mistura de produtos de reação. De acordo com alguns desses aspectos, o pH da mistura de produtos de reação pode ser ajustado para de cerca de 3 até cerca de 4 com uma solução aquosa de ácido mineral, por exemplo, 3 a 10 % p/p de HC1. A fase aquosa e a fase orgânica resultantes (por exemplo, THF) que compreendem o composto 321 na solução podem ser separadas. A fase aquosa pode ser extraída com um solvente não polar (por exemplo, MTBE) sob uma relação de volume de solvente para o peso do material de partida do composto 330 de cerca de 2 L/kg até cerca de 10 L/kg ou a partir de cerca de 3 L/kg até cerca de 7 L/kg. As fases orgânicas podem ser combinadas e lavadas com base inorgânica aquosa (por exemplo, NaHCOs) seguida por uma lavagem de solução salina. A fase orgânica lavada pode ser então submetida a secagem com um agente de secagem, por exemplo sobre Na2SC>4. O agente de secagem pode ser removido, tal como por meio de filtração ou centrifugação. As fases orgânicas podem ser concentradas para uma relação de volume para o peso do material de partida do composto 330 de cerca de 3 até cerca de 15 L/kg, tais como cerca de 5 L/kg ou cerca de 10 L/kg. A concentração pode ser realizada adequadamente sob pressão atmosférica sob de cerca de 50 até cerca de 70²C.

[00143] De acordo com alguns aspectos, o composto 321 pode ser purificado por meio de destilação fracionária como se segue. As fases orgânicas combinadas ou fases orgânicas concentradas podem ser primeiro

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 89/224

80/162 destiladas sob uma temperatura menor do que cerca de 60²C para remover uma primeira (frente) fração que compreende predominantemente solvente. A destilação pode continuar para produzir uma fração de produto de composto 321 coletada sob uma temperatura situada entre 60²C e 90²C (P d -0,09MPa). De acordo com tais aspectos, o rendimento do composto 321 é compreendido por pelo menos 40% ou pelo menos 50% e a pureza por HPLC do composto 321 é compreendida por pelo menos 95% área, pelo menos 98% área ou pelo menos 99% área por meio de HPLC. Opcionalmente poderá continuar-se com destilação para remover uma ou mais frações adicionais.

[00144] De acordo com determinados aspectos particulares, R^la e R^lb são compreendidos por H, R^2b é compreendido por -CH₃, e o composto 321 é compreendido pela espécie de composto 120:

120 e o composto 330 é compreendido pela espécie de composto 110:

\=O ^/ 110

De acordo com determinados aspectos particulares, o solvente é compreendido por THF, a relação molar de cloreto de metil magnésio para o composto 110 na mistura de reação está situada entre 1:1 e 2:1, ou a partir de cerca de 1.1:1 até cerca de 1.4:1, e a relação molar de cloreto de cobre

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 90/224

81/162 (I) para o composto 110 na mistura de reação varia de cerca de 0,1:1 até cerca de 0,5:1, ou a partir de cerca de 0,15:1 até cerca de 0,25:1.

[00145] De acordo com determinados aspectos particulares, os compostos 130 e 160 podem ser preparados de acordo com o método descrito anteriormente no presente caso e ilustrado na Figura 8.

[00146] De acordo com alguns aspectos da invenção, o composto 320 pode ser purificado por meio de uma via de adutor de bissulfito de cetona sólido. O método de purificação compreende formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 320 em bruto, um solvente orgânico que não é miscivel com água (por exemplo, heptano), e uma solução aquosa de bissulfito de sódio, e reação da primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreendem o adutor de bissulfito de cetona sólido do composto 340:

em que R^la, R^lb, R^2a, R^2b, R^3a e R^3b são tais como definidos em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o composto 340 é compreendido pela espécie de composto 121:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 91/224

82/162 ^{0Η h}3cJ /-ο ,, Τ'⁷ S-ONa h3c $

121

Ο composto 340 é isolado em relação à primeira mistura de produtos de reação. Uma segunda mistura de reação é formada a qual compreende o composto 340 isolado, água, um solvente de baixo ponto de ebulição que não é miscivel com água, e bicarbonato de sódio. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por DCM. A segunda mistura de reação é levada a reagir para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende uma primeira fase a qual compreende o solvente e a quantidade predominante de composto 320 purificado encontra-se em solução na primeira fase, e uma segunda fase que compreende água. A primeira fase que compreende o composto 320 purificado é separada em relação à fase aquosa.

[00147] De acordo com tais aspectos, o pH da mistura de produtos de reação que compreende o composto 320 em bruto pode ser ajustado para um valor menor do que 5 com uma solução aquosa de ácido mineral, por exemplo, HC1 aquoso que proporciona cerca de 1.2 até cerca de 1,4 equivalentes de HC1 por equivalente do composto 320.

[00148] Na primeira mistura de reação, a mistura de produtos de reação de pH ajustado pode ser combinada com um solvente que não é miscivel com água (por exemplo, hexano) em que o composto 320 em bruto é solúvel no referido solvente. De acordo com alguns aspectos, a relação de volume de solvente para o peso do composto 320 é compreendida por de cerca de 5 L/kg até cerca de 25 L/kg, a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 92/224

83/162 partir de cerca de 10 L/kg até cerca de 20 L/kg, ou a partir de cerca de 10 L/kg até cerca de 15 L/kg. A relação de volume de água para o peso do composto 320 em bruto na primeira mistura de reação varia desde cerca de 1:1 L/kg até cerca de 10:1 L/kg, a partir de cerca de 1.5:1 L/kg até cerca de 4:1 L/kg, ou a partir de cerca de 2:1 L/kg até cerca de 3:1 L/kg. A relação equivalente de bissulfito de sódio para o composto 320 na primeira mistura de reação varia desde cerca de 2:1 até cerca de 5:1 ou a partir de 3:1 até cerca de 5:1.

[00149] A primeira mistura de reação é formada pela combinação da mistura de produtos de reação de pH ajustado com o solvente que não é miscivel com água com agitação sob uma temperatura a partir de cerca de 10 até cerca de 30²C. A mistura resultante é combinada com um auxiliar de filtragem (por exemplo, terra diatomácea) e os sólidos são removidos tal como por meio de centrifugação ou filtração. O filtrado é separado para formar uma fase orgânica que compreende o composto 320 e uma fase aquosa. A fase orgânica é concentrada abaixo de temperatura de cerca de 75²C por meio da redução do volume para uma relação de volume total para o peso do composto 320 desde cerca de 1.5 L/kg até cerca de 4 L/kg, ou a partir de cerca de 1.5 L/kg até cerca de 2.5 L/kg. A fase orgânica de volume reduzido é resfriada, por exemplo, para cerca de 10 até cerca de 30²C, opcionalmente filtrada, e combinada com solução aquosa de NaHSO₃ para proporcionar de cerca de 2 até cerca de 5 equivalentes de NaHSO₃ por equivalente do composto 320 ou a partir de cerca de 3 até cerca de 4.5 equivalentes de NaHSO₃ por equivalente de composto 320 para

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 93/224

84/162 formar uma pasta fluida que compreende o composto sólido 340. O composto sólido 340 é isolado tal como por meio de filtração ou centrifugação, e os sólidos coletados são levados à forma de pasta fluida no solvente que não é miscivel com água (por exemplo, hexano) . A relação de volume de solvente para o peso de composto 340 é compreendida adequadamente por de cerca de 3 L/kg até cerca de 13 L/kg, ou a partir de cerca de 5 L/kg até cerca de 9 L/kg. O composto sólido 340 é isolado, tal como por meio de filtração ou centrifugação. Os sólidos de composto 340 isolados são opcionalmente lavados com o volume de solvente de baixo ponto de ebulição que não é miscivel com água (por exemplo, DCM).

[00150] A segunda mistura de reação compreende uma relação de volume de água para peso de sólido isolado 340 de cerca de 5:1 L/kg até cerca de 15:1 L/kg, ou a partir de cerca de 7.5:1 L/kg até cerca de 10,5:1 L/kg. A relação de volume de água para o volume de solvente de baixa ebulição que não é miscivel com água (por exemplo, DCM) na segunda mistura de reação varia desde cerca de 1:1 até cerca de 3:1 ou a partir de cerca de 1.5:1 até cerca de 2.5:1. A relação do volume de solvente que não é miscivel com água e o peso do composto 340 varia desde cerca de 2 L/kg até cerca de 9 L/kg, a partir de cerca de 3 L/kg até cerca de 7 L/kg, ou a partir de cerca de 4 L/kg até cerca de 6 L/kg. A relação equivalente de bicarbonato de sódio para o composto 340 na segunda mistura de reação está compreendida entre 1:1 e 2:1, ou de cerca de 1.25:1 até cerca de 1.75:1. De acordo com alguns aspectos, o bicarbonato de sódio é compreendido por uma solução aquosa

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 94/224

85/162 de bicarbonate de sódio.

[00151] A segunda mistura de reação é formada por meio da combinação de sólidos do composto 340 com água e com agitação. O solvente de baixo ponto de ebulição que não é miscível com água é adicionado e seguido pela adição da solução de bicarbonate de sódio para formar uma segunda mistura de produtos de reação que pode ser combinada com um auxiliar de filtração (por exemplo, terra diatomácea) e os sólidos são removidos de uma mistura, tal como por filtração ou centrifugação. Deixa-se que o filtrado ou centrifugado seja separado em uma fase orgânica e uma fase aquosa, e as fases são separadas e coletadas. A fase aquosa pode ser opcionalmente extraída com o solvente de baixa ebulição que não é miscível com água, e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica combinada pode ser lavada com solução salina. A fase orgânica combinada lavada pode ser concentrada sob uma temperatura menor do que cerca de 70²C para uma relação de volume total para o peso do composto 320 de cerca de 1.5 L/kg até cerca de 4 L/kg ou de cerca de 1.5 L/kg até cerca de 2.5 L/kg e compreende o composto 320 em solução. O ensaio da solução varia adequadamente desde cerca de 30% até cerca de 50%, a partir de cerca de 35% até cerca de 45%, ou cerca de 40%. O rendimento do composto 320 é compreendido por pelo menos 50%, pelo menos 60% ou pelo menos 70%.

[00152] O esquemia de purificação para o adutor de bissulfito de cetona sólida também pode ser utilizado para purificar os compostos 120 e 321. De acordo com determinados aspectos particulares, os compostos 130 e 160 podem ser preparados de acordo com o método descrito

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 95/224

86/162 anteriormente no presente caso e ilustrado na Figura 9.

[00153] De acordo com alguns aspectos da invenção, um sub-gênero de composto 300, designado como composto 301 no esquema de reação exposto adiante, pode ser preparado a partir de um intermediário de trimetil silil do composto 320, designado como composto 335 no esquema de reação exposto mais abaixo. O esquema de reação é tal como ser segue:

MeMgCi

CuCI, LíCí

POCIg

Solvente

Segunda Reação

301 [00154] O método para preparar o composto 301 compreende a formação de uma primeira mistura de reação que compreende um primeiro solvente polar aprótico, cloreto de metil de magnésio, cloreto de cobre (I), cloreto de lítio, cloro trimetilsilano (TMSC1), e o composto 330. O composto 301 é um sub-gênero do composto 300 onde R^la e R^lb são cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de H e C1-6 alquila, R^2b é selecionado a partir do grupo que consiste de H e C1-₆ alquila, R^3a e R^3b são cada um deles compreendidos por H, e p é compreendido por 1. De acordo com alguns aspectos, R^la e R^lb são cada um deles compreendidos por H e R^2b é compreendido por -CH₃. De acordo com alguns aspectos, os compostos 330, 335 e 305 são das espécies 110, 122 e 130 respectivamente:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 96/224

87/162

110;

CHO

130.

A primeira mistura de reação é levada a reagir para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 335. A primeira mistura de produtos de reação é finalizada com um primeiro agente de finalização em solução aquosa e um solvente não polar imiscivel na água é adicionado à mistura de produtos de reação finalizada. De uma forma alternativa, a primeira mistura de reação é finalizada com metanol como o primeiro agente de finalização, seguido por um segundo agente de finalização em solução aquosa e um solvente não polar imiscivel na água é adicionado à mistura de produtos de reação finalizada. As fases são separadas e uma fase orgânica que compreende a quantidade predominante de composto 335 é coletada e concentrada para se obter o composto 335 em solução. É formada assim uma segunda mistura de reação que compreende um segundo solvente polar aprótico, oxicloreto de fósforo, e a solução de composto 335. A segunda mistura de reação é levada a reagir para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreendem o composto 301. A segunda mistura de produtos de reação é finalizada com um terceiro agente de finalização em solução aquosa. As fases são separadas e é coletada uma fase orgânica que compreende a quantidade predominante de composto 301 em solução.

[00155] O primeiro e segundo solventes polares apróticos são tais como se encontram descritos em outra parte deste documento. De acordo com alguns aspectos, o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 97/224

88/162 primeiro solvente polar aprótico é compreendido por THF. De acordo com alguns aspectos, o segundo solvente polar aprótico é compreendido por DMF. De acordo com alguns aspectos, o primeiro agente de finalização é compreendido por cloreto de amônio. De acordo com alguns aspectos, o primeiro agente de finalização é compreendido por metanol. De acordo com alguns aspectos, o primeiro agente de finalização é compreendido por metanol e o segundo agente de finalização é compreendido por cloreto de amônio. De acordo com alguns aspectos, o terceiro agente de finalização é compreendido por fosfato de potássio. .

[00156] De acordo com alguns aspectos, a primeira mistura de reação compreende a partir de cerca de 0,25 até cerca de 2 mols por litro de composto 330, ou a partir de cerca de 0,5 até cerca de 1,1 mols por litro de composto 330, De acordo com alguns outros aspectos, a relação do volume do volume do primeiro solvente polar aprótico para o peso do composto 330 é compreendido por cerca de 3 L/kg, cerca de 5 L/kg, cerca de 5 L/kg, cerca de 7 L/kg, cerca de 9 L/kg, ou cerca de 11 L/kg, e as suas variações, tais como a partir de cerca de 3 até cerca de 11 L/kg, ou a partir de cerca de 5 L/kg até cerca de 9 L/kg. MeMgCl encontra-se presente em excesso estequiométrico quando comparado ao composto 330, De acordo com alguns aspectos, MeMgCl está em solução em THF, tal como uma solução 3M. De acordo com alguns aspectos, a relação molar de MeMgCl para o composto 330 está entre 1:1 e 1,5:1, ou varia desde cerca de 1,1:1 até cerca de 1,3:1. TMSC1 está presente em excesso estequiométrico em comparação com o composto 330, De acordo com alguns aspectos, a relação

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 98/224

89/162 molar de TMSC1 para o composto 330 está situada entre 1:1 e 1,2:1, ou a partir de cerca de 1,01:1 até cerca de 1,1:1. A relação molar de CuCl para o composto 330 varia desde cerca de 0,05:1 até cerca de 0,2:1, ou a partir de cerca de 0,05:1 até cerca de 0,15:1. A relação molar de LiCl para o composto 330 é variável desde cerca de 0,05:1 até cerca de 0,2:1, ou a partir de cerca de 0,07:1 até cerca de 0,15:1.

[00157] De acordo com alguns aspectos, a segunda mistura de produtos de reação compreende a partir de cerca de 0,5 até cerca de 2 mols por litro ou a partir de cerca de 0,7 até cerca de 1.3 mols por litro de composto 335. A relação molar de oxicloreto de fósforo para o composto 335 é variável a partir de cerca de 1,5:1 até cerca de 3,1:1, ou a partir de cerca de 2,1:1 até cerca de 2,6:1.

[00158] Na primeira reação, de acordo com alguns aspectos, CuCl, LiCl, e o primeiro solvente polar aprótico podem ser combinados em uma atmosfera de N₂ em um reator sob uma temperatura de cerca de 10 até cerca de 35²C e resfriados para de cerca de -10 até cerca de 10²C. O composto 330 e TMSC1 são adicionados ao reator sob desde cerca de -10 até cerca de 10²C. O MeMgCl é adicionado ao reator sob cerca de -10 até cerca de 10²C. É formada uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 335. De acordo com alguns aspectos, um tempo de reação para a conclusão pode ser pelo menos 0,5 horas, pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 330 é menor do que 5, menor do que 2, menor do que 1, menor do

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 99/224

90/162 que 0,5, ou menor do que 0,1. A reação é finalizada, tal como com uma solução aquosa de cloreto de amônio em que a relação equivalente de cloreto de amônio para o composto 330 é maior do que 1:1, cerca de 1,1:1, cerca de 1,2:1 ou cerca de 1,3:1. A relação do volume da solução de cloreto de amônio para o composto 330 é variável desde cerca de 2:1 até cerca de 10:1 L/kg, ou a partir de cerca de 3:1 até cerca de 7:1 L/kg. De uma forma alternativa, a reação é primeiro finalizada com metanol, em que a relação equivalente de metanol para o composto 330 é compreendida por cerca de 0,25:1, cerca de 0,5:1, ou cerca de 1:1. Depois da primeira finalização com metanol, a reação é ainda finalizada com uma solução aquosa de cloreto de amônio em que a relação equivalente de cloreto de amônio para o composto 330 é maior do que 1:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1 ou cerca de 1.3:1. A relação do volume de solução de cloreto de amônio para o composto 330 é de cerca de 2:1 até cerca de 10:1 L/kg, ou a partir de cerca de 3:1 até cerca de 7:1 L/kg.

[00159] Depois da(s) etapa(s) de finalização supracitadas, as fases orgânica e aquosa são separadas e coletadas. A camada orgânica compreende o composto 335 em solução e pode opcionalmente ser lavada com solução salina. A camada orgânica opcionalmente lavada pode ser concentrada até a relação do volume de destilado coletado para o peso de composto 330 ser de cerca de 8 L/kg até cerca de 10 L/kg. A primeira mistura concentrada de produtos de reação pode ser diluída com um solvente não polar (por exemplo, tolueno) em que a relação do volume de solvente não polar adicionado para o peso do composto 330 é variável desde

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 100/224

91/162 cerca de 1 L/kg até cerca de 3 L/kg. De acordo com tais aspectos, a mistura diluída pode ser concentrada para remover um volume aproximado do solvente não polar adicionado para produzir uma solução do composto 335. 0 ensaio do composto 335 na solução é de cerca de 40% p/p até cerca de 60% p/p, ou a partir de cerca de 45% p/p até cerca de 55% p/p. O rendimento do composto 335 com base no composto 330 é compreendido por pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% e a pureza por HPLC do composto 335 é compreendido por pelo menos 85% de área ou pelo menos 90% de área por meio de HPLC.

[00160] Em uma segunda reação, a solução a partir da primeira reação é diluída com o solvente não polar para conseguir um ensaio de composto 335 de cerca de 25 até cerca de 45% p/p ou a partir de cerca de 30 até cerca de 40% p/p ou cerca de 35% p/p. De acordo com alguns aspectos, o solvente não polar é compreendido por tolueno. Água é adicionada em uma relação em peso equivalente de cerca de 0,4:1 relativa para o composto 330, A água é adicionada em uma relação em peso equivalente de cerca de 0,4:1 relativa para o composto 330, Uma primeira adição de POC1₃ pode ser realizada em que a relação equivalente de POCI3 para o peso do composto 330 é de cerca de 0,2:1 até cerca de 0,4:1 ou de cerca de 0,3:1 e em que a temperatura é variável desde cerca de 5 até cerca de 35²C. O DMF é adicionado depois de o POC1₃ sob uma relação equivalente para o composto 330 de cerca de 1.5:1 até cerca de 3:1 ou desde cerca de 1.5:1 até cerca de 2.5:1. Uma segunda adição de POC1₃ é realizada em que a relação equivalente de POCI3 para o peso do composto 330 é de cerca de 1,5:1 até

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 101/224

92/162 cerca de 2,5:1 ou cerca de 2:1, e a mistura é aquecida para desde cerca de 50 até cerca de 70²C para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 301. De acordo com alguns aspectos, um tempo de reação para a conclusão pode ser pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 12 horas, ou mais. A reação pode ser considerada completa quando a concentração de área % por meio de HPLC do composto 330 é menor do que 5, menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5, ou menor do que 0,1. A mistura de produtos de reação é combinada com uma solução aquosa de fosfato de potássio proporcionando uma relação equivalente de fosfato de potássio para o composto 330 que é de cerca de 1,2:1 até cerca de 2:1 ou de cerca de 1,4:1 até cerca de 1,8:1. A relação de volume de solução de fosfato de potássio para o peso do composto 330 é de cerca de 3 até cerca de 12 L/kg ou a partir de cerca de 6 até cerca de 9 L/kg. São formadas fases orgânica e aquosa que são separadas e coletadas. A camada orgânica é lavada com solução de fosfato de potássio e água para se obter uma fase orgânica lavada (por exemplo, tolueno) que compreende o composto 301 em solução e que é dotada de um pH em excesso de 7. A fase orgânica é filtrada para o composto 301 gerado em solução (por exemplo, tolueno). O rendimento do composto 301 com base no composto 330 é compreendido por pelo menos 70% ou pelo menos 75%, e a pureza do composto 301 é compreendida por pelo menos 85% ou pelo menos 88% por meio de HPLC.

