CN102099331A - 光学活性氨基醇衍生物的制备方法 - Google Patents

光学活性氨基醇衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明开发了以高的光学纯度获得氨基醇衍生物，且可以低成本大量合成的制备方法。例如，在其制备步骤的中途使通式所示的化合物重结晶。式中，R1表示例如三卤甲基，R2表示例如氢原子，R3表示例如卤素原子，R4表示例如低级烷基，X表示硫原子，n表示1～4的整数，W表示氯化氢或溴化氢。

Description

光学活性氨基醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及可以以高的光学纯度获得氨基醇衍生物，且可以低成本大量合成的制备方法。
背景技术
已知通式(1)所示的氨基醇衍生物作为免疫抑制剂有效(专利文献1)。
Figure BPA00001306922700011
[式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数]。
此外，专利文献2记载了优选其中一种光学异构体。
另一方面，作为获得通式(1)所示化合物的各别单一的光学异构体的方法，已知在氨基被保护的氨基醇衍生物中，例如有通过光学离析(optical resolution)柱进行光学离析来合成的方法(专利文献1和2)或使用手性辅助基团的立体选择性的合成方法(专利文献2)。
专利文献1：WO2004/026817小册子
专利文献2：WO2008/018447小册子
发明内容
发明所要解决的课题
但是，在通过光学离析柱对氨基被保护的氨基醇衍生物进行光学离析的方法中，光学纯度无法令人满意。另外，使用手性辅助基团的合成方法费用较高。本发明要解决的课题在于：开发以高的光学纯度获得通式(1)所示的化合物，且可以低成本大量合成的制备方法。
解决课题的方法
本发明人等对于上述课题进行了深入研究，结果发现，途经特定的氨基酸衍生物，可以以高的光学纯度获得通式(1)所示的各化合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及获得通式(1)所示化合物的制备方法，
Figure BPA00001306922700021
[式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数]，
该制备方法包含以下步骤：
1.使通式(2)所示化合物与通式(3)所示化合物反应，获得通式(4)所示化合物的步骤(步骤I)：
[式中，Y表示卤素原子、可具有取代基的碳原子数1～4的烷基磺酰氧基或可具有取代基的芳基磺酰氧基，R1、R2、R3、X和n与上述定义相同]，
Figure BPA00001306922700032
[式中，R5表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R4与上述定义相同]，
Figure BPA00001306922700033
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同]；
2.使通式(4)所示化合物的叔丁基变换为氢原子，由此获得通式(5)所示化合物的步骤(步骤II)：
Figure BPA00001306922700041
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同]；
3.使通式(5)所示化合物进行重排反应，由此获得通式(6)所示化合物的步骤(步骤III)：
Figure BPA00001306922700042
[式中，R6表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同]；
4.对通式(6)所示化合物进行光学离析，获得通式(7)所示化合物的步骤(步骤IV)：
Figure BPA00001306922700043
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n与上述定义相同]；
5.使通式(7)所示化合物水解，由此获得通式(8)所示化合物的步骤(步骤V)：
Figure BPA00001306922700044
[式中，R1、R2、R3、R4、X和n与上述定义相同，W为氯化氢或溴化氢]；
6.将通式(8)所示化合物还原，以富马酸或者D-或L-酒石酸的盐的形式纯化，由此获得通式(1)所示化合物的步骤(步骤VI)。
发明效果
根据本发明的制备方法，可以以高的光学纯度获得通式(1)所示的氨基醇衍生物中所需的光学异构体。此外，根据本发明还可以提供可低成本大量合成的制备方法。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本说明书中使用的“卤素原子”是指氟原子或氯原子、溴原子、碘原子。
本说明书中使用的“三卤甲基”是指三氟甲基或三氯甲基。
本说明书中使用的“碳原子数1～4的低级烷基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷基，例如可举出：甲基或乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基。
本说明书中使用的“芳烷基”可举出：苄基或二苯基甲基、苯乙基、苯基丙基。
本说明书中使用的“碳原子数1～4的低级烷氧基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷氧基，例如可举出：甲氧基或乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁氧基、叔丁氧基。
本说明书中使用的“芳烷氧基”可举出：苄氧基、二苯基甲基氧基、苯乙基氧基、苯基丙基氧基。
本说明书中使用“可具有取代基的苯氧基”和“可具有取代基的芳烷氧基”的“取代基”是指氟原子或氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基、碳原子数1～4的低级烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基，取代基可在苯环上的任意位置取代。
