ITMI20120800A1 - Procedimento per la preparazione di un intermedio utile nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali - Google Patents
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Classifications
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN INTERMEDIO UTILE NELLA PREPARAZIONE DI UN INIBITORE DELLE PROTEASI VIRALI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un intermedio utile nella preparazione di un inibitore delle proteasi virali.
STATO DELLA TECNICA
(1S, 3aR, 6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-cicloesil-2-[(2-pirazinilcarbonil) ammino] acetil] ammino] -3 ,3-dimetilbutanoil] -N- [( 1 S)- 1 - [(ciclopropilammino) (osso)acetil]butil]-3,3a,4,5,6,6a-esaidro-lH-ciclopenta[c]pirrolo-3-carbossi ammide di formula (I), noto anche come Telaprevir, è un potente inibitore di proteasi virali ed è impiegato nel trattamento delle infezioni da epatite C.
La preparazione di Telaprevir è riportata in US 7820671 e prevede l’assemblaggio di 6 differenti unità strutturali, con la creazione di 5 legami di tipo ammidico (Schema 1) e la successiva ossidazione dell’ ossidrile alcolico del composto di formula E. I composti di formula A ed F sono rispettivamente l’acido pirazincarbossilico e la ciclopropilammina.
Schema 1
I composti di formula B, C, D ed E sono invece quattro amminoacidi tutti a configurazione (S).
I composti di formula B e C sono rispettivamente la (S)-cicloesilglicina e la (S)-tertleucina, semplici amminoacidi reperibili in commercio mentre i composti di formula D ed E sono due amminoacidi di sintesi con struttura più complessa.
La preparazione delle unità strutturali di formula D ed E è riportata in US 7,820,671.
Si noti che mentre la preparazione dell’ amminoacido derivato dalla norvalina di formula E è stata riportata da tempo in letteratura e può essere effettuata con metodiche note, la preparazione dell’ amminoacido chiave di formula D è al contrario piuttosto complessa e fa uso di reagenti costosi e spesso non commercialmente disponibili, in particolare qualora si impieghino i costosi catalizzatori a trasferimento di fase chirali (cioè PTC chirali).
Più recentemente la sintesi dell’ amminoacido biciclico protetto di formula D è stata riportata in US 7,820,671 e in US 2010/292219 per reazione di desossigenazione radicalica di un intermedio xantato o tiocarbonato di formula (D2) sintetizzabile a partire dall’alcol di formula (DI) noto la cui sintesi è riportata nei brevetti precedentemente citati (Schema 2).
X= SMe, OPh
P= Cbz, Boc
Schema 2
Si noti che i processi fanno uso di composti particolarmente tossici o pericolosi, oppure costosi, che ne impediscono l’impiego su scala industriale.
In US 7820671 è inoltre riportata Γ eliminazione della funzione alcolica di DI dopo conversione della suddetta funzionalità in un buon gruppo uscente, nel caso specifico un trifluorometansolfonato di formula D3, ad ottenere una olefina di formula D4. La reazione di eliminazione porta all’ ottenimento dell’ olefina D4 con basse rese (30%) e ne richiede la purificazione da impurezze attraverso cromatografia su silice di limitata applicabilità su larga scala (Schema 3).
D1 D3 D4
Schema 3
Esiste quindi la necessità di un metodo alternativo più vantaggioso per preparare Telaprevir, così come i suoi intermedi sintetici.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
La forma cristallina dell’ acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri cristalline (XRPD) (X-ray powder diffraction).
Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico Θ/Θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKa (λ = 1.5418 A), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec.
Figura 1: Spettro XRPD dell’acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere, racemo.
Figura 2: Spettro XRPD dell’acido (lS,3aR,6aS) esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), sia come singolo enantiomero o miscela racemica degli stessi, o un suo sale,
dove R e Z sono come qui di seguito definiti, comprendente la desossigenazione di un composto di formula (III), come miscela racemica o come singolo enantiomero
ed il suo uso in un procedimento per la preparazione di Telaprevir.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), sia come singolo enantiomero o loro miscela racemica, o un suo sale,
dove R è H oppure un gruppo CrC12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C10cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; Z è H o un gruppo protettivo della funzione amminica, comprende la desossigenazione di un composto di formula (III), come miscela racemica o come singolo enantiomero
dove R e Z sono come precedentemente definiti, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o la risoluzione di una miscela racema di enantiomeri di formula (II) in un singolo enantiomero, e/o la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (II) nel rispettivo acido libero.
