JP4250529B2 - キラル的に純粋なβ−アミノアルコールの合成方法 - Google Patents

キラル的に純粋なβ−アミノアルコールの合成方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規なキラル的に純粋なβ−アミノアルコールおよびα−アミノ酸を含むその中間体の生産方法に関する。本発明の化合物は医薬組成物としての用途を含む様々な用途に有用である。
α−アミノ酸からの好ましいエナンチオマーの生産について様々な技術が記載されている。かかる技術は標的化合物の合成のなんらかの時点において分割工程または不斉合成を必要とする。キラル的に純粋な標的化合物のより好適な生産方法が求められている。
（発明の概要）
１つの態様において、本発明はキラル的に純粋なα−アミノ酸のＳエナンチオマーの調製方法を含む。
さらなる態様において、キラル的に純粋なβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法が提供される。
さらに別の態様において、キラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法が提供される。
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の発明の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかであろう。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで表されるキラルなα−アミノ酸（ｎは０から約１０）；式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨで表されるキラルなβ−アミノアルコール；および式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−２−Ｃ４Ｈ２Ｓ−５−Ｃｌで表されるキラルなＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマー（式中、Ｒは低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、またはＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニル）の調製方法に関する。
天然および非天然のα−アミノ酸、天然および非天然のβ−アミノアルコール、ならびにそれらの中間体はすべて、本発明によって調製することができる。かかるα−アミノ酸およびβ−アミノアルコールは、２−アミノ酸または２−アミノアルコールとも称される。
本明細書において用いる場合、「キラル的に純粋な」の語は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定して１００％がＳ−エナンチオマー形態である化合物のことを指す。その他のキラル純度測定方法には、従来からの分析方法、例えば、比旋光度、および従来からの化学方法が含まれる。しかし、キラル純度の測定に用いる技術は、本発明を限定するものではない。
本明細書に記載するように、本発明の方法によって、本方法における再結晶工程の後にキラル的に純粋なα−アミノ酸またはβ−アミノアルコールが得られる。キラル純度が要求されない場合、本発明の方法は、再結晶工程を行わない本発明の方法にしたがって数パーセントのエナンチオマー形態の混合物（例えば約９０から約９９％のＳ−エナンチオマーからなる）を含むキラルなα−アミノ酸またはβ−アミノアルコールの提供に用いることができる。
１つの態様において、本発明はキラルなα−アミノ酸のＳエナンチオマーの調製方法に関し、該方法は、式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ｎは０から約１０）で表されるハロゲン化アルキルから有機金属試薬を調製する工程；有機金属試薬を二酸化炭素に添加してカルボン酸を得る工程；カルボン酸を酸ハロゲン化物、三塩化リン、酸無水物、または塩化チオニルで三級アミン塩基の存在下で活性化する工程；活性化工程の生成物とＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのアルカリ金属塩を反応させる工程；アルカリ金属の工程の生成物を非求核強塩基で処理してエノラートアニオンを形成させる工程；エノラートアニオンを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドでトラップしてオキサゾリジノンアジドを得る工程；オキサゾリジノンアジドを塩基水溶液で加水分解してα−アジド酸を得る工程；α−アジド酸をα−アミノ酸へと還元する工程；およびα−アミノ酸を再結晶させてキラル的に純粋なα−アミノ酸を得る工程を含む。
別の態様において、本発明は、キラルなβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法に関し、該方法は、上記のα−アミノ酸を調製する工程、α−アミノ酸をβ−アミノアルコールへと還元する工程、およびβ−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋なβ−アミノアルコールを得る工程を含む。
さらに好適な態様において、本発明は以下の一般式のキラルなＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法に関する：
Figure 0004250529
 ［式中、Ｒは、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（低級アルキル）−２−フラン、ＣＨ（低級アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（低級アルキル）フェニル、またはＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルであり、ｎは０から約１０である］。この方法は、α−アミノ酸を式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨで表されるβ−アミノアルコールへと還元する工程；β−アミノアルコールを５−クロロ−チオフェン−２−ハロゲン化スルホニルでスルホニル化する工程；およびスルホニル化工程の生成物を再結晶させてキラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールを得る工程を含む。