本说明书中使用的“碳原子数1～4的低级烷硫基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷硫基，例如可举出：甲硫基或乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基。
本说明书中使用的“碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷基亚磺酰基，例如可举出：甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基。
本说明书中使用的“碳原子数1～4的低级烷基磺酰基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷基磺酰基，例如可举出：甲基磺酰基或乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。
本说明书中使用的“一卤代甲基“是指由一个卤素原子取代的甲基。
本说明书中使用的“碳原子数2～4的低级链烯基”是指乙烯基或烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-丁烯基。
本说明书中使用的“碳原子数2～4的低级炔基”是指乙炔基或1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
本说明书中使用的“可具有取代基的碳原子数1～4的烷基磺酰氧基”是指可被卤素原子取代的直链或支链的碳原子数1～4的烷基磺酰氧基，例如可举出：甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
本说明书中使用的“可具有取代基的芳基磺酰氧基”是指可被卤素原子或碳原子数1～4的低级烷基取代的芳基磺酰氧基，例如可举出：苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等。
此外，通式(8-b)所示的氨基酸衍生物的盐可举出：无机酸的盐，盐酸盐或硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸等；有机酸的盐，乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐等，优选盐酸盐。
Figure BPA00001306922700061
[式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数]。
根据本发明的方法，通过光学离析柱进行光学离析时，如果光学纯度无法充分提高，则通过组合氨基酸衍生物(通式(8))的重结晶步骤，可以获得高光学纯度的通式(1)所示的各光学异构体。
此外，还原反应后的通式(1)所示化合物难以按照常规方法除去杂质，但通过途经富马酸或者D-或L-酒石酸、优选D-或L-酒石酸盐，则可以容易地除去杂质。
方案1给出本发明的制备步骤，以下详细地说明各步骤。
方案1
Figure BPA00001306922700081
[式中，R1、R2、R3、R4、X和n与上述定义相同。化合物(8)中的盐酸盐可以是氢溴酸盐]。
步骤1是使通式(2)所示化合物与通式(3)所示化合物缩合，获得通式(4)所示化合物的步骤。
本反应优选在碱的存在下进行。碱例如可举出下述碱类等：无机碱类，氢氧化锂或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱类，三乙胺或二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、吡啶、1-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-5-十一碳烯等；碱金属醇盐类，甲醇锂或乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等，优选碱金属醇盐类，特别优选叔丁醇钠。
反应温度可举出通常自-70℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选自-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围，特别优选20～60℃的范围。
溶剂通常是需要的，溶剂例如可举出：醚类，四氢呋喃或环戊基甲基醚、二
Figure BPA00001306922700082
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；芳族化合物类，苯、甲苯、二甲苯等；烃类，己烷或庚烷、环己烷等；腈类，乙腈或丙腈等；卤化烃类，二氯甲烷等；醇类，甲醇或乙醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等；酰胺类，甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜类，二甲基亚砜等；砜类，环丁砜等；或它们的混合物，优选举出四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。本反应中，还可以添加碘化钠或四丁基碘化铵等作为反应促进剂。
步骤2是将通式(4)所示化合物的叔丁基变换为氢原子、获得为单酯的通式(5)所示化合物的步骤。
本反应优选在酸存在下进行。酸例如可举出：蒙脱石KSF或蒙脱石K10等硅酸盐等；或对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲酸等有机酸；氯化氢/乙酸乙酯或氯化氢/乙醇等氯化氢溶液等，优选对甲苯磺酸。
