TWI511949B - 雙環［２．２．２］辛－２－酮化合物之非對映選擇性製備 - Google Patents

雙環［２．２．２］辛－２－酮化合物之非對映選擇性製備 Download PDF

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Description

雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之非對映選擇性製備
本發明係關於一種用於(1R* ,4R* ,5S* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之非對映選擇性製備之新穎方法，該等化合物即為式(II)化合物，可隨後進一步轉化為式(I)化合物：
本發明進一步係關於新穎的式(V)之甲烷磺酸(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )-6-側氧基-3-芳基雙環[2.2.2]辛-2-基酯化合物。本發明之式(V)化合物可用作製備式(I)之5-芳基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮化合物之中間物。該等式(I)化合物為WO 2008/132679及WO 2009/130679中所描述之某些鈣離子通道阻斷劑之合成中的關鍵構築嵌段。其尤其可進一步轉化為化合物異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯或其相應(1S,2S,4S)-立體異構體。
此外，式(I)化合物可用於合成式(III)之對掌性雙環二烯：
其中R4 表示可由有機金屬試劑引入之任何基團；尤其為烷基或芳基。式(III)化合物，尤其C2 對稱性2,5-雙取代之雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯(bod* )作為不對稱催化中之對掌性配位體快速地獲得極大關注，參見例如：E. Carreira等人，Angew. Chem. Int. Ed .2008, 47 ,2-23；T. Hayashi等人，Aldrichim. Acta .2009, 42 ,31。當前合成方法之產率通常極低。
式(I)化合物自文獻(T. Kinoshita,K. Haga,K. Ikai,K. Takeuchi,Tetrahedron Letters 1990 ,31 ,4057-4060)已知，然而其通常以多步驟反應合成，在關鍵步驟中使用2-(三甲基矽烷氧基)-1,3-環己二烯與α-氯丙烯腈(Funel,J.-A.;Schmidt,G.;Abele,S.Org. Process Res. Dev .公開日期(網路): 2011年6月27日；Y. Luo,A. J. Carnell,J. Org. Chem .2010 ,75 ,2057-2060)或與α-乙醯氧基丙烯腈(N. H. Werstuik,S. Yeroushalmi,H. Guan-Lin,Can. J. Chem .1992 ,70 ,974-980及WO 2008/132679；WO 2009/130679)之狄爾斯-阿爾德反應(Diels Alder reaction)；或氫醌與順丁烯二酸酐之狄爾斯-阿爾德反應(R. K. Hill,G. H. Morton,J. R. Peterson,J. A. Walsh,L. A. Paquette,J. Org. Chem .1985 ,50 ,5528-5533)。該等方法通常具有外消旋雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二酮作為中間物且通常產率極低，使用昂貴且有毒之起始物質及/或在大規模使用時不夠穩定。
製備式(II)化合物之方法在文獻中已知(M. Bella等人；「Synergic asymmetric organocatalysis(SAOc) of Chinchona alkaloids and secondary amines in the synthesis of bicyclo[2,2,2]octan-2-ones」;Chem. Commun .2009 ,597-599)。所描述之方法係關於2-環己烯-1-酮及苯乙醛或其在苯環處經取代之衍生物，或2-苯基-丙醛(氫化阿托醛(hydratropaldehyde))由5員環胺基酸(諸如脯胺酸或結構(IV)之環狀半胱胺酸衍生之催化劑)之鹽催化之連續一鍋式(串聯)邁克爾加成-醛醇環化(Michael addition-aldol cyclization)。然而，當金雞納生物鹼衍生物(諸如奎寧)作為大型對掌性鹼與結構(IV)之半胱胺酸衍生之催化劑組合使用，其中對掌性鹼及催化劑各以25 mol%之量使用時，該方法僅產生高度非對映選擇性(dr<1:10)以及中度對映選擇性(ee高達87%)。
當使用小型鹼(例如在不存在奎寧鹼之情況下脯胺酸之鋰鹽)及基質2-苯基-丙醛時，該方法產生低非對映異構體比率(d.r. 1:1.3)及低對映選擇性(至多33% ee)。使用小型胺鹼[三乙胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)]替代鋰作為添加劑(再次使用相同基質：2-苯基-丙醛)會產生類似低選擇性。在基質苯乙醛之情況下，使用脯胺酸鋰鹽產生類似結果[低非對映異構體比率(d.r.=1:4)及低對映選擇性(至多17% ee)]。因此，小型胺鹼尚未與基質苯乙醛組合使用。實情為，Bella等人聲稱當使用脯胺酸時，「已證實獲得主要非對映異構體之高ee具有挑戰性[在苯乙醛作為基質之情況下]」。指出使用作為大型胺鹼之奎寧與結構(IV)之胺之組合獲得之優良非對映選擇性及對映選擇性係歸因於催化劑系統之兩種組分之協同有益作用。在上文所引用之論文第598頁中[結構(IV)之催化劑之情形下]，Bella等人聲稱「奎寧作為共催化劑不僅使對映選擇性增加至82% ee，且亦誘導優先形成一種非對映異構體」且「假設較大陽離子(質子化奎寧替代Li+ )[...]增強Re 面遮蔽，則ee之增加合理化」。
儘管Bella等人提出此教示，但現意外發現2-環己烯-1-酮與(經取代之)苯乙醛之高度非對映選擇性串聯邁克爾加成-醛醇環化可在不使用成本密集型對掌性奎寧鹼之情況下由脯胺酸催化。該方法可使用商業上更容易獲得之由脯胺酸及非對掌性鹼組成之催化劑系統，尤其在小型及不太昂貴的非對掌性含N(含氮)鹼存在下進行，或甚至在完全不存在任何鹼之情況下使用脯胺酸進行。
本發明方法使得所需非對映異構體沈澱，其接著由固體-液體分離進行分離，從而以規模可變之方式產生具有優良產率及高度非對映選擇性之所需式(II)化合物之非對映異構體。若使用對映異構性增濃之脯胺酸，則該方法可產生對映異構性增濃之產物。立體選擇僅取決於脯胺酸之絕對組態，亦即使用D-脯胺酸與使用L-脯胺酸相比產生具有相對絕對組態之式(II)化合物。無需對掌性鹼之協同作用。對映異構性增濃產物之簡單再結晶可使對映異構體過量進一步顯著增加。
本發明方法為規模可變的且可在極簡單條件下進行，從而使得單元操作顯著減少。此外，該方法可由兩步驟反應擴展，該反應包含極溫和且可改變規模之脫去反應作為關鍵步驟以獲得適用的呈對映異構性增濃形式之式(I)之構築嵌段。上文所引用之文獻中未揭示該方法。
1)在第一實施例中，本發明係關於一種合成(1R* ,4R* ,5S* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之非對映選擇性方法，該等化合物即為式(II)化合物(無論呈外消旋形式或呈對映異構性增濃形式)：
該方法包含以下各物之環化：
‧ 2-環己烯-1-酮，及
‧　式Ar-CH2 -CHO之化合物，其中Ar表示芳基；
在以下各物存在下：
‧　脯胺酸(無論呈外消旋形式或呈對映異構性增濃形式)；及
‧　選自由以下組成之群的溶劑：芳族溶劑、醚溶劑、氯化有機溶劑及酯；或其混合物；其中該溶劑以相對於2-環己烯-1-酮為約1至10體積(特別為約3至10體積)之量存在；
‧　及視情況在非對掌性鹼存在下；
其中該式(II)化合物藉由固體-液體分離與反應混合物分離。
實施例1)之方法為非對映選擇性方法。其通常產生大於90:10、特別大於95:5、尤其大於99:1之非對映異構體比率[相對於其他非對映異構體之總和：(1R* ,4R* ,5R* ,6R* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R* ,4R* ,5R* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R* ,4R* ,5S* ,6R* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮]之分離之(1R* ,4R* ,5S* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物。在特定實施例中，分離基本上非對映異構性純的式(II)化合物。