[00161] O esquema de purificação para o trimetilsilil intermediário pode ser usado para purificar os compostos 120 e 321. De acordo com determinados

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 102/224

93/162 aspectos particulares, os compostos 130 e 160 podem ser preparados de acordo com o método no presente caso anteriormente descrito e que se encontra ilustrado na Figura 10, [00162]

Igualmente proporcionado no presente caso encontra-se exposto um método de preparação do composto 200, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus tautômeros, e os seus sais,

N

Me

N ,Λ

N NH OH Á

200 o método que compreende:

(i) (1) formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 170, um agente de redução, uma base e um solvente, para reduzir a porção de aldeído do composto 170 para formar o composto 171, e (2) isolar o composto 171 a partir da primeira mistura de produtos (ii) (1) formar uma segunda mistura de reação que compreende o composto 171, o composto 182, um catalisador de paládio, um sistema de solventes que compreende água, e uma base, para formar o composto 200, e (2) isolar o composto 200 a partir da segunda mistura de produtos,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 103/224

94/162 de acordo com o seguinte esquema:

agente de redução base, solvente

171

[00163]

Composto 171 catalisador de Pd base, solvente

o agente

De acordo com alguns aspectos, de redução na etapa (i) é compreendido por NaBH₄. De acordo com alguns aspectos, a base na etapa (i) é compreendida por K₂HPO₄. De acordo com alguns aspectos, o solvente na etapa (i) é compreendido por THF. De acordo com alguns aspectos, o catalisador de Pd na etapa (ii) é compreendido por Pd (PCy₃)₂. De acordo com alguns aspectos, a base na etapa (ii) é compreendida por K₃PO₄, Et₃N ou Di-isopropil etilamina. De acordo com alguns aspectos, a relação equivalente do Pd para o composto 171 é menor do que 0,05:1. De acordo com alguns aspectos, a relação de composto 182 para o composto 171 é maior do que

1:1.

[00164] Igualmente proporcionado no presente

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 104/224

95/162 caso encontra-se um composto que é dotado da estrutura:

em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de Cl, Br, e I. De acordo com algumas concretizações, X é compreendido por Cl. De acordo com algumas concretizações, X é compreendido por Br.

[00165] Exemplos [00166] As Figuras e Exemplos proporcionam métodos exemplificativos para a preparação dos compostos que estão expostos; as pessoas versadas na técnica compreenderão que outras vias sintéticas podem ser usadas para a sintetização de acordo com alguns aspectos. Muito embora materiais de partida e reagentes específicos estejam ilustrados e discutidos nas Figuras e Exemplos, outros materiais de partida e reagentes poderão ser usados em substituição para proporcionar uma ampla variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos métodos descritos e exemplificativos podem ser ainda modificados à luz da presente exposição utilizando-se química convencional amplamente conhecida dessas pessoas versadas na técnica.

[00167] Nos exemplos, os equivalentes e razões equivalentes são baseados no material de partida referenciado para cada reação. Valores de volume por peso, tais como L / kg e mL / g, referem-se a um volume de um componente líquido com base no peso do material de partida referenciado para cada reação.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 105/224

96/162 [00168] Métodos Analíticos [00169] Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) pode ser realizada conforme exposta em seguida.

[00170] Exemplos 1, 2, 10B e 10E (composto final) . HPLC Coluna: Waters XSelect CHS C18 (150 mm*3.0 mm*3.5 pm). Fase móvel A: formato de amônio 10 mM pH 3,7. Fase Móvel B: CH₃CN. Taxa de Fluxo: 1.0 mL/min. Volume de injeção: 5,0 uL a 10,0 uL. Temperatura de coluna: 45²C. Comprimento de Onda de Detecção UV: 245 nm. Diluente: 30:70 (v/v) CH3CN/H2O.

[00171] Exemplos 5 a 8. Coluna: Waters Atlantis T3 (4.6*150 mm 3 pm) . Fase Móvel A: formato de amônio 10 mM pH 3,7. Fase Móvel B: CH₃CN. Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min. Volume de Injeção: 2.0 uL. Temperatura de coluna: 45²C. Comprimento de Onda de Detecção UV: 315 nm. Diluente: CAN.

[00172] Exemplo 10C. Coluna: (1) Agilent PLRPS 100A, 150 mm x 4.6 mm, 3 pm ou (2) Agilent PLRP-S 100A, 250 mm x 4.6 mm, 5 pm. Fase Móvel A: NaOH aquosolO mM. Fase móvel B: acetonitrila. Taxa de fluxo: 1.0 mL/min. Volume de Injeção: 1.0 uL. Temperatura de coluna: (1) 20²C; (2) 15²C.

[00173] Exemplo 1 (10D em teste de processo), exemplo 10E (composto 190 em teste de processo) e adutor de borano em teste de processo. Coluna: ACE Excel C18 HL (50x3 mm, 3 pm) . Fase móvel A: Água com 0,05% TFA. Fase móvel B: CH₃CN com 0,05% TFA. Taxa de fluxo: 1.0 mL/min. Volume de injeção: 2,0 uL. Temperatura de coluna: 35 ²C. Comprimento de Onda de Detecção UV: 220 nm. Diluente:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 106/224

97/162

Metanol.

[00174] Exemplo 10D final composto 190, Coluna: Agilent Poroshell EC-C18 (150x3 mm, 2.7pm). Fase móvel A: 10 mM formato de amônio em água. Fase móvel B: CH₃CN. Taxa de fluxo: 0,5 mL/min. Volume de injeção: 5.0 uL. Temperatura de coluna: 30 ²C. Comprimento de Onda de Detecção UV : 245 nm.

[00175] Especificação de massa de cromatografia liquida (LCMS) pode ser realizada da seguinte forma. Coluna: XDB-C18 4.6 mm x 50 mm, 1,8 pm. Fase móvel A: Água / 0,05%TFA. Fase móvel B: CH3CN/0,05% TFA. Taxa de fluxo: 1.2 mL / min. Volume de injeção: 10,0 uL. Temperatura de coluna: 40 ²C. Diluente: 30:70 (v/v) CH₃CN/H₂O. Interface Tipo: ES-ΑΡΙ +. Drying Gas Temp: 250 ²C. Pressão do Nebulizador: 35 psig. Fluxo de gás de secagem: 13 L / min. Voltagem Capilar: 3000 V. Faixa de Varredura: 150-600 m/z.

[00176] Cromatografia de gás (GC) pode ser realizada da seguinte forma. Um sistema An Agilent 7890A series GC com uma coluna Agilent HP-5 (30m*0,32 mm*0,25pm) Taxa de fluxo: 2.0 mL/min. Volume de injeção: 10,0 uL. Gás portador: N₂. Diluente: metanol.

[00177] Espectrometria de massa (MS) pode ser realizada utilizando-se um (1) espectrômetro de massa Sciex 15 em modalidade ES+, ou (2) espectrômetro de massa Shimadzu LCMS 2020 em modalidade ESI+. Os dados do espectro de massa de um modo geral indicam apenas os ions principais, a não ser que indicado de outra forma. São proporcionados dados de MS ou HRMS para um intermediário particular ou composto onde estiver indicado.

[00178] Espectroscopia de ressonância magnética

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 107/224

98/162 nuclear (NMR) pode ser realizada utilizando-se qualquer instrumento adequado, que incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, a (1) espectrômetro Bruker AV III 300 NMR, (2) espectrômetro Bruker AV III 400 NMR, ou (3) espectrômetro Bruker AV III 500 NMR, e referenciado a tetrametilsilano. São proporcionados dados de RMN para um determinado intermediário ou composto onde for indicado.

[00179] Exemplo 1 [00180] Preparou-se 7,7 -dimetil -3,4,7,8 tetra hidro -2H -ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1(6H) -ona (Composto 160) de acordo com um esquemia de reação na Figura 8.

[00181] Em uma primeira etapa, o composto 120 foi preparado a partir do composto 110 da seguinte forma:

	=0	MeMgCI (1.2 eq) CuCI (0.2 eq) --------►	H3c^	^>=O
		THF(10 L/kg) -20°C, 4 h	h3c
110		Etapa 1	120

[00182] Três lotes de composto 120 foram preparados separadamente, com cada lote baseado em 53,3 kg (554,6 mol,1.0 equiv.) de composto 110 (3-metilciclopent-2en-l-ona) material de partida.

	[00183]	Para	cada lote,	um reator	de
revestimento seco	de 100	0 L	equipado com	um agitador,	uma
sonda de	temperatura e	uma	entrada de	nitrogênio,	foi
carregado	com THF	(458,6	kg)	sob uma atmosfera de N2.	CuCI

(11.2 kg, 113.1 mol, 0,2 equiv.), foi carregado para o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 108/224

99/162 reator durante 10 minutos com agitação. O reator foi resfriado para -20±5²C e MeMgCl em THF (3M, 18,7 kg, 0,1 equiv.) foi adicionado ao reator enquanto se mantinha a temperatura sob -20±5²C. A mistura foi submetida a agitação durante 15 minutos seguida por adição de 3metilciclopent-2-enona (53.3 kg, 554.6 mol,l,0 equiv.) à mistura de reação enquanto se mantinha a temperatura em 20±5 ²C. O MeMgCl remanescente (3M, 203.2 kg, 1,1 equiv.) foi carregado, mantendo-se novamente a temperatura em 20±5²C. A adição foi concluída em 2,5 horas. A mistura de reação foi submetida a agitação sob -20±5 ²C durante 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por meio de GC com a concentração do material de partida menor do que 4 %.

[00184] O composto 120 (3,3-dimetilciclopentan1-ona) foi isolado em relação à mistura de produtos de reação como se segue. Solução aquosa de HC1 (6% p/p, 485,3 kg) foi adicionada a uma mistura de produtos de reação lentamente durante 1,5 h para ajustar o pH para de 3 a 4. A mistura foi submetida a agitação durante um adicional de 30 minutos. A fase de THF foi separada e transferida para outro vaso. A fase aquosa foi extraída com MTBE (202.7 kg). A fase de MTBE foi separada e combinada com a fase de THF. A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO₃ aquoso (26,7 kg, água 293,3 kg), seguida por solução salina (NaCl 117,3 kg, água 522, 6 kg) . A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na₂SO₄ (144,0 kg) durante 4 horas, seguido por remoção do Na₂SO₄ por meio de centrifugação. A solução foi concentrada (sob 1 atm) entre 50 e 70²C para uma concentração final de 55 a 65 L.

[00185] A solução concentrada de cada lote foi

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 109/224

100/162 combinada e transferida para um balão de reação de 20 L equipado com um condensador para destilação. Por meio de uma destilação fracionária de 3 estágios: (1) os solventes foram primeiro removidos (fração frontal); (2) o composto 120 foi removido em seguida em uma fração de destilação principal (temperatura interna menor do que 110²C); e (3) uma última fração de destilação. Um resíduo permaneceu depois da remoção da última fração de destilação. A fração de destilação principal, coletada entre 60-90°C (P < 0,09MPa), proporcionou um produto composto 120 na forma de um óleo incolor. O produto isolado continha 81,5 kg de composto 120, com um rendimento isolado de 43,6%, e pureza de 98,6% por meio de HPLC. O rendimento do ensaio de composto 120 da fração frontal do composto 120 foi de 0,2%, do composto 120 da última fração de destilação foi de 2,0%, e o resíduo continha 0,9% de composto 120, O componente principal identificado no resíduo foi da estrutura em que a concentração foi de 11,5 A% por meio de HPLC:

^H3^C^TX\X^CH3 h₃c^>^^/ ^xdh₃ [00186] Em uma segunda etapa, o composto 130 foi preparado a partir do composto 120 em quatro lotes separados da seguinte forma:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 110/224

101/162

h₃c

120

1. POCI₃(2.1 eq)

DMF (2.5 eq) CH₂CI₂ (8 L/kg) 15 °C to 45 °C

2. água (10 L/kg) °C

Etapa 2

não isolado [00187] Para cada lote, um reator de 500 L foi carregado com DCM (287,3 kg, 8 L /kg) e N,Ndimetilformamida (44,0 kg, 602,1 mol, 2,5 equiv.) sob uma atmosfera de N₂. A mistura de reação foi resfriada para 13±5²C e POCI3 (77.5 kg, 505,4 mol, 2,10 equiv.) foi adicionado gota a gota mantendo-se a temperatura sob 13±5²C. Depois da adição ser completada, a mistura foi submetida a agitação durante 1 hora sob 13±5²C. O composto 120 (3,3-Dimetilciclopentan-l-ona) (27,0 kg, 240,6 mol) foi carregado para uma mistura de reação gota a gota mantendose a temperatura em 13±5²C. Depois de concluída a adição, a mistura foi submetida a agitação durante 1 hora sob 20±5²C. A reação foi então aquecida para 45±5²C e submetida a agitação durante 18-24 horas. A conclusão da reação foi confirmada por meio de GC com a concentração do composto 120 menor do que 5%. A mistura de reação foi resfriada para 25±5²C.

[00188] Para cada lote, uma solução de composto 130 (2-cloro-4,4-dimetilciclopent-l-eno-l-carbaldeído) foi gerada a partir de uma mistura de produtos de reação da

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 111/224

102/162 seguinte forma. Um reator de 1000 L foi carregado com água (270,0 kg, 10 L/kg) e aquecido para 40±5²C. A mistura de produtos de reação foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a temperatura em 40±5²C. Uma vez concluída a adição, a mistura foi submetida a agitação durante 30 minutos sob 40±5²C. A mistura de reação foi resfriada para 25±5²C, e filtrada através de um chumaço de Celite ®. A fase orgânica foi separada e lavada com água (108.0 L x 2). A fase orgânica foi então lavada com solução salina (108.0 L) , e a camada orgânica foi concentrada para um volume total de 3 L/kg sob vácuo abaixo de 40²C. NMP (27,8 kg, 1 L/kg) foi carregado e a mistura foi concentrada para 54 L sob vácuo abaixo de 40²C. O resíduo foi resfriado para 25±5²C para se proporcionar o composto 130 em bruto em NMP.

[00189] Em uma terceira etapa, o composto 160 foi preparado a partir dos compostos 130 e 10 da seguinte forma em quatro lotes separados da seguinte forma:

não isolada

Etapa 3 [00190] Para cada lote, um reator de 300 L foi carregado com NMP (83,2 kg, 3 L/kg), 4-metilmorfolina (29,2

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 112/224

103/162 kg, 288,8 mol, 1,2 equiv.) e composto 10 (piperazin-2-ona) (21.1 kg, 211.8 mol, 0,88 equiv.) sob uma atmosfera de N₂. A mistura de reação foi aquecida para 115±5²C. A solução de composto 130 em bruto em NMP foi adicionada gota a gota mantendo-se a temperatura em 115±5²C. A mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 minutos sob 110±5²C. A conclusão da reação foi confirmada por meio de GC com a concentração do composto 160 de não mais que 5%.

[00191] Para cada lote, composto 160 sólido (7,7-dimetil-3,4,7,8-tetra hidro-2H-ciclopenta [4,5] pirrolo [1,2-a] pirazin-1(6H)-ona) foi obtido da seguinte forma. A mistura de produtos de reação foi resfriada para 90±5²C, e água (135.0 kg, 5 L/kg) foi então carregada. A mistura foi então ainda resfriada para 60±5²C. Em um reator de 500 L separado carregou-se água (135.0 kg, 5 L/kg), seguido por adição de uma mistura de produtos de reação. A mistura foi resfriada para 25±5²C e submetida a agitação durante pelo menos 3 horas sob 25±5²C. O composto sólido 160 foi coletados por meio de filtração centrifuga. Os sólidos coletados foram levados à forma de pasta fluida em acetona (64,8 kg, 3 L/kg) durante pelo menos 3 horas sob 25±5^ΩΟ. O sólido foi coletado por meio de filtração centrifuga para se proporcionar o composto 160 em bruto úmido (30,1 kg).

[00192] Os quatro lotes do composto em bruto sólido 160 foram combinados e levados à forma de pasta fluida em heptano, isolados, e submetidos a secagem. A estrutura do composto 160 foi identificada por meio de LCMS e como tendo um peso molecular de 206,32. O rendimento do composto 160 total para as etapas 2 e 3 foi 75,8 kg, o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 113/224

104/162 rendimento isolado para as etapas 2 e 3 foi de 51,1% e a pureza foi de 98.5 A% por meio de HPLC. A impureza principal foi identificada por meio de LCMS na forma do dimero abaixo datado de um peso molecular de 420,55 com uma

[00193] Exemplo 2 [00194] O composto 160 foi preparado de acordo com o esquema de reação na Figura 9.

[00195] Em uma primeira etapa, o composto 120 foi preparado a partir do composto 110 da seguinte forma:

110

Estágio 1

MeMgCI, CuCí ——— >»·

THF.-20 °C, 4 h

Etapa 1

Estágio 2

NaHSO₃

Água; 18 h

Estágio 3

NaHCO₃ DCM, água; 18 h

121

h₃c

120 [00196] Carregou-se THF (1352 L, 8 volumes) para um reator sob nitrogênio e iniciou-se a agitação. Cloreto de cobre (I) (35,49kg, 0,2eq.) foi carregado para o reator e o conteúdo foi resfriado para -20±5²C. Carregaram-se 59,15 kg de cloreto de metil magnésio (22% em

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 114/224

105/162

THF, 3 molar) (0,leq.) gota a gota para a mistura de reação enquanto se mantinha a temperatura sob -20±5²C. O conteúdo do reator foi submetido a agitação durante 15 min. sob 20±5²C. Carregaram-se no reator 169,5kg (1,0 eq.) de Composto 110 (3-metilciclopent-2-en-l-ona) sob temperatura de -20±5²C e o conteúdo foi submetido a agitação durante 15 min. sob -20±5²C. Adicionaram-se 657,41 kg de cloreto de metil magnésio (22% em THF, 3M) (l,leq.) gota a gota sob 20±5²C ao reator e o conteúdo foi submetido a agitação sob -20±5²C durante pelo menos 2 h. O conteúdo do reator foi submetido a amostragem a cada lhe analisado por meio de GC até a concentração do composto 110 ser não mais do que 4%.

[00197] A mistura de produtos de reação foi combinada com 676 L de solução aquosa de HC1 (4V, l,3eq. HC1) enquanto se mantinha a temperatura sob 5±5²C, e o conteúdo foi submetido a agitação durante um adicional de 30 min. Carregaram-se então no reator 2197 L de hexano (13 V) e 243 Kg de NaCl, e a mistura foi aquecida para 20±5²C e submetida a agitação durante 1 h. Carregaram-se 101 kg de Celite no reator e foram submetidos a agitação durante 30 min. A mistura foi centrifugada e o composto sólido coletado 120 foi lavado com 169 L dehexano. O filtrado foi mantido durante pelo menos 30 minutos e separado. A fase orgânica foi concentrada até cerca de 338 L (2V) sob uma temperatura inferior a 75²C e sob pressão normal. A fase orgânica concentrada foi resfriada para 20±5²C e filtrada para formar o composto 120 em bruto concentrado.