反应温度可举出通常自-70℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选自-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围，特别优选60～100℃的范围。
溶剂通常是需要的，例如可举出：醚类，四氢呋喃或环戊基甲基醚、二
Figure BPA00001306922700091
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；芳族化合物类，苯或甲苯、二甲苯等；烃类，己烷或庚烷、环己烷等；腈类，乙腈；卤化烃类，二氯甲烷等；醇类，甲醇或乙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等；或它们的混合物，优选四氢呋喃或甲苯。
通常已知在酸性条件下制备单酯时，脱羧基反应进展(非专利文献：Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，17B(5)，512～513；1979)，可能以杂质的形式得到脱羧基产物，而本发明的化合物中，几乎不生成脱羧基产物。
步骤3是通过对通式(5)所示化合物进行重排反应，得到作为氨基甲酸酯衍生物的通式(6)所示化合物的步骤。
重排反应可举出：库尔修斯重排或施密特重排、洛森重排、霍夫曼重排等，优选库尔修斯重排。
重排反应中，可以对各反应采用各种条件，进行库尔修斯重排时，优选二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。
通式(5)所示的羧酸在溶剂存在下与DPPA反应，由此变换为酰基叠氮化物，该酰基叠氮化物通过在溶剂中加热而容易地热重排为异氰酸酯。DPPA的用量在计算上必须为羧酸的1倍摩尔以上，优选使用1～3倍摩尔。
反应溶剂只要是惰性的溶剂即可，可以使用任何溶剂，可优选使用苯或甲苯、二甲苯等的芳族烃系溶剂。
反应温度例如-10～150℃较为适当，可优选在60～110℃下实施。
在碱存在下，将该异氰酸酯在醇中加热，由此可以得到通式(6)所示的氨基甲酸酯。
反应中使用的碱例如可举出下述碱类等：有机碱类，三乙胺或二异丙基乙胺、4-甲基吗啉、4-乙基吗啉、吡啶、1-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，5-二氮杂双环[5.4.0]-5-十一碳烯等；碱金属醇盐类，甲醇锂或乙醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等，优选碱金属醇盐类，特别优选乙醇钠。
反应中使用的醇例如可举出：甲醇或乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等，根据所使用的醇的种类，可以得到相应的氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯、氨基甲酸丙酯、氨基甲酸异丙酯、氨基甲酸丁酯、氨基甲酸叔丁酯等。所使用的醇的量在计算上必须为羧酸的1倍摩尔以上，但通常兼用作溶剂，因此可以使用较大的量。
反应温度通常可举出自-70℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选自-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围，特别优选举出0～30℃的范围。
步骤4是将通式(6)所示化合物进行光学离析，得到通式(7)所示化合物的步骤。光学离析可通过市售的光学离析柱进行离析。本发明中，为了进行大量制备，优选通过模拟移动床(Simulated Moving Bed：SMB)法进行光学离析。
步骤5是将通式(7)所示化合物水解，由此获得通式(8)所示的氨基酸衍生物的步骤。本步骤通常可在碱性条件下进行，但R6＝叔丁基时，优选进行用碱水解、然后用酸水解的2步反应。
本反应中的碱例如可举出：氢氧化锂或氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱类，优选举出氢氧化钠。
本反应中的酸例如可举出：三氟甲磺酸或三氟乙酸、甲磺酸、甲酸等有机酸；盐酸、硫酸等无机酸等，优选举出盐酸。
反应温度可举出通常自-70℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选自-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围，特别优选举出80℃～120℃的范围。
溶剂通常是必须的，溶剂例如可举出：醚类，四氢呋喃或环戊基甲基醚、二
Figure BPA00001306922700111
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；芳族化合物类，苯或甲苯、二甲苯等；腈类，乙腈或丙腈等；卤化烃类，二氯甲烷等；醇类，甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇等；酰胺类，甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜类，二甲基亚砜等；砜类，环丁砜等；或它们的混合物，优选举出二甲基亚砜或环丁砜。
本步骤中，如果将通式(8)所示的氨基酸衍生物通过重结晶进行纯化，则可以使光学纯度提高。本化合物通过重结晶，可以得到具有用光学离析柱的光学离析而无法达到的光学纯度的化合物。
重结晶的溶剂只要是不与通式(8)所示化合物反应的溶剂即可，没有特别限定，可根据作为目标的纯化后的光学纯度和回收率等适当确定。重结晶溶剂例如可举出：脂族烃类，正戊烷或正己烷、环己烷、正庚烷等；芳族烃类，苯或甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯等；卤化烃类，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚类，二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二