視情況在非對掌性鹼存在下進行實施例1)之方法。該方法較佳在不存在對掌性鹼(其較為昂貴且本發明方法中無需使用其獲得高度非對映選擇性)之情況下進行。該方法尤其在非對掌性鹼存在下或在完全不存在鹼之情況下進行。儘管並非較佳，但使用對掌性鹼(例如呈與非對掌性鹼之混合物形式)屬於本發明方法之範疇，因為本發明之非對映選擇性不會由於該對掌性鹼存在而受不利影響。任何非對掌性鹼均適用作非對掌性鹼，尤其較佳為市售之熟知鹼，涉及低成本物品。當添加至反應混合物中時，該鹼較佳使得反應混合物中pH值為約7至10(尤其為8至10)。該等鹼之較佳實例為非對掌性含N鹼、鹼水溶液或水性緩衝溶液；或其混合物。非對掌性含N鹼特別係選自由以下組成之群：三級胺鹼，如NR1 R2 R3 ，其中R1 、R2 及R3 獨立地表示烷基；1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；脒鹼，如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)及吡啶，其中吡啶未經取代(較佳)或經甲基單取代、雙取代或三取代。該非對掌性含N鹼通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量之量存在。鹼水溶液可為該非對掌性含N鹼之水溶液；或其特別為鹼金屬氫氧化物溶液，尤其諸如NaOH水溶液或KOH水溶液。該鹼水溶液通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.05當量至0.3當量之量存在。水性緩衝溶液特別為磷酸鈉緩衝液(例如20 mM Na3 PO4 緩衝液，pH 8)或熟習此項技術者已知的其他水性緩衝系統。該水性緩衝液通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.4至1體積之量存在。若使用混合物，則該等混合物較佳為非對掌性含N鹼與水性緩衝溶液之混合物。在該等混合物中，非對掌性含N鹼通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量之量存在；且水性緩衝液通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.4至1體積之量存在。實施例1)之方法亦可在完全不存在鹼之情況下進行。
市售脯胺酸(無論呈外消旋形式或呈對映異構性增濃形式)通常以約0.1至0.5當量之量使用。儘管並非本發明之本身部分，但以下內容應加以說明以便更好地理解本發明：已發現脯胺酸另外可由脯胺酸酯(諸如脯胺酸甲酯)替換。
用於實施例1)之方法之溶劑為芳族溶劑，諸如甲苯及苯甲醚(anisol)；醚溶劑，諸如第三丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、二噁烷及2-甲基-四氫呋喃；氯化有機溶劑，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯及1,2-二氯苯；或酯，諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸正丁酯；或該等溶劑之混合物。較佳溶劑為芳族溶劑，特別諸如甲苯；及醚溶劑，特別諸如第三丁基甲基醚(TBME)。所有溶劑均可在無額外乾燥程序下按購買品原樣使用。
2)在第二實施例中，根據實施例1)之方法在選自由以下組成之群的非對掌性鹼存在下進行：
‧　非對掌性含N鹼；
‧　鹼水溶液或水性緩衝溶液；及
‧　非對掌性含N鹼與水性緩衝溶液之混合物。
3)在第三實施例中，根據實施例1)或2)之方法在以下各物存在下進行：
‧　鹼水溶液或水性緩衝溶液；或
‧　非對掌性含N鹼與水性緩衝溶液之混合物。
根據實施例3)之該方法產生高非對映異構體純度之式(II)化合物，但即使當使用對映異構性增濃之脯胺酸時仍未觀測到對映異構性增濃。該方法產生外消旋式(II)化合物，在需要獲得呈外消旋形式之式(II)化合物的情況下可為較佳方法，但例如出於商業原因，較佳使用對映異構性增濃之D-脯胺酸或L-脯胺酸。該方法較佳在醚溶劑(特別為TBME)或芳族溶劑(特別為甲苯)或其混合物中進行。以下實施例7)至36)對實施例3)之該非對映選擇性方法進行必要修正。
本發明之其他實施例呈現於下文中：
4)在第四實施例中，根據實施例1)之方法在非對掌性含N鹼存在下或在不存在鹼之情況下進行。
根據實施例4)之該方法在非對掌性含N鹼存在下在不存在對掌性鹼、未添加鹼水溶液或水性緩衝溶液的情況下；或在未添加任何鹼，尤其不存在任何對掌性鹼、未添加鹼水溶液或水性緩衝溶液的情況下；在根據實施例1)之溶劑或溶劑混合物中，在未添加水的情況下進行。根據實施例4)之該方法產生如上所述之高非對映異構體純度之式(II)化合物。
此外，若使用對映異構性增濃之脯胺酸，則獲得對映異構性增濃之式(II)化合物。
5)在另一實施例中，根據實施例1)之方法在非對掌性含N鹼存在下進行。
根據實施例5)之該方法在非對掌性含N鹼存在下在未添加鹼水溶液或水性緩衝溶液的情況下，尤其於根據實施例1)之溶劑中，在未添加水的情況下進行。根據實施例5)之該方法產生如上所述之高非對映異構體純度之式(II)化合物。
此外，若使用對映異構性增濃之脯胺酸，則獲得對映異構性增濃之式(II)化合物。
6)在另一實施例中，根據實施例1)之方法在不存在鹼之情況下進行。
根據實施例6)之該方法在未添加任何鹼，尤其不存在任何對掌性鹼，且亦不存在非對掌性含N鹼之情況下且在未添加鹼水溶液或水性緩衝溶液的情況下，尤其於根據實施例1)之溶劑中，特別在未添加水的情況下進行。根據實施例6)之該方法產生如上所述之高非對映異構體純度之式(II)化合物。
此外，若使用對映異構性增濃之脯胺酸，則獲得對映異構性增濃之式(II)化合物。
7)另一實施例係關於根據實施例4)至6)之方法，其中該方法在對映異構性增濃之D-脯胺酸或L-脯胺酸(尤其為基本上純的D-脯胺酸或特別為L-脯胺酸)存在下進行。
在子實施例中，若該方法在L-脯胺酸存在下進行，則獲得呈對映異構性增濃形式之式(IIa)化合物，或在另一子實施例中，若該方法在D-脯胺酸存在下進行，則獲得呈對映異構性增濃形式之式(IIb)化合物：
8)另一實施例係關於根據實施例4)至7)之方法，其中對映異構體比率為至少約60:40(特別為至少約70:30)。
為避免任何疑問，若該方法在L-脯胺酸存在下進行，則對映異構體比率係指式(IIa)化合物:式(IIb)化合物之比率；且若該方法在D-脯胺酸存在下進行，則對映異構體比率係指式(IIb)化合物：式(IIa)化合物之比率；兩種比率均為至少約60:40(特別為至少約70:30)。
9)另一實施例係關於根據實施例4)至8)中任一者之方法，其中若該方法在對映異構性增濃之脯胺酸(尤其L-脯胺酸)存在下進行，則分離之對映異構性增濃之式(II)化合物在後續步驟中再結晶。用於該再結晶之溶劑較佳選自由醚(特別為THF)、乙腈、酮(特別為丙酮)及醇(特別為乙醇)組成之群。溶劑特別為THF或乙腈，尤其為THF。
10)另一實施例係關於根據實施例9)之方法，其中自該再結晶獲得之式(II)化合物之對映異構體比率為至少約90:10(特別為至少約95:5)。
11)另一實施例係關於根據實施例1)至10)中任一者之方法，其中該方法在芳族溶劑(特別為甲苯)或醚溶劑(特別為TBME)存在下進行。
12)另一實施例係關於根據實施例1)至10)中任一者之方法，其中該方法在芳族溶劑(特別為甲苯)存在下進行。
13)另一實施例係關於根據實施例4)至12)中任一者之方法，其中該溶劑基本上不含水。
14)另一實施例係關於根據實施例1)至13)中任一者之方法，其中該方法在約0℃至55℃之溫度下(尤其在約30℃至50℃下，特別在約45℃下)進行。
15)另一實施例係關於根據實施例2)至14)中任一者之方法，其中若存在該非對掌性含N鹼，則其分子量低於約200。
16)另一實施例係關於根據實施例2)至14)中任一者之方法，其中若存在該非對掌性含N鹼，則其選自由以下組成之群：NR1 R2 R3 ，其中R1 、R2 及R3 獨立地表示烷基；1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)；及吡啶，其中吡啶未經取代(較佳)或經甲基單取代、雙取代或三取代。