Un sale di un composto di formula (II) è tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile.
Un gruppo CrC12alchile, lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo CrC4alchile, tipicamente metile, etile, isopropile o tert-butile, opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti, scelti ad esempio tra fenile, idrossi e alogeno, tipicamente fluoro, preferibilmente tert-butile.
Un gruppo C3-C10cicloalchile, che può essere opzionalmente sostituito ad esempio da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro, è preferibilmente un gruppo C3-C7cicloalchile, in particolare ciclopropile o cicloesile.
Un gruppo arile è ad esempio fenile o naftile, opzionalmente sostituito da uno o più sostituenti, tipicamente da uno a tre, scelti ad esempio tra idrossi e alogeno, in particolare fluoro o cloro, preferibilmente fenile.
Un gruppo eteroarile può essere eteromonociclo o eterobiciclo, insaturo, saturo o parzialmente insaturo, contenente da uno a tre eteroatomi indipendentemente scelti tra ossigeno, azoto e zolfo, e opzionalmente sostituito ad esempio da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro. Eteroarili preferiti sono piridile o imidazolile.
Un gruppo protettivo della funzione amminica amminoacidica può essere ad esempio un gruppo protettivo noto dalla chimica dei peptidi, preferibilmente tertbutilossicarbonile (Boc) o benzilossicarbonile (Cbz).
La reazione di desossigenazione di un composto di formula (III) può essere effettuata, ad esempio, mediante riduzione di Clemmensen in presenza di amalgama di zinco e acido cloridrico, oppure di Wolff-Kishner con idrazina e un idrossido o un Ci-C5alcossido di un metallo alcalino, preferibilmente potassio idrossido o tertbutossido di potassio.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente, che nel caso della reazione di Wolff-Kishner può essere un CrCs alcanolo, ad esempio butanolo, oppure un etere alto bollente, ad esempio propilenglicole.
Un composto di formula (II) può essere convertito in un suo sale, tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile, ed un sale di un composto di formula (II) può essere convertito nel composto libero in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (II) dove R è diverso da idrogeno, può essere convertito in un composto di formula (II) dove R è H per trattamento in ambiente fortemente basico, acquoso o anidro, ad esempio con una soluzione acquosa di sodio idrossido oppure con una soluzione di terbutossido di potassio in un solvente organico.
La conversione di un composto di formula (II) in forma di miscela racema dove R è H e Z è come precedentemente definito, in un composto di formula (II) in forma enantiomericamente pura può essere effettuata a partire da un composto racemo di formula (II) dove R è H e Z è come precedentemente definito, mediante metodiche note, ad esempio mediante risoluzione via sali diastereoisomerici, ottenuti per reazione tra la miscela racemica di un composto di formula (II) ed una ammina chirale otticamente attiva.
La stessa conversione di un composto di formula (II) in forma di miscela racema, dove R è diverso da idrogeno e Z è come precedentemente definito, in un corrispondente composto di formula (II) dove R è H, in forma enantiomeric amente pura, può essere effettuata mediante idrolisi enzimatica enantioselettiva. Tale conversione può essere effettuata in presenza di un solvente organico e di una soluzione acquosa di un tampone impiegando un enzima in grado di idrolizzare la funzionalità esterea, tipicamente una idrolasi, ad esempio una proteasi, una lipasi o una esterasi.
L’acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere avente formula (II), in forma racema, allo stato solido cristallino, in particolare caratterizzato da un XRPD (2Θ) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a: 12.27, 13.41, 15.3, 16.95, 18.36, 20.67, 21.81, 22.77, 23.79, 24.75, 25.74, 26.73, 27.15, 27.69 e 30.36, come rappresentato in Figura 1, è un composto nuovo ed è oggetto dell’invenzione.