Figure BPA00001306922700112
烷等；酮类，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酯类，乙酸乙酯或乙酸正丁酯等；腈类，乙腈、丙腈等；醇类，甲醇或乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇等；水等，这些溶剂可以单独或组合使用。其中，优选甲醇或乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇等醇类与水等的组合，更特别优选2-丙醇与水的混合液。
步骤6是通过还原通式(8)所示化合物，获得通式(1)所示氨基醇衍生物的步骤。
还原只要是通常将羧酸还原为醇的方法即可，没有特别限定。
还原剂例如可举出：氢化铝系，氢化铝锂或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三甲氧基氢化铝锂、氢化铝、三乙基氢化硼锂、二异丁基氢化铝等；氢化硼系，硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物、二硼烷等；硼氢化钠与氯化锌、三氟化硼、三甲基甲硅烷基卤化物、氯化锂、氯化铝、氯化钴等路易斯酸或无机盐的组合等，优选在三氟化硼存在下使用硼氢化钠或硼烷四氢呋喃络合物的方法。
反应温度可举出通常自-70℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选自-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围，特别优选举出30～50℃的范围。
在三氟化硼存在下使用硼氢化钠作为还原剂时，在所使用的三氟化硼存在下，硼氢化钠的量通常可举出为通式(8)所示化合物的1.0～20倍摩尔，优选举出3.0～5.0倍摩尔。
反应通常需要使用溶剂，溶剂可举出：醚类，四氢呋喃或环戊基甲基醚、二
Figure BPA00001306922700121
烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；芳族化合物类，苯、甲苯、二甲苯等；烃类，己烷或庚烷、环己烷等；或它们的混合物，优选举出醚类，更优选举出二甲氧基乙烷。
还原后通过添加富马酸或者D-或L-酒石酸、优选D-或L-酒石酸，进行结晶，则可容易地进行纯化。该情况下，酒石酸可以是D体也可以是L体。结晶时的溶剂只要是不与通式(1)所示化合物反应的溶剂即可，没有特别限定，可以根据作为目标的、纯化后的化学纯度和回收率等适当确定。重结晶溶剂例如可举出：脂族烃系，正戊烷或正己烷、环己烷、正庚烷等；芳族烃系，苯或甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲苯等；卤化烃系，二氯甲烷或氯仿、1，2-二氯乙烷等；醚系，二乙醚或四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二
Figure BPA00001306922700131
烷等；酮系，丙酮或甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酯系，乙酸乙酯或乙酸正丁酯等；腈系，乙腈、丙腈等；醇系，甲醇或乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇等；水等。这些溶剂可以单独或组合使用。其中优选甲醇或乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇等醇系与水等的组合，特别是更优选乙醇或乙醇与水的混合液。
实施例
以下采用实施例对本发明的制备方法进行说明，本发明的范围并不限于这些实施例。
(步骤1)
在35L不锈钢容器(带盖)中加入714g(3.53mol)2-甲基丙二酸叔丁基乙酯和4.50L N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在搅拌下溶解，氮置换。在外部温度7℃下冷却，少量多次加入328g(3.41mol)叔丁醇钠(内部温度8～13℃)，然后在外部温度32℃下加热，确认溶解后(在内部温度30℃下溶解)，在内部温度30～31℃下搅拌15分钟。接着加入353g(2.35mol)碘化钠和1.00kg(2.35mol)3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]甲磺酸丙酯，用500mL DMF洗涤，然后氮置换，在外部温度52～57℃下加热，在内部温度50～56℃下搅拌3.5小时(每隔30分钟进行氮置换)。
在外部温度25℃下冷却(内部温度25℃)，加入10.0L乙酸乙酯、15.0L水，搅拌，使用稀释盐酸(15.0mL盐酸∶45.0mL水)，制成pH7.0(使用27.0mL稀释盐酸)，然后分取有机层。将有机层用盐水(1.50kg食盐∶5.00L水)洗涤，然后将有机层减压浓缩(外部温度设定60℃)。向浓缩物中加入3.00L甲苯，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到1.52kg微黄色油状物的2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸叔丁基乙酯。所得化合物无需纯化，用于下一个步骤。
(步骤2)
在10L四颈烧瓶上安装Dean-Stark(迪安-斯塔克)管，向该烧瓶中加入1.52kg(相当于2.35mol)2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸叔丁基乙酯、5.00L甲苯和89.5g(471mmol)对甲苯磺酸一水合物，在内部温度100～112℃下将烧瓶内氮排除(窒素パ一ジ)的同时搅拌2小时，馏去溶剂(馏去1.21L溶剂)。此时，新追加与馏去的溶剂等量的甲苯(追加1.21L甲苯)。