[00198] Em um reator separado, 845 L de água (5V) foram combinados com 690 Kg de NaHSO₃ (3,77 eg.) com

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 115/224

106/162 agitação. O composto em bruto concentrado 120 foi carregado para o reator sob 25±5²C e o conteúdo foi submetido a agitação durante 18 h sob 25±5²C. O composto sólido 121 foi coletado por meio de centrifugação e foi levado à forma de pasta fluida em 1183 L de hexano (7V) durante pelo menos 10 h sob 25±5²C. A mistura foi centrifugada e o composto sólido coletado 121 foi lavado com 338 L de DCM (2V).

[00199] Em um reator separado, 1690 L de água (10V) foram combinados com o composto sólido 121 e submetidos a agitação durante 30 minutos. Carregaram-se para o reator 845 L de DCM (5V) . Para o reator foram carregados 221,8 Kg de NaHCOs (1,5 eq.) por partes sob 25±5²C e o conteúdo foi submetido a agitação durante 18 h sob 25±5²C para formar o composto 120 em solução. Carregaram-se no reator 20 kg de Celite com mistura e o conteúdo do reator foi centrifugado. O centrifugado foi mantido durante pelo menos 3 h e foi formada uma emulsão. A emulsão foi separadas para formar uma fase orgânica e uma fase aquosa. A fase aquosa foi extraída com 169 L de DCM (IV) e as fases orgânicas foram combinadas. As fases orgânicas foram combinadas foram além disso combinadas com 338 L de solução salina (2V) , e ocorreu a formação de uma emulsão. A emulsão foi submetida a agitação durante pelo menos 30 min. e deixou-se a mesma assentar durante pelo menos 3 h para separar as fases. As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada até cerca de 2V sob não mais do que 70²C sob pressão normal para proporcionarem 313,5 kg de solução de DCM que compreende o composto 120. A fase orgânica concentrada foi resfriada para 20±5²C. A

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 116/224

107/162 solução concentrada continha 41,1% de composto 120 quando analisado por meio de GC para um rendimento total de 64,6%. A pureza do composto 120 foi de 99,2 a 99,7 área % por meio de HPLC.

[00200] De acordo com uma segunda etapa, o composto 130 foi preparado a partir do composto 120 da seguinte forma:

[00201] Um reator foi preparado por meio da redução da pressão para < 0,08 MPa e então purga com nitrogênio para a atmosfera. A preparação foi repetida três vezes. O reator foi carregado com 399 kg de DCM (4.0V) e 163 kg de DMF (2,5 eq.) com agitação e resfriamento para 13±5²C. O reator foi carregado com 287 kg de POC1₃ (2,1 eq.) gota a gota sob 13±5°C e submetido a agitação durante 1 h sob temperatura. O reator foi então carregado com 100 kg de solução do composto 120 (1,0 eq.) gota a gota sob 13±5²C e submetido a agitação sob 20±5²C durante 1 h seguido por aquecimento para 42±3²C. Depois de 20 horas sob 42±3²C o conteúdo do composto 120 em uma mistura de produtos de reação tal como determinada por meio de GC era de não mais que 2,0%. A mistura de produtos de reação foi resfriada para menos de 30²C. O reator foi carregado com 285 kg de DMF (3,0 V) e submetido a agitação durante 10 min.

[00202] Um reator separado foi carregado com

1000 kg de água purificada (10 V) e aquecida para 40±3²C.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 117/224

108/162

A mistura dos produtos de reação e DMF foram carregados gota a gota para o reator que continha a água sob 40±3²C e o conteúdo foi submetido a agitação durante pelo menos 30 min. depois de finalização da solução. A mistura de produtos de reação finalizada foi resfriada para 25±5²C, carregada com 40 kg de Celite (0,4 p/p), carregada ainda com 399 kg de DCM (3.0 V), e submetida a agitação durante pelo menos 30 min. A mistura foi centrifugada e os sólidos coletados foram lavados com 133 kg de DCM (1.0 V) . O centrifugado foi submetido a agitação durante pelo menos 30 min. e deixou-se assentar durante pelo menos 30 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com 532 kg de DCM (4.0 V), o extrato de DCM foi combinado com a fase orgânica coletada, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 400 kg de H₂O (4.0 V) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 400 kg de H₂O (4.0 V) . A fase orgânica lavada foi ainda lavada com 400 L de solução salina (4,0 V) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada para 3±0,5 V. Adicionaram-se 130 kg de éter de petróleo (2,0 V) à fase orgânica concentrada que foi então concentrada para 3±0,5 V. Isto foi repetido duas vezes mais. A fase orgânica concentrada foi carregada com 103 kg de NMP (1.0 V) que foi então concentrado para 2.510,5 V para proporcionar uma solução do composto 130, [00203] Em uma terceira etapa, o composto 160 foi preparado a partir do composto 130 da seguinte forma:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 118/224

109/162

[00204] Um reator foi preparado pela redução da pressão para d 0,08 MPa e então purga com nitrogênio para a atmosfera to atmosfera. A preparação foi repetida três vezes. O reator foi carregado com 309 kg de NMP (3.0 V) e 108 kg de N-metil morfolina (1.2 eq.) com agitação. O reator foi então carregado com 79 kg de piprazin-2-ona (0,88 eq.) e aquecido para 105±5²C. A solução do composto 130 proveniente de uma segunda etapa foi carregada para o reator sob 105±5²C. Depois de 30 minutos de reação sob 105±5²C, o conteúdo do composto 130 em uma mistura de produtos de reação foi de não mais do que 5% por meio de GC. A mistura de produtos de reação foi resfriada até cerca de 90±5²C e 1000 kg de água (10V) foram carregados para o reator. O conteúdo do reator foi resfriado para 15±5²C e foi submetido a agitação durante pelo menos 3 h sob 15±5²C. O conteúdo do reator foi centrifugado e os sólidos coletados foram levados à forma de pasta fluida em 1000 kg de água (10 V) durante pelo menos 3 h sob 20±5 ²C. A pasta fluida foi centrifugada e os sólidos coletados foram levados à forma de pasta fluida com 240 kg acetona (3 V) durante pelo menos 3 h sob 25±5 ²C. A pasta fluida foi centrifugada e os sólidos coletados foram lavados com 80 kg de acetona (1 V) . Os sólidos lavados foram submetidos a secagem em um forno a vácuo sob 35±5²C.

[00205] O rendimento isolado para as etapas 2 e

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 119/224

110/162 foi de 57,3% e a pureza para as etapas 2 e 3 foi de 99,9 de área % por meio de HPLC.

[00206] Em comparação com o Exemplo A, acredita-se que a remoção do DCM por meio de troca de solvente reduziu a formação da impureza do dímero.

[00207] A formação do adutor de bissulfureto de cetona do composto 121 permitiu o isolamento do adutor como um sólido por meio de filtração, deixando assim impurezas escuras nas águas-mães e proporcionou uma pureza do composto 120 da ordem de 99%, tal como medido por GC. Além disso, o rendimento na etapa para formar o composto 120 foi aumentado para 64,6%.

[00208] Exemplo 3 [00209] O Composto 160 foi preparado de acordo com o esquema de reação na Figura 10, [00210] De acordo com uma primeira etapa, o composto 122 foi preparado a partir do composto 110 da seguinte forma:

1. MeMgCI

CuCI, UCI

THF

Etapa 1 [00211] Cloreto de cobre (I) (2,58 g, 0,05 eq.)

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 120/224

111/162 e cloreto de litio (2,21 g, 0,1 eq.) foram dissolvidos em THF (325 mL, 6.5 volume relativo) em um reator de reação sob uma atmosfera inerte sob uma temperatura de 15-30²C seguido por refrigeração para a -5 a 5²C. O Composto 110 (50,0 g, 1.0 eq. ) e clorometilsilano (59,33 g, 1,05 eq.) foram adicionados ao reator por meio de um funil de adição sob -5 a 10²C. Cloreto de metil magnésio (210,76 g, 1.2 eq.) foi adicionado ao reator por meio de um funil de adição sob -5 a 10²C seguido por um enxágüe por funil com THF (25 mL, 0,5 rei. vol.) para o reator. Formou-se uma suspensão a qual foi submetida a agitação durante 0,5 a 1 h sob -5 a 10²C. A concentração do composto 110 foi de não mais que 2,0 área % por meio de HPLC.

[00212] A suspensão foi aquecida para 15 a 20²C e submetida a agitação durante 15 a 30 minutos. Subsequentemente, metanol (4,16 g, 0,25 eq.) foi adicionado sob de 15 a 20²C dentro de pelo menos 20 minutos and submetida a agitação durante pelo menos outros 15 minutos A suspensão foi transferida para um reator de finalização e foi finalizada sob de 10 a 40²C para 12% p/p solução de cloreto de amônio (250 mL, 5 rei. vol., 1.1 eq.). A reator de reação foi enxaguado com tolueno (100 mL, 2.0 rei. vol.) em o reator de finalização para formar uma emulsão que foi submetida a agitação durante 30 minutos seguida por ajuste de temperatura para 20 a 30²C.

[00213] As fases foram separadas para se obter a camada orgânica 1 (612,2 g, 695 mL) e a camada aquosa 1 (325, 1 g, 275 mL) . A camada orgânica 1 foi lavada com solução salina a 20% p/p (100 mL, 2 rei. vol.) e as fases foram separadas para formarem a camada orgânica 2 (608,6 g,

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 121/224

112/162

690 mL) e a camada aquosa 2 (114,1 g, 102 mL) . A camada orgânica 2 foi concentrada sob 65 a 90²C e 800 to 300 mbar até cerca de 500 mL destilado (10 rel. vol.) . O resíduo foi diluído com tolueno (100 mL, 2,0 rel. vol.) e concentrado sob 65 a 90²C e 700 a 200 mbar até cerca de 100 mL destilado (2 rel. vol.) ser coletado. O Composto 122 está presente em solução em tolueno. O ensaio de solução foi de 53% p/p do composto 122, o rendimento do composto 122 foi de 80%, e a pureza do composto 122 por meio de HPLC foi de 89 área %.

[00214] De acordo com uma segunda etapa, o composto 130 é preparado a partir do composto 122 da seguinte forma:

1. POCI₃, h₂o

2. POCI3, DMF tolueno 60°C

3. K₃PO₄ (aq.) 20-45 °C Etapa 2

CHO

H₃C

130

Não isolado [00215] A solução do composto 122 (115,4 g, 136 mL, 2,7 rel. vol., 1 eq.) foi carregada em um reator sob uma atmosfera de gás inerte e foi diluída com tolueno (27,5 g, 0,6 rel. vol.) para um ensaio de composto 122 ajustado de 35% p/p. Água (1,95 g, 0,4 eq.) foi adicionada ao reator seguida por oxicloreto de fósforo (13,7g, 0,33 eq.) sob uma temperatura de 10 a 30²C. Foi formada uma emulsão que foi submetida a agitação sob temperatura durante pelo

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 122/224

113/162 menos 30 minutos depois do que gotículas de água não eram detectáveis. DMF (39,7 g, 2,0 eq.) foi adicionado sob 10 a 30²C seguido por adição de oxicloreto de fósforo (87,3 g, 2,1 eq.) sob 10 a 60²C seguido por aquecimento para 55 a 65²C durante 6 a 8 h. Formou-se uma emulsão que foi resfriada para 30 a 40²C. A emulsão foi transferida para um reator de finalização e foi finalizada sob 20 a 45²C em solução 20% p/p fosfato de potássio (375 mL, 453,8 g, 7,5 rei. vol., 1,6 eq.). O reator foi enxaguado com tolueno (10 mL, 0,2 rei. vol.) para o reator finalizado e a emulsão foi submetida a agitação durante 30-60 min. e ajustada para 20 a 30²C.

[00216] As fases foram separadas para se obter a camada orgânica 1 (144,3 g, 162 mL) e a camada aquosa 1 (575, 6 g, 473 mL) . A camada orgânica 1 foi lavada com uma mistura de solução de fosfato de potássio 20% p/p (50 mL, 60,5 g, 1.0 rei. vol., 0,2 eq.) e água (50 mL, 1.0 rei. vol.) . A camada orgânica foi filtrada para se obter o composto 130 em solução em tolueno (155 mL, 3.1 rei. vol.), sendo a solução dotada de uma pureza de composto 130 de 58 área % por meio de HPLC.

[00217] Em uma terceira etapa, o composto 160 é preparado a partir do composto 130 da seguinte forma:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 123/224

114/162

115°C

Etapa 3 [00218] Em um reator, N-etildiisopropil amina (42,2 g, 1.2 eq.) e piperazin-2-ona (composto 10) (21,7 g, 0,8 eq.) são colocados em suspensão em DMF (150 mL, 3.0

rei . vol. )	sob	uma atmosfera	de	gás inerte seguido por
aquecimento	para	110 a 1152C.	0	Composto 130 em tolueno
proveniente	da	etapa 2 (155	mL	, 3.1 rei. vol.) foi

adicionado sob 110 a 115²C e submetido a agitação durante 90-120 min. sob temperatura. Resultou em uma solução da mistura de produtos de reação que foi resfriada para 60 a

902C.	0 composto	não reagido	130	não	era	mais	do que 1%	da
área	por HPLC. Adicionou-se	água	(50	mL,	1,0	rei . Vol.)	A
uma	mistura de	produtos	de	85	a	952C	seguida	de
resfriamento 75	a 852C para	formar	uma	suspensão	de

composto 160, A suspensão foi resfriada para 20 a 30²C, água ( 200 ml, 4,0 rei. Vol.) foi adicionada e a suspensão foi submetida a agitação durante pelo menos 1 h. Filtrou-se a suspensão para se obter o composto 160 em bruto, úmido (DMF / tolueno / água). O composto em bruto 160 foi levado a uma forma de pasta fluida em acetona (150 mL, 3,0 rei. Vol.) sob 20 a 30²C durante pelo menos 30 minutos. O composto úmido 160 foi coletado e lavado com acetona (2 x 50 mL, 2 x 1,0 rei. Vol.) para proporcionar o composto

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 124/224

115/162 úmido purificado 160 (26 g) que foi então submetido a secagem sob 70°C e 50 mbar. /_ [00219] O rendimento do_composto 160 foi: 42% de teórico com base na etapa 1 (composto 122); 53% do teórico com base em piperazin-2-ona; e 34% de teórico com base no composto 110 (3-metilciclopent-2-en-l-ona). A pureza do composto 160 foi de 99,8% de área por meio de HPLC e o ensaio do composto 160 foi de 98,0 área % por meio de HPLC.

[00220] Exemplo 4 [00221] O Composto 90 foi preparado de acordo com o esquema de reação nas Figuras 3 e 4.

[00222] De acordo com uma primeira etapa, o composto 70 foi preparado a partir do composto 60 da seguinte forma;

[00223]

O Composto 60 (425.0 kg, 1 eq.) e CH₃CN (4713 kg) foram carregados em um reator com agitação e a temperatura foi ajustada para de 5 a 20²C.

N-bromo succinimida (1631,0 kg, 2,05 eq.) foi carregado para o reator com agitação durante um período de 30 horas enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 20²C. A temperatura foi ajustada para 5 a 15²C e submetido a agitação sob essa temperatura durante 4 horas. A mistura de produtos de reação foi amostrada e o composto 60 não foi detectado por meio de HPLC. A mistura foi resfriada para -5 a 5²C

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 125/224

116/162 durante 3 horas e foi submetida a agitação durante 6 horas sob a temperatura. Na₂S₂O₃«5 H₂0 (77 kg em solução em 425 kg de água) foi carregado para a mistura em 90 minutos enquanto se mantinha a temperatura sob -5 a 5²C. A mistura foi filtrada e o composto 70 foi isolado na forma de uma torta úmida por meio de filtração. A torta úmida foi enxaguada com CH₃CN (850 kg) . O composto sólido 70 e água (6800 kg) foram carregados para um reator e a mistura foi submetida a agitação sob 45 a 55²C durante 2 horas. A mistura foi filtrada para se isolar o composto 70, O composto sólido 70 e água (6800 kg) foram carregados para um reator e a mistura foi submetida a agitação sob 45 a 55²C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e obtiveramse 912 kg de composto 70 (3,5-dibromopiridin-2(1H)-ona) sob um rendimento de 81%. A pureza foi de 99,2% da área por HPLC e de 99,9%, em peso, por meio de HPLC.

[00224] Em uma segunda etapa, o composto 90 foi preparado a partir do composto 70 da forma exposta em seguida:

[00225] O Composto 70 (752 kg, 99.9% ensaio por meio de HPLC, 1 eq.) e dimetilformamida foram carregados para um reator. K₂CO₃ (728 kg, 1.77 eq.) e água (5654 kg) foram carregados para o reator com agitação sob 20 a 30²C, e a mistura foi resfriada para 5 a 10²C. PTSM (843 kg, 1,52 eq.) foi adicionado gota a gota enquanto se mantinha a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 126/224

117/162 temperatura sob 10 a 15²C. A mistura foi submetida a agitação durante 20 horas sob 15 a 25²C. A mistura de produtos de reação foi submetida a amostragem e 1% do composto 70 foi detectado por meio de HPLC. A mistura de reação foi resfriada para 0 a 5²C e submetida a agitação sob temperatura durante 3 horas. A mistura foi filtrada e o composto 90 (3,5 -dibromo -1 -metilpiridin -2(1H) -ona) foi isolado na forma de uma torta úmida que foi então lavada com água (2923 L). Etanol anidro (4496 L) foi carregado para um reator e combinado com torta úmida do composto 90 com agitação. A mistura foi submetida a agitação sob 20 to 25²C durante 3 horas, seguido por meio de resfriamento para 0 a 5²C e agitação durante 3 horas. A mistura foi filtrada para isolar o composto 90 gue foi submetido a secagem sob pressão reduzida sob uma temperatura menor do que 40²C durante 20 horas para proporcionar 679.3 kg de composto 90. A conversão do composto 70 para o composto 90 foi de 99% com uma pureza de 93% de área incluindo 2,8% de subproduto.

[00226]

Exemplo 5 [00227]

O Composto 154 foi preparado de acordo com o esquema de reação nas Figuras 3 e 4.

[00228] De acordo com uma primeira etapa, o composto 40 foi preparado a partir do composto 30 da seguinte forma:

H

Boc₂O

MeOH

25°C,18 h

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 127/224

118/162 [00229] Água (500 g, 5% p/p) foi carregada para um balão de reação. O Composto 30 (2-metilpiperazina) (100 g, 998,4 mmol, 1 eq.) foi carregado para um balão de reação com agitação. HC1 (36% aquoso, 102.1 g, 1008 mmol, 1.01 eq.) e metanol (200 g) foram carregados para um balão de reação com agitação. Uma solução de Boc₂0 (222 g, 1008 mmol, 1.01 eq.) em metanol (200 g) foi adicionada gota a gota a um balão de reação sob de 15 a 25²C seguido por agitação durante 18 horas sob 20 a 30²C. O conteúdo do balão de vidro foi evaporado para secagem in vacuo sob de 40 a 50²C para formar um resíduo. Água (500 g) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi submetida a agitação durante 1 hora. A mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com água (50 g). O filtrado aquoso foi extraído com acetato de etil (500 mL) . A fase aquosa extraída foi ajustada para um pH em excesso de 12 com NaOH a 30% e foi então extraída com acetato de etil (500 mL) três vezes. A fase orgânica foi lavada com solução salina (500 g) duas vezes e foi então submetida a secagem com Na₂SC>4 anidro. A mistura seca foi filtrada e os sólidos coletados foram enxaguados com acetato de etil (100 mL). O filtrado foi concentrada para secagem in vacuo sob 50 a 60²C e ainda concentrada sob alto vácuo (5 mm Hg) sob 65 a 75²C durante 3 horas para proporcionar o composto 40 (tercbutil 3-metilpiperazina-l-carboxilato). A pureza do composto 40 foi de 97,7% de área, o ensaio foi de 95,9% e o rendimento foi de 76,4%.

[00230] O Composto 40 foi preparado sob várias condições de temperatura, carga de catalisador, condições estritas isentas de ar e exposição a uma quantidade

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 128/224

119/162 residual de ar de acordo com o método supracitado. Os resultados encontram-se reportados no Exemplo 5 Tabela 1 em seguida onde Exp. refere-se a experimento e Cmpd. refere-se ao composto.