１つの態様において、本発明の化合物は１つのキラルな炭素中心を含み、ここで上記構造におけるＲは同一である。特定の望ましい態様において、Ｒ基は、メチル、エチル、およびｎ−プロピルでありもっとも好ましくはＲ基はエチルである。しかし本発明はさらに本明細書に記載する一般式のα−アミノ酸およびβ−アミノアルコールであってＲ基が異なるものの生産も含む。かかる化合物においては、１または複数のさらなる不斉中心が存在することがある；しかし、さらなる不斉中心は光学的に純粋でなくてはならず、本発明のキラル的に純粋なα−アミノ酸、β−アミノアルコール、および純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの生産を妨げるものであってはならない。
別の好適な態様において、キラルな炭素中心は、エナンチオマー的に純粋な生成物をもたらすＳ−立体化学のものである。
したがって、本発明の方法は、様々な目的に有用なキラル的に純粋なβ−アミノアルコールのＳエナンチオマー、およびその中間体の効率的な合成系路を提供する。例えば、本明細書に記載する例示的な化合物であるＮ−スルホニルβ−アミノアルコールは、β−アミロイド生産の阻害に有用であり、β−アミロイド生産は、アミロイド血管障害、大脳アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、アルツハイマー病（ＡＤ）、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性大脳出血、封入体筋炎、ダウン症などに関係している。
本明細書において用いる場合、「医薬上有用な」という語は、治療薬、免疫賦活薬または免疫抑制薬、補助剤あるいはワクチン薬のいずれとしてでもよい、所望の生物効果を有する化合物を指す。同様に、非医薬用途、例えば診断薬、マーカーなどに好適な様々な化合物を本発明の方法によって生産することができる。しかしその他の医薬上有用な化合物も本方法によって生産することができる。
本明細書において用いる「アルキル」の語は、炭素原子数１から１０、好ましくは炭素原子数１から８、もっとも好ましくは、炭素原子数１から６の直鎖状および分枝鎖上飽和脂肪族炭化水素基をいう。「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素原子数２から８、好ましくは炭素原子数２から６の直鎖状および分枝鎖上アルキル基である；そして「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭素原子数２から８、好ましくは炭素原子数２から６の直鎖状および分枝鎖上アルキル基をいう。本明細書において用いる場合、「低級」の語は、炭素原子数１から６の上記の基をさす。
「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、「置換された低級アルキル」、「置換された低級アルケニル」、および「置換された低級アルキニル」の語は、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルであって、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、複素環、置換されたアリール、置換された複素環、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから独立に選択される１から３の置換基を有するものをいう。かかる置換基は、結合が化学的に安定な部分を構成する限りは、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基のいずれの炭素に結合してもよい。
「置換されたフェニル」の語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから独立に選択される１から４の置換基を有するフェニル基をさす。
「シクロアルキル」の語は、環の骨格の炭素原子数が３より多い炭素ベースの環をさす。
「置換されたベンジル」の語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオから独立に選択される１から４の置換基を有するベンジル基をさす。
「ハロゲン」の語は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素の意味である。
「非求核強塩基」の語は、求核試薬として作用せず、反応に利用される試薬に結合しない非求核塩基性試薬をいう。多数の非求核塩基が当該技術分野で知られており、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびカリウムヘキサメチルジシルアジドが挙げられる。
「塩基水溶液」の語は、最小限塩基と水から構成される溶液を指す。水に容易に溶解する多数の塩基が当該技術分野で知られており、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）が挙げられる。塩基水溶液溶液はさらに本発明の反応を妨害しないその他の試薬を含んでいてもよく、かかる試薬としては有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、または炭化水素溶媒など）、塩（塩化ナトリウムなど）、緩衝剤などが挙げられる。
「有機溶媒」の語は、反応に用いられる試薬と反応しない当該技術分野で知られているあらゆる溶媒を含み、例えば、飽和炭化水素溶媒、不飽和炭化水素溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素溶媒、アルコール、ハロ炭素、エーテル、およびアセテートなどが含まれる。
本発明の化合物は塩の形態、例えば、医薬上または生理的に許容される酸または塩基由来の塩の形態においても利用することができる。かかる塩としては、これらに限定されるわけではないが、有機および無機酸との塩（酸としては例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様に公知の許容される酸およびそれらの混合物）が挙げられる。その他の塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩（例えば、ナトリウム塩（例えば、水酸化ナトリウム）、カリウム塩（例えば、水酸化カリウム）、リチウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩）が挙げられる。