在外部温度25℃下冷却(内部温度23℃)，将反应液转移至48L不锈钢容器中，向该容器中加入5.00L甲苯和盐水(100g食盐∶10.0L水)，萃取，分取有机层。将有机层用盐水(1.50kg食盐∶5.00L水)洗涤，然后将有机层减压浓缩(外部温度设定60℃)。向浓缩物中加入3.00L甲苯，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到1.22kg淡黄色油状物的氢化2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸乙酯。所得化合物无需纯化，用于下一个步骤。
(步骤3)
在18L不锈钢容器中加入1.22kg(相当于2.35mol)氢化2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-甲基丙二酸乙酯和2.80L甲苯，搅拌下溶解，加入357g(3.53mol)三乙胺(放热：内部温度25→38℃)，在外部温度25℃下冷却。缓慢滴加842g(3.06mol)二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(内部温度27～31℃)，将容器用200mL甲苯洗涤，然后在外部温度32℃下加热，在内部温度30～32℃下搅拌1小时，制成酰基叠氮溶液。
在另一35L不锈钢容器(带盖)中加入6.00L甲苯，在外部温度77℃下加热搅拌。在内部温度75～78℃下，向其中缓慢滴加之前的酰基叠氮溶液(滴加时间为48分钟)，将容器用1.00L甲苯洗涤，然后在内部温度75～78℃下搅拌1.5小时。
在外部温度5℃下冷却，在内部温度7～14℃下滴加1.44kg(4.24mol)20％乙醇钠·乙醇溶液和2.00L乙醇的混合液，将容器用500mL乙醇洗涤，然后在内部温度8～9℃下搅拌45分钟。
将反应液转移至60L不锈钢容器中，向其中加入15.0L水，搅拌下加入稀释盐酸(392mL(4.71mol)盐酸∶1.00L水)，调节为pH 6.0(pH计)(稀释盐酸的余量190mL)。加入10.0L乙酸乙酯，萃取，分取有机层。将有机层用盐水(1.50kg食盐∶5.00L水)洗涤，然后将有机层减压浓缩(外部温度设定60℃)。向浓缩物中加入3.00L 2-丙醇(IPA)，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到浅褐色油状物。
在所得浅褐色油状物中加入3.00L己烷和2.00L IPA，溶解，加入100g活性碳，在内部温度21～22℃下搅拌10分钟。滤除活性碳，用3.00L己烷、2.00L IPA的混合液洗涤，然后将滤液减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到1.26kg淡黄色油状物的5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯。1.26kg所得化合物无需纯化即可进行光学离析。
(步骤4)
将1.25kg 5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯按照下述的光学离析条件、通过模拟移动床(Simulated Moving Bed)(SMB)法进行光学离析，得到622g(+)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯。
SMB光学离析操作条件
柱：CHIRALCEL(注册商标)OD
尺寸：3cmI.D.×10cmL×8
流动相：正己烷/IPA＝80/20(v/v)
温度：40℃
区域构成：2-3-2-1
进料流量：4.8mL/分钟
洗脱流量：45.8mL/分钟
残液流量：13.0mL/分钟
萃取流量：37.6mL/分钟
循环流量：100.0mL/分钟
周期：1.1分钟
(步骤5)
在10L四颈烧瓶中加入622g(+)-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯[使用1.00kg(2.35mol)5步骤中间体(7)]和3.00L二甲基亚砜(DMSO)，搅拌下溶解，加入1.50L水和282g(7.06mol)氢氧化钠，在内部温度100～116℃下搅拌4小时。然后在外部温度50℃下冷却，在内部温度80℃下加入3.00L水，将析出的固体溶解，制成水解反应液(内部温度51℃)。
在另一35L搪瓷容器中加入3.00L水和3.00L IPA，在外部温度50℃下加热搅拌，在内部温度50℃下加入765mL(9.18mol)盐酸。向其中加入之前的水解反应液，将容器用3.00L水洗涤，然后合并(在洗涤液滴加中途开始晶析，因此将滴加中断10分钟，然后滴加剩余的洗涤液)。在内部温度48～50℃下搅拌10分钟后，确认为pH 1.3(pH计)后缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→3℃)，滤取析出的晶体。将600mL IPA和稀释盐酸(1.2mL盐酸∶1.20L水)的混合液冷却(内部温度8℃)，洗涤晶体，脱液后得到545g粗晶湿润品。将所得的545g粗晶湿润品在50℃下送风干燥1小时，进一步在60℃下送风干燥过夜，得到431g白色鳞片状的粗晶。
在10L四颈烧瓶中加入431g(949mmol)粗晶、2.59L IPA、3.45L水和114g(2.85mol)氢氧化钠，在外部温度50℃下加热搅拌，溶解(确认在内部温度41℃下溶解)。在内部温度50～54℃下用稀释盐酸(309mL(3.71mol)盐酸∶309mL水)调节为pH 1.3～1.4(pH计)(搅拌10分钟后，pH 1.4→1.3)(稀释盐酸的余量96mL)。在外部温度35℃下冷却、晶析(在内部温度39℃下开始晶析)，在晶析温度附近(内部温度39→37℃)搅拌10分钟，然后在外部温度53℃下加热(加热至内部温度48℃，一半左右的晶体熔解)，然后缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→7℃)。滤取析出的晶体，将431mL IPA和稀释盐酸(0.86mL盐酸∶863mL水)的混合液冷却(内部温度6℃)，洗涤晶体，脱液后得到535g重结晶湿润品。将所得的535g重结晶湿润品在50℃下送风干燥2小时，进一步在60℃下送风干燥过夜，得到386g白色鳞片状的(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊酸盐酸盐。