[00231] Exemplo 5 Tabela 1

Exp	Ar	Cmpd. 50	Cmpd. 40	Condições	Pureza
Pd(OAc)2	BINAP	T (2C)	Cmpd. 50	Cmpd. 154
1	resíduo	5 mmol	5 mmol	0,02 eq. ,	0,02 eq. ,	10- 75	65, 8 A%	25, 1 A%
2	resíduo	20 mmol	20 mmol	0,01 eq. ,	0,01 eq. ,	90- 95	31,3 A%	63,2 A%
3	resíduo	10 mmol	10 mmol	0,02 eq. ,	0,02 eq. ,	90- 95	0,48 A%	93, 1 A%
4	nenhum	6.3 mmol	6.3 mmol	0,01 eq. ,	0,01 eq. ,	90- 95	1,3 A%	94 A%

[00232] De acordo com uma segunda etapa, o composto 154 foi preparado a partir dos compostos 40 e 50 da seguinte forma:

[00233] Carregou-se com dioxano (1,5 L, 10 v/p %) um balão de reação e iniciou-se a agitação. O balão de reação foi evacuado e preenchido novamente com N₂ três vezes. Composto 50 (118,7 g, 733,7 mmol, 1,02 eq.), composto 40 (150 g, 718 mmol, 1.0 eq.), e K3PO4 (318 g, 1468 mmol, 2.09 eq.) foram carregados para o balão de reação com fluxo constante de N₂. O balão de reação foi

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 129/224

120/162 evacuado e reabastecido com N₂ três vezes. Catalisador de Pd(OAc)₂ (3,4 g, 15,1 mmol, 0,021 eq.) e ligando de BINAP (9,3 g, 14,9 mmol, 0,021 eq.) foram adicionados ao balão de reação com fluxo constante de N₂. O balão de vidro reação foi evacuado e reabastecido com N₂ três vezes e continuouse com o fluxo de N₂ durante 1 h. A mistura foi aquecida para 95 a 105²C e submetida a agitação sob temperatura durante 15 h sob fluxo de N₂. A mistura submetida a reação foi resfriada para de 50 a 60²C e filtrada sob essa temperatura. Os sólidos coletados foram lavados com dioxano quente. O filtrado líquido foi concentrado até à secagem in vacuo sob 50 a 60²C para formar um resíduo. iPropanol (300 g) foi combinado com o resíduo e a mistura foi levada à forma de pasta fluido sob -5 a 5²C durante 1 hora e então filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com i-propanol frio. Os sólidos úmidos foram submetidos a secagem in vacuo sob de 60 a 70²C para proporcionar o composto 154 (t -butil (S) -3 -metil -4 -(6 -nitropiridin 3 -il)piperazina -1 -carboxilato). A pureza do composto

154 foi	de 99,5% de	área	por meio de	HPLC, o ensaio	foi	de
94,4% e	o rendimento	foi	de 80,5%.
	[00234] 0 Composto 153	foi produzido	em	um
segundo	método em	que	o halogênio	do composto	50	foi

compreendido por bromo de acordo com o seguinte esquema de reação :

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 130/224

121/162

Bqc₂O, MeOH 20-30 °C, 18 h rendimento: 76%

Boc i

K₂PO₄, Pd(OAc)₂, BINAP dioxano, 100°C

NO;, rendimento: 80%

51

Ν'Ύ' η _{7% aq} HCI ΗΝ'^^ΧΊ''

2) Na OH N rendimento: 90% Π J

JM no₂ >r no₂

154 153 [00235] O Composto 30 (299,98 g) foi carregado para um reator seguido por água (1,5 L) sob uma manta de N₂ A mistura foi submetida a agitação sob 20 a 30²C até a limpidez. 37% HC1 (299,41 g) foram carregados para o reator durante um periodo de cerca de 1 hora sob uma manta de N2 para um pH final de cerca de 7,1. A mistura foi submetida a agitação sob 20 a 30²C durante 30 minutos. (Boc) 20 (654,05 g em 1,5 L de metanol) foi adicionado ao reator sob uma manta de N₂ durante um periodo de cerca de 2,5 horas. A mistura foi submetida a agitação sob 20 a 30²C durante 18 horas. A mistura foi submetida a amostragem e testada por meio de HPLC indicando 6,2” de área do composto 30 e 90,4% do composto 40, (Boc) ₂O (26.2 g) foi adicionado ao reator e a mistura foi submetida a agitação sob 20 a 30²C durante 2,5 horas. A mistura foi submetida a amostragem e testada por meio de HPLC indicando 3,2% de área do composto 30 e 92,8% do composto 40, A temperatura da camisa do reator foi ajustada para de 40 a 45²C e a mistura foi concentrada para se remover o metanol para uma concentração de metanol final de 0,06%.

[00236] Água (1200 mL) foi carregada para a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 131/224

122/162 mistura no reator seguida por acetato de etil (600 mL), e a mistura resultante foi submetida a agitação sob de 20 a 25²C durante 1 hora. A agitação foi sustada e deixou-se a mistura assentar e separar-se em uma camada de acetato de etil e uma camada aquosa. Acetato de etil (600 mL) foi adicionado à camada aquosa, e a mistura resultante foi submetida a agitação sob de 20 a 25²C durante 30 minutos. A agitação foi sustada e deixou-se que a mistura assentasse e separasse em uma camada de acetato de etil e uma camada aquosa. Adicionou-se à camada aquosa solução de NaOH a 30% (900 g) para ajustar o pH para cerca de 11. A camada aquosa sob pH 11 foi extraída com adetato de etil (600 mL) três vezes. O composto residual 40 na camada aquosa foi de 0,02% e a perda de composto 40 foi de 0,12%. As camadas de acetato de etil foram combinadas e as camadas combinadas foram lavadas com Na₂SO4 aquoso a 5% (900 mL) duas vezes. O composto residual 40 na camada de Na₂SC>4 foi 0,83% e a perda de composto 40 foi de 2,9%. A fase de acetato de etil foi concentrada para 900 mL sob pressão reduzida sob 40 a 50²C. Adicionou-se 1,4-dioxano (900 mL) à mistura concentrada e o volume foi reduzido para 900 mL sob pressão reduzida a de 40 a 50²C. Uma solução de composto 40 em dioxano (923.63 g) foi obtida tendo um teor de acetato de etil residual de 0,31% e um teor de água por meio de KF de 2,31%. Uma parte da solução de composto A / dioxano (30,8 g) foi concentrada até à secagem sob alto vácuo a de 40 a 50²C. Foi obtido o Composto A (16,44 g) e a pureza do composto 40 foi 93,1% por meio de qNMR e o rendimento do composto 40 foi de 76,6%.

[00237] O composto 40 (200 g, 998 mmol) e o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 132/224

123/162 composto 51 (206.76 g, 1019 mmol) foram carregados para um reator seguidos por dioxano (1000 mL, 5 vol.) . K₃PO₄ (436.7 g) foi carregado por partes para o reator sob de 20 a 30²C. O conteúdo do reator foi submetida a agitação sob 20 a 30²C durante 1 hora enquanto se aspergia com N2. Catalisador de Pd(OAc)2 (4,65 g) e ligandos de BINAP (12,84 g) foram adicionados ao reator sob uma manta de N2, a temperatura foi ajustada para 20 a 30²C e a mistura no reator foi submetida a agitação sob essa temperatura durante 16 horas sob uma manta de N2 para formar o composto 154. A temperatura foi ajustada para de 55 a 65²C e água (600 mL) foi adicionado ao reator durante 15 minutos e a mistura foi submetida a agitação durante 20 minutos sob de 55 a 65²C. As fases foram separadas e coletadas e a fase aquosa foi extraída com dioxano (400 mL) sob de 55 a 65²C. As camadas orgânicas foram combinadas e a temperatura foi ajustada para de 20 a 30²C. Cristais de semeadura de composto 154 (0,894 g) foram adicionados às camadas orgânicas combinadas e a mistura foi submetida a agitação sob 20 a 30²C durante 30 minutos. Água (1200 mL) foi adicionada lentamente à mistura seguida por agitação sob 20 a 30²C durante 10 horas para produzir os cristais de composto 154. Depois disso, a temperatura foi reduzida para de 0 a 10²C e a mistura foi submetida a agitação sob essa temperatura durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada para coletar os cristais do composto 154 que foram então lavados com água (400 mL) de 0 a 10²C para produzir 741,8 g de composto 154 sólido úmido. O composto 154 sólido foi submetido a secagem sob vacuo a de 40 a 50²C durante 24 horas para proporcionar 287,4 g de composto 154 anidro.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 133/224

124/162 [00238] 2M HC1 (278 g) foi carregado para um reator e aquecido para de 50 a 60²C. O composto 154 (46 g) foi carregado para o HC1 por partes durante 1 hora sob 50 a 60²C seguido por agitação sob essa temperatura durante 4 horas para produzir o composto 153. O conteúdo do reator foi filtrado e os sólidos coletados foram lavados com água (96 g) duas vezes. O filtrado aquoso (liquido mãe) foi extraído com dicloro metano (122 g) . O pH do filtrado extraído foi ajustado para 11 com NaOH a 30% (110 g) seguido por extração duas vezes com dicloro metano (304 g por extração). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com Na₂SO4 a 5% (230 g) . As fases orgânicas foram descoloridas por meio de filtração através de terra diatomácea e foram então concentradas por 3x. A fase orgânica concentrada foi permutada quatro vezes com acetato de isopropil (46 g de IPAC por permuta) . A mistura que compreende o composto 153 em solução em IPAC foi resfriada para de 0 toa 5²C durante 1 hora e submetida a agitação sob essa temperatura durante 2 horas. n-Heptano (230 g) foi adicionado durante 1 hora sob de 0 a 5²C e a mistura foi submetida a agitação sob essa temperatura durante 1 hora. A mistura foi concentrada por 7x e foi então permutada quatro vezes com n-heptano (46 g n-heptano por permuta). A mistura que compreende o composto sólidol53 em heptane com quantidades residuais de IPCA foi resfriada para de 0 a 5²C durante 1 hora e submetida a agitação sob essa temperatura durante 2 horas. A mistura foi filtrada para coletar o composto 153 na forma de uma torta úmida que foi então submetida a secagem sob pressão reduzida a de 45 a 55²C para proporcionar o composto 153 na forma de um sólido

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 134/224

125/162 de cor amarela (28,5 g, 99,9% de área por meio de HPLC, 88% rendimento isolado).

[00239] Exemplo 5A [00240] Em um método alternativo ao Exemplo 5 exposto anteriormente, o Composto 154 é preparado da seguinte forma:

BOC₂O’ ΜθΟΗ 20'40 °C

B^r .. K3PO4’ Pd(OACj₂’ BINAP || η toluene· 80 90 °C NO₂

1) ^aq HCI

2) N^aOH

154

153 [00241] O composto 30 (9,6 kg, l.Oeq.) é dissolvido em água de processo (50 kg, 5.0X). A mistura de reação é submetida a agitação durante

1,5 h sob IT=20~40°C.

A mistura de reação é ajustada para IT=10~20°C. 35% HCI (10,0 kg, 1.0X) é adicionado sob IT<30°C para pH = 7,0-7,2. Água de processo é adicionada (5kg, 0,5X) . A mistura de reação é submetida a agitação durante 0,5 h sob IT=10~20°C. solução (Boc)₂ O/MeOH (58,4kg, 5,84X) e MeOH (5.0 kg, 0,5X) são adicionados sob IT<20°C. A mistura de reação é submetida a agitação durante 16h sob IT=15~20°C. A conversão é verificada por meio de HPLC (SM1/A%<3%; SM1/A%=4%) . Solução (Boc)₂ O/MeOH (2.2kg, 0,22X) e MeOH (5.0kg, 0,5X) são adicionados sob IT<20°C. A mistura de reação é submetida a agitação durante 3 h sob IT=15~20°C. A conversão é verificada por meio de HPLC (SM1/A%<3%;

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 135/224

126/162

SM1/A%=3%). A mistura é concentrada para 5-7X sob IT < 40°C sob pressão reduzida. A conversão é verificada por HPLC (MeOH% -% p / p <10%; MeOH% -% p / p = 2%). São adicionados água de processo (52 kg, 5,2X) e tolueno (18,0 kg, 1,8X). A mistura é submetida a agitação durante 1 h sob TI = 20 ~ 30²C e estabilizada em 1,5 h. Duas camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com tolueno (20,0 kg, 2,0X) sob IT = 20 ~ 30oC. A camada orgânica combinada é verificada por HPLC (Residual A: FIO) . A camada aquosa é basificada com sódio líquido (19,6 kg, 1,96X) sob TI <30oC para pH = 10,5 ~ 11,5. A solução aquosa basificada é extraída por tolueno (19,8 + 20 + 19,6 kg, 5,94X) três vezes sob TI = 20 ~ 30²C. A camada aquosa combinada é verificada por HPLC (Residual A: FIO) . A camada orgânica combinada é lavada com solução de Na2SO4 a 10% (30 x 2 kg, 6,0 x) duas vezes sob TI = 20 ~ 30²C. A camada aquosa combinada é verificada por HPLC (Residual A: FIO). A mistura é concentrada sob 3-5X abaixo de 70²C sob pressão reduzida. KF é verificado (KF<3,0%; KF = 0,01%) . A solução de tolueno é verificada por meio de HPLC.

[00242] A solução de tolueno do Composto 40 (24,0 kg, substância ativa A: 11,0 kg, 1,0 X) é dissolvida em tolueno (45 kg, 4,1 X). São então adicionados o composto 51 (8,85 kg, 0,80 X) e fosfato de potássio anidro (24,0 kg, 2,2 X) . Uma mistura de reação é borbulhada com N2 durante 4,5 h sob TI = 20 ~ 30²C. Adiciona-se acetato de paládio (0,21 kg, 0,019 X) e BINAP (0,55 kg, 0,05 X). Uma mistura de reação é borbulhada com N2 durante 1,5 h sob TI = 20 ~ 30²C. Então uma mistura de reação é submetida a agitação durante 20,5 h sob TI = 80 ~ 90²C, depois ajustada para IT

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 136/224

127/162 = 40 50²C. A conversão é verificada por HPLC (SM2/B% <1,0%; SM2/B%: N.D.). Então ajustada para IT = 35 ~ 45°C. Solução de HC1 a 13,5% (110,55 kg, 10,05X) e água de processo (3 kg, 0,27 X) são adicionadas sob TI <55²C.__L A mistura de reação é submetida a agitação durante 15 h sob IT=50~55°C e assentada durante 40 min. A fase orgânica é verificada por meio de HPLC (B%-p/p<0,3%; B%-p/p=0,02%) . A mistura de reação é assentada 1 h sob IT=35~45°C. São então separadas duas camadas. A camada aquosa é extraída por meio de trifenilfosfina (0,27 kg, 0,025 X) e 2-MeTHF (60 kg, 5,45 X) a TI = 35 sob 45²C. A camada aquosa é extraída por 2-MeTHF (30 kg, 2,73 X) a TI = 35 sob 45²C. A camada orgânica é verificada por HPLC (C% -p/p: relatório; C% -p /p = 0, 008%) . A camada aquosa é extraída com 2-MeTHF (61 kg, 5,55 x) e basificada com sódio líquido (66 kg, 6,0 x) a TI = 25-35 ⁰ C até pH = 11 ~ 12. A solução aquosa basificada é extraída por meio de 2-MeTHF (33 + 33 kg, 6,0X) duas vezes sob TI = 35 ~ 45²C. A camada aquosa é verificada por HPLC. A camada orgânica combinada é lavada com solução de NaCl a 25% (30 kg, 2,73 X) sob TI = 20 ~ 30²C. A camada aquosa é verificada por meio de HPLC. A solução orgânica obtida é descolorida por meio de circulação por CUNO durante 16 h sob IT = 20 ~ 30²C. 2MeTHF (16 kg, 1,45 x) é adicionado por CUNO. A solução é concentrada para 3,0-4,5 X sob TI < 45°C sob pressão reduzida e trocada para solução de IPAc (17 +17+17+17 kg, 6,18 X) quatro vezes. O 2-MeTHF residual é verificado por HPLC (residual 2-MeTHF: reportado; residual 2-MeTHF = 0,6%). Uma mistura é submetida a agitação por 3h a IT = 0 ~ lOoC. n-heptano (80 kg, 7,3X) é adicionado a IT = 0 ~ lOoC.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 137/224

128/162

A mistura is submetida a agitação durante 1 h sob IT=0~10°C. A solução é concentrada para 6-7 X sob IT < 45°C sob pressão reduzida e comutada em solução de n-heptano (17 + 17 + 17 kg, 4.64 X) três vezes. 0 sobrenadante é verificado por HPLC (IPAc residual <10,0%, 2-MeTHF residual <1,0%; IPAc residual = 3,6%, 2-MeTHF residual = 0,3%). A mistura é submetida a agitação por 2.5h a IT = 0 ~ lOoC. A torta úmida é verificada por HPLC. O sólido é coletado por filtragem e lavado com 2-MeTHF (10 kg, 0,91 X) . O último sólido é coletado por centrifugação e lavado com n-heptano (7 kg, 0,64 X) . O produto puro e úmido é submetido a secagem durante 13,5 h sob IT = 40 50²C sob pressão reduzida até que o IPC seja preenchido. O produto foi descarregado para proporcionar 9,08 kg de Composto 153.

[00243] Exemplo 6 [00244] O Composto 153 foi preparado de acordo com o esquema de reação nas Figuras 3 e 4.

[00245] O composto 153 foi preparado a partir do composto 154 da seguinte forma:

[00246] Água (800 g) foi carregada para um balão de reação de 2000 mL. 36% HC1 (236 g, 2,33 mmol,

4,08 eq.) foi carregado para um balão de reação com agitação e a mistura foi aquecida para 50 a 60²C. Composto

154 (195 g, ensaio 94,4%, 571 mmol, 1 eq.) foi adicionado por partes sob 50 a 60²C e a mistura foi submetida a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 138/224

129/162 agitação sob 50 a 60²C durante 3 horas. A mistura foi resfriada para 15 a 25²C e foi extraída com diclorometano (IL). 0 pH da fase aquosa foi ajustado para acima de 11 com NaOH aquoso a 30% e foi então extraída com diclorometano (1,5 L) duas vezes. As fases de diclorometano foram combinadas e lavadas com água (1 L) duas vezes. A fase de diclorometano foi submetida a secagem com MgSCg anidro. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com diclorometano. O filtrado e lavado foram combinados e renderam 2814,2 gramas de composto 153 em solução em diclorometano (ensaio 4,18% de composto 153; rendimento de 92,7%; 0,13% de água por meio de KF) .

[00247] O Composto 153 foi preparado utilizando-se vários sistemas de solventes de acordo com o método anterior. Os resultados estão reportados no Exemplo 6 Tabela 1 mais adiante onde: Exp. refere-se a experimento; C 153 refere-se ao composto 153; C 154 refere-se ao composto 154; A% refere-se a área % por meio de HPLC; Em Bruto refere-se ao ensaio na área % dos compostos referenciados em uma mistura de produtos de reação e antes de trabalhar; e a pureza e rendimento do composto 153 é depois de processamento. O Experimento 1 resultou em cerca de 6 A% de uma impureza e as reações 2 a dão reações limpas.

Exp.	C 154 mmol	Condições	Em Bruto	C 153
Solvente	T (QC)	Tempo	C 154	C 153	Quantidade	Pureza	Rendimento
1	100	Dioxano/ DCM	15- 25	10 h	0, 92 A%	87,3 A%	26 g	90,4 A%	88%
2	100	IPA/ MeOH	15- 25	10 h	0, 03 A%	99,4 A%	25,6 g	99, 8 A%	86, 8%
3	10	MeOH	15-	20 h	NA	94,8	—	—	—

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 139/224

130/162

			25			A%
4	20	EtOH	15- 25	40 h	0,76 A%	98,9 A%	—	—	—
5	50	H2O	50- 60	4 h	NA	97,6 A%	10 g	99, 8 A%	90%

Exemplo 7 [00248] Composto 140 foi preparado de acordo com o esquema de reação in Figures 3 and 4.