E’ stato sorprendentemente trovato che la purificazione di un composto racemo di formula (II), dove R è H e Z è come precedentemente definito, mediante il suo ottenimento in una forma cristallina, come ad esempio quella qui riportata in Figura 1, consente di ottenere attraverso la risoluzione, ad esempio mediante formazione di sali diastereoisomerici, un sale di un corrispondente composto di formula (II), con resa chimica ed una purezza sia chimica che stereochimica maggiore di quanto ora riportato. In particolare, tale sale diastereoisomerico può essere convertito in un rispettivo composto di formula (II) dove R è H e Z è come precedentemente definito, ad esempio per trattamento con acidi forti, tipicamente acido cloridrico. Un composto di formula (II) in forma enantiomericamente pura, così preparato, può essere ottenuto in forma solida cristallina. Ad esempio l’acido (lS,3aR,6aS) esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere, di formula (II), può essere ottenuto in forma cristallina, in particolare nella forma caratterizzata da un XRPD (2Θ) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a: 11.58, 12.21, 13.35, 15.24, 16.08, 16.86, 17.70, 18.30, 19.71, 21.69, come rappresentato in Figura 2. Tale composto in forma cristallina è nuovo ed è un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Grazie al fatto che un composto di formula (II), così ottenuto, possegga una elevata purezza enantiomerica, quando utilizzato in un procedimento per la preparazione di Telaprevir di formula (I), consente di ottenere Telaprevir con una sorprendentemente elevata purezza sia chimica che enantiomerica.
Un ulteriore oggetto dell’ invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, utilizzando come materiale di partenza un composto di formula (II), in forma enantiomericamente pura, ottenuto in accordo al procedimento della presente invenzione, secondo metodi noti, ad esempio come riportato in US 7820671.
E’ stato sorprendentemente trovato che la preparazione di un composto di formula (II) può essere anche effettuata mediante un procedimento comprendente l’idrogenazione, ad esempio catalitica, di una singola olefina regioisomerica di formula (IV) oppure di formula (V), oppure di una loro miscela, tipicamente racemica, o un loro sale,
dove R e Z sono come sopra definiti, come ottenibili da un composto di formula (III), come sopra definito.
L’idrogenazione catalitica della miscela regioisomerica delle olefine di formula (IV) e di formula (V), infatti inaspettatamente porta esclusivamente ad un composto saturo di formula (II).
Quindi, in accordo ad un ulteriore aspetto dell’ invenzione, la desossigenazione di un composto di formula (III) ad ottenere un composto di formula (II), sia come singolo enantiometro o loro miscela racemica, o un suo sale, può pertanto essere anche effettuata mediante un procedimento comprendente:
• la conversione di un composto di formula (III) in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come a una loro miscela racemica, o un loro sale,
dove R e Z sono come sopra definiti; e
• la successiva idrogenazione.
La conversione di un composto di formula (III) in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come a una loro miscela racemica, o un loro sale,
dove Z ed R sono come prima definiti,
può essere effettuata mediante un procedimento, illustrato in Schema 4 , comprendente:
• la conversione di un composto di formula (III) in un suo corrispondente arilidrazone di formula (VI), o un suo sale,
dove Z ed R sono come prima definiti, preferibilmente un tosilidrazone; ed
• il successivo trattamento di un composto di formula (VI), o un suo sale, con una base debole, in un solvente protico o aprotico, ad esempio nelle condizioni note come di Bamford Stevens e, se il caso la successiva conversione del prodotto ottenuto in un suo sale; oppure
il successivo trattamento di un composto di formula (VI), o un suo sale, con una base forte in un solvente aprotico, ad esempio in accordo alle condizioni note come condizioni di Shapiro e, se il caso, la successiva conversione del prodotto ottenuto in un suo sale.
(III) (VI) (IV) (V)
Schema 4
dove R e Z sono come prima definiti.
La conversione di un composto di formula (III) in un corrispondente arilidrazone di formula (VI), o un suo sale, può essere effettuata con metodiche note.
Una base debole è ad esempio un’ammina terziaria, ad esempio trietilammina oppure l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU).