かかる塩および本発明のその他の化合物は、エステル、カーバメートおよびその他の従来からの「プロドラッグ」形態であってもよく、これらはかかる形態で投与された場合、インビボで活性部分へと変換される。現在の好適な態様において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell、”Prodrugss Revisited: The”Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”、Medicinal Research Reviews、16(3):233-241、ed.、John Wiley & Sons (1996)を参照されたい。
１つの態様において、本発明のα−アミノ酸およびβ−アミノアルコールは様々な試薬と反応して少なくとも１つのキラルな炭素中心を有する複雑な化合物を形成する。１つの態様において、α−アミノ酸およびアルコールはチオフェンハロゲン化スルホニル、より好ましくは、５−ハロチオフェンハロゲン化スルホニル、もっとも好ましくは、５−クロロ−チオフェンハロゲン化スルホニルと反応して式（８）のキラル的に純粋な複素環Ｎ−スルホニルβ−アミノアルコールが形成される。
別の態様において、本発明のα−アミノ酸またはβ−アミノアルコールはフランハロゲン化スルホニルと反応してキラル的に純粋な複素環Ｎ−スルホニルβ−アミノアルコールが形成される。
以下のスキーム（スキーム１）によってさらに当業者による本発明の理解が促されるであろう。また、スキーム２は本発明の好適な態様を記載する。当業者であれば本発明の方法をどのように本発明に含まれる様々な態様に適用させるかを容易に理解できるであろう。
Figure 0004250529
スキーム１について説明すると、ハロゲン化アルキル（１）からカルボン酸（２）への変換は、まずハロゲン化アルキル（１）を有機金属試薬に変換することにより達成される。ハロゲン化アルキルを有機金属試薬に変換する様々な技術が当該技術分野において公知である。例えば、Organometallic Syntheses、Volume 2、John J. Eisch、ed.、Academic Press、New York、1981を参照されたい。好ましくは、ハロゲン化アルキルは、臭化、塩化またはヨウ化アルキルである。より好ましくは、ハロゲン化アルキルは臭化アルキルである。様々な金属および有機金属試薬がハロゲン化アルキルからカルボン酸への変換を促進することが知られており、例えば、グリニヤール試薬、有機リチウム試薬、マグネシウムおよびリチウム金属などが挙げられる。調製した後、有機金属試薬を好ましくは二酸化炭素によってクエンチすることによりカルボン酸に変換する。あるいは、カルボン酸への変換は当該技術分野でしられているその他の好適な方法によって行ってもよい。かかる方法としては、有機金属試薬とジエチルカーボネートまたはエチルクロロホルメートとの反応によるエチルエステルの形成が挙げられ、エチルエステルは塩基水溶液を用いた加水分解によりカルボン酸となる。当業者であれば様々な塩基水溶液を選択することができ、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）が挙げられる。
次いでカルボン酸（２）をオキサゾリジノン誘導体（３）に変換する。カルボン酸（２）をまず活性化カルボニル種へと変換する。これはカルボン酸と試薬（例えば、酸ハロゲン化物、三塩化リン、酸無水物または塩化チオニルが挙げられるがこれらに限定されない）との反応、次いで三級アミンとの反応による。様々な酸ハロゲン化物を利用することができ、例えば、酸塩化物、酸臭化物および酸ヨウ化物が挙げられる。好ましくは、酸ハロゲン化物は酸塩化物である。様々な酸塩化物が当該技術分野で知られており、例えば、塩化ピバロイル、塩化イソバレリル、エチルクロロカーボネート、およびイソブチルクロロカーボネートなどが挙げられる。もっとも好ましくは、酸塩化物は塩化ピバロイルである。様々な酸無水物が当該技術分野で知られており例えば、トリフルオロ無水酢酸およびトリクロロ無水酢酸が挙げられる。好ましくは、酸無水物はトリフルオロ無水酢酸である。多数の三級アミンが当該技術分野で知られており、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびピリジンなどが挙げられる。好ましくは、三級アミンはトリエチルアミンである。
活性化カルボニル種を次いで好適な有機溶媒中でキラル補助基試薬のアルカリ金属塩と反応させる。好ましくは、キラル補助基試薬はＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンである。しかし、当業者であればその他のキラル補助基試薬を容易に選択して用いることができよう。例えば、Principles and Applications of Asymmetric Synthesis、G. Lin、Y. Li、and A. Chan、Wiley- Interscience、New York、2001 (例えば、104頁、表 2-13)を参照されたい。この反応に有用なＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのアルカリ金属塩としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩が挙げられる。好ましくは、キラル補助基はＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウム塩である。
生成物の収率を最大にする試みにおいて、酸からオキサゾリジノン誘導体への変換は好ましくは約３０分間行う。しかし反応時間は様々な因子（例えば反応温度、試薬純度、反応スケール、環境条件、基質の実際の構造および濃度など）に依存するであろう。当業者によってより長いまたは短い反応時間（例えば、１０から約６０分間）を決定することができよう。
Figure 0004250529
好適な態様において、カルボン酸（２）をトリエチルアミンの存在下での塩化ピバロイルとの反応により混合無水物へと変換し、次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウム塩（ｎ−ブチルリチウムをＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンに対して作用させることにより生じる）と反応させてオキサゾリジノン誘導体（３）を得る。スキーム２を参照されたい。