17)另一實施例係關於根據實施例2)至14)中任一者之方法，其中若存在該非對掌性含N鹼，則其選自由以下組成之群：三乙胺、二異丙基-乙胺、三丁胺、三辛胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及吡啶。
18)另一實施例係關於根據實施例1)至17)中任一者之方法，其中若存在該非對掌性含N鹼，則其選自由三乙胺、二異丙基-乙胺及三丁胺組成之群(尤其為三乙胺及二異丙基-乙胺)。
19)另一實施例係關於根據實施例1)至18)中任一者之方法，其中若存在該非對掌性含N鹼，則其以相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量(特別為約0.2當量至0.3當量；尤其為約0.25當量)之量存在。
20)另一實施例係關於根據實施例1)至19)中任一者之方法，其中脯胺酸以相對於2-環己烯-1-酮為約0.05當量至0.5當量(特別為約0.2當量至0.3當量；尤其為約0.25當量)之量存在。
21)另一實施例係關於根據實施例1)至20)中任一者之方法，其中該式Ar-CH2 -CHO之化合物以相對於2-環己烯-1-酮為約1當量至2當量(特別為約1當量至1.3當量；尤其為約1.1當量)之量存在。
22)另一實施例係關於根據實施例1)至21)中任一者之方法，其中該溶劑以相對於2-環己烯-1-酮為約3至10體積(尤其約5至7體積)之量存在。
23)另一實施例係關於根據實施例1)至22)中任一者之方法，其中該方法進行至少24小時(特別為約24小時至10天；尤其為約4天)。
24)另一實施例係關於根據實施例1至23)中任一者之方法，其中若使用非對掌性鹼，則反應混合物之pH值為約8至10。
在子實施例中，若非對掌性鹼由鹼水溶液或水性緩衝溶液組成或由非對掌性含N鹼與水性緩衝溶液之混合物組成，則反應混合物之pH值尤其為約9至10。
在另一子實施例中，若非對掌性鹼由非對掌性含N鹼組成，則反應混合物之pH值尤其為約8至9。若完全不使用鹼，則反應混合物之pH值通常為約6至8。
25)另一實施例係關於根據實施例1)至24)中任一者之方法，其中該式(II)化合物於反應混合物中以大於約70:30(特別大於約80:20，尤其大於90:10)之非對映異構體比率形成。
為避免任何疑問，在實施例25)中，術語「反應混合物中形成」之式(II)化合物之非對映異構體比率係指如使用反應混合物之製程中控制量測所觀測到之非對映異構體比率。術語關於式(II)化合物之非對映異構體比率係指式(II)化合物(1R* ,4R* ,5S* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮(無論呈外消旋形式或對映異構性增濃形式，因此對應於式(IIa)化合物或式(IIb)化合物或其任何混合物)與其他非對映異構體((1R* ,4R* ,5R* ,6R* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R* ,4R* ,5R* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮、(1R* ,4R* ,5S* ,6R* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮)之總和之比率；其中結構(dia-II)之化合物(1R* ,4R* ,5R* ,6R* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮(無論呈外消旋形式或對映異構性增濃形式)通常為最重要的次要非對映異構體：
26)另一實施例係關於根據實施例1)至25)中任一者之方法，其中該藉由固體-液體分離與反應混合物分離係如下達成：
‧　藉由在反應溫度下對沈澱產物進行固體-液體分離(尤其過濾)；或
‧　藉由
1.　使反應混合物冷卻至低於反應溫度之溫度，及
2.　對沈澱產物進行固體-液體分離(尤其過濾)。
27)本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至26)中任一者之方法，其中式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物：
28)另一實施例係關於根據實施例27)之方法，其中經脫去步驟實現該使式(II)化合物轉化為式(I)化合物。
29)另一實施例係關於根據實施例28)之方法，其中該脫去步驟包含活化式(II)化合物之醇官能基。
30)另一實施例係關於根據實施例28)或29)之方法，其中式(V)化合物[亦即化合物甲烷磺酸(1S* ,2R* ,3R* ,4S* )-6-側氧基-3-芳基雙環[2.2.2]辛-2-基酯]：
為該脫去步驟之中間物。
31)另一實施例係關於實施例27)至30)中任一者之方法，其中式(I)化合物分別以式(I)化合物之對映異構性增濃(R,R )-異構體及(S,S )-異構體形式獲得：
為避免任何疑問，實施例29)尤其係關於實施例27)至30)及實施例7)之方法，其中實施例8)至26)之特定條件進行必要修正。
32)另一實施例係關於實施例27)至30)中任一者之方法，其中式(I)化合物以外消旋形式或以任何比率之對映異構體混合物形式獲得；且式(I)化合物之對映異構性增濃(R,R )-異構體及(S,S )-異構體：
係分別藉由隨後使用製備型對掌性HPLC分離對映異構體而獲得。
為避免任何疑問，實施例32)尤其係關於實施例27)至30)及實施例3)，或實施例4)至6)中任一者之方法，其中脯胺酸以外消旋形式使用。
33)本發明之另一態樣係關於根據實施例27)至32)中任一者之方法，其中式(I)化合物進一步轉化為式(III)化合物：
其中R4 表示可由有機金屬試劑(尤其為有機鋰、有機鎂或有機硼試劑)引入之任何基團；R4 尤其表示烷基或芳基。
在子實施例中，藉由直接加成及脫去之順序或藉由使該有機金屬試劑與各別式(VI)之烯醇三氟甲烷磺酸酯偶合來實現該轉化：
34)另一實施例係關於根據實施例33)之方法，其中經加成-脫去順序來實現該轉化。
35)另一實施例係關於根據實施例34)之方法，其中式(VII)化合物為該加成-脫去順序中之中間物：
其中該式(VII)化合物藉由該有機金屬試劑與式(I)化合物之酮之加成反應獲得。
36)另一實施例係關於根據實施例33)至35)中任一者之方法，其中R4 與Ar不同；亦即式(III)化合物不為C2 對稱性。
37)另一實施例係關於實施例33)至36)中之任一者之方法，其中式(III)化合物分別以式(III)化合物之對映異構性增濃(R,R )-異構體及(S,S )-異構體形式獲得：
為避免任何疑問，實施例37)尤其係關於實施例31)之方法。
38)本發明之另一態樣係關於新穎的具有相對組態(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )之式(V)化合物[亦即該化合物為甲烷磺酸(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )-6-側氧基-3-芳基雙環[2.2.2]辛-2-基酯]：
其中
Ar表示芳基。
在子實施例中，該式(V)化合物特別為對映異構性增濃的(較佳為基本上對映異構性純的)；亦即該化合物為具有絕對組態(1R,2S,3S,4R)之對映異構性增濃化合物或具有絕對組態(1S,2R,3R,4S)之對映異構性增濃化合物。
該等化合物為實施例30)之方法中之中間物。
39)另一實施例係關於根據實施例38)之式(V)化合物，其選自由以下組成之群：甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯；及rac-甲烷磺酸(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯。
40)本發明之另一態樣係關於根據實施例27)至32)中任一者之方法，其中式(I)化合物(其中在此特定情況下，Ar表示苯基)進一步轉化為以下化合物中之任一者：rac-異丁酸(1R* ,2R* ,4R* )-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯、異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或尤其為異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