(步骤6)
在5L四颈烧瓶中加入380g(836mmol)(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊酸盐酸盐和1.52L 1，2-二甲氧基乙烷(DME)，在外部温度35℃下加热搅拌，加入63.3g(1.67mol)硼氢化钠(放热，内部温度33℃→内部温度52℃)。冷却至内部温度35℃后，在内部温度35～41℃下缓慢滴加210mL(1.67mol)三氟化硼·二乙基醚络合物与380mL DME的混合液(67分钟)，在内部温度39～40℃下搅拌2小时，然后在外部温度20℃下冷却(内部温度25℃)，制成反应液。
在另外的30L搪瓷容器中加入4.56L水，在外部温度5℃下冷却，搅拌(内部温度4℃)，滴加之前的反应液，将容器用760mL水洗涤，合并。缓慢滴加稀释盐酸(348mL(4.18mol)盐酸∶348mL水)，然后在外部温度45℃下加热，在内部温度35～45℃下搅拌1小时，然后在外部温度23℃下冷却(内部温度25℃)，放置过夜。在外部温度5℃下冷却搅拌(内部温度5℃)，使用氢氧化钠水(240g(6.00mol)氢氧化钠∶3.00L水)调节至pH 8.5(pH计)(搅拌10分钟后，pH 8.5)(氢氧化钠水的余量220mL)。加入4.56L乙酸乙酯，萃取，分取有机层。将有机层依次用碳酸钠水(190g碳酸钠∶3.80L水)和盐水(190g食盐∶3.80L水)洗涤，然后将有机层减压浓缩(外部温度设定45℃)。向浓缩物中加入1.14L乙醇，溶解，进行减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到354g浅红紫色油状物的粗(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-2-甲基-1-戊醇。
在354g粗(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇中加入1.14L乙醇，溶解，在外部温度54℃下加热搅拌，在内部温度50～51℃下依次加入138g(920mmol)D-酒石酸的1.14L水溶液、以及1.14L水。加入自结晶种，确认晶析后(内部温度49℃下晶析)，在内部温度49℃下搅拌10分钟，然后缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→9℃)。滤取析出的晶体，用乙醇水(114mL乙醇∶1.03L水)洗涤，然后脱液，得到605g D-酒石酸盐的粗晶湿润品。将605g所得的D-酒石酸盐的粗晶湿润品在50℃下送风干燥过夜，然后进一步在60℃下送风干燥1小时18分钟，得到483gD-酒石酸盐的粗晶。
在10L四颈烧瓶中加入483g D-酒石酸盐的粗晶、4.83L IPA和242mL水，在外部温度75℃下加热搅拌，溶解(确认在内部温度67℃下溶解)。在外部温度40℃下冷却，确认晶析后(内部温度42℃下晶析)，在内部温度41～42℃下搅拌10分钟，然后在外部温度57℃下加热搅拌(加热至内部温度53℃)。然后缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→7℃)。滤取析出的晶体，用1.45L IPA洗涤，然后脱液，得到584g D-酒石酸盐的重结晶湿润品。将584g所得的D-酒石酸盐的重结晶湿润品在45℃下送风干燥2小时，然后进一步在60℃下送风干燥过夜，得到434g(735mmol)D-酒石酸盐。
在35L不锈钢容器中加入434g(735mmol)D-酒石酸盐和5.21L乙酸乙酯，在外部温度7℃下冷却搅拌，加入碳酸钠水(312g碳酸钠∶6.08L水)，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→8℃)，萃取。分取有机层，用盐水(217g食盐∶4.34L水)洗涤，然后将有机层减压浓缩(外部温度设定45℃)。向浓缩物中加入1.30L乙腈，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，得到303g无色油状物。
在303g所得的油状物中加入1.30L乙腈，溶解，在外部温度5℃下冷却搅拌，加入3.91L水中的1.30L，确认晶析后(内部温度8℃下晶析)搅拌10分钟，滴加其余的2.61L水，然后在外部温度25℃下加热，在内部温度25℃下搅拌30分钟。缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→8℃)，然后滤取析出的晶体，用乙腈水(87mL乙腈∶1.22L水)洗涤，然后脱液，得到487g 11步骤中间体(13)的湿润品。将487g所得的湿润品在35℃下送风干燥过夜，然后在50℃下送风干燥3小时58分钟，得到292g(723mmol，86％)为白色粉末晶体的(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇。
在10L蒸发器用烧瓶中加入240g(594mmol)(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇和1.20L乙醇，溶解，加入稀释盐酸(49.5mL(594mmol)盐酸∶49.5mL纯净水)，减压浓缩(外部温度设定45℃)。向浓缩物中加入720mL乙醇，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，进一步加入720mL乙醇，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)，然后加入720mL乙酸乙酯，溶解，减压浓缩(外部温度设定60℃)。