Una base forte è ad esempio un composto organometallico ad esempio un organo litio, preferibilmente butillitio (BuLi) o la litio diisopropilammide (LDA).
Un solvente aprotico può essere polare oppure apolare e un solvente protico è preferibilmente un CrCs alcanolo.
La conversione di un composto di formula (III) in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come a una loro miscela racemica, o un loro sale,
può essere anche effettuata mediante un procedimento, illustrato in Schema 5, comprendente:
• la conversione di un composto di formula (III) nel corrispondente alcol di formula (VII), come singolo enantiomero o una loro miscela racemica, o un loro sale,
dove R e Z sono come prima definiti; e
• la conversione dell’alcol di formula (VII), o un suo sale, in una olefina di formula (IV) o di formula (V), o una loro miscela, o un loro sale; oppure
la conversione prima dell’alcol di formula (VII), o un suo sale, in un composto di formula (Vili), o un suo sale,
( )
dove R e Z sono come prima definiti ed X è un gruppo uscente ed il successivo trattamento con una base, eventualmente in presenza di un solvente, ad ottenere un composto insaturo di formula (IV) oppure di formula (V) oppure una loro miscela, o un loro sale.
Schema 5
dove R e Z sono come prima definiti.
La conversione di un composto di formula (III) nel corrispondente di formula (VII), o un suo sale, può essere effettuata in accordo a metodiche note, ad esempio per trattamento con un agente riducente, preferibilmente sodio boro idruro. L’alcol di formula (VII) è noto.
La conversione dell’alcol di formula (VII), o un suo sale, in una olefina di formula (IV) o di formula (V), o una loro miscela, o un suo sale, può essere effettuata mediante metodiche note, ad esempio per trattamento con un acido forte a dare eliminazione di acqua e formazione di detto composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, o un loro sale.
La conversione di un alcol di formula (VII), o un suo sale, in un composto di formula (Vili), o un suo sale, può essere effettuata con metodiche note per la trasformazione di una funzione ossidrilica in un buon gruppo uscente.
Un gruppo uscente può essere ad esempio un atomo di alogeno, preferibilmente bromo e iodio, oppure un gruppo CrCóalchil-solfonilossi oppure aril-solfonilossi, tipicamente benzensolfonilossi, dove l’anello fenilico è eventualmente sostituito da uno o più atomi di fluoro, preferibilmente metansolfonato(mesilato), p-toluensolfonato (tosilato) oppure trifluorometansolfonato (trillato) .
Un composto di formula (IV) oppure di formula (V) può essere convertito in un suo sale che può essere convertito nel composto libero in accordo a metodi noti.
Un composto di formula (IV) o un composto di formula (V) può essere ottenuto in forma chimicamente pura purificando ad esempio una loro miscela mediante tecniche note, ad esempio mediante tecniche cromatografiche.
Un sale di un composto di formula (VI), (VII) oppure (Vili) può essere ottenuto dalla base libera in accordo a metodi noti.
L’ idrogenazione di un composto insaturo di formula (IV) oppure di formula (V) oppure una loro miscela può essere effettuata ad esempio mediante idrogenazione catalitica impiegando idrogeno molecolare oppure un composto che permetta la riduzione in condizioni di trasferimento di idrogeno, come ad esempio in presenza di formiato di ammonio o acido formico, cicloesene o limonene o di isopropanolo.
Come sopra indicato, l’idrogenazione catalitica della miscela regioisomerica delle olefine di formula (IV) e di formula (V), inaspettatamente porta esclusivamente ad un composto saturo di formula (II), in alte rese altrimenti non ottenibili in accordo ai procedimenti noti.
Un catalizzatore della reazione di idrogenazione può essere un catalizzatore metallico supportato, preferibilmente un catalizzatore a base di Pd o Pt, in modo da condurre la reazione di idrogenazione in un sistema eterogeneo, oppure un catalizzatore metallico più o meno complesso solubile nel solvente di reazione, in modo da condurre l’idrogenazione in condizioni di reazione omogenee.
La reazione di idrogenazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 10°C e 40°C, più preferibilmente a temperatura ambiente.