根據實施例40)之該多步驟轉化尤其描述於WO 2009/130679中(實例1A、2A、3A)，該參考文獻以全文引用的方式併入本文中：在第一步驟中，式(I)化合物(其中在此特定情況下，Ar表示苯基)(且其中應充分瞭解，該式(I)化合物可以外消旋或適當對映異構性增濃形式使用)轉化為(1R* ,2R* ,4R* )-2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸第三丁酯；其又脫除保護基，產生化合物(1R* ,2R* ,4R* )-(2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-乙酸；該化合物又與3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺偶合，產生(1R* ,2R* ,4R* )-N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-2-(2-羥基-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基)-N-甲基-乙醯胺；其又可還原為(1R* ,2R* ,4R* )-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-醇；該化合物又可經醯化為化合物(1R* ,2R* ,4R* )-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯，其為鈣離子通道阻斷劑。
如本文中所用之術語「芳基」意謂苯基或萘基(較佳為苯基)，該基團未經取代(較佳)或經單取代、雙取代或三取代，其中取代基獨立地選自由(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、鹵素、(C1-3 )氟烷基及(C1-3 )氟烷氧基組成之群。
術語「雜芳基」意謂含有1至最多4個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5至10員單環或稠合雙環芳環。單環雜芳基之實例為5員單環雜芳基，諸如呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；及6員單環雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。雙環雜芳基之實例包含8員雙環雜芳基，諸如4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基及咪唑并[2,1-b]噻唑基；9員雙環雜芳基，諸如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；及10員雙環雜芳基，諸如喹啉基、異喹啉基、啶基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基及酞嗪基。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至8個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。術語「(Cx-y )烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷基。舉例而言，(C1-4 )烷基含有1至4個碳原子。烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳為甲基及乙基。最佳為甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中烷基如先前定義。術語「(Cx-y )烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烷氧基。舉例而言，(C1-4 )烷氧基意謂式(C1-4 )烷基-O-基團，其中術語「(C1-4 )烷基」具有先前給出之含義。(C1-4 )烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。較佳為乙氧基且尤其為甲氧基。
術語「氟烷基」係指含有1至3個碳原子之如先前定義之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟置換。術語「(Cx-y )氟烷基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之氟烷基。舉例而言，(C1-3 )氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟置換。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。較佳為(C1 )氟烷基，諸如三氟甲基。
術語「氟烷氧基」係指含有1至3個碳原子之如先前定義之烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子已經氟置換。術語「(Cx-y )氟烷氧基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3 )氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子已經氟置換。氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。較佳為(C1 )氟烷氧基，諸如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
如本文中所用之術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘，較佳為氯。
如用於取代基R4 之術語「可由有機金屬試劑引入之任何基團」意謂可經能夠在酮羰基上進行加成反應的有機金屬試劑安裝之各種殘基。該術語尤其表示可使用有機鋰、有機鎂、有機硼、有機鋁或有機鋅試劑，特別為有機鋰、有機鎂或有機硼試劑引入之任何殘基。該等殘基之實例為烷基；芳基；烯基；及經一或多個選自氟、烷氧基、芳基及-CO-R5 (其中R5 為烷基或烷氧基)之取代基取代的烷基。此外，在一些情況下，亦可經有機金屬試劑引入雜芳基，尤其諸如5或6員雜芳基。該等殘基之較佳實例為烷基及芳基。
如本文中單獨或組合使用之術語「烯基」係指含有2至6個碳原子及至少1個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「(Cx-y )烯基」(x及y各為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前定義之烯基。烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基(亦稱為「烯丙基」)、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基，尤其為乙烯基或2-丙烯基。
術語「固體-液體分離」係指熟習此項技術者熟知的常用固體-液體分離技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook,第7版,Perry,R.H.;Green,D. W. McGraw-Hill 1997)。詳言之，該術語包括諸如過濾、離心及重力沈積之技術；尤其為過濾。
術語「液體-液體萃取」係指熟習此項技術者熟知的常用液體-液體萃取或洗滌技術(參見例如Perry's Chemical Engineers' Handbook,第7版,Perry,R.H.;Green,D. W. McGraw-Hill 1997)。詳言之，該術語包括使用沈降器、旋風器、離心機、混合器-沈降器、各種連續接觸設備之洗滌或萃取技術；蒸餾：分批及連續蒸餾；及超臨界流體分離技術。
除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」之前之術語「約」係指自X減10% X延伸至X加10% X之區間，且較佳係指自X減5% X延伸至X加5% X之區間。若術語約置於某一範圍之前，則各別區間將適用於該範圍的兩個端點值。在特定溫度情況下，在本申請案中置於溫度「Y」之前之術語「約」係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，且較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之區間。
