JPWO2009142194A1 - 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、そして
nは、1〜4の整数を表す。]
で表されるアミノアルコール誘導体は、免疫抑制剤として有効であることが知られている(特許文献1)。また、特許文献2は、一方の光学異性体が好ましい旨記載している。
一方、一般式(1)で表される化合物の、それぞれ単一の光学異性体を得る方法としては、アミノ基が保護されたアミノアルコール誘導体において、光学分割カラムによる光学分割を行い合成する方法(特許文献1及び2)や、キラル補助基を用いた立体選択的な合成方法(特許文献2)が知られている。
即ち、本発明は、一般式(1)、
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、
nは、1〜4の整数を表す。]
で表される化合物を得る製造方法であって、
1.一般式(2)、
[式中、Yは、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有しても良いアリールスルホニルオキシ基を表し、R1、R2、R3、X及びnは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を、一般式(3)、
[式中、R5は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、R4は、前記定義と同じ。]
で表される化合物と反応させて、一般式(4)、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を得る工程(工程I)、
2.一般式(4)で表される化合物のt−ブチル基を水素原子に変換させることにより、一般式(5)、
[式中R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を得る工程(工程II)、
3.一般式(5)で表される化合物を転位反応させることにより、一般式(6)、
[式中、R6は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を得る工程(工程III)、
4.一般式(6)で表される化合物を光学分割して、一般式(7)、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X及びnは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を得る工程(工程IV)、
5.一般式(7)で表される化合物を加水分解させることにより、一般式(8)、
[式中、R1、R2、R3、R4、X及びnは、前記定義と同じであり、Wは、塩化水素又は臭化水素である。]
で表される化合物を得る工程(工程V)、
6.一般式(8)で表される化合物を還元し、フマル酸又はD−若しくはL−酒石酸の塩として精製することにより、一般式(1)で表される化合物を得る工程(工程VI)、
からなる製造方法に関するものである。
本明細書中で用いられている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
本明細書中で用いられている「トリハロメチル基」とは、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基を意味する。
本明細書中で用いられている「炭素数1〜4の低級アルキル基」とは、直鎖又は分岐した炭素数1〜4のアルキル基を意味し、例えば、メチル基や、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基が挙げられる。
本明細書中で用いられている「アラルキル基」は、ベンジル基や、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。
本明細書中で用いられている「アラルキルオキシ基」は、ベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基が挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有しても良いフェノキシ基」及び「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」の「置換基」は、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基を意味し、置換基はベンゼン環上の任意の位置に置換することができる。
本明細書中で用いられている「炭素数1〜4の低級アルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐した炭素数1〜4のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基や、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、t−ブチルチオ基が挙げられる。
本明細書中で用いられている「炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分岐した炭素数1〜4のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基や、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、t−ブチルスルホニル基が挙げられる。
本明細書中で用いられている「モノハロゲノメチル基」とは、1つのハロゲン原子が置換したメチル基を意味する。
本明細書中で用いられている「炭素数2〜4の低級アルキニル基」とは、エチニル基や、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基を意味する。