オキサゾリジノン誘導体（３）を本明細書において定義した非求核強塩基を作用させることによりそのエノラートアニオンへと変換する。好ましくは、非求核強塩基は、カリウムヘキサメチルジシルアジドである。エノラートアニオンをついでトリシルアジドと反応させてアジド−オキサゾリジノン中間体（４）を得る。
アジド−オキサゾリジノン中間体（４）は、当該技術分野で公知の好適な方法によりα−アジド酸（５）へと変換できる。好適な態様において、アジド−オキサゾリジノン中間体は、本明細書において定義した塩基水溶液を用いる加水分解によりα−アジド酸へと変換する。好ましくは、アジド−オキサゾリジノン中間体を、水酸化リチウム水溶液を用いた加水分解によりα−アジド酸へと変換する。
α−アジド酸（５）は当該技術分野で知られた好適な方法によりα−アミノ酸（６）へ還元することができる。好ましくは、還元は炭素上の１０％パラジウム触媒の存在下での水素ガスによる触媒的還元を用いて行う。あるいは、還元は亜鉛／ＨＣｌ、水素化ホウ素ナトリウムまたは水性トリフェニルホスフィンを用いて行ってもよい。生成物の収率を最大にするため、還元は好ましくは約２４時間行う。しかし、反応時間は様々な因子（反応温度、試薬純度、反応スケール、環境条件、基質の正確な構造、および濃度など）に依存する。当業者によって判定してより長いまたは短い反応時間（例えば、約１２時間から約９６時間）を用いてもよい。
キラルなα−アミノ酸を次いで当業者に知られた技術（例えばこれらに限定されないがクロマトグラフィーおよび再結晶）を用いて単離する。再結晶を当該技術分野で知られた様々な有機および無機溶媒を用いて行ってキラル的に純粋なα−アミノ酸を得ることができる。
あるいは、α−アミノ酸（６）は当該技術分野で知られた様々な方法によりβ−アミノアルコール（７）へと還元することができる。好適な態様において、α−アミノ酸の還元は、触媒的水素化、ジボラン、関連するボラン（例えばカテコールボラン）、水素化ホウ素リチウム／トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、およびアラン（alane）により達成される。より好ましくは、還元は水素化ホウ素リチウム／ＴＭＳＣｌを用いて４８時間で行う。
キラルなβ−アミノアルコールは当業者に公知の技術（例えばクロマトグラフィーおよび再結晶が挙げられるがこれらに限定されない）により単離することができる。再結晶は当該技術分野で知られた様々な有機および無機溶媒を用いて行うことができる。
あるいは、β−アミノアルコール（７）を非求核強塩基（例えば三級アミンまたはアルカリ金属水酸化物など）の存在下で５−クロロ−チオフェン−２−塩化スルホニルとの反応により標的キラル化合物（８）へと変換する。当該技術分野で知られた技術による適当な溶媒系を用いた再結晶によりキラル的に純粋な標的化合物が得られる。
反応順序が簡単であり、合成が容易であり、潜在的出発物質が拡大可能であって豊富であることにより、この方法は、キラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製として実践的な方法である。
本発明の反応工程において触媒または溶媒が用いられる場合、当該技術分野で知られた別の触媒または溶媒もここでは言及しないが用いることができる；当業者であれば本発明の各反応工程に好適な触媒、溶媒および反応条件を容易に決定することができよう。
本発明には、当該技術分野で一般に知られているが、本発明の新規方法のようには以前に適用されていなかった特定のタイプの反応（例えばエノラート捕捉、加水分解および還元反応）が含まれる。本発明の個々の工程を達成するための特定の方法の改変方法は、当業者に明らかであろう。かかるすべての改変を本明細書に記載するわけではないが、そのような改変は本発明の枠内であると考えられる。
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の生産と活性を例示するためのものであり、その能力をスクリーニングアッセイにおいて例示する。当業者であれば特定の試薬や条件が以下の実施例において概説されているが、かかる試薬や条件は本発明を限定するものではないことを理解するであろう。
３−エチルペンタン酸
Figure 0004250529
 窒素注入管に結合した冷却管、機械的スターラー、および５００ｍＬの添加漏斗を備えた２Ｌの３首フラスコに、乳鉢と乳棒で粉砕したマグネシウムくず（１８．７ｇ、０．７６９ｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴン下で放置した。マグネシウムくずを覆うのにちょうど十分なＴＨＦを添加した。機械的スターラーを止め、２−エチル−１−ブロモブタン（１５５．５ｇ、０．７０ｍｏｌ）を添加漏斗に入れ、約２−３ｍＬをマグネシウムくずに添加した。この領域のＴＨＦ溶液を激しい沸騰が起こるまで熱線銃で加熱した。残った２−エチル−１−ブロモブタンをＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し穏やかな還流が維持される速度で撹拌反応混合物に滴下した。添加はおよそ３−４時間で完了した。２４時間後、灰色のスラリーをＴＨＦ（５００ｍＬ）で希釈し、均質な溶液が得られるまで熱水浴で穏やかに加熱した。温かい溶液をそれぞれ粉砕された固体二酸化炭素（１Ｌ）を含有する２つの４ＬのＮａｌｇｅｎｅビーカーに注いだ。泥状物をテフロン棒をもちいてよく撹拌し、室温で放置した。１８時間後、溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し２Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再び酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮により湿った残渣を得、これをメチレンクロリド（６００ｍＬ）中に取り出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で５６℃で濃縮して標題の化合物を油（９１ｇ、９９．８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ11.95 (ブロード s、1H)、2.11 (d、J=6.9 Hz、2H)、1.60 (７重線、J=6.5 Hz、1H)、1.28 (m、4H)、0.81 (t、J=7.5 Hz、6H); MS(-ESI): [M-H]-、129 (100%); 分析. C7H14O2についての計算値: C、64.58、H、10.84. 実測値: C、64.61、H、11.11.
