JP6147769B2 - アミノスルホン化合物の調製のための不斉合成方法 - Google Patents
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-
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Description
本明細書に提供されるのは、アミノスルホン化合物、例えば、(S)-2-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-1-(メタンスルホニル)-エト-2-イルアミンの調製方法である。該化合物は、スルホンを含有するPDE 4モジュレーター、例えば、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド及び(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミドを作製する際に使用することができる。
増強された又は無調節な腫瘍壊死因子α(TNF-α)産生は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患に関係があるとされている。アデノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP)は、TNF-α産生において役割を果たすことが示されている。炎症性白血球中のcAMPの上昇は、その活性化、並びにその後のTNF-αを含む炎症性メディエーターの放出を阻害する。cAMPの不活化のための一次細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)と呼ばれるアイソザイムのファミリーによるcAMPの分解である。PDE、特に、IV型PDE(PDE4)の阻害は、TNF-α放出の阻害において有効である。
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。一実施態様において、提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮されたもしくはエナンチオマー的に純粋な式(I)のアミノスルホン化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、立体異性体、アイソトポログ、もしくは多形:
(4.1 定義)
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、本明細書に提供される「方法(process(es))」という用語は、本明細書に提供される化合物を調製するのに有用である本明細書に開示される方法(methods)を指す。本明細書に開示される方法(methods)(例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)の変更もまた、本開示により包含される。
本明細書に提供されるのは、エナンチオマー的に濃縮された又はエナンチオマー的に純粋なアミノスルホン化合物の調製方法である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、不斉水素化を利用する。
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(b)式(III)のN-アシルエナミン、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
(c)式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
を含む、方法である。
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログ:
(b)エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
(a)式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、リパーゼ及びエステルと接触させて、エナンチオマー的に濃縮された式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログを形成させる工程
を含む、方法である。
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
(c)式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、方法である。
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
本明細書に提供される全ての合成法のための出発材料(例えば、式(II)のエナミン及び式(V)のケトン)は、当技術分野で公知の又は本明細書に提供される方法を用いて調製することができる。
本明細書で使用される場合、これらの方法、スキーム、及び実施例で使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。具体的には、以下の略語を、実施例において及び本明細書の全体を通じて使用することができるが、これらに限定されるものではない: g(グラム); mg(ミリグラム); mL(ミリリットル); μL(マイクロリットル); M(モル濃度); mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度); eq.(当量); mmol(ミリモル); Hz(ヘルツ); MHz(メガヘルツ); hr又はhrs(時間(hour)又は時間(hours)); min(分);及びMS(質量分析法)。
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミンの合成)
((R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミン N-Ac-L-Leu塩の合成)
(エナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.037mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.018mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン(100mg、0.37mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を下の表1に記載する。
(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩の合成)
(エナミン塩酸塩の不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(7.9mg、0.018mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.032mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.016mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エテンアミン塩酸塩(100mg、0.33mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、90psigの水素圧下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>2面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。結果を表2に示す。