本明細書中で用いられている「置換基を有しても良い炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ基」とは、ハロゲン原子で置換されていても良い、直鎖又は分岐の炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ基を意味し、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
本明細書中で用いられている「置換基を有しても良いアリールスルホニルオキシ基」とは、ハロゲン原子又は炭素数1〜4の低級アルキル基で置換されていてもよい、アリールスルホニルオキシ基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基や、トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
[式中、R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、
nは1〜4の整数を表す。]
で表されるアミノ酸誘導体の塩としては、塩酸塩や、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸などの無機酸の塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などの有機酸が挙げられ、好ましくは塩酸塩である。
また、還元反応後の一般式(1)で表される化合物は通常の方法では不純物を取り除くことが困難であったが、フマル酸又はD−若しくはL−酒石酸、好ましくはD−又はL−酒石酸塩を経由することにより容易に不純物を除去することができるようになった。
スキーム1
本反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、例えば、水酸化リチウムや、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミンや、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、ピリジン、1−メチルイミダゾール、1,2−ジメチルイミダゾール、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,5−ジアザビシクロ[5.4.0]−5−ウンデセンなどの有機塩基類、リチウムメトキシドや、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属アルコキシド類、特に好ましくは、ナトリウム t-ブトキシドが好適に挙げられる。
本反応は酸存在下で行うことが好ましい。酸としては、例えば、モンモリノライトKSFや、モンモリノライトK10などのケイ酸塩等や、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸などの有機酸、塩化水素/酢酸エチルや塩化水素/エタノールなどの塩化水素溶液などが挙げられ、好ましくは、p−トルエンスルホン酸が挙げられる。
反応温度は、通常−70℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは−10℃から使用する溶媒の沸点の範囲、特に好ましくは、60〜100℃の範囲が挙げられる。
転位反応としては、クルチウス転位や、シュミット転位、ロッセン転位、ホフマン転位などが挙げられ、クルチウス転位が好ましい。
転位反応にはそれぞれの反応に対して様々な条件を適用することが可能であるが、クルチウス転位を行う場合には、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)が好ましい。
反応溶媒は不活性な溶媒であれば何れも用いることが出来るが、好ましくは、ベンゼンや、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いることが出来る。
反応温度は、例えば、−10〜150℃が適当であり、好ましくは、60〜110℃で実施することが出来る。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミンや、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、4−エチルモルホリン、ピリジン、1−メチルイミダゾール、1,2−ジメチルイミダゾール、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,5−ジアザビシクロ[5.4.0]−5−ウンデセンなどの有機塩基類、リチウムメトキシドや、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム t−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは、アルカリ金属アルコキシド類、特に好ましくは、ナトリウムエトキシドが挙げられる。
反応温度は、通常−70℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは、−10℃から使用する溶媒の沸点の範囲、特にこの好ましくは、0〜30℃の範囲が挙げられる。
本反応における塩基としては、例えば、水酸化リチウムや、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基類が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウムが好適に挙げられる。
本反応における酸は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸などの有機酸、塩酸、硫酸などの無機酸などが挙げられ、好ましくは、塩酸が好適に挙げられる。