（３（２Ｓ）、４Ｓ）−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン
Figure 0004250529
 窒素注入管、機械的スターラー、およびストッパー付き添加漏斗を備えた３Ｌの３首フラスコに、実施例１の生成物（９１ｇ、０．６９９ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。溶液を窒素下で放置し−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（１０２．３ｍＬ、０．７３４ｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ピバロイル（９０．４ｍＬ、０．７３４ｍｏｌ）を添加した。−７８℃の浴を氷浴と置換した。濃厚なスラリーを０℃で１時間撹拌した。
同時に、ストッパー、機械的スターラー、および窒素入口を備えた５Ｌの３首フラスコに、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３６ｇ、０．７６７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で放置し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、４８０ｍＬ、０．７６８ｍｏｌ）を添加した。その結果得られた溶液を−７８℃で４０分撹拌した。混合無水物の濃厚なスラリーを再び−７８℃に１０分冷却し、次いで粉末漏斗を介して（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウムエノラート溶液に注いだ。反応混合物を室温までゆっくりと一晩昇温させた。反応混合物を３つの１Ｌ−部分に分割した。各部分を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、飽和リン酸二水素カリウム（３００ｍＬ）で１回、氷：１Ｎ ＮａＯＨ（１：１、３００ｍＬ）で２回、飽和リン酸二水素カリウム（３００ｍＬ）で１回、塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮後、粗残渣をヘキサンおよび酢酸エチルを用いてシリカゲルの栓（１ｋｇ）を通して琥珀色の油（１２３．７ｇ、６１％）を得た。
比旋光度. [α]D 25 = +94.75° (1% 溶液、DMSO); 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ7.35-7.15 (m、5H)、4.65 (m、1H)、4.31 (t、J=8.6 Hz、1H)、4.17 (dd、J=2.8、8.9 Hz、1H)、3.00 (dd、J=3.2、13.4 Hz、1H)、2.91 (dd、J=7.7、13.5 Hz、1H)、2.81 (dd、J=6.7、16.2 Hz、1H)、2.69 (dd、J=6.9、16.2 Hz、1H)、1.80 (７重線、J=6.4 Hz、1H)、1.32 (m、4H)、0.84 および 0.83 (２つのオーバーラップする３重線、J=7.3 Hz、6H); 13C NMR (DMSO-d6、100 MHz):δ172.15、153.27、135.65、129.39、128.47、126.81、65.96、54.26、38.41、36.70、36.19、25.07、24.98、10.62、10.52; MS(+ESI): [M+H]+、290 (100%); 分析. C17H23NO3についての計算値: C、70.56、H、8.01、N、4.84. 実測値: C、70.69、H、8.31、N、4.83. 分析HPLC (4.6 mm x100 mm Chromolith Monolith カラム、溶出液 70:30 AcCN/水 、それぞれ 0.1% TFA含有、定組成溶離、流速=4mL/分、UV 検出 254 nm) は、主成分を示す (97.7%)。
（３（２Ｓ）、４Ｓ）−３−（２−アジド−３−エチル−１−オキソペンチル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン
Figure 0004250529
 窒素注入管、機械的スターラー、およびストッパー付き５００ｍＬ添加漏斗を備えた１２Ｌの３首フラスコに、実施例２の生成物（１２２．８ｇ、０．４２４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（９４３ｍＬ）を添加した。溶液を窒素下で放置し−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（９４３ｍＬ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ溶液、１．０１８Ｌ、０．５０９ｍｏｌ）の溶液を２．５時間かけて滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、予め冷却しておいた（−７８℃、５０分間）ＴＨＦ（５７３ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１７０．６ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液をカニューレ（２本の１８ゲージ二尖端針）を介して１４分かけて添加した。さらに−７８℃で９分後、氷酢酸（１１１．７ｍＬ、１．９５ｍｏｌ）を漏斗を介して一度に添加した。−７８℃で２分後、無水酢酸カリウム（１６６．５ｇ、１．７０ｍｏｌ）を添加した。−７８℃浴を除いた後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を４つの１Ｌ部分に分割し、各部分を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和リン酸二水素カリウム（４００ｍＬ）で２回、塩水（４００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮後、粗残渣をヘキサンおよび酢酸エチルを用いてシリカゲルの栓（１ｋｇ）を通して油（７９ｇ、５６％）を得た。
比旋光度. [α]D 25 = +112.16° (1% 溶液、DMSO); 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ 7.35-7.15 (m、5H)、5.11 (d、J=6.1 Hz、1H)、4.72 (m、1H)、4.41 (t、J=8.5 Hz、1H)、4.27 (dd、J=2.4、8.9 Hz、1H)、3.07 (dd、J=3.1、13.6 Hz、1H)、3.00 (dd、J=7.5、13.6 Hz、1H)、1.80 (m、1H)、1.55-1.20 (m、4H)、0.87 および 0.84 (２つのオーバーラップする３重線、J=7.6 Hz、6H); 13C NMR (DMSO-d6、100 MHz):δ170.58、153.48、136.00、130.13、129.26、127.65、67.38、62.74、55.55、42.35、36.86、22.74、21.58、11.54、11.19; 分析. C17H22N4O3についての計算値: C、61.80、H、6.71. 実測値: C、62.53、H、6.88
２（Ｓ）−アジド−３−エチルペンタン酸
Figure 0004250529