(N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの合成)
((S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタンアミンの合成)
(N-アシルエナミンの不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(6.4mg、0.014mmol)、2,2,2-トリフルオロエタノール(3ml)、及び適当な配位子(0.027mmol)又は配位子と金属の予備形成錯体(0.014mmol)の混合物を窒素下で調製した。その後、N-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ビニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(100mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、250psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を水素化装置から取り出し、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。反応液の一部は、アミノスルホンを副生成物として含有することが分かった。各々の反応液中に観察されるアミノスルホンの面積%を表3に記載する。出発材料のN-アシルエナミンはLC条件下で適度に不安定であることが分かったので、基質の面積%は、N-アシルエナミンとケトンの加水分解生成物の面積%の合計として提供されている。>10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
(エナミンの単離を伴うケトンの不斉還元アミノ化)
分析(C20H34N2O7S) C、H、N。計算値C、53.79; H、7.67; N、6.27。実測値C、53.86; H、7.97; N、6.36。
(エナミンの単離を伴わないケトンの不斉還元アミノ化)
(ケトンの不斉転移水素化)
(キラルアルコールからアミノスルホンへの変換)
(水素ガスを用いる不斉水素化のための選択された配位子)
各々の反応について、示された溶媒(3ml)中の1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エタノン(300mg、1.1mmol)及び配位子と金属の予備形成錯体(0.011mmol)の混合物を不活性雰囲気下で合わせた。下の表4に示されるようないくつかの場合において、t-ブタノール(0.11ml、0.11mmol)中の1.0Mのt-BuOKを添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、450psigの水素ガス下で水素化した。18時間後、該混合物を、変換について、アキラルHPLC(Hypersil BDS C8、5.0μm、250×4.6mm、1.5ml/分、278nm、10分間かけて90/10〜80/20の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配、その後、次の15分間かけて10/90の0.1%水性TFA/MeOHへの勾配)によりモニタリングした。>〜10面積%の生成物エナミンを含有する反応液を、キラルHPLC(Chiralpak AD-H 5.0μm Daicel、250×4.6mm、1.0ml/分、280nm、70:30:0.1のヘプタン-i-PrOH-ジエチルアミン又は50:40:10:0.1のヘプタン-EtOH-i-PrOH-ジエチルアミン)により、キラル純度についてもアッセイした。
(ケトンの不斉水素化)
(アミノインダノール/ボランによるエナミンの不斉還元)
Claims (23)
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
- (A) 前記金属触媒がロジウムを含有し;
(B) 前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos((S)-1-[(R P )-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン)、Josiphos SL-J011-2((S)-1-{(R P )-2-[ビス[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィノ]フェロセニル}エチルジ-tert-ブチルホスフィン)、(S,S)-Me-Duphos((+)-1,2-ビス[(2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ]ベンゼン)、(S,S)-Chiraphos((2S,3S)-(-)-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)、(R)-Phanephos((R)-(-)-4,12-ビス(ジフェニルホスフィノ)-[2.2]-パラシクロファン)、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)(ジアセタト[(R)-5,5′-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-4,4′-ビ-1,3-ベンゾジオキソール]ルテニウム(II))、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4 (1,2-ビス[(2R,5R)-2,5-(ジメチルホスホラノ]エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラート)、(R)-C3-TunePhos((R)-1,13-ビス(ジフェニルホスフィノ)-7,8-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[f,h][1,5]ジオキソニン)、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4 ((R)-(tert-ブチルメチルホスフィノ-ジ-tert-ブチルホスフィノメタン)-η4-(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボラート)、又はそれらの立体異性体であり;
(C) 前記触媒の投入量が、式(II)のエナミンの0.05mol%〜5mol%であり;
(D) 前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が3:1〜1:1であり;
(E) 水素圧が15psig〜250psigであり;
(F) 溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、若しくはそれらの混合物であるか、又は溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールであり;或いは
(G) 反応温度が50℃である、
請求項1記載の方法。 - 前記金属触媒が、Rh(cod) 2 OTfである、請求項1記載の方法。