[00249] Composto 140 foi preparado a partir do compostos 153 and 20 da seguinte forma:

[00250] A solução de diclorometano proveniente do Exemplo 6 (2814,2 g, 4,18 A% composto 153, 529, 3 mmol composto 153, 1 eq. composto 153) foi carregada para um reator e agitação foi iniciada. Ácido acético (47,7 g, 99%, 787 mmol, 1,5 eq.) e MgSO₄ anidro (28 g, 1,0 % p/p) foram adicionados ao reator seguido por oxetan-3-ona (composto 20) (61,1 g, 848 mmol, 1.6 eq.) . A mistura foi aquecida de 30 a 40²C e NaBH(OAc)3 (338 g, 97%, 1547 mmol, 2.9 eq.) foi adicionado por partes sob 30 a 40²C. A mistura foi submetida a agitação durante 2 h sob 38 a 45²C. A mistura foi resfriada para menos do que 20²C e água (1070 g) foi carregada para o reator. A mistura formou camadas as quais foram separadas em uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (1000 g). As camadas orgânicas foram

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 140/224

131/162 combinadas e foram lavadas com água (800 g) duas vezes. A camada orgânica foi submetida a secagem com MgSO₄ anidro e a mistura resultante foi filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com diclorometano. A camada orgânica seca e a lavagem de diclorometano foram combinadas e então concentradas in vacuo para menos de 50²C para quase secura para formar um resíduo do composto 140 ( (S)-2-metil-1-(6nitropiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il) piperazina). Éter de petróleo (350 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi submetida a agitação sob de 15 a 25²C durante 1 hora. A mistura foi filtrada e os sólidos do composto 140 coletados foram submetidos a secagem in vacuo sob 50 a 60²C durante 5 horas. A pureza do composto 140 foi de 98,7% de área, o ensaio foi de 98,9%, e o rendimento foi de 91,3%.

[00251] O composto 140 foi preparado a partir de várias relações equivalentes do composto 20 para o composto 153 de acordo com o método exposto anteriormente no presente caso. Os resultados estão reportados no Exemplo 7 Tabela 1 mais adiante onde Exp. refere-se a experimento número; C 153 refere-se ao sal de HCI ou base livre do composto 153, e em que a quantidade de composto 153 em cada reação exemplificativa foi de 1 equivalente; C 140 refere-se ao composto 140; eq. refere-se a equivalentes; C 20 refere-se ao composto 20; A% referese a área por cento por meio de HPLC; Em Bruto refere-se ao ensaio na área % por HPLC dos compostos referenciados em uma mistura de produtos de reação e antes do processamento; e a pureza e rendimento do composto 140 é depois do processamento.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 141/224

132/162 [00252] Exemplo 7 Tabela 1

Exp	C 153	C 20	Em Bruto	C 140
C 140	C153	Quantid	Pureza	Rendim.
1	76 mmol (HC1 sal)	1, 8 eq. ,	98,1 A%	NA	12 g	99,4 A%	84, 0%
2	7 mmol (HC1 sal)	1,5 eq. ,	94,9 A%	0,51 A%	NA	NA	NA
3	7 mmol (HC1 sal)	1,2 eq. ,	80,1 A%	7, 8 A%	NA	NA	NA
4	8.6 mmol (base livre)	1,5 eq. ,	97,2 A%	1,2 A%	2,03 g	99,7 A%	86, 0%
5	43 mmol (base livre)	1, 6 eq. ,	95,9 A%	0,82 A%	10,2 g	98,2 A%	85,7%

[00253] O composto 140 foi preparado composto

153 em solução em diclorometano sob uma concentração de cerca de 4% p/p até cerca de 5% p/p de acordo com o método exposto anteriormente. Os resultados estão reportados no Exemplo 7 Tabela 2 onde Exp. refere-se ao experimento número; C 153 refere-se ao composto 153; C 140 referese ao composto 140; eq. refere-se a equivalentes; C 20 refere-se ao composto 20; A% refere-se a área por cento por meio de HPLC; Em Bruto refere-se ao ensaio em área % de HPLC do composto referenciado em uma mistura de produtos de reação e antes do processamento; e a pureza e rendimento do composto 140 é depois do processamento.

[00254] Exemplo 7 Tabela 2

Exp.	C 153	C 20	Em Bruto	C 140
C140	C 153	Quant.	Pureza	Rendim
1	15.5 mmol	1,5 eq.	97,7 A%	0,49 A%	3,55 g	NA	82,3%
2	125 mmol	1,6 eq.	96,2 A%	0,44 A%	28,8 g	98,6 A%	82,8%

[00255] Os resultados indicam que o composto

140 pode ser preparado a partir de composto 153 em solução em diclorometano sob alto rendimento e pureza.

[00256] Exemplo 8 [00257] O composto 141 foi preparado de acordo com o esquema de reação nas Figuras 3 e 4.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 142/224

133/162 [00258] O composto 141 foi preparado a partir do composto 140 da seguinte forma:

[00259] Metanol (675 mL) foi carregado para um balão de reação. O composto 140 (135 g, 98,9 A%, 537,7 mmol, 1 eq.) foi carregado para um balão de reação com agitação seguido por catalisador de paládio em carbono a 10% (27 g, 20% p/p, 59% úmido) . O balão de reação foi evacuado e preenchido com N₂ três vezes e foi então evacuado e preenchido com H₂ três vezes. A mistura foi aquecida para de 45 a 55²C durante 15 horas. A mistura foi resfriada para 20 a 25²C e foi então filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo sob uma temperatura mais baixa do que 60^eC para quase secagem a fim de formar um resíduo. O resíduo foi combinado com dioxano (675 mL) e a mistura resultante foi concentrada in vacuo sob uma temperatura menor do que 60²C para quase secura para formar um resíduo. O resíduo foi diluído com dioxano (1200 mL) para formar uma solução de composto 141 in dioxano (1295,5 g) . O rendimento do composto 140 foi de 90,3%, o ensaio foi de 8,3%, e o resíduo de metanol foi de 0,13% quando medido por GC.

[00260] Vários solventes foram avaliados quanto à preparação do composto 141 a partir do composto 140 de acordo com o método mencionado anteriormente. Os resultados estão resumidos no Exemplo 8 Tabela 1 mais

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 143/224

134/162 adiante onde Exp. refere-se a experimento; C 140 refere-se ao composto 140; C 141 refere-se ao composto 141; Pd/C refere-se ao catalisador de paládio em carbono e o catalisador de Pd/C a 10% foi 59% úmido; e Em Bruto refere-se ao ensaio em % de pureza HPLC da área do composto referenciado em uma mistura de produtos de reação e antes do processamento (filtração).

[00261] Exemplo 8 Tabela 1

Exp.	C	140	Condições	Em Bruto
10%	Pd/C	Solvent e	Tempo Rx	C 140	C 141
1	3,	6 mmol	2 %	p/p	Etanol	16 h	56,8 A%	31,9 A%
2	3,	6 mmol	2 %	p/p	Dioxano	16 h	73,2 A%	21,1 A%
3	3,	6 mmol	5 %	p/p	Dioxano	16 h	25,5 A%	72 A%
4	54	mmol	2 %	p/p	Metanol	10 h	0,13 A%	90,1 A%

[00262] O carregamento de catalisador de paládio em carbono foi avaliado para o preparo do composto 141 a partir do composto 140 de acordo com o método supracitado. Os resultados estão resumidos no Exemplo 8 Tabela 2 mais adiante onde Exp. refere-se a experimento; C 140 refere-se ao composto 140 onde a pureza do composto 140 foi de 98,4 A%; C 141 refere-se ao composto 141; Em Bruto refere-se ao ensaio em área % por HPLC do composto referenciado em uma mistura de produtos de reação e antes do processamento (filtração).

[00263] Exemplo 8 Tabela 2

Exp.	C 140	Carga de Pc/C	Em Bruto
C 141	Impureza 1	Impureza 2
1	15 g	2 % p/p	90,1 A%	2 A%	4, 1 A%
2	5 g	5 % p/p	95,8 A%	0, 6 A%	2 A%
3	166 g	10 % p/p	97,5 A%	0,43 A%	0,77 A%
4	5 g	20 % p/p	98,2 A%	0,18 A%	0,27 A%

[00264] A	recuperação e	reutilização	do
catalisador de paládio	em carbono foi	avaliada para	a
preparação do composto	141 a partir do	composto 140	de

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 144/224

135/162 acordo com o método supracitado onde a quantidade de partida do composto 140 em cada um dos experimentos 1 a 4 mais adiante foi de 35,9 mmol. Os resultados estão resumidos no Exemplo 8 Tabela 3 em seguida onde Exp. refere-se a experimento; C 140 refere-se ao composto 140 onde a pureza do composto 140 foi de 98,4 A%; Pd/C refere-se a catalisador de paládio em carbono; Em bruto refere-se ao ensaio do composto 140 em área % por HPLC do composto referenciado em uma mistura de produtos de reação e prior do processamento (filtração) ; e RT refere-se ao tempo de reação em minutos.

[00265] Exemplo 8 Tabela 3

Exp .	10% Pd/C	IPC
RT: 4, 93	RT: 5,21	RT : 5, 32	RT : 6, 89	RT : 7,39
1	2,0 g, 20% p/p	98,3 A%	0,69 A%	0,13 A%	0,48 A%	0, 1 A%
2	Reciclado do Exp, 1 + 0,2 g catalisador fresco	98,2 A%	0,35 A%	0,12 A%	0,71 A%	0,03 A%
3	Reciclado do Exp, 2 + 0,2 g catalisador fresco	98 A%	0,47 A%	0,14 A%	0,78 A%	0,08 A%
4	Reciclado do Exp, 2 + 0,2 g catalisador fresco	97,9 A%	0,52 A%	0,14 A%	0,91 A%	0,06 A%

[00266] A solubilidade do composto 141 foi avaliada em vários solventes. Na avaliação, uma amostra 141 foi colocada em um frasco de 1,5 mL, foi adicionado 1 mL de meu solvente, e uma mistura foi sonificada a 25²C durante 5 minutos. A mistura foi então centrifugada, o sobrenadante superior foi filtrado através de um micro filtro, foi retirada uma alíquota filtrada, diluída com acetonitrila, filtrada e injetada em uma coluna de HPLC. Os resultados foram resumidos no Tabela 8 em seguida, onde a pureza do composto 141 foi superior a 98% por HPLC.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 145/224

136/162 [00267] Exemplo 8 Tabela 4

Experimento	Solvente	Solubilidade (mg/mL sob 25QC)
1	Metanol	221,4
2	Etanol	153,5
3	Água	30,7
4	Isopropanol	222,2
5	Acetato de etil	82,3
6	Diclorometano	268,7
7	Tolueno	20,6
8	terc-Butil metil éter	7,39
9	Acetonitrila	97,7
10	Tetrahidrofurano	175, 1
11	Metil tetrahidrofurano	83
12	Éter de petróleo	0,26
13	Heptano	0,32
14	Acetona	153, 8
15	Dimetilformamida	199,5

[00268] Exemplo 9 [00269] O composto 180 foi preparado de acordo com o esquema de reação nas Figuras 3 e 4.

[00270] O composto 180 foi preparado a partir do composto 140 e do composto 90 da seguinte forma:

100°C,15 h [00271] A solução do composto 141 em dioxano proveniente do Exemplo 8 (1295,5 g, ensaio 8,3%, 433 mmol, 1 eq.) foi carregado para um balão de reação. Composto 90 (119,5 g, ensaio 96,7%, 433 mmol, 1 eq.) e K₂CO₃ (121 g, ensaio 99%, 17,3 mmol, 2 eq.) foram carregados para um balão de reação com agitação. O balão de reação foi

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 146/224

137/162 evacuado e reabastecido com N₂ três vezes. Pd2 (dba) 3 catalisador (9,05 g, 99% ensaio, 8,66 mmol, 0,02 eq.) E ligante Xantphos (10,2 g, 98% ensaio, 17,3 mmol, 0,04 eq.) foram carregados para um balão de reação com agitação. O balão de reação foi evacuado e reabastecido com N₂ por três vezes e uma mistura foi aquecida sob de 105 a 115²C, e uma mistura foi submetida a agitação sob N₂ por 24 horas. A mistura foi resfriada para 65 a 75²C e filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com dioxano quente. O filtrado e lavagem de dioxano foram combinados e concentrados para quase secura in vácuo a 55 a 65²C para formar um resíduo.

[00272] Metanol (550 mL) foi combinado com o resíduo, a mistura foi submetida a agitação sob 0²C durante 2 horas, a mistura foi filtrada para coletar o composto em bruto 180 na forma de um sólido, e o composto 180 em bruto coletado foi lavado com metanol frio. O composto 180 em bruto foi submetido a secagem in vacuo sob 55 a 65²C durante 1 hora. O produto em bruto foi pesado e ensaiado por meio de HPLC para proporcionar 151 g de composto 180 que é dotado de uma pureza de 97,6% de área. O produto em bruto foi combinado com dioxano (211 g) e a mistura foi aquecida para refluxo e submetida a agitação sob refluxo durante 15 minutos. i-propanol (500 mL) foi adicionado gota a gota à mistura enquanto se mantinha o refluxo. A mistura foi resfriada para 15 a 25²C e submetida a agitação durante 1 hora sob essa temperatura. A mistura foi filtrada e os sólidos de composto 180 coletados foram enxaguados com i-propanol e foram submetidos a secagem in vacuo sob 60 a 70²C durante 5 horas. O composto 180 (188 g) foi coletado dotado de uma pureza de 99, 1% de área por

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 147/224

138/162

HPLC, um ensaio de 97,6%, e um rendimento de ensaio de 74,1%.

[00273] Ο K3PO4 foi avaliado para a preparação do composto 180 a partir dos compostos 141 e 90 de acordo com o método supracitado. Os resultados estão apresentados no Exemplo 9 Tabela 1 mais adiante onde Exp. refere-se a experimento; C 141 refere-se ao composto 141; C 180 refere-se ao composto 180; C 90 refere-se ao composto 90; catalisador refere-se ao catalisador Pd₂(dba)₃ ; e Em Bruto refere-se ao ensaio em área % do composto referenciado em uma mistura de produtos de reação depois de um tempo de reação de 14.3 minutos e antes do processamento.

[00274] Exemplo 9 Tabela 1

Exp.	C 141	C 90	Base	IPC
C 141	C 90	C 180
1	8 mmol	8 mmol	K2CO3, 2 eq.	0,78 A%	3,3 A%	74,9 A%
2	8 mmol	8 mmol	K3PO4, 2 eq.	0,74 A%	3 A%	74,6 A%

[00275] Os solventes dioxano e tolueno foram avaliados como solventes para relações de acoplamento catalisadas por paládio para a preparação do composto 180 a partir dos compostos 141 e 90 de acordo com o método supracitado onde o tempo de reação foi de 15 horas. Os resultados estão apresentados no Exemplo 9 Tabela 2 mais

adiante onde a	quantidade de	compostos	90	e 141 foi de	24,2
mmol para cada experimento	e onde	os	equivalentes	de
catalisador e	ligando são	baseados	em	equivalentes	dos
compostos 141	e 90, Na	Tabela,	Exp refere-se	ao

experimento número.

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 148/224

139/162 [00276] Exemplo 9 Tabela 2

Exp.	Solvente	Pd2(dba)3	Xantphos	Composto 180
Quantidade	Pureza	Rendimento
1	Dioxano	0,02 eq. ,	0,04 eq.,	7,4 g	98,9 A%	70,5%
2	Tolueno	0,02 eq.,	0,04 eq.,	4,7 g	94,8 A%	44,8%

[00277] O efeito do metanol foi avaliado em reações de acoplamento catalisadas por paládio para a preparação de composto 180 a partir dos compostos 141 e 90 de acordo com o método supracitado. Os resultados são apresentados na Tabela 9 mais adiante onde a quantidade de compostos 90 e 141 foi de 34,6 mmol para os experimentos 1 a 3 e foi de 2 mmol para o experimento 4. Na tabela, Exp refere-se ao número de experimento; e RT refere-se um tempo de reação.

[00278] Exemplo 9 Tabela 3

Exp,	Resíduo MeOH	de	IPC
Composto 141	Composto	180	Composto 90
RT = 4,95 min. ,	RT min. ,	9,58	RT min.	9,37
1	0,1 % p/p	1,13 A%	76 A%	4,48	A%
2	0,5 % p/p	2,22 A%	72,6 A%	10,8	A%
3	1 % p/p	2,38 A%	75,7 A%	3,22	A%
4	5 % p/p	10 A%	74,2 A%	10,2	A%

[00279] Pelo controle do nível de metanol em um sistema de reação, o composto 180 pode ser preparado a partir de uma solução de composto 141, e sem isolamento do composto 141 na forma de um resíduo.

[00280] A solubilidade do composto 180 foi avaliada em vários solventes. Na avaliação, colocou-se uma amostra de composto 180 em um frasco de 1,5 mL, adicionouse 1 mL de solvente, e uma mistura foi sonificada sob 25²C durante 5 minutos. A mistura foi então centrifugada, o sobrenadante superior foi filtrado através de um micro filtro, foi retirada uma alíquota filtrada, diluída com acetonitrila, filtrada e injetada em uma coluna de HPLC. Os

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 149/224

140/162 resultados estão resumidos na Tabela 9 exposta em seguida, onde a pureza do composto 180 foi maior que 98% por HPLC.

[00281] Exemplo 9 Tabela 4

Experimento	Solvente	Solubilidade (mg/mL sob 25QC)
1	Metanol	1,35
2	Etanol	1,52
3	Água	0,52
4	Isopropanol	2, 65
5	Acetato de etil	4,53
6	diclorometano	50,6
7	Tolueno	9, 81
8	terc-Butil metil éter	1,25
9	Acetonitrila	2,3
10	tetrahidrofurano	24
11	Metil tetrahidrofurano	7,19
12	Éter de petróleo	0, 03
13	heptano	0, 03
14	Acetona	3, 73
15	Dimetilformamida	20,8
16	Dioxano	44,7

[00282] O Composto 180 (5 g, 94,3 A%) foi cristalizado a partir de vários sistemas de solventes em um número de experimentos. Os resultados estão resumidos no Exemplo 9 Tabela 5 em seguida.

[00283] Exemplo 9 Tabela 5

Exp.	Solvente (mL)	Solvente (mL)	Composto cristalizado 180
Peso	Ensaio	Rendimento
1	DCM (10 mL)	MeOH (50 mL)	4,3 g	96,4 A%	87, 9%
2	DCM (6.25 mL)	MeOH (37.5 mL)	4,38 g	95,8 A%	89%
3	Dioxano (9 mL)	EtOH (22 mL)	4,27 g	94,9 A%	85, 9%
4	Dioxano (7 mL)	1-PrOH (21 mL)	4,61 g	94,9 A%	92,8%

[00284] Exemplo 10 [00285] No Exemplo 10, o composto 200 foi preparado de acordo com Métodos ilustrados nas Figuras 1 e 2 .

[00286] Exemplo 10A [00287] O composto 100 foi preparado a partir do composto 95 da seguinte forma:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 150/224

141/162

[00288] Em um primeiro método para preparar ο composto 100, uma solução de n-BuLi (2.5M n-BuLi in hexane, 50,9kg, l.leq., addition rate of 44.3 g/min) and uma solução de DIPA (diisopropilamina 26.7kg em 70,6 kg de THF, 1.58 eq., taxa de adição de 84,7 g/min.) foram bombeados para um reator tubular via misturador Y (aço inoxidável, misturador I) com um tempo de permanência de 20-30 segundos sob -30²C. A mistura resultante BuLi/DIPA e uma solução de composto 95 (2,4-dicloropiridina 24,7 kg em 45,9 kg de THF, 1,0 eq., Taxa de adição de 61,4 g/min) foram bombeadas para um segundo reator tubular via misturador Y (aço inoxidável, Mixer II) com um tempo de permanência de 20-30 s sob -30²C para formar um solução de 2,4-dicloropiridina litiada 96. A solução de composto 96 e uma solução de DMF (dimetilformamida 34,2 kg, 2,8 eq., taxa de adição de 29,1 g/min.) foram bombeados para um terceiro reator tubular via misturador Y (aço inoxidável, Mixer III) com um tempo de permanência de 20-30 segundos sob -30²C. Uma mistura de reação foi escoada através da saída e coletada em um reator de têmpera sob 0-5²C, no qual uma solução de têmpera (200,9 kg de solução de HC1 a 17%, 5,5 eq.) foi previamente preenchida.