 温度計、機械的スターラー、および窒素注入管を備えた３Ｌの３首フラスコに、実施例３の生成物（７９ｇ、０．２３９ｍｏｌ）およびＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１．１９６Ｌ）を入れた。溶液を窒素下で放置し、氷／塩浴中で冷却した。５０分撹拌した後、反応混合物の内部温度は−０．５℃であった。反応混合物の内部温度が２．５℃を超えないような速度で水酸化リチウム一水和物（２０．８ｇ、０．４７８ｍｏｌ）を添加した。反応を薄層クロマトグラフィーでモニターした。１時間後、固体重炭酸ナトリウム（６０ｇ）を添加した。反応混合物を２つの０．６Ｌ部分に分割した。各部分を飽和重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）と水（１６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム（１６０ｍＬ）で再び洗浄した。キラル補助基を含有するこの酢酸エチル層を取っておいた。混合重炭酸ナトリウム層を２Ｎ塩酸（６００ｍＬ）によってｐＨ＜２となるまで酸性にした。酸性にした水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、塩化ナトリウムで飽和させ、再び酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して油（３１．７ｇ、７７％）を得た。
比旋光度. [α]D 25 = -82.5° (1% 溶液、DMSO); 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ13.12 (ブロード s、1H)、4.26 (d、J=4.3 Hz、1H)、1.67 (m、1H)、1.45-1.15 (m、4H)、0.88 (t、J=7.5 Hz、3H)、0.83 (t、J=7.5 Hz、3H); MS(-ESI): [M-H]-、170 (85%)
２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタン酸
Figure 0004250529
 実施例４の生成物（３１．７ｇ、０．１８５ｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（７．９ｇ）、氷酢酸（３７０ｍＬ）、および水（９２６ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下に（４０ｐｓｉ）置きＰａｒｒ水素化装置上で振盪した。２０時間後、反応混合物をセライト・パッド（１／２”）でろ過し、水（２００ｍＬ）でよくすすいだ。ろ液を７０℃に加熱した浴中で減圧下で濃縮して白色固体を得た。固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で再び洗浄し、風乾した。これによって標題の化合物を白色固体（２１．２ｇ、７９％）として得た。
比旋光度. [α]D 25 = +12.01° (1% 溶液H2O); 1H NMR (D2O、500 MHz): δ 4.65 (s、3H)、3.69 (d、J=3.4 Hz、1H)、1.69 (m、1H)、1.44 (m、1H)、1.03-1.10 (m、3H)、0.83 および 0.81 (２つのオーバーラップする３重線、J=7.5 Hz、6H); MS(-ESI): [M-H]-、144 (100%); 分析. C7H15NO2についての計算値: C、57.90、H、10.41、N、9.65. 実測値: C、57.75、H、10.89、N、9.40
Marfey’s 試薬（Ｎ−α−（２，４−ジニトロ−５−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニンアミド）によって誘導体化されたアミノ酸のキラルＨＰＬＣ(対称 C18 カラム、溶出液: 溶媒 A=50 mM トリエチルアミン リン酸によりpH 3.0に調整、溶媒 B=AcCN、グラジエント 80% A/20%B 〜 50% A/50%B 、20分間、流速 1.0mL/分、検出 340 nm、Ｓ異性体の保持時間は、12.26分でありＲ異性体の保持時間は15.46 分)によりエナンチオマー比９９．５：０．５（２Ｓ：２Ｒ）が得られた。
２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタノール
Figure 0004250529
 窒素注入管、機械的スターラー、およびストッパー付き添加漏斗を備えた３Ｌの３首フラスコに水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１４５ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を入れた。溶液を窒素下で放置し０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン（７３．８ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を３０分間滴下した。氷浴をのぞき、その結果得られたスラリーを室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、実施例５の生成物（２１．１ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を固体として少しずつ１５分間添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、氷浴を融解した。室温で３日後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（２１７ｍＬ）を８０分間注意深く添加した。溶液を室温でさらに４０分間撹拌し、次いで６０℃の水浴中で減圧下で濃縮した。その結果得られたスラリーを２０％水酸化ナトリウム（３７．５ｍＬ）で塩基性にした。水（３７．５ｍＬ）を添加し、水層すべてをメチレンクロリド（３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮により標題の化合物を油（１７．３ｇ、９１％）として得、これをすぐに使用するかあるいはフリーザーで一晩保存した。
比旋光度. [α]D 25 = -3.7° (1% 溶液、DMSO); 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ 4.38 (ブロード s、1H)、3.35 (δ3.32のブロード s とオーバーラップするdd、J=4.5、10.3 Hz、3H)、3.14 (dd、J=7.9、10.2 Hz、1H)、2.63 (m、1H)、1.45-1.05 (m、5H)、0.82 および 0.81(２つのオーバーラップする３重線、J=7.4 Hz、6H); MS(+ESI): [M+H]+、132 (60%)
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
Figure 0004250529
 ２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタノール（３４．１ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびメチレンクロリド（７００ｍＬ）の混合物をアルゴン下に置き、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３６．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、次いでメチレンクロリド（４００ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−２−塩化スルホニル（５６．４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、氷浴を融解した。室温で３日後、反応混合物を２つの０．６Ｌ部分に分割した。各部分を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和リン酸二水素カリウム（２００ｍＬ）で３回、塩水（２００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮により白色固体（７４．５ｇ、９２％）を得た。数連からの生成物（８７．９８ｇ）を混合し、熱ヘプタン：酢酸エチル（４：１、７７５ｍＬ）から再結晶させて標題の化合物を結晶（７４．９ｇ、８５％）として得た。