當詞語「在…之間」或「至」用於描述數值範圍時，應理解，所指示範圍之端點明確包括於該範圍中。舉例而言，若溫度範圍描述為介於40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此意謂端點40℃及80℃包括於該範圍中；或若變數定義為介於1與4之間(或1至4)的整數，則此意謂變數為整數1、2、3或4。
表述% w/w係指與所述組合物之總重量相比之重量百分比。同樣，表述v/v係指所述兩種組分之體積比。同樣，表述% a/a係指層析圖中相對於曲線下面積(亦即積分)之純度，較佳量度UV吸收。表述「體積(vol)」表示體積(L，例如溶劑體積)/重量(kg，例如反應物重量)。舉例而言，7體積表示7公升(溶劑)/公斤(反應物)。
術語「增濃」，例如當用於對映異構體或非對映異構體情形中時，在本發明之情形中應理解為尤其意謂各別對映異構體/非對映異構體以明確指定之比率(進行必要修正：純度)存在；通常相對於各別其他對映異構體/非對映異構體以至少60:40，尤其至少70:30且特別為至少90:10之比率存在(進行必要修正：純度為60%/70%/90%)。該術語較佳係指各別基本上純的對映異構體/非對映異構體。
術語「基本上」，例如當用於諸如「基本上純」之術語中時，在本發明之情形中應理解為尤其意謂各別立體異構體/組合物/化合物等為至少90重量百分比、尤其至少95重量百分比且特別為至少99重量百分比之量之各別純立體異構體/組合物/化合物等。
立體異構體之相對組態表示如下：例如，若未明確提及為外消旋物，則甲烷磺酸(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯表示甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯或甲烷磺酸(1S,2R,3R,4S)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯，或該兩種對映異構體之任何混合物。
根據本發明，可藉由下文給出之方法製備式(I)至式(III)之化合物。通常，該等化合物根據以下一般反應流程1至5中概述之一般反應順序來製備。Ar具有實施例1)中給出之含義。
一般反應流程1：
在步驟a 之第一變體中，2-環己烯-1-酮與苯乙醛在脯胺酸及視情況選用之非對掌性含N鹼存在下反應，獲得式(II)化合物[此處：對應於式(IIa)之對映異構性增濃非對映異構體]。典型條件如下：溶劑可為芳族溶劑，諸如甲苯及苯甲醚；醚溶劑，諸如第三丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、二噁烷及2-甲基-四氫呋喃；氯化有機溶劑，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯及1,2-二氯苯；或酯，諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸正丁酯。較佳溶劑為芳族溶劑，諸如甲苯；及醚溶劑，諸如第三丁基甲基醚(TBME)。溶劑以相對於2-環己烯-1-酮為3至10體積(通常5至7體積)之量使用。脯胺酸以相對於2-環己烯-1-酮為約0.05當量至0.5當量(通常約0.25當量)之量存在。苯乙醛(Ar-CH2 -CHO)以相對於2-環己烯-1-酮為約1當量至2當量(通常約1.1當量)之量存在。若存在，則較佳之非對掌性含N鹼為三級胺鹼，如三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺。該非對掌性含N鹼可以例如相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量(通常為0.25當量)之量存在。反應溫度為0-55℃，通常為45℃。反應進行至少24小時，通常為約4天。該時間後，向混合物中添加水。水之量為相對於2-環己烯-1-酮為約1至5體積，通常為約2體積。接著藉由固體-液體分離處理混合物。舉例而言，可在反應溫度下過濾或首先冷卻至20-25℃且接著過濾。濾餅首先用水洗滌，接著用溶劑(例如甲苯)洗滌。用於水及甲苯洗滌步驟之水及甲苯之量為相對於2-環己烯-1-酮為1-3體積，通常為約1體積。重複洗滌步驟多達5次，通常為3次。在減壓下於高溫(通常為45℃)下乾燥所得式(II)化合物。根據此方案合成之式(II)化合物之非對映異構體比率通常高於99:1且對映異構體比率(e.r.)高於60:40。
自以上方法獲得之對映異構性增濃之式(II)化合物之後續再結晶(特別自THF(約10體積)再結晶)通常使對映異構體比率為至少90:10。
在第二變體中，在存在或不存在該等非對掌性含N鹼之情況下使用鹼水溶液來產生呈外消旋形式之式(II)化合物。典型條件如下：鹼水溶液特別為鹼金屬氫氧化物溶液，尤其諸如NaOH水溶液或KOH水溶液。該鹼水溶液通常以相對於2-環己烯-1-酮為約0.05當量至0.3當量(通常0.25當量)之量存在。水性緩衝溶液特別為磷酸鈉緩衝液(例如20 mM Na3 PO4 緩衝液，pH 8)或熟習此項技術者已知的其他水性緩衝系統。該水性緩衝液以相對於2-環己烯-1-酮為約0.4至1體積(通常0.7體積)之量存在。若使用混合物，則該等混合物較佳為非對掌性含N鹼與水性緩衝溶液之混合物。在該等混合物中，非對掌性含N鹼以相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量(通常0.25當量)之量存在；且水性緩衝液以相對於2-環己烯-1-酮為約0.4至1體積(通常0.7體積)之量存在。反應進行至少24小時，通常為1-4天。
步驟a 之技術優點為：
‧　獲得高非對映異構體純度之化合物。
‧　使用商業上容易獲得且便宜的催化劑系統。
‧　合成過程簡單，有效且適於大規模使用。
‧　可藉由選擇適當反應條件獲得對映異構性增濃或外消旋式(II)化合物。
‧　對映異構性增濃之式(II)化合物可由後續再結晶步驟進一步增濃。
一般反應流程2：
在步驟b 中，式(II)化合物[此處：對應於式(IIa)之對映異構性增濃非對映異構體]在鹼存在下轉化為相應的式(V)之甲磺酸酯衍生物。典型條件如下：合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯或苯)、醚(諸如THF、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷或第三丁基甲基醚)、極性非質子性溶劑(諸如DMSO、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺)或氯化烴(諸如DCM)。最佳溶劑為甲苯。較佳試劑為甲烷磺醯氯，其以約1-2當量/當量式(II)化合物使用，通常以約1.3當量使用。適當鹼為三乙胺，二乙基異丙胺或吡啶，其量為約1.5-3當量/當量式(II)化合物，通常為約1.5當量。反應通常在約10-25℃下進行約10-60分鐘。反應完成後，添加水，接著進行相分離且溶劑換為步驟c 之溶劑。或者，可藉由使式(II)化合物與苯甲醯氯在室溫下於DCM中在三乙胺存在下反應來實現活化。或者，可藉由自庚烷/EtOAc(1:1 v/v)或甲苯結晶獲得呈結晶形式之式(V)化合物。
在步驟c 中，藉由脫去甲烷磺酸使式(V)化合物轉化為式(I)化合物[此處：對應於對映異構性增濃之式(I)化合物]。合適溶劑為芳族溶劑(諸如甲苯、苯、氯苯或二甲苯)、極性非質子性溶劑(諸如DMSO、環丁碸、DMF、N-甲基吡咯啶酮或二甲基乙醯胺)、沸點較高之腈(諸如乙腈或丁腈)、沸點較高之醚(諸如雙(2-甲氧基乙基)醚)、沸點較高之氮鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯)或吡啶類(諸如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)。反應在約85-160℃下，通常在約100-150℃下進行。反應時間自10分鐘至16小時變化，通常為約0.5-2小時。
在較佳變體中，使用上文所提及之溶劑在鹼存在下進行反應步驟c 。在此情況下，當使用鹼性溶劑(諸如上文所提及之沸點較高之氮鹼或吡啶類)時，該等溶劑可同時用作溶劑及鹼。通常，合適鹼為脒或胍鹼(諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯)、三級胺(諸如1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷或四甲基丙二胺)、無機鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鋰)或醇化物(諸如甲醇、乙醇或第三丁醇之鋰、鈉或鉀鹽)。鹼以約1-10當量/當量式(V)化合物之量(通常為約1-2當量)使用。當同時用作溶劑及鹼時，該等鹼以相對於式(V)化合物為約1-15體積、特別為5-10體積之量使用。可能添加劑為碘化物(諸如NaI)或鋰鹽(諸如LiBr)，其以約0.1-1當量/當量式(V)化合物之量使用。在特定變體中，在約140℃下於甲苯中在2當量1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯存在下經約1小時實現脫去。在另一特定變體中，在約100℃下於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯中在約1.5當量Li2 CO3 存在下經約0.5小時實現脫去。