溶媒は、通常必要とし、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼンや、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、アセトニトリルやプロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、ホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホランなどのスルホン類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、ジメチルスルホキシド又はスルホランが挙げられる。
再結晶の溶媒は一般式(8)で表される化合物と反応しないものであれば、特に制限はなく、目標とする精製後の光学純度及び回収率等により適宜決めればよい。再結晶溶媒としては、例えば、n−ペンタンや、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼンや、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチルや、酢酸n−ブチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、メタノールや、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール等のアルコール類、水等が挙げられ、これらの溶媒は単独又は組み合わせて用いることができる。その中でも、メタノールや、エタノール、n−プロパノール、2−プロパノール、n−ブタノール等のアルコール類及び水等との組み合わせが好ましく、特に、2−プロパノールと水の混液がより好ましい。
還元は、通常カルボン酸をアルコールに還元する方法であれば特に限定は無い。
還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルニミウムや、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、 水素化トリメトキシリチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化トリエチルほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウムハイドライド系、ボランテトラヒドロフラン錯体や、ボランジメチルスルフィド錯体、ジボラン等のホウ素ハイドライド系、水素化ホウ素ナトリウムと塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルハライド、リチウムクロリド、塩化アルミニウム、塩化コバルトなどのルイス酸や、無機塩と組み合わせなどが挙げられ、好ましくは、三フッ化ホウ素存在下で水素化ホウ素ナトリウム又はボランテトラヒドロフラン錯体を用いる方法が挙げられる。
還元剤として三フッ化ホウ素存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、使用する三フッ化ホウ素存在下で水素化ホウ素ナトリウムの量としては、一般式(8)に示される化合物に対して通常1.0〜20倍モルが挙げられ、好ましくは、3.0〜5.0倍モルが挙げられる。
反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフランや、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサンや、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、エーテル類が挙げられ、更に好ましくは、ジメトキシエタンが挙げられる。
(工程1)
35 L ステンレス容器(フタ付き)に2−メチルマロン酸t−ブチルエチル714 g(3.53 mol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF) 4.50 Lを加え撹拌下溶解し、窒素置換した。外温7℃で冷却し、ナトリウムt−ブトキシド328 g(3.41 mol)を少量ずつ加え(内温8〜13℃)、その後、外温32℃で加熱し、溶解確認後(内温30℃溶解)、内温30〜31℃で15分間撹拌した。次いでヨウ化ナトリウム353 g(2.35 mol)及び3-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピルメタンスルホネート 1.00 kg(2.35 mol)を加え、DMF 500 mLで洗浄後、窒素置換し、外温52〜57℃で加熱し、内温50〜56℃で3.5時間撹拌した(30分間毎に窒素置換)。
外温25℃で冷却し(内温25℃)、酢酸エチル10.0 L、水15.0 Lを加え撹拌し、希釈塩酸(塩酸15.0 mL:水45.0 mL)を用いてpH 7.0とした後(希釈塩酸27.0 mL使用)、有機層を分取した。有機層を食塩水(食塩1.50 kg:水5.00 L)で洗浄した後、有機層を減圧濃縮(外温設定60℃)した。濃縮物にトルエン3.00 Lを加え溶解し、減圧濃縮(外温設定60℃)し、微黄色油状物のt−ブチルエチル 2-{3-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル] プロピル}-2-メチルプロパンジオエート 1.52 kgを得た。得られた化合物は精製せずに次工程に用いた。
10 L 四径フラスコにディーンスターク管を付し、t-ブチルエチル2-{3-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル}-2-メチルプロパンジオエート 1.52 kg(2.35 mol相当)、トルエン5.00 L及びp−トルエンスルホン酸・一水和物89.5 g(471 mmol)を加え、内温100〜112℃でフラスコ内を窒素パージしながら2時間撹拌し、溶媒を留去した(留去溶媒1.21 L)。この時、留去した溶媒と同量のトルエンを新たに追加した(追加トルエン1.21 L)。