mp 115-117.6℃; 比旋光度. [α]D 25 = +10.81° (1% 溶液、MeOH); 1H NMR (DMSO-d6、500 MHz):δ 7.71 (d、J=8.1 Hz、1H)、7.44 (d、J=4.1 Hz、1H)、7.22 (d、J=4.1 Hz、1H)、4.56 (t、J=5.2 Hz、OH)、3.31-3.15 (m、3H)、1.40-1.15 (m、4H)、1.07 (m、1H)、0.79および 0.76 (２つのオーバーラップする３重線、J=7.3 Hz、6H); 13C NMR (DMSO-d6、100 MHz):δ141.75、133.73、130.95、127.60、60.41、56.89、41.57、21.31、20.80、11.79、11.51; MS(-ESI): [M-H]-、1 塩素アイソトープパターン、310 (100%)、312 (30%); 分析. C11H18ClNO3S2についての計算値: C、42.37、H、5.82、N、4.49. 実測値: C、42.34、H、5.65、N、4.43. キラルＨＰＬＣ (キラルパック AD、25x0.46 cm、溶出液 8:2 ヘキサン/イソプロパノール、0.1% TFA含有、流速 0.5mL/分、UV 検出 254 nm、ＳおよびＲ異性体の保持時間はそれぞれ10.95分および11.95分)によりＳ／Ｒ比が１００．０：０．０であることが判明した。
以下の化合物を本発明にしたがって調製した:
Figure 0004250529
本明細書において引用したすべての刊行物は引用により本出願に含まれる。本発明を特に好適な態様に言及して記載したが、本発明の精神から逸脱することなく改変を行うことが可能であることを理解されたい。かかる改変は添付の特許請求の範囲の範囲内ものである。

Claims (27)

  1. 以下の工程を含むキラル的に純粋なα−アミノ酸のＳエナンチオマーの調製方法：
    ａ）式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘで表されるハロゲン化アルキルから有機金属試薬を調製する工程
    （ここでＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    ｎは、０から１０であり；
    ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択され；
    該置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、および置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個ないし３個の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基をいい；
    該置換されたフェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するフェニル基をいい；
    該置換されたベンジルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するベンジル基をいう）；
    ｂ）該有機金属試薬を二酸化炭素に添加してカルボン酸を得る工程；
    ｃ）該カルボン酸を三級アミン塩基の存在下で酸ハロゲン化物、三塩化リン、酸無水物、または塩化チオニルにより活性化する工程；
    ｄ）工程ｃ）の生成物とＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのアルカリ金属塩を反応させる工程；
    ｅ）工程ｄ）の生成物を非求核強塩基で処理してエノラートアニオンを形成させる工程；
    ｆ）該エノラートアニオンを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させてオキサゾリジノンアジドを得る工程；
    ｇ）該オキサゾリジノンアジドを塩基水溶液で加水分解してα−アジド酸を得る工程；
    ｈ）該α−アジド酸をα−アミノ酸へと還元する工程；および、
    ｉ）該α−アミノ酸を再結晶させてキラル的に純粋なα−アミノ酸を形成させる工程。
  2. 以下の工程を含むキラル的に純粋なβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法：
    ａ）式（Ｒ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｘで表されるハライドから有機金属試薬を調製する工程
    （ここでＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    ｎは、０から１０であり；
    ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択され；
    該置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、および置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個ないし３個の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基をいい；
    該置換されたフェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するフェニル基をいい；
    該置換されたベンジルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するベンジル基をいう）；
    ｂ）該有機金属試薬を二酸化炭素に添加してカルボン酸を得る工程；
    ｃ）該カルボン酸を三級アミン塩基の存在下で酸ハロゲン化物、三塩化リン、酸無水物、または塩化チオニルにより活性化する工程；
    ｄ）工程ｃ）の生成物とＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのアルカリ金属塩を反応させる工程；
    ｅ）工程ｄ）の生成物を非求核強塩基で処理してエノラートアニオンを形成させる工程；
    ｆ）該エノラートアニオンを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させてオキサゾリジノンアジドを得る工程；
    ｇ）該オキサゾリジノンアジドを塩基水溶液で加水分解してα−アジド酸を得る工程；
    ｈ）該α−アジド酸をα−アミノ酸へと還元する工程；
    ｉ）該α−アミノ酸をβ−アミノアルコールへと還元する工程；および、
    ｊ）該β−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋なβ−アミノアルコールを形成させる工程。
  3. 工程ｂ）を酸ハロゲン化物を用いて行う、請求項１または２の方法。
  4. 該酸ハロゲン化物が塩化ピバロイルである、請求項３の方法。
  5. 非求核強塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびカリウムヘキサメチルジシルアジドからなる群から選択される請求項１または２の方法。
  6. 該非求核強塩基が、カリウムヘキサメチルジシルアジドである、請求項５の方法。
  7. 有機金属化合物がグリニヤール試薬である、請求項１または２の方法。
  8. 三級アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項１または２の方法。
  9. 塩基水溶液が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムからなる群から選択される、請求項１または２の方法。