La reazione di idrogenazione può essere effettuata in un solvente scelto ad esempio nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, acetonitrile o dimetilsolfossido; un solvente apolare aprotico, ad esempio esano o toluene; un etere, preferibilmente metil tertbutiletere, tetraidrofurano, diossano; un estere CrC4carbossi CrC4alchile, ad esempio acetato di etile o di metile; un C3-C6chetone, ad esempio acetone o metil isobutilchetone; un solvente polare protico, ad esempio un acido C1C4carbossilico, tipicamente acido acetico, un alcanolo C1C8 lineare o ramificato, tipicamente un C1C5alcanolo, acqua ed una sua soluzione acida o basica; e una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi.
Un composto di formula (V), puro o in miscela con la sua olefina regioisomera (IV), è nuovo e rappresenta un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Un composto di formula (IV), (V), (VI), (VII) oppure (Vili), dove R è come sopra definito, può essere convertito in un rispettivo composto dove R ha un diverso significato all’ interno di detta definizione.
Un composto di formula (III) in forma racema può essere preparato secondo metodiche note, ad esempio secondo il processo descritto in j. Org. Chem., 1994, 59, 2773-2778. La conversione di un composto di formula (III) in forma racema, dove R è H e Z come precedentemente definito, in un composto di formula (III) in forma enantiomericamente pura può essere effettuata a partire da un composto racemo di formula (III) dove R è H e Z, mediante metodiche note, ad esempio mediante risoluzione via sali diastereoisomerici ottenuti per reazione tra la miscela racemica di un composto di formula (III) ed una ammina chirale otticamente attiva; oppure mediante idrolisi enzimatica enantioselettiva. Tale conversione può essere effettuata ad esempio in modo analogo a quanto riportato sopra in merito alla conversione di un composto di formula (II) in forma di miscela racema in un composto di formula (II) in forma enantiomericamente pura.
I seguenti esempi illustrano l invenzione.
Esempio 1: Preparazione del 4-idrossi-esaidro-ciclopenta[c]pirrol1,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (VII)
Una soluzione di acido 4-osso-esaidro-ciclopenta[c]pirrol- 1,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (III) (20 g, 67,34 mmol, preparato secondo il processo descritto in J. Org. Chem., 1994, 59, 2773) in MeOH (200 mL) in atmosfera di N2viene portata a 0°C e NaBH4(4,32 g, 114,5 mmol) viene aggiunto a porzioni mantenendo la temperatura al di sotto di 10°C. La miscela è tenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora. A fine reazione si diluisce la miscela con etile acetato (100 mL), acqua (100 mL) e si aggiunge HC1 37% fino a pH acido. Si separano le fasi e la fase acquosa è estratta con etile acetato (2x100 mL). Le fasi organiche riunite sono lavate successivamente con una soluzione satura di NaHC03e con una soluzione satura di NaCl, anidrificate su Na2S04, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Si ottiene il 4-idrossi-esaidro-ciclopenta[c]pirrol- 1,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (VII) come liquido incolore con una resa del 95% (19,1 g).
Esempio 2: Preparazione del 4-metansolfonilossi-esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (Vili) Ad una soluzione di 4-idrossi-esaidro-ciclopenta[c]pirrol- 1,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (VII) (18,6 g, 62,2 mmol) preparato come in Esempio 1, in toluene (186 mL) raffreddata a 0°C sotto atmosfera di N2, si aggiunge trietilammina (18,88 g, 186,6 mmol), quindi si gocciola il cloruro di mesile (22,48 g, 155,5 mmol), mantenendo la temperatura al di sotto di 10°C. La miscela è tenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora, quindi trattata con acqua. Le fasi vengono separate e quella acquosa è estratta con toluene (2x100 mL), le fasi organiche riunite sono lavate con acqua (3x100 mL), anidrificate su Na2S04, filtrate e concentrate a pressione ridotta ad ottenere 23,2 g di acido 4-metansulfonilossi-esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (Vili) come olio incolore, con una resa del 99%.