外温25℃で冷却し(内温23℃)、反応液を48 Lステンレス容器に移し、トルエン5.00 L及び食塩水(食塩100 g:水10.0 L)を加え抽出し、有機層を分取した。有機層を食塩水(食塩1.50 kg:水5.00 L)で洗浄した後、有機層を減圧濃縮(外温設定60℃)した。濃縮物にトルエン3.00 Lを加え溶解し、減圧濃縮(外温設定60℃)して、淡黄色油状物のエチルハイドロジェン2-{3-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル}-2-メチルプロパンジオエート 1.22 kgを得た。得られた化合物は精製せずに次工程に用いた。
18 L ステンレス容器にエチルハイドロジェン 2-{3-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]プロピル}-2-メチルプロパンジオエート1.22 kg(2.35 mol相当)及びトルエン2.80 Lを加え、撹拌下、溶解し、トリエチルアミン357 g(3.53 mol)を加え(発熱:内温25→38℃)、外温25℃で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)842 g(3.06 mol)をゆっくり滴下し(内温27〜31℃)、容器をトルエン200 mLで洗浄後、外温32℃で加熱し、内温30〜32℃で1時間撹拌して酸アジド溶液とした。
別に35 Lステンレス容器(フタ付き)にトルエン6.00 Lを加え、外温77℃で加熱撹拌した。これに先の酸アジド溶液を内温75〜78℃でゆっくり滴下(滴下時間48分間)し、容器をトルエン1.00Lで洗浄後、内温75〜78℃で1.5時間撹拌した。
反応液を60 Lステンレス容器に移し、水15.0 Lを加え、撹拌下、希釈塩酸(塩酸392 mL(4.71 mol):水1.00 L)を加え、pH6.0(pHメーター)に調整した(希釈塩酸の残量190 mL)。酢酸エチル10.0 Lを加え抽出し、有機層を分取した。有機層を食塩水(食塩1.50 kg:水5.00 L)で洗浄した後、有機層を減圧濃縮(外温設定60℃)した。濃縮物に2−プロパノール(IPA) 3.00 Lを加え溶解し、減圧濃縮(外温設定60℃)して、淡褐色油状物を得た。
得られた淡褐色油状物にヘキサン3.00 L及びIPA 2.00 Lを加え溶解し、活性炭100 gを加え、内温21〜22℃で10分間撹拌した。活性炭をろ別し、ヘキサン3.00 L、IPA 2.00 Lの混液で洗浄後、ろ液を減圧濃縮(外温設定60℃)して、淡黄色油状物のエチル 5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-エトキシカルボニルアミノ-2-メチルペンタノエート1.26 kgを得た。得られた化合物1.26 kgは精製せず光学分割を行った。
エチル 5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-エトキシカルボニルアミノ-2-メチルペンタノエート 1.25kgを下記の光学分割条件により、擬似移動床(Simulated Moving Bed) (SMB)法により光学分割し、エチル (+)-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-エトキシカルボニルアミノ-2-メチルペンタノエートを622g得た。
カラム : CHIRALCEL(登録商標) OD
サイズ : 3cmI.D.×10cmL×8
移動相 : n−へキサン/IPA=80/20(v/v)
温度 : 40℃
ゾーン構成 : 2−3−2−1
フィード流量 : 4.8mL/分
溶出流量 : 45.8mL/分
ラフィネート流量: 13.0mL/分
抽出流量 : 37.6mL/分
循環流量 : 100.0mL/分
ピリオドタイム : 1.1分
10 L四径フラスコに(+)-エチル 5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-エトキシカルボニルアミノ-2-メチルペンタノエート 622 g[5工程中間体(7)1.00 kg(2.35 mol)使用]及びジメチルスルホキシド(DMSO)3.00 Lを加え撹拌下溶解し、水1.50 L及び水酸化ナトリウム282 g(7.06 mol)を加え、内温100〜116℃で4時間撹拌した。その後、外温50℃で冷却し、内温80℃で水3.00 Lを加えて析出固体を溶解し、加水分解反応液とした(内温51℃)。
別に、35 Lホーロー容器に水3.00 L及びIPA 3.00 Lを加え、外温50℃で加熱撹拌し、内温50℃で塩酸765 mL(9.18 mol)を加えた。これに先の加水分解反応液を加え、容器を水3.00 Lで洗浄後、合一(洗浄液の滴下途中で晶析が開始したので、滴下を10分間中断した後、残りの洗浄液を滴下した)した。内温48〜50℃で10分間撹拌後、pH 1.3(pHメーター)であることを確認した後、徐々に冷却し、内温15℃以下で30分間撹拌後(内温15→3℃)、析出結晶をろ取した。IPA 600 mL及び希釈塩酸(塩酸1.2 mL:水1.20 L)の混液を冷却(内温8℃)して結晶を洗浄し、脱液後、粗結晶湿潤品545 gを得た。得られた粗結晶湿潤品545 gを50℃で1時間送風乾燥し、更に60℃で一夜送風乾燥して、白色リン片状の粗結晶431 gを得た。
5 L四径フラスコに(-)-2-アミノ-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-メチルペンタン酸塩酸塩 380 g(836 mmol)及び1,2−ジメトキシエタン(DME)1.52 Lを加え、外温35℃で加熱撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム63.3 g(1.67 mol)を加えた(発熱:内温33℃→内温52℃)。内温35℃に冷却した後、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体210 mL(1.67 mol)とDME 380 mLの混液を内温35〜41℃でゆっくり滴下し(67分間)、内温39〜40℃で2時間撹拌後、外温20℃で冷却し(内温25℃)、反応液とした。