- 前記キラル配位子が、(S,R)-t-Bu Josiphosである、請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
(b)該式(III)のN-アシルエナミンを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログ:
(c)該式(IV)のN-アシルアミノスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、(C1-C6)アルキルであるか、又はRがCF3である、請求項5記載の方法。
- (A) 工程(b)の前記金属触媒がロジウムを含有し;
(B) 工程(b)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体であり;
(C) 工程(b)の前記触媒の投入量が、式(III)のN-アシルエナミンの0.05mol%〜5mol%であり;
(D) 工程(b)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が3:1〜1:1であり;
(E) 工程(b)の水素圧が15psig〜250psigであり;
(F) 工程(b)の溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物であるか、又は工程(b)の溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールであり;或いは
(G) 工程(b)の反応温度が50℃である、
請求項5又は6記載の方法。 - 工程(b)の前記金属触媒が、Rh(cod) 2 OTfである、請求項5又は6記載の方法。
- 工程(b)の前記キラル配位子が、(R,R)-Me-Duphosである、請求項5又は6記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを任意に単離する工程;並びに
(c)該式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元する工程
を含む、前記方法。 - (A) 工程(a)の前記アンモニウム塩が酢酸アンモニウムであり;
(B) 工程(c)の前記金属触媒がロジウムを含有し;
(C) 工程(c)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S,R)-t-Bu Josiphos、Josiphos SL-J011-2、(S,S)-Me-Duphos、(S,S)-Chiraphos、(R)-Phanephos、(R)-Ru(OAc)2(DM-segphos)、[(R,R)-Me-BPE]Rh(cod)BF4、(R)-C3-TunePhos、(R)-[Rh(cod)TCFP]BF4、又はそれらの立体異性体であり;
(D) 工程(c)の前記触媒の投入量が、式(II)のエナミンの0.05mol%〜5mol%であり;
(E) 工程(c)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が3:1〜1:1であり;
(F) 工程(c)の水素圧が15psig〜250psigであり;
(G) 工程(c)の溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物であるか、又は工程(c)の溶媒が2,2,2-トリフルオロエタノールであり;或いは
(H) 工程(c)の反応温度が50℃である、
請求項10記載の方法。 - 工程(c)の前記金属触媒が、Rh(cod) 2 OTfである、請求項10記載の方法。
- 工程(c)の前記キラル配位子が、(S,S)-Me-Duphosである、請求項10記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(i) (1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体存在下の水素化;
(ii) 転移試薬並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体存在下の転移水素化;
(iii) ボラン試薬及びキラルオキサザボロリジン存在下のボラン還元;
(iv) 還元試薬、ルイス酸、及びポリマー担持キラルスルホンアミドの存在下で;
(v) 酵母又は真菌の存在下での、酵母又は真菌媒介性不斉還元;又は
(vi) シラン並びに(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下のヒドロシリル化
により還元して、式(VI)のヒドロキシルスルホン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VI)のヒドロキシスルホン、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - 工程(a)において:
方法(a)(i)において:
(A) 工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有し;
(B) 工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)(ジアセタト[(S)-(-)-2,2′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1′-ビナフチル]ルテニウム(II))、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)(ジアセタト[(S)-(-)-5,5′-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-4,4′-ビ-1,3-ベンゾジオキソール]ルテニウム(II))、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]([N-[(1S,2S)-2-(アミノ-κN)-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミダト-κN]クロロ[(1,2,3,4,5,6-η)-1-メチル-4-(1-メチルエチル)ベンゼン]-ルテニウム)、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)](ジクロロ[(R)-5,5′-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-4,4′-ビ-1,3-ベンゾジオキソール][(1R,2R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]ルテニウム(II))、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)](ジクロロ[(R)-(-)-4,12-ビス(ジフェニルホスフィノ)-[2.2]-パラシクロファン][(1R,2R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]ルテニウム(II))、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN](ジクロロ[(R)-2,2′-ビス[ジ(3,5-キシリル)ホスフィノ]-1,1′-ビナフチル][(1R,2R)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン]ルテニウム(II))、又はそれらの立体異性体であり;