Il prodotto è ottenuto come miscela di epimeri all’atomo di carbonio recante la funzionalità metansolfonato. Gli spettri 1H-NMR mostrano inoltre la presenza di 2 rotameri. Per semplicità si riportano solo i segnali 1H-NMR attribuibili alla forma maggioritaria.
<1>H-NMR (CDC13): 5.10 (m, 1 H), 4.18 (m, 3 H), 3.78 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.93 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.07 (m, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.23 (t, 3 H).
GC/MS (m/z): 304, 276, 248, 204, 152, 108.
Esempio 3: Preparazione della miscela di 3,3a,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (IV) e 3,5,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (V)
Ad una soluzione di acido 4-metansolfonilossi-esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (Vili) (23,2 g, 61,54 mmol, preparato come in Esempio 2) in toluene (230 mL) in atmosfera di N2si aggiunge DBU (46,84 g, 307,7 mmol), e la miscela di reazione è portata alla temperatura di riflusso. Dopo 6 ore la miscela di reazione è raffreddata a temperatura ambiente e concentrata a pressione ridotta. Il residuo è disciolto in metiltertbutiletere e trattato con HC1 1.2 M. Le fasi sono separate e quella acquosa è estratta con ulteriore MTBE (3x100 mL). Le fasi organiche riunite sono lavate quindi con acqua e con una soluzione satura di NaCl, anidrificate su Na2S04, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Si ottiene una miscela di olefine regioisomeriche (IV) e (V), come olio incolore con una resa dell’89% (15,5 g).
Un campione di miscela è stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice (esano/etile acetato 7:3) che ha permesso la preparazione di 2 campioni analitici delle singole olefine. Gli spettri 1H-NMR mostrano la presenza di 2 rotameri per entrambe le olefine. Per chiarezza si riportano solo i segnali attribuibili alla forma più abbondante.
Acido 3,3a,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (IV)
<1>H-NMR (CDC13, T = 50°C): 5.75 (m, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 4.2 (q, 2 H), 3.97 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.28 (t, 3 H).
GC/MS (m/z): 225, 208, 180, 152, 108.
Acido 3,5,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (V).
1H-NMR (CDCI3, T = 50°C): 5.51 (m, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.58 (m, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.28 (t, 3 H).
GC/MS (m/z): 225, 208, 180, 152, 108.
Esempio 4: Preparazione di acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbissilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (II)
Ad una soluzione di una miscela di olefine regioisomeriche acido 3,3a,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (IV) e acido 3,5,6,6a-tetraidro-lH-ciclopenta[c]pirrol-l,2dicarbossilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (V) (15,5 g, 55,16 mmol, ottenuta come in Esempio 3) in etanolo (150 mL) sotto atmosfera di N2viene aggiunto Pd/C 10% (1,5 g). La miscela viene posta sotto atmosfera di H2e mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 4 giorni. Il catalizzatore viene filtrato su perlite e la soluzione evaporata a pressione ridotta a dare il composto acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbissilico 2-tert-butil estere 1-etil estere di formula (II) chimicamente puro con una resa del 95% (14,7 di un olio giallo).
<1>H-NMR (CDC13, T = 50°C): 4.17 (q, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H); 1.9-1.7 (m, 2 H), 1.68-1.5 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.28 (t, 3 H).
GC/MS (m/z): 281, 210, 182, 154, 110.
Esempio 5: Preparazione di acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II)
Ad una soluzione di acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbissilico 2-tert-butil estere 1-etil estere (II) (12,0 g, 42,40 mmol) ottenuta in accordo all’ Esempio 4 in etanolo (100 mL) viene aggiunta NaOH 6,5% w/w (57,9 g, 94,11 mmol). La miscela viene mantenuta in agitazione per 4 ore, quindi si allontana Γ etanolo a pressione ridotta e il residuo ottenuto è trattato HC1 1,2 M fino a pH = 1. Il prodotto è estratto con diclorometano (DCM) (3x100 mL) e le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCl, anidrificate su Na2S04, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo ottenuto è diluito con etile acetato e filtrato su un sottile strato di gel silice. La soluzione ottenuta è quindi concentrata a pressione ridotta a dare il composto acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II) come olio giallo ed una resa del 99% (11,1 g).