在第二變體中，於DMSO中在二氧化矽存在下在不存在鹼之情況下進行反應步驟c 。
在第三變體中，在不存在鹼之情況下藉由在140-150℃下於合適溶劑(如鄰二甲苯、氯苯、3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、環丁碸、DMF、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,4,6-三甲基吡啶)中加熱式(V)化合物1-2小時進行反應步驟c 。用於此變體之較佳溶劑為環丁碸、N-甲基吡咯啶酮且尤其為2,4,6-三甲基吡啶。式(V)化合物之濃度為約0.5-10體積(亦即0.5-10公升溶劑/當量式(V)化合物)，通常為約1體積。反應完成後，相繼添加1 N HCl水溶液及合適溶劑(諸如iPrOAc、EtOAc、甲苯或庚烷)。較佳溶劑為iPrOAc、EtOAc或庚烷。有機相用稀HCl水溶液洗滌且藉由共沸蒸餾乾燥。
在步驟c 之較佳變體中，藉由自合適溶劑(如庚烷、第三丁基甲基醚、庚烷與第三丁基甲基醚之混合物)結晶來分離式(I)化合物。用於結晶之較佳溶劑為庚烷。
在另一變體中，合併步驟b 與步驟c ：因此藉由簡單過濾反應混合物獲得式(V)化合物且在約135℃下攪拌濾液約1-2小時以獲得式(I)化合物。
步驟b 及c 之技術優點：
‧　步驟c 極為緊湊，因此獲得高通量。
‧　步驟b 及c (尤其在使用較佳方法之情況下)產生具有高化學純度之粗式(I)化合物，因此可藉由結晶進一步提高純度，尤其在式(I)化合物為低熔點固體(其在粗產物具有低純度之情況下可能難以結晶)之情況下。
‧　可合併兩個步驟b 及c 且以一鍋法進行，從而提高效率。
一般反應流程3：
或者，式(II)化合物可在無中間形成式(V)化合物之情況下轉化為式(I)化合物。在步驟d 中，在約50-150℃下於溶劑中或無溶劑情況下以合適布忍斯特酸(Bronsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)(諸如在氯化銅(I)存在下乙酸合併乙酸鈉、聚磷酸、亞硫醯氯、磷醯氯或二異丙基碳化二亞胺，或單獨乙酸)處理式(II)化合物約1-16小時。較佳試劑為亞硫醯氯。在此情況下，反應在約50℃下在無溶劑情況下進行約3小時。
一般反應流程4：
或者，在步驟e 中，可藉由對掌性相上之層析使外消旋式(I)化合物分離為兩種各別對映異構體：(R,R )-式(I)及(S,S )-式(I)。合適溶劑為烴與酯之混合物，諸如正庚烷與EtOAc之混合物，較佳為75:25 v/v；或者具有0.01-0.3%三乙胺。此外，甲醇可用作溶離劑(較佳具有0.01-0.3%三乙胺)。合適管柱包含Chiralpak AS-V或Chiralpak IA(例如20 μm)。
步驟e 之技術優點為：
‧　可獲得兩種對映異構體，尤其當用於製備式(III)化合物時。
‧　對掌性固定相上之分離效率較高。
一般反應流程5：
在步驟f 中，式(I)化合物可轉化為式(III)化合物。此轉化可類似於公開程序(而二酮為基質，首先合成烯醇三氟甲磺酸酯，接著與格林納試劑(Grignard reagent)在例如Pd催化劑存在下偶合，參見Hayashi等人，J. Am. Chem. Soc .2004 ,126 ,13584)或藉由相繼以有機金屬試劑處理(第一子步驟)，接著脫水(第二子步驟)來實現。合適有機金屬試劑為有機鋰、有機鎂或有機硼化合物，較佳為有機鎂試劑(格林納試劑)。可添加其他金屬鹽，如三氯化鈰或三氯化鑭、二氯化鋅、氯化銅、氯化鋰、(三甲基矽烷基)氯化鎂、氯化鎂。與有機金屬試劑之反應在-80℃與30℃之間，較佳在-10℃與30℃之間進行。用於第一子步驟之合適溶劑為醚(如THF或2-甲基四氫呋喃、二甲氧基甲烷)及芳族溶劑(如甲苯)，較佳為THF或甲苯及其混合物。在第二子步驟中，中間物以酸(較佳為無機酸水溶液，最佳為HCl水溶液)或磺醯氯(尤其為甲烷磺醯氯)處理。第二子步驟在20-100℃下，通常在20-40℃下進行。水性處理得到二烯，其可藉由層析或結晶進一步純化。在變體中，可向有機金屬試劑中添加式(I)化合物。一般反應流程5中描繪之方法可類似地用於對映異構性增濃化合物以得到對映異構體增濃之式(III)化合物。
步驟f 之技術優點為：
‧C1 對稱性對掌性二烯或C2 對稱性對掌性二烯之合成較為靈活，對催化之作用為迄今最大。
以下實例進一步說明本發明。
實例
給出之所有溫度均為外部溫度且以℃表示。化合物藉由1 H-NMR(400 MHz)或13 C-NMR(100 MHz)表徵(Bruker；相對於所用溶劑以ppm給出化學位移；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰；p=五重峰；hex=六重峰；hept=七重峰；m=多重峰；br=寬峰；偶合常數以Hz給出)；定量NMR之內標為1,4-二甲氧苯；藉由LC-MS及對掌性HPLC進行(方法定義如下)；tR 以分鐘給出。熔點以Bchi熔點裝置B540量測且未經校正。除非另有說明，否則產率按原樣給出。經校正之產率係藉由起始物質及產物之NMR分析(利用內標)校正。
LC-MS方法1：
Agilent G1956B(MS，電離：ESI+，APCI)，Agilent G1312B倉式泵，Agilent G1315C DAD，Agilent G1316B(恆溫管柱腔)，Agilent G1367C(自動取樣器)
注射體積：2 μL
管柱：Kinetex C18，2.6 μm，2.1×50 mm
管柱流動速率：1 ml/min
溶離劑：溶離劑A：水，0.08% TFA(三氟乙酸)
溶離劑B：乙腈，0.012% TFA
梯度：2.0 min　95% B
2.8 min　95% B
3.0 min　5% B
壓力：380巴
溫度：40℃
偵測波長：210 nm
LC-MS方法2：
與LC方法1相同之硬體
注射體積：2 μL
管柱：Eclipse Plus C18，1.8 μm，2.1×50 mm
管柱流動速率：1 ml/min
溶離劑：溶離劑A：水，0.08% TFA(三氟乙酸)
溶離劑B：乙腈，0.012% TFA
梯度：2.0 min　95% B
2.8 min　95% B
3.0 min　5% B
壓力：480巴
溫度：50℃
偵測波長：210 nm
對掌性HPLC方法：
Dionex HPG-3400SD倉式泵，Dionex DAD-3000
注射體積：2 μL
管柱：ChiralPak AS-H，4.6×250 mm，5 m
管柱流動速率：0.8 ml/min
溶離劑：庚烷(60%)/2-丙醇(40%)
濃度：4 mg/mL庚烷/2-丙醇，1:1
偵測波長：210 nm
溫度：25℃
縮寫(如本文及以上說明中所用)：
aqu.　水性
DCM　二氯甲烷
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
d.r.　非對映異構體比率
DSC　差示掃描熱量測定
ee　對映異構體過量
equ.　當量
e.r.　對映異構體比率
EtOAc　乙酸乙酯
h　小時
iPrOAc　乙酸異丙酯
IPC　製程中控制
LC-MS　液相層析-質譜分析
GC-MS　氣相層析-質譜分析
min.　分鐘
m.p.　熔點
Ms　甲烷磺醯基(甲磺醯基，-SO2 -CH3 )
org.　有機
rac.　外消旋
r.t.　室溫
soln.　溶液
TBME　第三丁基甲基醚
temp.　溫度
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析
tR 　滯留時間
% w/w　質量%(NMR分析法)
% a/a　面積%(藉由面積%表示之純度)
實例1：
製備(1R,4R,5S,6S)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮(化合物2)
一般方法1：
流程1：步驟a (一般方法)