得られた油状物303 gにアセトニトリル1.30 Lを加え溶解し、外温5℃で冷却撹拌下、水3.91 Lのうち、水1.30 Lを加え、晶析確認後(内温8℃晶析)、10分間撹拌し、残りの水2.61 Lを滴下した後、外温25℃で加熱し、内温25℃で30分間撹拌した。徐々に冷却し、内温15℃以下で30分間撹拌後(内温15→8℃)、析出結晶をろ取し、アセトニトリル水(アセトニトリル87 mL:水1.22 L)で洗浄後、脱液し、11工程中間体(13)の湿潤品487 gを得た。得られた湿潤品487 gを35℃で一夜送風乾燥後、50℃で3時間58分送風乾燥し、白色粉末晶の(+)-2-アミノ-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-メチル-1-ペンタノール 292g(723mmol、86%)を得た。
残留物に酢酸エチル240 mL及びイソプロピルエーテル(IPE)480 mLを加え、外温50℃で溶解後、IPE 960 mLを加えた。自己結晶種を加え、晶析確認後、外温50℃で10分間撹拌し、IPE 1.92 Lを加え、外温50℃で30分間撹拌した。(エバポレーターからフラスコを外して)徐々に冷却し、内温15℃以下で30分間撹拌後(内温15→7℃)、析出結晶をろ取し、IPE 720 mLで洗浄後、脱液し、(-)-2-アミノ-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-メチル-1-ペンタノール 塩酸塩粗結晶湿潤品309gを得た。得られた(-)-2-アミノ-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-メチル-1-ペンタノール 塩酸塩粗結晶湿潤品309 gを40℃で1時間45分送風乾燥し、更に60℃で一夜送風乾燥して(-)-2-アミノ-5-[2-クロロ-4-(3-トリフルオロメチルフェニルチオ)フェニル]-2-メチル-1-ペンタノール 塩酸塩粗結晶249 gを得た。
:1.37(3H, s), 1.63-1.77(2H, m), 1.86(2H, t, J = 8.2 Hz), 2.72(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.67(2H, t, J = 12.9 Hz), 4.78(1H, br s), 7.17(1H, dd, J= 8.1,1.8 Hz), 7.21(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.36-7.43(2H, m), 7.45-7.47(1H, m), 7.53(1H, s), 8.02(3H, br s).
[α]D 26 :−3.9°(c = 1.0,CHCl3,100 mm)
Claims (17)
- 一般式(1)、
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、
nは、1〜4の整数を表す。]
で表される化合物の製造方法であって、
1.一般式(2)、
[式中、Yは、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有しても良いアリールスルホニルオキシ基を表し、
R1、R2、R3、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を、一般式(3)、
[式中、R5は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、
R4は、前記定義と同じである。]
で表される化合物と反応させ、一般式(4)、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程1)、
2.一般式(4)で表される化合物のt−ブチル基を水素原子に変換して、一般式(5)、
[式中R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程2)、
3.一般式(5)で表される化合物を転位反応させることにより、一般式(6)、
[式中、R6は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、R1、R2、R3、R4、R5、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程3)、
4.一般式(6)で表される化合物を光学分割して、一般式(7)、
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程4)、
5.一般式(7)で表される化合物を加水分解させることにより、一般式(8)、
[式中、R1、R2、R3、R4、X及びnは、前記定義と同じであり、Wは、塩化水素又は臭化水素を表す。]
で表される化合物を得る工程(工程5)、
6.一般式(8)で表される化合物を還元し、フマル酸又はD−若しくはL−酒石酸の塩として精製することにより一般式(1)で表される化合物を得る工程(工程6)、
を有することを特徴とする方法。 - 工程4における光学分割方法が、光学分割カラムによる光学分割方法である請求項1に記載の方法。
- 工程3による転位反応を、ジフェニルホスホリルアジドを用いて行う、請求項1又は2記載の方法。
- Xが、硫黄原子又は酸素原子である請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 前記化合物(8)の式におけるWが、塩化水素である請求項1に記載の方法。