(C) 工程(a)の前記触媒の投入量が、式(V)のケトンの0.05mol%〜5mol%であり;
(D) 工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が3:1〜1:1であり;
(E) 工程(a)の水素圧が15psig〜450psigであり;
(F) 工程(a)の溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物であるか、又は工程(a)の溶媒がイソプロパノールであり;
(G) 工程(a)の反応温度が50℃であり;或いは
(H) 工程(a)が添加剤の存在下で行われ、ここで、該添加剤が、アミン、ピリジン、ピリジンN-オキシド、イミダゾール、アルコキシド、ハライド、又はそれらの組合せであるか、又は該添加剤がt-BuOKであり;
方法(a)(ii)において:
(A) 工程(a)の前記金属触媒がルテニウムを含有し;
(B) 工程(a)の前記キラル配位子又はキラル金属触媒/配位子錯体が、(S)-Ru(OAc)2(BINAP)、(S)-Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl2[(R)-(DM-SEGPHOS)][(R,R)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-(Phanephos)][(S,S)-(DPEN)]、RuCl2[(R)-DM-BINAP][(R,R)-DPEN]、又はその立体異性体であり;
(C) 工程(a)の前記触媒の投入量が、式(V)のケトンの0.05mol%〜5mol%であり;
(D) 工程(a)の前記キラル配位子対前記金属触媒のモル比が3:1〜1:1であり;
(E) 工程(a)の前記転移試薬がギ酸-トリエチルアミン錯体であり;
(F) 工程(a)の溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物であるか、又は工程(a)の溶媒がアセトニトリルであり;或いは
(G) 工程(a)の反応温度が20℃〜25℃であり;
方法(a)(iii)において:
(A) 工程(a)において、前記ボラン試薬がN-エチル-N-イソプロピルアニリン-ボラン錯体であり;
(B) 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が3:1〜1:3であり;
(C) 工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンがCBS-オキサザボロリジンであり;
(D) 工程(a)において、前記キラルオキサザボロリジンの投入量が、式(V)のケトンの0.025mol%〜20mol%であり;
(E) 工程(a)の溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、及びそれらの混合物であるか、又は工程(a)の溶媒がテトラヒドロフランであり;或いは
(F) 工程(a)の反応温度が25℃であり;
方法(a)(iv)において:
(A) 工程(a)において、前記還元試薬が、NaBH4、又はNaBH(OAc)3であり;
(B) 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記還元試薬のモル比が3:1〜1:3であり;
(C) 工程(a)において、前記ルイス酸が、Me3SiCl、又はBF3・OEt2であり;
(D) 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記ルイス酸のモル比が3:1〜1:3であり;
(E) 工程(a)において、前記ポリマー担持キラルスルホンアミドが、次式の化合物:
(F) 工程(a)において、前記ポリマー担持キラルスルホンアミドの投入量が、式(V)のケトンの1mol%〜50mol%であり;
方法(a)(v)において:
(A) 工程(a)において、前記酵母又は真菌が、パン酵母又はクルブラリア・ルナータであり;
方法(a)(vi)において:
(A) 工程(a)において、前記シランが、ポリメチルヒドロシラン、又はジフェニルシランであり;
(B) 工程(a)において、前記式(V)の化合物対前記シランのモル比が3:1〜1:3であり;
(C) 工程(a)において、前記金属触媒が、ロジウム、亜鉛、又は銅を含有し;或いは
(D) 工程(a)において、前記触媒の投入量が、式(V)のケトンの0.05mol%〜5mol%である、請求項14記載の方法。 - 工程(a)において、
方法(a)(i)における、工程(a)の金属触媒が、RuCl(p-シメン)であり;又は
方法(a)(ii)における、工程(a)の金属触媒が、RuCl(p-シメン)である、
請求項14記載の方法。 - 工程(a)において、
方法(a)(i)における、工程(a)のキラル金属触媒/配位子錯体が、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]であるか;又は
方法(a)(ii)における、工程(a)のキラル金属触媒/配位子錯体が、RuCl(p-シメン)[(S,S)-Ts-DPEN]である、
請求項14記載の方法。 - 工程(b)において、前記式(VI)のヒドロキシスルホン中のヒドロキシル基がアジドに置換されている、請求項14〜17のいずれか一項記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
(a)式(V)のケトン、又はそのアイソトポログ:
(b)該式(VII)の化合物、又はそのアイソトポログを、(1)金属触媒及びキラル配位子、又は(2)キラル金属触媒/配位子錯体の存在下、水素化により還元して、式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログ:
(c)該式(VIII)の化合物、又はそのアイソトポログを、式(I)のアミノスルホン、又はその塩もしくはアイソトポログに変換する工程
を含む、前記方法。 - Rが、それ自体1以上のハロゲンで任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリールであるか、又はRがフェニルである、請求項19記載の方法。
- 式(I)の化合物、又はその塩、水和物を含む溶媒和物、アイソトポログ、もしくは多形:
式(II)のエナミン、又はその塩もしくはアイソトポログ:
を含む、前記方法。 - (A) 前記ボラン試薬がボランN,N-ジエチルアニリンであり;
(B) 前記式(II)の化合物対前記ボラン試薬のモル比が3:1〜1:3であり;
(C) 前記キラル配位子が、(1R,2S)-アミノインダノール、又はその立体異性体であり;
(D) 前記式(II)の化合物対前記キラル配位子のモル比が3:1〜1:3であり;あるいは
(E) 溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、又はそれらの混合物であるか、又は溶媒がテトラヒドロフランである、
請求項21記載の方法。 - (A) R1及びR2が、置換もしくは非置換(C1-C6)アルコキシ、又はそれらのアイソトポログであり、又は
(B) R1が、OMe、又はそのアイソトポログであり、R2が、OEt、又はそのアイソトポログであり、かつR3が、Me、又はそのアイソトポログである、
請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
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