在氮氣下在20-25℃下向2-環己烯-1-酮(1重量，1當量)及苯乙醛(1.1當量)於甲苯(7體積)中之混合物中相繼添加L-脯胺酸(0.25當量)及鹼(0.25當量)。在45℃下攪拌混合物4天。冷卻懸浮液至20-25℃，添加水(2體積)且在20-25℃下攪拌混合物15分鐘。過濾懸浮液且用水(3×1體積)洗滌，接著用甲苯(3×1體積)洗滌。在真空中於45℃下乾燥濾餅，得到化合物2 。
一般方法2：
在氮氣下在20-25℃下向2-環己烯-1-酮(1重量，1當量)及苯乙醛(1.1當量)於指定溶劑(6體積)中之混合物中添加L-脯胺酸(0.25當量)。在45℃下攪拌混合物3天。冷卻懸浮液至20-25℃，添加水(2體積)且在20-25℃下攪拌混合物15分鐘。過濾懸浮液且用水(3×1體積)洗滌，接著用指定溶劑(3×1體積)進行洗滌步驟。在真空中於45℃下乾燥濾餅，得到化合物2 。
藉由1 H NMR及13 C NMR、LC-MS方法1及對掌性HPLC進行分析。藉由對掌性HPLC方法測定非對映異構體比率(2 :dia-2 之比率；根據對掌性HPLC方法，其他非對映異構體<0.5%)及對映異構體比率(2 :ent-2 之比率)。
2 ：無無無色固體；LC-MS方法1：>99% a/a，tR =1.23，[M-18+1]+ =199；1 H-NMR(CDCl3 ): δ=7.34-7.42(m,4 H),7.27-7.32(m,1 H),4.48(t,J =3.7 Hz,1 H),2.93-2.97(m,1 H),2.58(q,J=3.1 Hz,1 H),2.49-2.56(m,1 H),2.35-2.44(m,2 H),1.87-1.95(m,3 H),1.72-1.83(m,1 H),1.42-1.53(m,1 H)；13 C-NMR(CDCl3 ): δ=215.40,142.21,128.60,127.56,126.59,74.37,52.83,51.50,45.55,34.42,20.21,18.22。
1L)製備(1 S ,4 S ,5 R ,6 R )-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮 (化合物ent-2)
在20-25℃下向D-脯胺酸(2.93 g)、N-乙基-二異丙胺(4.36 mL)於甲苯(70 mL)中之混合物中添加2-環己烯-1-酮(10 mL)及苯乙醛(14.6 mL)。在45℃下攪拌混合物3天。根據LC-MS方法1之IPC指示轉化率>99%。冷卻懸浮液至20-25℃且過濾。濾餅用水(3×10 mL)洗滌，接著用甲苯(3×10 mL)洗滌。在過濾器上藉由經過濾器吸入空氣來乾燥濾餅。產量：13.2 g，60%。1 H-NMR(CDCl3 )對應於化合物ent-2 之結構。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=27:73(2 :ent-2 )，非對映異構體純度：100%；LC-MS方法1：100% a/a，tR =1.19。
實例2：
製備 rac -(1 R * ,4 R * ,5 S * ,6 S * )-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2- 酮(化合物rac-2)
實例2A) 在20-25℃下向L-脯胺酸(5.87 g)、2-環己烯-1-酮(20 g)及苯乙醛(29.9 g，1.1當量)於甲苯(140 mL)中之混合物中添加N-二異丙基乙胺(6.6 mL)及20 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 8，14 mL)。在45℃下攪拌混合物10天。過濾懸浮液(pH 8-9)。濾餅用水(3×10 mL)洗滌，接著用甲苯(3×20 mL)洗滌。在減壓下於45℃下乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之rac-2 。產量：15.7 g，36%。1 H-NMR(CDCl3 )對應於化合物rac-2 之結構。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=50:50，非對映異構體純度：100%；LC-MS方法1：100% a/a，tR =1.23。
實例2B) 在20-25℃下向L-脯胺酸(1.46 g)於TBME(34 mL)中之混合物中添加2-環己烯-1-酮(5 g)及苯乙醛(8.1 g，1.2當量)。添加1 N NaOH(3.47 mL)後，在20-25℃下攪拌混合物1天。過濾懸浮液(pH 8-9)。濾餅用水(3×5 mL)洗滌，接著用TBME(3×5 mL)洗滌。在減壓下於45℃下乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之rac-2 。產量：2.59 g，24%。1 H-NMR(CDCl3 )對應於化合物rac-2 之結構。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=50:50，非對映異構體純度：100%。
實例2C) 在20-25℃下向L-脯胺酸(1.46 g)於TBME(34 mL)中之混合物中添加2-環己烯-1-酮(5 g)及苯乙醛(13.5 g，2當量)。添加1 N NaOH(3.47 mL)後，在20-25℃下攪拌混合物1天。過濾懸浮液(pH 8-9)。濾餅用水(3×5 mL)洗滌，接著用TBME(2×4 mL)洗滌。在減壓下於45℃下乾燥濾餅，得到呈淡黃色固體狀之rac-2 。產量：3.4 g，32%。1 H-NMR(CDCl3 )對應於化合物rac-2 之結構。
實例3：
對映異構性增濃(1R,4R,5S,6S)-6-羥基-5-苯基雙環[2.2.2]辛-2-酮(化合物2)之再結晶：
實例4：
製備(1R,4R)-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物1)
流程2：自化合物2 合成化合物1 之反應順序。
4.1　製備甲烷磺酸(1R,2S,3S,4R)-6-側氧基-3-苯基雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化合物5)
化合物2(25 g)及三乙胺(24 mL)相繼溶解於DCM(125 mL)中。懸浮液冷卻至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(11.6 mL)。1.5小時後，洗滌並過濾混合物且濾液用水(3×125 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之化合物5 ，其在室溫下凝固。產量：32.5 g，96%。
在50℃下20 g產物溶解於庚烷(350 mL)及EtOAc(350 ml)中且經矽膠(15 g)過濾。冷卻濾液至0℃，過濾且用庚烷(100 mL)洗滌濾餅，得到第一批呈無色固體狀之化合物5 。第一批產量：8.33 g(回收率42%)。自母液濾出其他晶體，得到第二批呈無色固體狀之化合物5 。第二批產量：2.75 g。
熔點=87℃(藉由DSC獲得峰值)；LC-MS方法1：100% a/a，tR =1.4，[M-96+1]+=199；1 H-NMR(CDCl3 ): δ=7.38-7.49(m,2 H),7.30-7.38(m,3 H),5.45(t,J =3.8 Hz,1 H),3.22-3.30(m,1 H),2.88-3.00(m,4 H),2.54-2.63(m,1 H),2.44-2.53(m,1 H),2.35-2.42(m,1 H),1.96-2.08(m,2 H),1.71-1.88(m,1 H),1.43-1.60(m,1 H)；13 C-NMR(CDCl3 ): δ=210.97,139.91,129.03,127.34,82.51,50.59,48.58,45.54,39.45,35.41,20.21,18.02。
4.2　製備(1R,4R)-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物1)
步驟b 及c 共同以對映異構體比率72:28之化合物2 為起始物質。
化合物2 (100 g，對映異構體比率72:28)及三乙胺(97 mL)相繼溶解於甲苯(500 mL)中。懸浮液冷卻至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(46.5 mL)。10分鐘後，IPC(LC-MS方法1)顯示轉化率>99%。混合物用水(2×250 mL)洗滌且在減壓下濃縮至乾燥，得到呈淡黃色油狀之化合物5 ，其在室溫下凝固。化合物5 之產量：136 g，100%。NMR分析：95% w/w。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=72:28；LC-MS方法1：100% a/a，tR =1.39，[M-96+1]+ =199。CDCl3 中之1 H-NMR資料對應於該結構。