- 一般式(1)で表される化合物の光学純度が、99.5 % e.e.以上である、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 工程6における塩が、D−又はL−酒石酸の塩である請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 一般式(1−a)、
[式中、R7は、塩素原子、炭素数1〜3の直鎖状アルキル基、又はトリフルオロメチル基を表し、
R8は、フッ素原子又は塩素原子を表し、
R9は、炭素数1〜3の直鎖状アルキル基を表し、
Zは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
mは、2又は3を表す。]
で表される化合物を得る製造方法であって、
1.一般式(2−a)、
[式中、Yは、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数1〜4のアルキルスルホニルオキシ基又は置換基を有しても良いアリールスルホニルオキシ基を表し、R7、R8、Z及びmは、前記定義と同じ。]
で表される化合物を、一般式(3−a)、
[式中、R5は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、R9は、前記定義と同じ。]
で表される化合物と反応させ、一般式(4−a)、
[式中、R5、R7、R8、R9、Z及びmは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程1−a)、
2.一般式(4−a)で表される化合物のt−ブチル基を水素原子に変換させることにより、一般式(5−a)、
[式中、R5、R7、R8、R9、Z及びmは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程2−a)、
3.一般式(5−a)で表される化合物を転位反応させることにより、一般式(6−a)、
[式中、R6は、置換基を有しても良い炭素数1〜4の低級アルキル基を表し、R5、R7、R8、R9、Z及びmは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得る工程(工程3−a)、
4.一般式(6−a)で表される化合物を光学分割して、一般式(7−a)、
[式中、R5、R6、R7、R8、R9、Z及びmは、前記定義と同じであるである。]
で表される化合物を得る工程(工程4−a))、
5.一般式(7−a)で表される化合物を加水分解させることにより、一般式(8−a)、
[式中、R7、R8、R9、Z及びmは、前記定義と同じであり、Wは、塩化水素又は臭化水素を表す。]
で表される化合物を得る工程(工程5−a)、
6.一般式(8−a)で表される化合物を還元し、フマル酸又はD−若しくはL−酒石酸の塩として精製することにより、一般式(1−a)で表される化合物を工程(工程6−a)、
を含むことを特徴とする方法。 - 工程4−aにおける光学分割方法が、光学分割カラムによる光学分割方法である、請求項8に記載の方法。
- 工程3−aによる転位反応を、ジフェニルホスホリルアジドを用いて行う、請求項8又は9記載の方法。
- R7が、トリフルオロメチル基である請求項8〜10の何れかに記載の方法。
- 一般式(1−a)で表される化合物の光学純度が99.5 % e.e.以上である、請求項8〜11の何れかに記載の方法。
- 工程6−aにおける塩が、D−又はL−酒石酸の塩である請求項8〜12の何れかに記載の方法。
- 一般式(8)、
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、
nは、1〜4の整数を表し、そして
Wは、塩化水素又は臭化水素を表す。]
で表される化合物を再結晶することにより、光学純度を向上させることを特徴とする方法。 - 一般式(8)、
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、
nは、1〜4の整数を表し、そして
Wは、塩化水素又は臭化水素を表す。]
で表される化合物を還元し、フマル酸又はD−若しくはL−酒石酸の塩とすることにより精製して、一般式(1)、
[式中、R1、R2、R3、R4、X及びnは、前記定義と同じである。]
で表される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 精製工程の塩が、D−又はL−酒石酸の塩である請求項15に記載の方法。
- 一般式(8−b)、
[式中、
R1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、炭素数1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数1〜4の低級アルキルスルフィニル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルスルホニル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数1〜4の低級アルキル基、アラルキル基、炭素数1〜4の低級アルコキシ基、又はアラルキルオキシ基を表し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は炭素数1〜4の低級アルキルチオ基を表し、
R4は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、モノハロゲノメチル基、炭素数1〜4の低級アルキルチオメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数2〜4の低級アルケニル基、又は炭素数2〜4の低級アルキニル基を表し、
Xは、酸素原子、硫黄原子、SO、又はSO2を表し、そして
nは、1〜4の整数を表す。]で表される化合物又はその塩。
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