1H-NMR (CDC13, T = 50°C): 7.2-6.2 (1 H, COOH), 4.07 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.8 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
GC/MS (m/z):.210, 154, 110, 57.
Esempio 6: Cristallizzazione di acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-1,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II).
Ad acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbissilico 2-tert-butil estere (II) (29,0, 113,7 mmol) ottenuto come nell’Esempio 5 è aggiunto eptano (150 mL) e la miscela è lasciata sotto agitazione per 60 ore. La miscela viene filtrata e il solido lavato con eptano a dare il composto acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II) (23,0, 80%) in forma chimicamente pura come solido cristallino bianco.
Punto di fusione: 88,6°C.
Il prodotto presenta il seguente XRPD (20) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a: 12.27, 13.41, 15.3, 16.95, 18.36, 20.67, 21.81, 22.77, 23.79, 24.75, 25.74, 26.73, 27.15, 27.69 e 30.36, come rappresentato in Figura 1.
Esempio 7: Preparazione di (lS,3aR,6aS) esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilato 2-tert-butil estere di (S)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftilammonio (II)
A una soluzione di (S)-l,2,3,4-tetraidronaftilammina (0,317 g, 2,16 mmol) in etile acetato (1,7 mL) scaldata a 50°C sotto atmosfera inerte viene aggiunta una soluzione di acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II) solido racemo ottenuto in accordo all’ esempio 6 (1,0 g, 3,92 mmol) in etile acetato (2,5 mL). Dopo 2 ore la miscela di reazione è lasciata raffreddare a temperatura ambiente, quindi il solido viene filtrato e lavato con etile acetato a dare il prodotto desiderato (0,77 g, 48%, rapporto diastereomerico 98,3/1,7 da analisi HPLC).
<1>H-NMR (CDC13): 7.41 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 4.96 (bs, 4 H), 4.18 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.18-3.05 (m, 2 H), 2.85-2.58 (m, 4 H), 2.10-1.63 (m, 7 H), 1-6-1.38 (m, 11 H).
Esempio 8: Preparazione di acido (lS,3aR,6aS) esaidrociclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II)
( 1 S,3aR,6aS) esaidro-ciclopenta[c]pirrol- 1 ,2-dicarbossilato 2-tert-butil estere di (S)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftilammonio (II) solido ottenuto in accordo all’esempio 7 (0,77 g, 1,91 mmol) è sospeso in etile acetato (25 mL) e la miscela è trattata con una soluzione di HC1 1.2 M (50 mL) a temperatura ambiente. La miscela risultante è agitata per 15 minuti, quindi le fasi sono separate. Il prodotto è estratto dalla fase acquosa con etile acetato (3x20 mL). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua e con una soluzione satura di NaCl, seccate su Na2S04, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Al residuo così ottenuto viene aggiunto eptano (2 mL) e la miscela è lasciata sotto agitazione per 1 ora. Il solido è filtrato e lavato con eptano, a dare acido (lS,3aR,6aS) esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere (II) chimicamente puro in forma enantiomericamente arricchita (0,47 g, 96%, rapporto enantiomerico 98,3/1,7) come solido cristallino bianco.