化合物5 (67.8 g)溶解於2,4,6-三甲基吡啶(65 mL)中且在140-145℃下攪拌80分鐘。添加2 N HCl(320 mL)及庚烷(800 mL)且各層分離。有機相相繼用2 N HCl(2×170 mL)及水(170 mL)洗滌且經由MgSO4 過濾。在減壓下於50℃下蒸發濾液至乾燥，得到呈油狀之粗化合物1 。
粗化合物1 產量：36 g，79%。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=69:31。LC-MS方法1：95.2% a/a，tR =1.54；CDCl3 中之1 H-NMR資料對應於該結構。
在50℃下此粗產物(36 g)溶解於TBME(30 mL)中。冷卻至0℃且在0℃下攪拌0.5-1小時後，過濾懸浮液且用TBME(3×3 mL)洗滌濾餅。在減壓下於50℃下乾燥產物，得到呈無色固體狀之第一批晶體1#1(cryst1#1)。
晶體1#1：11.95 g，回收率33%，產率26%(以化合物5計)。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=98:2。CDCl3 中之1 H-NMR資料對應於該結構。
第一次結晶之母液用庚烷(30 ml)稀釋且在0℃下攪拌0.5小時。過濾懸浮液且用TBME(3×1 mL)洗滌濾餅。在減壓下於50℃下乾燥產物，得到呈無色固體狀之第二批晶體1#2。
晶體1#2：1.63 g，4%。對掌性HPLC方法：對映異構體比率=98:2。CDCl3 中之1 H-NMR資料對應於該結構。
實例5：
對映異構性增濃(1 R ,4 R )-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化 合物1)之再結晶：
實例6：
製備rac-(1R * ,4R * )-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化合物 rac-1)
6.1　製備 rac -甲烷磺酸(1R * ,2S * ,3S * ,4R * )-6-側氧基-3-苯基 雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化合物rac-5)
化合物rac-2 (171 g)及三乙胺(221 mL)相繼溶解於DCM(1200 mL)中。懸浮液冷卻至0℃且在10-20℃下添加甲烷磺醯氯(11.6 mL)。1小時後，濃縮混合物至乾燥。殘餘物溶解於iPrOAc(1 L)及水(1 L)中。各層分離且水相用iPrOAc(500 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物，得到呈棕色油狀之化合物rac-5 ，其未經進一步純化即用於下一步驟。產量：208 g(粗產量)，89%。LC-MS方法2：70% a/a，tR =1.1。1 H-NMR(CDCl3 )：對應於化合物rac-5 。
6.2　製備 rac -(1R * ,4R * )-5-苯基雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮(化 合物rac-1)
在室溫下向LiBr(56 g)及Li2 CO3 (48 g)於DMF(570 mL)中之懸浮液中添加化合物rac-5 (190 g)於DMF(380 mL)中之溶液。加熱所得混合物至150℃並保持1小時。冷卻至室溫。添加水(1300 mL)及iPrOAc(1300 mL)且各層分離。有機層用鹽水(1300 mL)、水(1300 mL)洗滌且在真空中於50℃下濃縮至乾燥，得到化合物rac-1 。產量：117 g(粗產量)，91%。在120℃及0.001毫巴下藉由短程蒸餾純化108 g此粗產物，得到47 g(37%)化合物rac-1 。LC-MS方法2：97% a/a，tR =1.26。1 H-NMR(CD3 OD)：δ=對應於化合物rac-1 。

Claims (18)

  1. 一種合成(1R* ,4R* ,5S* ,6S* )-6-羥基-5-芳基雙環[2.2.2]辛-2-酮化合物之方法，該等化合物即為式(II)化合物： 該方法包含以下各物之環化：●2-環己烯-1-酮，及●式Ar-CH2 -CHO之化合物，其中Ar表示芳基；其中執行該方法時：在不存在對掌性鹼之情況下；且在以下各物存在下：脯胺酸；及選自由以下組成之群的溶劑：芳族溶劑、醚溶劑、氯化有機溶劑及酯；或其混合物；其中該溶劑以相對於2-環己烯-1-酮為約1至10體積之量存在；或者●在非對掌性鹼存在下；●或在不存在鹼之情況下；其中該式(II)化合物藉由固體-液體分離與該反應混合物分離。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法在非對掌性鹼存在下進行。
  3. 如請求項2之方法，其中該非對掌性鹼為非對掌性含N 鹼。
  4. 如請求項3之方法，其中該非對掌性含N鹼係選自由以下組成之群：NR1 R2 R3 ，其中R1 、R2 及R3 獨立地表示非對掌性C1 -C8 -烷基；1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷；1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯；及吡啶，其中該吡啶未經取代或經甲基單取代、雙取代或三取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法在對映異構性增濃之D-脯胺酸或L-脯胺酸存在下進行。
  6. 如請求項5之方法，其中該方法在芳族溶劑或醚溶劑存在下進行。
  7. 如請求項5之方法，其中該非對掌性含N鹼以相對於2-環己烯-1-酮為約0.1當量至0.5當量之量存在。
  8. 如請求項7之方法，其中脯胺酸以相對於2-環己烯-1-酮為約0.05當量至0.5當量之量存在。
  9. 如請求項8之方法，其中該式Ar-CH2 -CHO之化合物以相對於2-環己烯-1-酮為約1當量至2當量之量存在。
  10. 如請求項9之方法，其中該溶劑以相對於2-環己烯-1-酮為約5至7體積之量存在。
  11. 如請求項10之方法，其中該反應混合物之pH值為約8至10。
  12. 如請求項11之方法，其中該藉由固體-液體分離與該反應混合物分離係如下達成：藉由在反應溫度下過濾沈澱產物；或 藉由1.使該反應混合物冷卻至低於反應溫度之溫度，及2.過濾沈澱產物。
  13. 如請求項5之方法，其中該分離之對映異構性增濃之式(II)化合物在後續步驟中再結晶，其中用於此再結晶的該溶劑為THF或乙腈。
  14. 如請求項5之方法，其中該式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物： 其中使該式(II)化合物轉化為該式(I)化合物係經脫去步驟實現。
  15. 如請求項14之方法，其中式(V)化合物： 為該脫去步驟之中間物。
  16. 如請求項12之方法，其中該式(II)化合物進一步轉化為式(I)化合物： 其中使該式(H)化合物轉化為該式(I)化合物係經脫去步驟實現。
  17. 如請求項14之方法，其中Ar表示苯基之式(I)化合物進一步轉化為以下化合物之任一者：rac-異丁酸(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1II-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；異丁酸(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯；或異丁酸(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-胺基}-乙基)-5-苯基-雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-基酯。
  18. 一種式(V)化合物，其具有相對組態(1R* ,2S* ,3S* ,4R* )： 其中Ar表示芳基。
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