[00289] A solução extinta foi aquecida a 20 até 25²C e as fases foram separadas. A camada aquosa foi

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 151/224

142/162 misturada com tolueno (171,3 kg) e as fases foram separadas. As duas camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina e água. Uma camada orgânica foi concentrada sob 50 a 60²C e resfriada para 40²C. O heptano (260,9 kg) foi adicionado lentamente, mantendo-se a temperatura de 40²C. Uma pasta espessa foi formada durante a adição de heptano. Foi então resfriada e envelhecida durante 2 horas sob -20 a -15²C. O produto foi submetido a secagem sob vácuo total (Tj <40°C). Obtiveram-se 22,05 kg de composto 100 (rendimento de 75% a partir de 2,4dicloropiridina) sob a forma de um sólido de cor acastanhada [00290] Em um segundo método para preparar o composto 100, n-BuLi (2,5 M em hexano, 90,3 kg, 332,0 mol, 1,4 eq.) foi adicionado gota a gota a uma solução de DIPA (37,8 kg, 373,6 mol, 1,58 eq.) em 100,0 kg de THF entre -30 a -15oC durante 60 min. com agitação em um reator de aço inoxidável de 500 L. A partir de -30 a -15²C, a temperatura foi reduzida para entre -85 e -75²C. Uma solução de composto 95 (35,0 kg, 236,5 mol, 1,0 eq.) Em 65,0 kg de THF

foi adicionada	gota a gota	à solução sob	uma temperatura
menor que -70	2C durante	cerca de 60	min. A solução
resultante foi	submetida a	agitação a -80	a -702C por 1-2

horas. Em seguida, uma mistura de reação foi resfriada a 90²C a -85²C, DMF (24,5 kg, 335,2 mol, 1,4 eg.) foi adicionada sob menos que -70²C em cerca de 30-60 min. A solução de reação foi adicionada a uma solução aquosa de HC1 (16,9%, em peso, 284,0 kg) para finalização sob uma temperatura inferior a 20²C. A solução finalizada foi extraída com acetato de etil três vezes (95,0 kg + 95,0 kg

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 152/224

143/162 + 35,0 kg) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100,0 kg) e submetidas a secagem sobre Na2SO4 (30,0 kg).

[00291] Três lotes de fases orgânicas foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para um volume de 100 L sob 60-65²C. Em seguida, o resíduo foi resfriado a 35-40²C e adicionado éter de petróleo (260,0 kg). A solução foi submetida a agitação durante lha 20²C, centrifugada e secada sob vácuo a 40²C durante 4 h para proporcionar 101,4 kg do produto desejado na forma de um sólido esbranquiçado com 99,89% de pureza por CG e 96,65%, em peso, qNMR com 69,9% de rendimento.

[00292] Foram avaliados os efeitos da temperatura e concentração de HC1 nos compostos, 95, 96 e 100. Os resultados estão relatados no Exemplo 10 Tabela 1 mais adiante onde Exp. refere-se a um número de experimento, Temp refere-se a uma temperatura de reação em ²C, Amt HC1 refere-se a relação do volume de HC1 (em litros) para o composto 95 peso (em kg), [HC1] refere-se a concentração de HC1 (molar), C 95 refere-se ao composto pureza por HPLC em área %, C 96 refere-se ao composto

HPLC pureza em área % e C 100 refere-se ao composto 100 pureza HPLC em % de área.

[00293] Exemplo 10 Tabela 1

Exp	Temp (^C)	Amt HC1	[HC1]	C 95	C 96	C 100
la	-10 to 0	5 V	5 M	1,2 A%	87,2 A%	2,8 A%
lb	8 M	1,3 A%	82,2 A%	4,5 A%
1c	12 M	1,3 A%	72,3 A%	8, 8 A%
Id	7 V	5 M	1,2 A%	90,3 A%	1,7 A%
le	8 M	1,3 A%	79,6 A%	5,2 A%
lf	12 M	0, 9 A%	74,3 A%	4,7 A%
Ig	10 V	5 M	1, 6 A%	88,9 A%	1,7 A%
Ih	8 M	0, 9 A%	82,5 A%	6, 8 A%
li	12 M	1,4 A%	73,3 A%	7,5 A%

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 153/224

144/162

Exp	Temp PC)	Amt HC1	[HC1]	C 95	C 96	C 100
2a	0 to 15	5 V	5 M	1, 1 A%	85,3 A%	3, 6 A%
2b	8 M	0, 9 A%	80,6 A%	4,2 A%
2c	12 M	1, 9 A%	72,9 A%	8,7 A%
2d	7 V	5 M	0, 9 A%	89,2 A%	1,2 A%
2e	8 M	1,3 A%	86,4 A%	5, 6 A%
2f	12 M	1, 8 A%	74,3 A%	7,2 A%
2g	10 V	5 M	0, 9 A%	88,1 A%	2,5 A%
2h	8 M	1, 6 A%	84,4 A%	2,6 A%
21	12 M	1,3 A%	79,3 A%	6, 0 A%
3a	10 to 25	5 V	5 M	1, 1 A%	80,9 A%	3,3 A%
3b	8 M	1,3A%	79,2 A%	7, 9 A%
3c	12 M	1, 1 A%	74,0 A%	9,2 A%
3d	7 V	5 M	0, 9 A%	81,9 A%	2,9 A%
3e	8 M	1, 1A%	74,4 A%	7,2 A%
3f	12 M	1,3 A%	71,0 A%	8, 8 A%
3g	10 V	5 M	1,4 A%	82,6 A%	3, 1 A%
3h	8 M	0, 9 A%	71,2 A%	5,7 A%
31	12 M	1,3 A%	74,3 A%	7,7 A%

00294] Exemplo lOA-1 [00295] Uma preparação alterna tive do composto

100 é da seguinte forma (a partir do composto 95 de acordo com o mesmo esquema de reação geral ilustrado anteriormente no Exemplo 10A):

[00296] Uma solução de n-BuLi (2.5M n-BuLi em hexano, 467,9 kg, 1,1 eq.) e uma solução de DIPA (diisopropilamina 245,2 kg em 648,7 kg de THF, 1,58 eq.) foram bombeadas para um reator tubular por meio de misturador Y-mixer (aço inoxidável, Mixer I) com um tempo de permanência de 20-30 s sob -20²C a 0²C. A mistura resultante e uma solução de composto 95 (2,4-dicloro piridina 227 kg em 421,4 kg de THF, 1,0 eq.) foram bombeadas para dentro de um segundo reator tubular por meio de um misturador Y-mixer (aço inoxidável, Mixer II) com um tempo de permanência de 20-30 s sob -30²C a -20²C para formar uma solução de composto 96 2,4-dicloropiridina litiado. A solução de composto 96 e uma solução de DMF (dimetil formamida 313,9 kg, 2,8 eq.) foram bombeadas para

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 154/224

145/162 um terceiro reator tubular via misturador Y (aço inoxidável, misturador III) com tempo de permanência de 2030 segundos sob -30²C a 20²C . A mistura de reação foi escoada através da saída e coletada em um reator de têmpera sob 0-5²C, no qual uma solução de têmpera (1847 kg de solução de HC1 sob 17%, 5,5 eq.) foi preenchida com antecedência.

[00297] A solução finalizada foi aquecida sob de 20 a 25²C, e as fases foram separadas. A camada aquosa foi misturada com tolueno (1574 kg) e as fases foram separadas. As duas camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (2,3V), duas vezes com 4,8% de NaHCO3 (5V) e água (0,8V). Uma camada orgânica concentrouse a 60²C e foi resfriada a 40²C. Heptano (2398 kg) foi adicionado lentamente, mantendo-se a temperatura de 40²C. Uma pasta fluida espessa formada durante a adição de heptano, foi então resfriada e envelhecida durante 2 horas sob -20 até cerca de -15²C. A pasta fluida foi filtrada, lavada com uma mistura de tolueno (30,8 kg) e heptano (153,7 kg) e depois lavada com hexano (171,8 kg) . O produto foi submetido a secagem in vacuo total (Tj < 30°C) durante 12 horas. Obtiveram-se 234,6 kg de composto 100 (rendimento de 86,9% a partir de 2,4-dicloropiridina) sob a forma de um sólido de cor amarelo claro.

[00298] Exemplo 10B [00299] O composto 170 foi preparado a partir do compostos 160 and 100 da seguinte forma:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 155/224

146/162

Me

Me

1) Pdi'OAcij (2 mol%) DPPF (4 moi %) K₂CO₃ (1.5 equivl THE 68 ^aC, 40 h

Me

Me—

2)THF/crista!ízação de água /N

[00300] . Carbonato de potássio (20,3 g, 1,5 eq., 147 mmol), composto 100 (19 g, 1,1 eq., 108 mmol), composto 160 (20 g, 1 eq., 97,9 mmol), ligando DPPF (2,2 g, 0,04 eg., 3,9 mmol), e catalisador Pd(OAc)₂ (0,44 g, 0,02 eq., 2 mmol) foram carregados para um reator. THF (200 mL, 10 mL/g) foi carregado para o reator com agitação. 0 reator foi evacuado e preenchido com N₂ três vezes e o conteúdo foi então aquecido para 68²C com refluxo. O reator foi submetido a amostrado às 22 horas e o composto 160 foi de 0,9% por HPLC. O conteúdo do reator foi resfriado para 65²C e água (200 mL, 10 mL / g) foi carregada para o reator durante 4 horas e os conteúdos dos reatores foram mantidos sob 20²C durante no mínimo 3 horas. O conteúdo do reator foi filtrado e o composto 170 foi coletado na forma de um sólido. O composto sólido 170 foi enxaguado com THF / água (mistura 1: 1, 200 mL, 10 mL / g). Os sólidos lavados foram submetidos a secagem sob vácuo com purga de N₂ sob 22²C durante um mínimo de 3 horas. Obtevese um rendimento de 84% com 99% de área por HPLC (245 nm) , 79 ppm de Pd e 0,2% de resíduo na ignição (ROI) . Das impurezas, foram encontrados 0,51 A% de regioisômero e 0,33% de produto de acoplamento bis:

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 156/224

147/162

Me

impureza de Acoplamento Bis [00301] O método foi repetido em uma escala de 40 g (com base no composto 160) . A reação de acoplamento foi realizada utilizando-se o composto 100 (1,1 eg.), Pd (OAc) 2 (0,02 eq.), dppf em THF (0,04 eq., 10 mL / g) a 68²C durante 28 h para atingir 98,4% de conversão. Foi adicionada água (350 mL) a uma mistura de reação ao longo de 3 h e envelhecida sob 65²C durante 10 h, resfriada para 20²C em 1,5 h e envelhecida durante 16 h. Após filtração e secagem, obteve-se um composto 170 de cor bege (57,2g, 85%, 98,6A%, regioisômero 0,55A%, 0,48A% de impureza de acoplamento bis, 87 ppm Pd e 0,3% ROI).

[00302] O método foi repetido em uma escala de 609 g (com base no composto 160) . Carbonato de potássio (0,6114 kg, 1,5 eq., 4,34 mol) , composto 100 (0,7769 kg, 1,5 eq., 4,41 mol), composto 160 (0, 6099 kg, 1 eq., 2,99 mol), ligando DPPF (0,0662 kg, 0,04 eq., 0,119 mmol) e catalisador de Pd (OAc) 2 (0,0137 kg, 0,02 eq., 0,061 mmol) foram carregados para um isolador. Um reator foi evacuado e preenchido com N₂ por três vezes e carregado com o conteúdo do isolador. O THF (10,35 kg, 20 L / kg) foi carregado para o tratamento com agitação. O conteúdo do reator foi aquecido a 68²C com refluxo. O reator foi amostrado em 40 horas e o composto 160 foi de 0,3% por HPLC. O conteúdo do reator foi resfriado para 65²C e água (6,01 kg, 10 L / kg)

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 157/224

148/162 foi carregada para o reator durante 3 horas e o conteúdo do reator foi então mantido sob 20²C durante no mínimo de 3 horas. 0 conteúdo do reator foi filtrado e o composto 170 foi coletado na forma de um sólido. O composto sólido 170 foi enxaguado com THF / água (mistura 1: 1, 6 L, 10 mL / g). Os sólidos lavados foram submetidos a secagem sob vácuo com purga de N₂ sob 22²C durante um mínimo de 10 horas. Obteve-se um rendimento de 84% (0,8576 kg) com 99,2 A% por HPLC (245 nm), 24 ppm de Pd e menor do que 0,1% de ROI.

[00303] Exemplo 10C [00304] O composto 182 foi preparado a partir do composto 180 da seguinte forma:

180

182 [00305] O composto 180 (1.2 kg, 2.763 mol, 1 eq.), bis(pinacolato) diboro (1.052 kg, 4.145 mol, 1.5 eq.), KOAc (0,542 kg, 5,526 mol, 2 eq.) foram carregados para um reator inerte. Excesso de THF (15 L) foi carregado para um vaso de contenção e foi aspergido na subsuperf1cie com N₂ durante pelo menos 1 hora para formar THF desgaseifiçado. THF desgaseifiçado (9,78 kg, 11 L) foi carregado para o reator com agitação. Pd2 (dba) 3 (6,52 g, 6,91 mmol, 0,0025 eq.), XPhos (8,15 g, 16,58 mmol, 0,006 eq.) e THF desgaseifiçado (0,445 kg, 0,5 L) foram

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 158/224

149/162 combinados para formar uma mistura em um recipiente de preparação de catalisador. A mistura catalisadora foi então adicionada ao reator com agitação. 0 conteúdo do reator foi aspergido na subsuperfície com N₂ durante no mínimo 1 hora. 0 conteúdo de reator foi aquecido a 60 a 70²C e envelhecido durante um mínimo de 12 horas. O conteúdo do relator foi submetido a amostragem e avaliado quanto ao teor do composto 170 por HPLC, e continuou-se a reação até que o teor do composto 170 fosse de 0,9% em área por HPLC. O conteúdo do reator foi resfriado para de 20 a 30²C para formar uma mistura de reação em bruto que compreende o composto 182. Água (3,6 kg, 3 L/kg) foi carregada para o reator e o conteúdo do reator foi submetido a agitação durante um mínimo de 10 minutos. A camada aquosa foi removida do reator. A camada orgânica remanescente no reator pode ser opcionalmente lavada com solução salina. O conteúdo do reator foi aquecida para de 55 a 65²C e destilado a vácuo para 4 L (3,3 L/kg). THF (7,11 kg, 8 L, 6,7 L/kg) foi carregado para o reator, e o conteúdo do reator foi aquecida para de 55 a 65²C e destilado a vácuo para 4 L (3,3 L/kg) . A etapa de THF / destilação foi repetida. A etapa de THF / destilação pode ser ainda repetida, quando necessária, para reduzir o teor de água no reator para não mais do que 3%. O conteúdo do reator foi filtrado através de Celite (0,2 kg) seguido por um enxaguamento de THF (1,1 kg, 1,2 L, 1 L/kg) para produzir um filtrado que compreende o composto 182. O filtrado foi aquecido a de 55 a 65²C e foi destilado a vácuo sob uma temperatura de 40²C para um volume reduzido de 2 a 3 L. O MTBE (8,9 kg, 10 L / kg) foi carregado para o volume

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 159/224

150/162 reduzido e a mistura resultante foi destilada a vácuo sob uma temperatura mínima de 40²C em um volume reduzido de 2 a 3 L. O MTBE (8,9 kg, 10 L / kg) foi carregado para o volume reduzido e a mistura resultante 182 foi envelhecida sob de 50 a 60²C durante 2 horas seguida de resfriamento sob 0 a 10²C e envelhecimento durante no mínimo 2 horas. A mistura foi filtrada e o composto 182 foi coletado na forma de uma torta de filtração. A torta de filtração foi lavada com MTBE (1,86 kg, 2 L / kg) duas vezes. Os sólidos isolados do composto 182 foram submetidos a secagem sob pressão reduzida sob 50-C com varredura de N₂ durante um mínimo de 15 horas para proporcionar o composto 182 (1,334 kg, 90,3% p/p, 6,2% em peso de THF, 2% em peso de MTBE, 1,2% de ROI , 90,6% de rendimento).

[00306] As principais impurezas eram compreendidas por uma impureza DesBr e uma impureza Dimer da seguinte forma:

Dimer

[00307] A mistura de reação em bruto continha desde 0,5% a 1% de DesBr e de 0,1% a 0,5% de dímero em os sólidos isolados continham de 0,1% a 0,4% de DesBr e de 0 a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 160/224

151/162

0,1% de dímero.

[00308] O método supracitado usado para preparar o composto 180 a partir do composto 170 foi repetido sem a etapa de carga e destilação de MTBE. Foi produzido o composto 180 sob 92,7% p / p que compreendia 2,4% em peso de THF, 6,7% em peso de MTBE, 0,6% de ROI e 90,1% de rendimento.

[00309] Exemplo 10D

O composto 190 foi preparado a partir dos compostos 170 e 182 da seguinte forma:

1) Pd(dppf)CI₂*DCM (1 mo!%)

K₃PO₄(1.5equ!v) THF/HzO, 50 X, 16 h

2) N-acetilcisteíaa, H_aO

3) ácido cítrico, H_?O

4) K₂HPO_4>H₂O

5) EtOH

[00310] Em uma primeira avaliação, o composto

170 (50 g, 144 mmol, 1 eq.) e o composto 182 (83,51 g,

158,4 mmol, 1,1 eq.) foram carregados para um reator e o

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 161/224

152/162 reator foi energizado por ciclagem de vácuo para N₂ três vezes. Monoidrato de fosfato de potássio tribásico (51,79 g, 216 mmol, 1,5 eq.) e água (100 mL, 100 g, 2 mL/g) foram carregados para um vaso para formar uma solução e o vaso foi energizado por ciclagem de vácuo para N₂ três vezes. A solução de fosfato de potássio foi carregada para o reator sob N₂, o reator foi energizado por ciclagem de vácuo para N₂ três vezes, e o conteúdo do reator foi submetida a agitação durante um mínimo de 10 minutos. Complexo de 1,1'-bis (difenlfosfino) ferroceno dicloreto de paládio (II) diclorometano (1.2 g, 0,01 equiv., 1.44 mmol) foi carregado para o reator e o reator foi energizado por ciclagem de vácuo para N₂ três vezes. O conteúdo do reator foi aquecido para de 45 a 55²C durante um mínimo de 8 horas para formar o composto 190 em bruto. Uma amostragem foi coletada depois de 16 horas e indicou menos do que 0,1% de área do composto 170, [00311] O conteúdo do reator foi resfriada para 20 to 25²C, 6 %, em peso, N-acet il-L-cisteina (100 mL, cerca de 0,25 eq.) foi carregado para o reator, and o conteúdo do reator foi submetida a agitação for pelo menos 15 minutos. An fase aquosa foi separada e removida a partir do reator deixando-se uma dase orgânica no reator. A fase orgânica foi combinada com 26 %, em peso, solução salina aquosa (100 mL, 2 mL/g) com agitação. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando-se no reator uma fase orgânica. O conteúdo do reator foi destilado para 250 mL (5 mL/kg) sob vácuo sob de 45 to 60²C.