在残余物中加入240mL乙酸乙酯和480mL异丙基醚(IPE)，在外部温度50℃下溶解，然后加入960mL IPE。加入自结晶种，确认晶析后，在外部温度50℃下搅拌10分钟，加入1.92L IPE，在外部温度50℃下搅拌30分钟。(从蒸发器上取下烧瓶)缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌30分钟(内部温度15→7℃)，然后滤取析出的晶体，用720mL IPE洗涤，然后脱液，得到309g(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐粗晶湿润品。将309g所得的(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐粗晶湿润品在40℃下送风干燥1小时45分钟，进一步在60℃下送风干燥过夜，得到249g(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐粗晶。
在2L四颈烧瓶中加入249g粗晶、249mL乙酸乙酯和498mL IPE，在外部温度50℃下加热搅拌，溶解(在内部温度46℃下确认溶解)。在外部温度27℃下冷却(内部温度30℃)，然后过滤(减压过滤，过滤器：15cm桐山漏斗，接收烧瓶：5L四颈烧瓶)，用249mL乙酸乙酯和498mL IPE的混合液洗涤。将滤液在外部温度47℃下加热搅拌，在内部温度39～45℃下滴加1.99L IPE。确认晶析后(滴加结束13分钟后，在内部温度46℃下晶析)，在内部温度46～47℃下搅拌10分钟，然后在外部温度57℃下加热搅拌(加热至内部温度57℃)。然后缓慢冷却，在内部温度15℃以下搅拌15分钟(内部温度15→7℃)。滤取析出的晶体，用748mL IPE洗涤，然后脱液，得到325g(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐湿润品。将325g所得的(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐湿润品在40℃下送风干燥2小时，进一步在60℃下送风干燥过夜，得到247g(561mmol，94％)为白色粉末晶体的(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(3H，s)，1.63-1.77(2H，m)，1.86(2H，t，J＝8.2Hz)，2.72(2H，t，J＝7.8Hz)，3.67(2H，t，J＝12.9Hz)，4.78(1H，br s)，7.17(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝1.7Hz)，7.36-7.43(2H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.53(1H，s)，8.02(3H，br s).
[α]D 26：-3.9°(c＝1.0，CHCl3，100mm)
由本发明的方法得到的(-)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基-1-戊醇盐酸盐具有99.5％e.e.以上的极高的光学纯度。
产业实用性
根据本发明的方法，可以以光学纯度高的单一的光学异构体的形式获得具有免疫抑制活性的通式(1)所示的各化合物，且可以低成本大量合成。因此本发明在工业上有用。

Claims (17)

1.通式(1)所示化合物的制备方法，
式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数，
其特征在于：该制备方法具有以下步骤：
步骤1：使通式(2)所示化合物与通式(3)所示化合物反应，获得通式(4)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600012
式中，Y表示卤素原子、可具有取代基的碳原子数1～4的烷基磺酰氧基或可具有取代基的芳基磺酰氧基，R1、R2、R3、X和n与上述定义相同，
Figure FPA00001306922600021
式中，R5表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R4与上述定义相同，
Figure FPA00001306922600022
式中，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同；
步骤2：将通式(4)所示化合物的叔丁基变换为氢原子，获得通式(5)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600023
式中，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同；
步骤3：使通式(5)所示化合物进行重排反应，由此获得通式(6)所示化合物的步骤，
式中，R6表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R1、R2、R3、R4、R5、X和n与上述定义相同；
步骤4：对通式(6)所示化合物进行光学离析，获得通式(7)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600031
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和n与上述定义相同；
步骤5：使通式(7)所示化合物水解，由此获得通式(8)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600032
式中，R1、R2、R3、R4、X和n与上述定义相同，W表示氯化氢或溴化氢；