Il prodotto presenta il seguente XRPD (20) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a: 11.58, 12.21, 13.35, 15.24, 16.08, 16.86, 17.70, 18.30, 19.71, 21.69, come rappresentato in Figura 2.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), sia come singolo enantiomero o loro miscela racemica, o un suo sale,dove R è H oppure un gruppo CrC12alchile opzionalmente sostituito, un gruppo C3-C10cicloalchile opzionalmente sostituito, oppure un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; Z è H o un gruppo protettivo della funzione amminica, comprendente la desossigenazione di un composto di formula (III), come miscela racemica o come singolo enantiomero,dove R e Z sono come sopra definiti, e, se il caso, la conversione di un composto di formula (II) in un altro composto di formula (II), e/o la risoluzione di una miscela racema di enantiomeri di formula (II) in un singolo enantiomero, e/o la conversione di un composto di formula (II) in un suo sale, e/o la conversione di un sale di un composto di formula (II) nel rispettivo acido libero.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione di desossigenazione di un composto di formula (III) è effettuata mediante riduzione in presenza di amalgama di zinco e acido cloridrico, oppure mediante riduzione con idrazina e un idrossido o un Ci-C5alcossido di un metallo alcalino, preferibilmente potassio idrossido o tertbutossido di potassio.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione di desossigenazione di un composto di formula (III) è effettuata mediante un procedimento comprendente: • la conversione di un composto di formula (III) in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come una loro miscela racemica, o un loro sale,dove R e Z sono come definiti in rivendicazione 1 ; e • la successiva idrogenazione.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove la conversione di un composto di formula (III), in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come a una loro miscela racemica, o un loro sale, è effettuata mediante un procedimento comprendente: • la conversione di un composto di formula (III) in un suo corrispondente arilidrazone di formula (VI), o un suo sale,dove Z ed R sono come definiti in rivendicazione 1 ; • il successivo trattamento di un composto di formula (VI), o un suo sale, con una base debole, in un solvente protico o aprotico e, se il caso, la successiva conversione del prodotto ottenuto in un suo sale; oppure il successivo trattamento di un composto di formula (VI), o un suo sale, con una base forte in un solvente aprotico e, se il caso, la successiva conversione del prodotto ottenuto in un suo sale.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove la base debole è ad esempio un’ammina terziaria, ad esempio trietilammina oppure l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU); e una base forte è un composto organometallico, preferibilmente butillitio o litio diisopropilammide.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3, dove la conversione di un composto di formula (III), in un composto di formula (IV) oppure di formula (V), o una loro miscela, come singolo enantiomero o come a una loro miscela racemica, o un loro sale, è effettuata mediante un procedimento comprendente: • la conversione di un composto di formula (III) nel corrispondente alcol di formula (VII), come singolo enantiomero o una loro miscela racemica, o un loro sale,dove R e Z sono come definiti in rivendicazione 1 ; e • la conversione dell’alcol di formula (VII), o un suo sale, in una olefina di formula (IV) o di formula (V), o una loro miscela, o un loro sale; oppure la conversione prima dell’ alcol di formula (VII), o un suo sale, in un composto di formula (Vili), o un suo sale,( ) dove R e Z sono come definiti in rivendicazione 1 ed X è un gruppo uscente ed il successivo trattamento con una base, eventualmente in presenza di un solvente, ad ottenere un composto insaturo di formula (IV) oppure di formula (V) oppure una loro miscela, o un loro sale, come sopra definiti.
- 7. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni 3, 4 e 6, dove la reazione di idrogenazione è una idrogenazione catalitica effettuata mediante l’impiego di idrogeno molecolare o di un composto che permetta la riduzione in condizioni di trasferimento di idrogeno, come ad esempio in presenza di formiato di ammonio o acido formico, cicloesene o limonene o di isopropanolo.
- 8. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 7, comprendente inoltre la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale,mediante l utilizzo come materiale di partenza un composto di formula (II, come definito in rivendicazione 1, in forma enantiomeric amente pura.
- 9. Un composto di formula (V),dove R e Z sono come definiti in rivendicazione 1, puro o in miscela con la sua olefina regioisomera di formula (IV),dove R e Z sono come definiti in rivendicazione 1 .
- 10. Un composto scelto nel gruppo comprendente Γ acido esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere, in forma racema, in forma cristallina, caratterizzato da un XRPD (20) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a: 12.27, 13.41, 15.3, 16.95, 18.36, 20.67, 21.81, 22.77, 23.79, 24.75, 25.74, 26.73, 27.15, 27.69 e 30.36, come rappresentato in Figura 1; e l’acido (lS,3aR,6aS) esaidro-ciclopenta[c]pirrol-l,2-dicarbossilico 2-tert-butil estere, in forma cristallina, caratterizzato da un XRPD (20) dove i picchi più rilevanti si riscontrano a 11.58, 12.21, 13.35, 15.24, 16.08, 16.86, 17.70, 18.30, 19.71, 21.69, come rappresentato in Figura 2. Milano, 10 maggio 2012
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