[00312] O THF (250 mL, 5 mL / g) foi carregado

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 162/224

153/162 para o reator e o conteúdo do reator foi destilado para 250 mL (5 mL/kg) sob vácuo a 45 a 60²C. A etapa de adição e destilação de THF foi repetida, com a exceção de que o volume final foi de 300 mL (6 mL/g). O THF (200 mL, 4 mL/g) foi carregado para o reator e o conteúdo do reator foi encontrado como sendo dotados de um teor de água de 1,7%. O conteúdo do reator foi resfriado para 35 a 45²C, o carvão ativado Ecsorb C-948 (10 g, 20% g/g) foi carregado para o reator, o conteúdo foi submetido a agitação durante 16 horas sob de 35 a 45²C. O conteúdo do reator foi resfriado para 15 a 25²C e o conteúdo dos reatores foi filtrado através de Celite. O reator foi enxaguado através do filtro com THF (50 mL, 1 mL/g) três vezes. Os filtrados foram combinados, aquecidos em um reator sob de 55 a 65²C e destilados a 250 mL sob vácuo. Adicionou-se etanol (250 mL, 5 mL/g) a um agente seguido por destilação a 250 mL sob vácuo a 45 a 65²C. Esta etapa foi repetida. Etanol (250 mL, 5 mL/g) foi carregado para o reator seguido de destilação para 450 mL. Observaram-se sólidos precipitados a partir do composto 190. Os cristais de sementeira do Composto 190 podem ser opcionalmente adicionados neste ponto. O conteúdo do ensaio foi testado para relação THF/ etanol e o resultado foi de 0,5%. O conteúdo do reator foi envelhecido de 55 a 65²C durante pelo menos 2 horas, o conteúdo foi resfriado para 15 a 25²C durante 2 horas e o conteúdo foi envelhecido de 15 a 25²C durante no mínimo 6 horas para cristalizar o composto 190, composto cristalizado 190 foi coletado por filtração. Os sólidos do composto 190 foram lavados com etanol (100 mL, 2 mL/g) três vezes. Os sólidos do composto 190 foram submetidos a

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 163/224

154/162 secagem sob vácuo a 45 a 55²C durante menos de 16 horas para proporcionar 88,7 g 190 (93% de rendimento), 99,6% de pureza, 98,7% p/p, 0,18% de impureza de dimero e 0,08% de regioisômero de impureza. As estruturas de dimero e regioisómero são da seguinte forma:j_

Dimero

[00313] De acordo com uma segunda avaliação, ο composto 190 em bruto foi preparado de um modo geral de acordo com o método da primeira avaliação supracitada, começando com 0,75 kg de composto 170. Uma amostra retirada após 16 horas e antes do processamento indicou menos do que 0,1% de área de composto 170. O composto 190 em bruto foi processado da seguinte forma. O conteúdo do reator foi resfriado para de 20 a 25²C, 6% em peso de N-acetil-Lcisteína (1,5 L, 1,5 kg, cerca de 0,25 eq.) Foi carregado para o reator, e o conteúdo do reator foi submetido a agitação pelo menos durante 15 minutos. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando uma fase orgânica no reator. Solução aquosa de ácido cítrico a 5% em peso (0,75

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 164/224

155/162

L, 0,75 kg, 1 L/kg) foi carregado para o reator. Adicionouse uma solução aquosa de salmoura a 26% em peso (0,75 L, 0,9 kg, 1 L/kg) para agitar com agitação. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando uma fase orgânica no reator. Adicionou-se solução salina aquosa a 26%, em peso, (2,25 L, 2,7 kg, 3 L/kg) ao reator com agitação. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando-se uma fase orgânica no reator. Adicionou-se solução salina aquosa sob 26%, em peso, (1,5 L, 1,8 kg, 2 L/kg) ao reator com agitação. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando-se uma fase orgânica no reator. Solução aquosa a 60%, em peso, de K2HPO4 (0,75 L, 1 L/kg) e 26%, em peso, solução aquosa de NaCl (2,25 L, 2,7 kg, 3 L/kg) foram carregadas para o reator e o conteúdo foi submetido a agitação durante um mínimo de 10 minutos. Uma fase aquosa foi separada e removida do reator, deixando-se no reator uma fase orgânica.

[00314] THF (7.5 L, 10 L/kg) foi carregado para o reator e o conteúdo do reator foi aquecido para de 55 a 65²C e destilado para 6 L sob vácuo. THF (3.75 L, 5 L/kg) foi carregado no reator e o conteúdo do reator foi destilado para 6 L sob vácuo. O conteúdo do reator foi resfriado para 30 a 40²C e foi filtrado através de Celite. O reator foi enxaguado antecipadamente através do filtro com THF (1,5 L, 1,35 kg, 2 L/kg) . Os filtrados foram combinados e aquecidos em um reator sob de 55 a 65²C e destilados para 4 L sob vácuo. Adicionou-se etanol (5,25 L, 4,14 kg, 7 L/kg) a um agente seguido de destilação a 4 L sob vácuo sob de 45 a 65²C. Repetiu-se esta etapa, com a exceção da destilação para 6 L. Foram observados sólidos

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 165/224

156/162 precipitados do composto 190. Os cristais de semeadura do composto 190 podem ser opcionalmente adicionados neste ponto. Adicionou-se etanol (5,25 L, 4,14 kg, 7 L/kg) a um agente seguido por destilação a 6 L sob vácuo sob de 45 a 65^ΩΟ. O conteúdo do ensaio foi obtido por meio da relação THF/etanol e o resultado foi de 0,1%. O conteúdo do reator foi envelhecido de 55 a 65²C durante pelo menos uma hora, o conteúdo foi resfriado para 15²C durante 4 horas, e o conteúdo foi envelhecido sob 15²C durante um mínimo de 6 horas para cristalizar o composto 190. O composto 190 cristalizado foi coletado por meio de filtração. Os sólidos do composto 190 coletados foram lavados com etanol (1,5 L, 1,18 kg, 2 L/kg) três vezes. Os sólidos do composto 190 foram submetidos a secagem sob vácuo sob de 45 a 55²C durante pelo menos 16 horas para proporcionar 1,26 kg de composto 190 (rendimento de 88%), pureza de 99,4% de área, 98,3% p/p, 0,15% de área de impurezas diméricas e 0,04% de área de impureza de regioisômero.

[00315] Exemplo 10E [00316] O Composto 200 foi preparado a partir do composto 190 da seguinte forma:

[00317]

O composto 190 (1,16 kg, 1,75 mol, 100%

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 166/224

157/162 em peso) foi carregado para um reator. 0 THF (7,2 L, 6 L / kg) foi aspergido em um vaso subsuperficial com N₂ durante pelo menos 30 minutos para formar THF desgaseifiçado. O THF desgaseifiçado foi carregado para o reator com agitação. K2HPO4 aquoso sob 20% em peso (0,6 L, 0,5 L/kg) foi aspergido em recipiente submerso com N₂ durante no mínimo 15 minutos, sendo então carregado para agitação sob 20 a 26²C durante pelo menos 20 minutos. Solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (0,6 L, 0,5 kg) foi aspergida em recipiente submerso com N2 durante no mínimo 20 minutos, e boro-hidreto de sódio (34,2 g, 0,5 eq., 0,91 mol) foi então combinado com o hidróxido de sódio. A mistura de hidróxido de sódio/boro-hidreto de sódio foi então carregada para incubação enquanto se mantinha o conteúdo sob temperatura de 20 a 30²C. O conteúdo do reator foi submetido a agitação sob uma manta de N2 sob de 20 a 26²C durante pelo menos 1 hora para produzir uma mistura que compreende composto 200 em bruto. A concentração de composto 190 na mistura foi de 0,1% de área.

[00318] Carregou-se um vaso com 16%, em peso, de KH₂PO₄ aquoso (1,44 L, 1,2 L/kg) e aspergiu-se a subsuperfície com N₂ durante pelo menos 15 minutos para formar uma solução de H desgaseifiçada. A mistura que compreende o composto 200 em bruto no reator foi aquecida para de 25 a 35²C e a solução desgaseifiçada de KH₂PO₄ foi carregada no reator sob de 25 a 35²C seguida por aquecimento para de 35 a 45²C e agitação sob temperatura durante pelo menos 1 hora. A temperatura foi reduzida para de 20 a 26²C e uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando-se no reator uma fase orgânica. CarregouPetição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 167/224

158/162 se o reator com 15%, em peso, de solução aquosa de NaCl (3, 6 L, 3 L/kg) , o conteúdo foi aquecido a de 45 até 55²C, e o conteúdo foi submetido a agitação durante pelo menos 1 hora. 0 conteúdo do reator foi submetido a amostragem e avaliação quanto ao teor de adutor de borano que foi determinado como sendo 0,1% de área, onde se acredita que o adutor de borano seja das estruturas:

Adutor cte borano 1

[00319] O conteúdo do reator foi resfriado para de 20 a 26²C e uma fase aquosa foi separada e removida do reator deixando-se no reator uma fase orgânica. O conteúdo dos reatores foi aquecido a de 35 a 45²C e filtrado através de Celite. O reator foi enxaguado antecipadamente através do filtro com THF (2,4 L, 2 L / kg) . Os filtrados foram combinados em um reator e foram destilados sob vácuo sob de 35 a 40²C para um volume total de 3 L / kg. Metanol (8,4 L, 7 L / kg) e sementes de cristais do composto 200 sementes (6,1 g, 0,5% em uma suspensão de 50 mL de metanol) foram carregadas para o reator, e o conteúdo do reator foi então envelhecido sob de 30 a 40²C durante 1 hora. O conteúdo do reator foi destilado sob vácuo para um volume total de 5

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 168/224

159/162

L/kg. 0 conteúdo do reator foi aquecido a 55²C e envelhecido durante pelo menos 1 hora seguido de resfriamento a 15²C durante 4 horas. 0 conteúdo do reator foi mantido sob 15²C durante pelo menos 6 horas para cristalizar o composto 200. O conteúdo do reator foi filtrado para coletar os sólidos do composto 200 compostos e o reator foi lavado antecipadamente através dos sólidos do composto 200 coletados no filtro com metanol (2,4 L). 2 l/kg) duas vezes. Os sólidos do composto 200 foram submetidos a secagem sob vácuo com uma purga de N₂ durante 12 horas para proporcionar o composto 200 em bruto (991,2 g, 85,2% de rendimento isolado).

[00320] Exemplo 10F

O composto 200 em bruto (0,778 kg, 1.17 mol), etanol (4.14 kg, 6.75 L/kg) e tolueno (1,52 kg, 2,25 L/kg) foram carregados em um reator e iniciou-se a agitação. O composto 200 em bruto teve um ensaio de 98,4% p/p, e uma pureza de 99,6% de área por HPLC. O conteúdo do reator foi aquecido a 65 a 85²C até que fosse obtida uma solução cristalina. A solução foi resfriada para de 60 a 70²C e cristais de semente do composto 200 (7,4 g, 1% em peso, em 200 mL de etanol) foram carregados para o reator. O conteúdo do reator foi envelhecido durante pelo menos 1 hora e etanol (10,24 kg, 15 L/kg) foi adicionado durante um mínimo de 2 horas. O conteúdo do reator foi resfriado para de 5 a 15²C durante no mínimo 4 horas e mantido durante a noite para cristalizar o composto 200. O composto 200 cristalizado foi filtrado e os sólidos do composto 200 coletados foram submetidos a secagem sob vácuo com purga de N₂ sob 50²C durante 22 horas para proporcionar o composto

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 169/224

160/162

200 (641,5 g, 82,4% de rendimento) purificado. O composto purificado 200 teve um ensaio de 97,6% p / p e uma pureza de

99,9% por HPLC.

[00321] Exemplo

De uma forma alternativa, o composto 200 pode ser preparado partir do composto 170 e do composto 182 da seguinte

170

K₂HPO₄(^aq)’ THF N^aOH/N^aBH₄(^aq) forma:

171

200 [00322] Um reator de camisa dupla de 500-mL foi carregado com composto 170 (100 g, 291 mmol, 1,00 equiv.) e THF 8600 mL) . A esta suspensão submetida a agitação foram adicionados fosfato de potássio dibásico (23,8 g, 136 mmol, 0,469 equiv.) e água (42,5 mL) . A mistura foi aquecida a 58²C e uma solução de 12% p/p NaBH4 (aq) / 40% p/p em NaOH (aq) (27.5 g, 20,0 mL, 87.3 mmol, 0,30 equiv.) foi adicionada durante 40 minutos. Ao ser completada a reação (tipicamente 2-3 horas), a mistura foi finalizada por

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 170/224

161/162 meio da adição de ácido fosfórico aquoso a 85% (30,8 g, 18,3 mL, 267 mmol, 0,918 equiv.). A mistura foi diluída com água (50 mL) e tolueno (290 mL) e submetida a agitação durante 10 minutos. As fases são separadas, a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 M (40 mL) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi permutada por solvente para tolueno sob pressão atmosférica e a suspensão resultante foi resfriada para 0²C. Os cristais foram filtrados, lavados duas vezes cada com 115 mL de tolueno e submetidos a secagem sob pressão reduzida. O composto 171 foi isolado na forma de cristais esbranquiçados em 78% de rendimento.

[00323] Um reator duplo de 100 mL foi carregado com Composto 171 (10,0 g, 28,9 mmol, 1,00 equiv.), Composto 182 (15,3 g, 31,8 mmol, 1,10 equiv.), fosfato de potássio tribásico (9,21 g, 43,4 mmol, 1,10 equiv.), THF (71 mL) e água (20 mL) sob atmosfera inerte. A mistura foi desgaseifiçada sob agitação durante ciclos repetidos de vácuo-nitrogênio. Solução de Pd (PCy3) 2 (193 mg, 0,289 mmol, 1,00 mol%) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 50 -C e submetida a agitação sob esta temperatura até ser atingida a conversão desejada. A mistura foi resfriada para 45²C e uma solução de N-acetil cisteína (1,18 g, 7,23 mmol, 0,25 equiv.) em água (60 mL) foi então adicionada. Após agitação durante 30 minutos, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada duas vezes com 16 mL aq. NaOH 1M cada e uma vez com água (33 mL). A camada orgânica foi submetida a secagem azeotropicamente por destilação de THF sob volume constante sob 300 mbar e subsequentemente filtrada sobre carvão

Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 171/224

162/162 vegetal a 45²C. Em seguida à troca de solvente por etanol, observou-se a cristalização do Composto 200. Os cristais foram filtrados e submetidos a secagem sob pressão reduzida, proporcionando 13,4 g (rendimento de 70%) de Composto 200 na forma de cristais esbranquiçados.

[00324] Muito embora a invenção exposta neste contexto tenha sido descrita com alguns detalhes a titulo de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, as descrições e exemplos não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção. Assim, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser considerados como estando dentro do escopo da invenção, tal como se encontra definido pelas reivindicações expostas em anexo. As exposições de todas as publicações de patentes e cientificas citadas no presente caso são expressamente incluídas por referência na sua totalidade por referência.

Claims (26)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de preparação do composto 200, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus

   

   método esse que compreende:

   (1) (1) formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 170, o composto 181, um catalisador de paládio, um sistema de solvente que compreende água, e uma base, onde a relação de volume de solvente para o peso do composto 170 na mistura de reação é menor do que 20:1 litros por kg, a relação equivalente of composto 181 para o composto 170 é maior do que 1:1, e a relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 170 varia desde cerca de 0,005:1 até cerca de 0,05:1, (2) fazer reagir a primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o composto 190 de acordo com o seguinte esquema:

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 173/224
2. 2/26

   

   (3) isolar o composto 190 em relação à primeira mistura de produtos de reação; e (ii) (1) formar uma segunda mistura de reação que compreende o composto 190, um agente de redução, uma base e um solvente, (2) fazer reagir a segunda mistura de reação para reduzir a porção de aldeído do composto 190 e formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 200, e (3) isolar o composto 200 a partir da segunda mistura de produtos de reação, em que p rendimento do composto 190 é compreendido pelo menos por 50% com base no composto 170, e o rendimento do composto 200 é compreendido por pelo menos 50% com base no composto 190.

   2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que a relação de volume para peso do sistema de solvente

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 174/224
3. 3/26 para o composto 170 na mistura de reação varia desde cerca de 5:1 até cerca de 20:1 litros por kg, ou cerca de 10:1 litros por kg, e a relação equivalente do composto 181 para o composto 170 é maior do que 1:1, e a relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 170 varia desde cerca de 0,005:1 até cerca de 0,02:1, ou cerca de 0,01:1.

   3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que:

   (i) o catalisador é compreendido por Pd(dppf)Cl₂·DCM;

   (ii) (1) a base na primeira mistura de reação é compreendida por K3PO4, e (2) o sistema de solvente na primeira mistura de reação compreende água e tetrahidrofurano, em que a relação de volume de água para tetrahidrofurano varia desde cerca de 0,1:1 até cerca de 0,4:1; e (iii) (1) a base in a segunda mistura de reação é compreendida por hidróxido de sódio, e a relação equivalente de hidróxido de sódio para o composto 190 varia desde cerca de 0,3:1 até cerca de 0,7:1, (2) o solvente na segunda mistura de reação é selecionado a partir de tetrahidrofurano, metil terc-butil éter, e 2-metiltetra hidrofurano, em que a relação de volume de solvente para o peso do composto 190 varia desde cerca de 4:1 até cerca de 8:1 litros por kg, (3) o agente de redução é compreendido por boro hidreto de sódio, em que a relação equivalente de boro hidreto de sódio para o composto 190 varia desde cerca de 0,2:1 até cerca de 0,8:1, e (4) o boronato é compreendido por 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano da estrutura:

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 175/224
4. 4/26

   Me <Χ_β

   MeX (5 ^MeMe

   4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que:

   o rendimento do composto 190 é de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90%, e a pureza do composto 190 é de pelo menos 99% ou pelo menos 99,5%; e o rendimento do composto 200 é de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, e a pureza do composto 200 é de pelo menos 99% da área ou pelo menos 99,5% da área.
5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto 170 é preparado por:

   (i) formação de uma mistura de reação que compreende o composto 160, um excesso estequiométrico do composto 100, um catalisador de paládio e um ligando de catalisador, uma base e um solvente polar aprótico, e (ii) reação da mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem o composto

   170 de acordo com o seguinte esquema:

   

   , θ isolar o composto 170 a partir de uma

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 176/224 mistura de produtos de reação, em que o rendimento do composto 170 com base no composto 160 é compreendido por pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%, e em que a pureza do composto 170 é compreendida por pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%.
6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que a relação do volume de solvente para o peso do composto 160 em uma mistura de reação varia desde cerca de 5:1 até cerca de 20:1 litros por kg, a partir de cerca de 5:1 até cerca de 15:1 litros por kg, ou cerca de 10:1 litros por kg, e em que a relação equivalente de catalisador para o composto 160 varia desde cerca de 0,01:1 até cerca de 0,03:1.
7. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o catalisador é compreendido por Pd(OAc)2< o ligante é compreendido por DPPF, a base é compreendida por carbonato de potássio, e o solvente é compreendido por tetrahidrofurano.
8. 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o composto 100 é preparado de acordo com o seguinte esquema de reação,

   

   método que compreende:

   formar uma primeira mistura de reação que

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 177/224

   6/26 compreende o composto 95, n-butil lítio, diisopropilamina, e um solvente polar aprótico, e fazer reagir a primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreendem o composto 96;

   (ii) misturar a primeira mistura de produtos de reação com dimetilformamida para formar uma segunda mistura de reação, e fazer reagir a segunda mistura de reação para

   formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 100; e (iii) isolar o composto 100 a partir da segunda mistura de produtos de reação, em que o rendimento do composto 100 é

   compreendido por pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 85%, e em que a pureza do composto 100 é compreendida por pelo menos 90% da área, pelo menos 95% da área, ou pelo menos 99,5% da área.
9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente polar aprótico é compreendido por THF; a relação molar de n-butil lítio para o composto 95 está situada entre 1:1 e 2:1, ou a partir de cerca de 1.2:1 até cerca de 1.6:1; a primeira mistura de reação e a segunda mistura de reação são formadas sob uma temperatura maior do que -35²C; do volume de solvente para o peso do composto 95 na primeira mistura de reação varia desde cerca de 3:1 até cerca de 10:1, a partir de cerca de 4:1 até cerca de 6:1, ou cerca de 5:1; a relação molar de DMF para o composto 95 varia desde cerca de 1.1:1 até cerca de 2:1, ou a partir de cerca de 1.3:1 até cerca de 1.5:1; e a relação molar de diisopropilamina para o composto 95 varia desde cerca de 1.2:1 até cerca de 2:1, ou a partir de cerca de 1.4:1 até

   Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 178/224

   7/26 cerca de 1,8:1.
10. 10, Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que composto

    181 é preparado por:

    formar uma mistura de reação que compreende o composto 180, um catalisador de paládio, um ligando de catalisador, um reagente de borilação, acetato de potássio e um solvente polar aprótico;

    (ii) fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação de acordo com o seguinte esquema:

    Me

    Me

    Catalisador de paládio Ligante de catalisador Reagente de borilação Acetato de potássio Solvente

    

    Boronato

    Me

    181

    180 isolar o composto

    181 a partir da mistura de produtos de reação em que rendimento do composto 181 compreendido por pelo menos 85% ou pelo menos 90% pureza do composto 181 é compreendida por pelo menos 95% pelo menos 98%, ou pelo menos 99%
11. 11. Método de acordo com a reivindicação 10 em que a mistura de reação compreende: uma relação de volume de solvente para o peso do composto 180 de cerca de 5:1 até cerca de 20:1 litros para kg, de cerca de 5:1 até cerca de

    15:1 litros para kg, ou cerca de 10:1 litros para kg; uma

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 179/224

    8/26 relação equivalente de reagente de borilação para o composto 180 de entre 1 e 2; uma relação equivalente de catalisador de paládio para o composto 180 de 0,001:1 até cerca de 0,005:1; uma relação equivalente de ligando de catalisador para catalisador de cerca de 1,5:1 até cerca de 3; e uma relação equivalente de acetato de potássio para o composto 180 maior do que 1:1.
12. 12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que o catalisador de paládio é compreendido por Pd₂(dba)₂, o ligando de catalisador é compreendido por um ligando de fosfato de aril, o reagente de borilação é compreendido por bis (pinacolato) diboro, o solvente é compreendido por tetrahidrofurano, o boronato é compreendido por 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, e o composto de boronato 181 é compreendido pela espécie de composto 182:

    

    182
13. 13. Método de acordo com a reivindicação

    12, em que o ligando de catalisador é compreendido por XPhos.
14. 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, em que composto 180 é preparado

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 180/224

    9/26 por :

    (i) formar uma mistura de reação que compreende o composto 141, o composto 90, um catalisador de paládio e um ligando catalisador de fosfato de aril, uma base, e um solvente aprótico;

    (ii) fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação de acordo com o seguinte esquema:

    

    , θ (iii) isolar o composto 180 em relação à mistura de produtos de reação em que o rendimento do composto 180 é compreendido por pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, e a pureza do composto 180 é compreendida por pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%.
15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que: o catalisador de paládio é compreendido por Pd₂(dba)s; o ligando de catalisador é compreendido por Xantphos; a base é compreendida por carbonato de potássio ou trifosfato de potássio em que a relação equivalente da base para o composto 141 varia desde cerca de 1,5:1 até cerca de 3:1; a mistura de reação compreende aproximadamente quantidades

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 181/224

    10/26 equimolares de compostos 141 e 90; a relação equivalente do catalisador de paládio para o composto 141 é compreendida por cerca de 0,01:1 até cerca de 0,03:1; a relação equivalente do ligando de catalisador para catalisador varia desde cerca de 1,5:1 até cerca de 3:1; e o solvente é selecionado a partir de metil tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, e as suas combinações.
16. 16. Método,de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, em que o composto 141 é compreendido por uma solução de composto 141 no solvente, em que a solução compreende desde cerca de 5 até cerca de 15 por cento, em peso, de composto 141 and menos do que 0,15 por cento, em peso, de metanol.

    17 . Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, em que o composto 141 é preparado por meio de: (i) formação de uma mistura de reação que

    compreende composto 140, um catalisador de paládio em carbono, hidrogênio, um solvente selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, dioxano, tolueno, e as suas combinações; e (ii) reação de uma mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação de acordo com o seguinte esquema:

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 182/224

    11/26

    

    140 141 , em que o rendimento do composto 141 é compreendido por pelo menos 90% ou pelo menos 95%.

    18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a relação do volume de solvente para o peso do composto 140 em uma mistura de reação varia desde cerca de 3:1 até cerca de 20:1 litros por kg, a partir de cerca de 3:1 até cerca de 10:1 litros por kg, ou a partir de cerca de 4:1 até cerca de 6:1 litros por kg, e em que a relação em peso de catalisador para o composto 140 varia desde cerca de 10% p/p até cerca de 25% p/p.

    19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou reivindicação 18, em que o composto 140 é preparado por:

    (i) formação de uma mistura de reação que compreende o composto 153, o composto 20, um solvente, NaBH (OAc)3, ácido acético, e um agente de secagem;

    (ii) fazer reagir uma mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação de acordo com o seguinte esquema:

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 183/224

    12/26

    

    153 140 ; θ (iii) isolar o composto 140 na forma de um sólido em que o rendimento do composto 140 é compreendido por pelo menos 85% ou pelo menos 90%, e em que a pureza do composto 140 é compreendida por pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 98,5%.

    20, Método de acordo com a reivindicação 19, em que: a relação equivalente de composto 20 para o composto 153 varia desde cerca de 1.3:1 até cerca de 1.9:1; a relação equivalente de ácido acético para o composto 153 varia desde cerca de 1.1:1 até cerca de 3:1; a relação equivalente de NaBH(OAc)3 para o composto 153 é maior do que 1.5:1.

    21. Método de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que o solvente é selecionado a partir de tetrahidrofurano, tetra-hidrofurano metilico, diclorometano, e as suas combinações, e o composto 153 em solução em tetrahidrofurano, tetra-hidrofurano metilico, diclorometano, ou uma combinação dos mesmos, em que a solução compreende desde cerca de 2 até cerca de 10 por cento, em peso, do composto 153.

    22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que o agente de secagem é compreendido por sulfato de magnésio e a relação equivalente de sulfato de magnésio para o composto 153

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 184/224

    13/26 varia desde cerca de 0,3:1 até cerca de 0,6:1.

    23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 to 22, em que composto 153 é preparado por:

    (i) formar uma mistura de reação que compreende o composto 152 que compreende o grupo de proteção PG, ácido clorídrico, e um solvente que compreende água, (ii) fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto desprotegido 152 de acordo com o seguinte esquema:

    

    152 153 , θ (iii) isolar o composto 153 a partir da mistura de produtos de reação em que o rendimento do composto 153 é compreendido por pelo menos 80% ou pelo menos 90%.

    24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 23, em que o composto 160 é preparado por meio do método de acordo com a reivindicação 37.

    25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 23, em que o composto 160 é preparado por meio do método de acordo com a reivindicação 43.

    26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 23, em que o composto 160 é preparado por meio do método de acordo com a reivindicação 46.

    27. Método para preparar uma lactama tricíclica da fórmula 400, seus estereoisômeros, seus isômeros

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 185/224

    14/26 geométricos, seus tautômeros, e os seus sais,

    

    400 método esse que compreende formar uma mistura de reação que compreende um solvente orgânico, uma base orgânica, e as fórmulas 300 e 310

    

    uma mistura de produtos de reação que compreende a lactama tricíclica da fórmula 400, em que:

    R^la, R^lb, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R^4a e R^4b são selecionados independentemente a partir de H, e Ci-e alquila;

    R e selecionado a partir de H, Ci-e alquila, cicloalquila, aril, aril substituído, benzil, benzil substituído, heteroarila, heteroarila substituído;

    p é compreendido por 1,2, 3 ou 4; e

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 186/224

    15/26 q é compreendido por 1, 2, 3 ou 4.

    28. Método de acordo com a reivindicação 27 em que p é compreendido por 1 ou 2, e q é compreendido por 1 ou 2 .

    29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, em que a base orgânica é compreendida por uma tri- C/-6 alquila amino.

    30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que a base orgânica é selecionada a partir de 4metil morfolino e N-etil diisopropilamina.

    31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, em que o solvente é compreendido por um solvente polar aprótico.

    32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que o solvente é selecionado a partir de N-metil pirrolidona e dimetil formamida.

    33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 32, em que halogênio é compreendido por Cl.

    34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 33, em que p é compreendido por 1 e q é compreendido por 2.

    35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 34, em que R^la, R^lb, R^3a, R^3b, R^4a, R^4b e R⁵ são compreendidos por H, e R^2a e R^2b são compreendidos por -CH₃.

    36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 35, em que a mistura de reação compreende desde cerca de 0,25 até cerca de 2 mols por litro, desde cerca de 0, 5 até cerca de 1,5 mols por litro

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 187/224

    16/26 ou desde cerca de 0,5 até cerca de 1 mol por litro de formula 300; entre 1 e 2 equivalentes, ou desde cerca de 1,1 até cerca de 1,5 equivalentes base; e entre 0,7 e 1 equivalentes, desde cerca de 0,75 até cerca de 0,95 equivalentes, ou a partir de cerca de 0,8 até cerca de 0,9 equivalentes de formula 310,

    37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 36, em que a lactama tricíclica de fórmula 400 é espécie da fórmula 160 da estrutura:

    Ν'

    160 a fórmula 300 espécie da fórmula 130 da estrutura:

    CHO a fórmula 310 é compreendida por piperazina-2-ona da formula 10:

    38 .

    Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 37, em que a fórmula 300 é preparada pela formação de uma mistura de reação que compreende um

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 188/224
17. 17/26 solvente polar aprótico, um solvente não polar, oxicloreto de fósforo e a fórmula 320:

    

    e fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem a fórmula 300,

    39. Método de acordo com a reivindicação 38 em que o solvente polar aprótico é compreendido por dimetil formamida, o solvente não polar é compreendido por diclorometano, a relação molar de oxicloreto de fósforo para a fórmula 320 varia desde cerca de 1,5:1 até cerca de 2,7:1 ou desde cerca de 1,8:1 até cerca de 2,4:1, e a relação molar do solvente polar aprótico para a formula 320 varia desde cerca de 1,5:1 até cerca de 3,5:1 ou desde cerca de 2:1 até cerca de 3:1.

    40, Método de acordo com a reivindicação 38 ou reivindicação 39, em que o composto 320 é o subgênero do composto 321 em que

    R^la e R^lb são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de H e Ci-e alquila;

    R e compreendido por -CH₃;

    R^2b é selecionado a partir do grupo que consiste de H e Ci-6 alquila;

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 189/224
18. 18/26

    R^3a e R^3b são cada um deles Η;

    p é compreendido por 1; e em que o composto 321 é preparado pela formação de uma mistura de reação que compreende um solvente polar aprótico, cloreto de metil magnésio, cloreto de cobre (I) e composto 330 e fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreendem o composto 321 de acordo com o seguinte esquema de reação:

    

    Solvent

    MeMgCl

    CuCl

    

    321

    41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, em que:

    Ria, _Rlb, _R3a θ _R3b _g~_{Q com}p_{r eenc}Ji do S por H, p é compreendido por 1, e R^2a e R^2b são compreendidos por -CH₃, em que o composto 321 é compreendido pela espécie de composto 120 preparado pela formação de uma mistura de reação que compreende um solvente polar aprótico, cloreto de metil magnésio cloreto de cobre (I) e o composto 110:

    

    e fazer reagir a mistura de reação para formar uma mistura de produtos de reação que compreende o composto 120

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 190/224
19. 19/26

    42. Método de acordo com a reivindicação 41 em que o solvente é compreendido por tetrahidrofurano, a relação molar de cloreto de metil magnésio para o composto 110 em uma mistura de reação está situada entre 1:1 e 2:1, ou desde cerca de 1,1:1 até cerca de 1,4:1, e a relação molar de cloreto de cobre (I) para o composto 110 na mistura de reação varia desde cerca de 0,1:1 até cerca de 0,5:1, ou a partir de cerca de 0,15:1 até cerca de 0,25:1.

    43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 42, que compreende ainda purificar o composto 320, a purificação que compreende:

    (i) formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 320 em bruto, um solvente orgânico que é não miscivel com água, e uma solução aquosa de bissulfito de sódio, e fazer reagir a primeira mistura de reação para formar uma primeira mistura de produtos de reação que compreende o adutor de bissulfito de cetona sólido do composto 340:

    (ii) isolar o composto sólido 340 a partir da primeira mistura de produtos de reação, (iii) formar uma segunda mistura de reação que compreende o composto 340 isolado, água, um solvente de baixo ponto de ebulição que é não miscivel com água, e bicarbonato de sódio, e fazer reagir a segunda mistura de reação para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende uma primeira fase que compreende

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 191/224
20. 20/26 diclorometano e a quantidade predominante de composto 320 purificado está em solução na primeira fase, e uma segunda fase que compreende água, e (iv) separar a primeira fase que compreende o composto 320 purificado em relação à fase aquosa.

    44. Método de acordo com a reivindicação 43 em que:

    (i) o composto em bruto 320 está em solução em solvente orgânico que não é miscível com água, uma relação de volume de água ao composto em bruto 320 na primeira mistura de reação é de cerca de 1: 1 L / kg até cerca de 10: 1 L / kg, a partir de cerca de 1.5: 1 L / kg até cerca de 4: 1 L / kg, ou cerca de 2: 1 L / kg até cerca de 3: 1 L / kg, e uma relação equivalente de bissulfito de sódio para o composto 320 na primeira mistura de reação é de cerca de 2: 1 até cerca de 5: 1 ou de 3: 1 até cerca de 5: 1;

    (ii) a segunda mistura de volume compreende uma relação de volume de água para peso de sólido isolado 340 de cerca de 5: 1 L/kg até cerca de 15: 1 L/kg, ou de cerca de 7,5: 1 L/kg até cerca de 10 , 5: 1 L/kg, uma relação do volume de água para o baixo volume de solvente de evaporação que não é miscível com a água em uma segunda geração de reação é de cerca de 1: 1 até cerca de 3: 1 ou de cerca de 1.5 : 1 até cerca de 2.5: 1, e uma relação equivalente de bicarbonate de sódio para o composto 340 em uma segunda mistura de reação é compreendida entre 1: 1 e 2: 1, ou de cerca de 1.25: 1 até cerca de 1.75: 1; e (iii) o rendimento do composto 320 purificado é de pelo menos 60% com base no composto 330 e a pureza do composto 330 purificado é de pelo menos 98% ou

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 192/224
21. 21/26 pelo menos 99%.

    45. Método de acordo com a reivindicação 43 ou reivindicação 44, em que o solvente orgânico que não é miscivel com água na primeira mistura de reação é compreendido por um hexano, and em que o solvente de baixo ponto de ebulição que não é miscivel com água na segunda mistura de reação é compreendido por diclorometano.

    46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 37, em que,

    R^la e R^lb são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de H e Ci-g alquila;

    R e compreendido por -CH₃;

    R^2b é selecionado a partir do grupo que consiste de H e Ci-6 alquila;

    R^3a e R^3b são cada um compreendidos por H;

    p é compreendido por 1; e em que o composto 300 é preparado por:

    (i) formação de uma primeira mistura de reação que compreende um primeiro solvente polar aprótico, cloreto de metil magnésio, cloreto de cobre (I), cloreto de litio, clorotrimetil silano, e o composto 330:

    

    E fazer reagir o composto 330 para formar uma primeiro mistura de produtos de reação que compreende o composto 335 onde R^2a é compreendido por -CH₃

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 193/224
22. 22/26

    

    (ii) finalizar a primeira mistura de produtos de reação com metanol como um primeiro agente de finalização;

    (iii) finalizar ainda com um segundo agente de finalização em solução aquosa e adicionar um solvente não-polar imiscível na água à mistura finalizada de produtos de reação;

    (iv) separar as fases e coletar a fase orgânica que compreende a quantidade predominante do composto 335 e concentrar a fase orgânica para se obter o composto 335 em solução;

    (v) formar uma segunda mistura de reação que compreende um segundo solvente polar aprótico, o oxicloreto de fósforo, e a solução do composto 335, e fazer reagir uma segunda mistura de reação para formar uma segunda mistura de produtos de reação que compreende o composto 301 da estrutura,

    

    301 (vi) finalizar a segunda mistura de produtos de reação com um terceiro agente de finalização em solução aquosa; e

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 194/224
23. 23/26 (vii) separar as fases e coletar a fase orgânica que compreende a quantidade predominante de composto 301 em solução.

    47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que o primeiro solvente polar aprótico é compreendido por tetrahidrofurano, o segundo agente de finalização é compreendido por cloreto de amônio, o solvente não polar imiscivel na água é compreendido por toluene, o segundo solvente polar aprótico é compreendido por dimetilformamida, e o terceiro agente de finalização é compreendido por fosfato de potássio.

    48. Método de acordo com a reivindicação 46 ou reivindicação 47 em que:

    (i) a primeira mistura de reação compreende: de cerca de 0,25 até cerca de 2, ou de cerca de 0,5 até cerca de 1,1 mols por litro de composto 330; um excesso estequiométrico de cloreto de metilmagnésio em relação ao composto 330, uma razão molar de cloreto de metilmagnésio para o composto 330 entre 1: 1 e 1,5: 1, ou de cerca de 1,1: 1 até cerca de 1,3: 1; um excesso estequiométrico de clorotrimetilsilano, em comparação com o composto 330, uma proporção molar de clorotrimetilsilano para o composto 330

    entre 1: 1 e 1,2: 1, ou de cerca de 1,01: 1 para cerca de 1,1: 1; uma razão molar de cloreto de cobre (I) para o composto 330 de cerca de 0,05: 1 até cerca de 0,2: 1, ou de cerca de 0,05 : 1 até cerca de 0,15: 1; e uma relação molar

    de cloreto de litio para o composto 330 de cerca de 0,05: 1 até cerca de 0,2: 1, ou de cerca de 0,07: 1 até cerca de 0,15: 1;

    (ii) a segunda mistura de reação compreende: a

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 195/224
24. 24/26 partir de cerca de 0,5 mols por litro de composto 335 a cerca de 1,3 mols por litro de composto 335; e uma relação molar de oxicloreto de fósforo para o composto 335 de cerca de 1,5: 1 até cerca de 3,1: 1, ou de cerca de 2,1: 1 até cerca de 2,6: 1, e (iii) o rendimento do composto 300 com base no composto 330 é de pelo menos 70% ou pelo menos 75%, e a pureza do composto 301 é de pelo menos 85% ou pelo menos 88%.

    49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, em que R^la e R^lb são cada um compreendidos por H e R^2b é compreendido por -CH₃.

    50, Método de preparação do composto 200, seus estereoisômeros, seus isômeros geométricos, seus tautômeros

    

    método que compreende:

    (i) (1) formar uma primeira mistura de reação que compreende o composto 170, um agente de redução, uma base e um solvente, para reduzir a porção de aldeido do composto 170 para formar o composto 171, e (2) isolar o composto 171 a partir da primeira mistura de produtos,

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 196/224
25. 25/26 (ii) (1) formar uma segunda mistura de reação que compreende o composto 171, o composto 182, um catalisador de paládio, um sistema de solvente que compreende água, e uma base, para formar o composto 200, e (2) isolar o composto 200 em relação a uma segunda mistura de produtos, de acordo com o seguinte esquema:

    

    agente de redução base, solvente ...........................................»

    

    171

    

    

    200 com a reivindicação

    50, em que o agente de redução na etapa (i) é compreendido por NaBH₄.

    52. Método de acordo com a reivindicação 50 ou 51, em que a base na etapa (i) é compreendida por

    K2HPO4.

    Petição 870190051141, de 31/05/2019, pág. 197/224
26. 26/26

    53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, em que o solvente na etapa (i) é compreendido por THF.

    54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, em que o catalisador de Pd na etapa (ii) é compreendido por Pd(PCy₃)₂.

    55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 54, em que a base na etapa (ii) é compreendida por K₃PC>4, Et₃N ou Di-isopropil etilamina.

    56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, em que a relação equivalente do catalisador de Pd para o composto 171 é menor do que 0,05:1.

    57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 56, em que a relação do composto 182 para o composto 171 é maior do que 1:1.

    58. Composto que é dotado da estrutura:

    _r°^H ο em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de Cl, Br, e I.

    59. Composto de acordo com a reivindicação 58, em que X é compreendido por Cl.