步骤6：将通式(8)所示化合物还原，以富马酸或者D-或L-酒石酸的盐的形式纯化，由此获得通式(1)所示化合物的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其中，步骤4的光学离析方法是通过光学离析柱进行的光学离析方法。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，使用二苯基磷酰基叠氮化物进行步骤3的重排反应。
4.权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，X是硫原子或氧原子。
5.权利要求1所述的方法，其中，上述化合物(8)的式中，W是氯化氢。
6.权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，通式(1)所示化合物的光学纯度为99.5％e.e.以上。
7.权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，步骤6中的盐是D-或L-酒石酸的盐。
8.获得通式(1-a)所示化合物的制备方法，
Figure FPA00001306922600041
式中，R7表示氯原子、碳原子数1～3的直链烷基或三氟甲基，R8表示氟原子或氯原子，R9表示碳原子数1～3的直链烷基，Z表示氧原子或硫原子，m表示2或3，
其特征在于：该制备方法包含以下步骤：
步骤1-a：使通式(2-a)所示化合物与通式(3-a)所示化合物反应，获得通式(4-a)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600042
式中，Y表示卤素原子、可具有取代基的碳原子数1～4的烷基磺酰氧基或可具有取代基的芳基磺酰氧基，R7、R8、Z和m与上述定义相同，
Figure FPA00001306922600043
式中，R5表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R9与上述定义相同，
式中，R5、R7、R8、R9、Z和m与上述定义相同；
步骤2-a：使通式(4-a)所示化合物的叔丁基变换为氢原子，由此获得通式(5-a)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600051
式中，R5、R7、R8、R9、Z和m与上述定义相同；
步骤3-a：使通式(5-a)所示化合物进行重排反应，由此获得通式(6-a)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600052
式中，R6表示可具有取代基的碳原子数1～4的低级烷基，R5、R7、R8、R9、Z和m与上述定义相同；
步骤4-a：对通式(6-a)所示化合物进行光学离析，获得通式(7-a)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600053
式中，R5、R6、R7、R8、R9、Z和m与上述定义相同；
步骤5-a：使通式(7-a)所示化合物水解，由此获得通式(8-a)所示化合物的步骤，
Figure FPA00001306922600054
式中，R7、R8、R9、Z和m与上述定义相同，W表示氯化氢或溴化氢；
步骤6-a：将通式(8-a)所示化合物还原，以富马酸或者D-或L-酒石酸的盐的形式纯化，由此获得通式(1-a)所示化合物的步骤。
9.权利要求8所述的方法，其中，步骤4-a的光学离析方法是通过光学离析柱进行的光学离析方法。
10.权利要求8或9所述的方法，其中，使用二苯基磷酰基叠氮化物进行步骤3-a的重排反应。
11.权利要求8～10中任一项所述的方法，其中，R7是三氟甲基。
12.权利要求8～11中任一项所述的方法，其中，通式(1-a)所示化合物的光学纯度为99.5％e.e.以上。
13.权利要求8～12中任一项所述的方法，其中，步骤6-a中的盐是D-或L-酒石酸的盐。
14.使通式(8)所示化合物的光学纯度提高的方法，其特征在于：使通式(8)所示的化合物重结晶，
Figure FPA00001306922600061
式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基、或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数，
W表示氯化氢或溴化氢。
15.获得通式(1)所示化合物的方法，其特征在于：将通式(8)所示的化合物还原，制成富马酸或者D-或L-酒石酸的盐，由此纯化，得到通式(1)所示的化合物，
式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数，
W表示氯化氢或溴化氢；
Figure FPA00001306922600072
式中，R1、R2、R3、R4、X和n与上述定义相同。
16.权利要求15所述的方法，其中，纯化步骤的盐是D-或L-酒石酸的盐。
17.通式(8-b)所示的化合物或其盐：
Figure FPA00001306922600081
式中，
R1表示卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基、可具有取代基的苯氧基、可具有取代基的芳烷氧基、碳原子数1～4的低级烷硫基、碳原子数1～4的低级烷基亚磺酰基或碳原子数1～4的低级烷基磺酰基，
R2表示氢原子、卤素原子、三卤甲基、碳原子数1～4的低级烷基、芳烷基、碳原子数1～4的低级烷氧基或芳烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子、三氟甲基或碳原子数1～4的低级烷硫基，
R4表示氢原子、碳原子数1～4的低级烷基、一卤代甲基、碳原子数1～4的低级烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、碳原子数2～4的低级链烯基或碳原子数2～4的低级炔基，
X表示氧原子、硫原子、SO或SO2，
n表示1～4的整数。
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