  10. 還元工程ｈ）が炭素上の１０％パラジウム触媒の存在下において水素ガスによる触媒的還元を用いて行われる、請求項１または２の方法。
  11. 還元工程ｈ）が触媒的水素化、ジボラン、カテコールボラン、水素化ホウ素リチウム／トリメチルシリルクロリド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、またはアランを用いて行われる、請求項１または２の方法。
  12. β−アミノアルコールが下記式で表される請求項２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  13. カルボン酸が下記式で表される請求項１または２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  14. 工程ｄ）の生成物が下記の化合物である請求項１または２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  15. オキサゾリジノンアジドが下記式で表される請求項１または２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  16. α−アジド酸が下記式で表される請求項１または２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  17. α−アミノ酸が下記式で表される請求項１または２の方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；および
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択される］。
  18. カルボン酸が３−エチルペンタン酸である、請求項１または２の方法。
  19. オキサゾリジノンアジドが（３−（２Ｓ）、４Ｓ）−３−（２−アジド−３−エチル−１−オキソペンチル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノンである、請求項１または２の方法。
  20. 工程ｄ）の生成物が（３−（２Ｓ）、４Ｓ）−３−（３−エチル−１−オキソペンチル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノンである、請求項１または２の方法。
  21. α−アジド酸が２（Ｓ）−アジド−３−エチルペンタン酸である、請求項１または２の方法。
  22. α−アミノ酸が２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタン酸である、請求項１または２の方法。
  23. Ｒがエチルである、請求項１または２の方法。
  24. β−アミノアルコールが２（Ｓ）−アミノ−３−エチルペンタノールである、請求項２の方法。
  25. 下記一般式で表されるキラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択され；
    該置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、および置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個ないし３個の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基をいい；
    該置換されたフェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するフェニル基をいい；
    該置換されたベンジルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するベンジル基をいう］；
    ここで該方法は以下の工程を含む：
    ａ）以下の構造式：
    Figure 0004250529
     で示されるα−アミノ酸を下記式で表されるβ−アミノアルコールへと還元する工程；
    Figure 0004250529
    ｂ）該β−アミノアルコールを５−クロロ−チオフェン−２−ハロゲン化スルホニルでスルホニル化する工程；および、
    ｃ）工程ｂ）の生成物を再結晶させてキラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールを得る工程。
  26. 該キラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールが５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−エチル−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミドである、請求項２５の方法。
  27. 下記一般式で表されるキラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールのＳエナンチオマーの調製方法：
    Figure 0004250529
    ［式中、ｎは０ないし１０であり；
    Ｒは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ 低級アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ２シクロアルキル、ＣＨ２−３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ３−フェニルからなる群から選択され；
    該置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、および置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より選択される１個ないし３個の置換基を有するアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基をいい；
    該置換されたフェニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するフェニル基をいい；
    該置換されたベンジルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ ２ 、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシおよびアルキルアミノからなる群より独立して選択される１個ないし４個の置換基を有するベンジル基をいう］；
    ここで該方法は以下の工程を含む：
    ａ）式（Ｒ）２ＣＨＣＨ２Ｘで表されるハライドからグリニヤール試薬を調製する工程（ここでＸは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；
    ｂ）該グリニヤール試薬を二酸化炭素に添加して下記式で表されるカルボン酸を得る工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｃ）該カルボン酸を三級アミン塩基の存在下で酸塩化物によって活性化する工程；
    ｄ）工程ｃ）の生成物とＳ−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンのリチウム塩を反応させて以下の化合物を得る工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｅ）工程ｄ）の生成物をカリウムヘキサメチルジシルアジドで処理してエノラートアニオンを形成させる工程；
    ｆ）該エノラートアニオンを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドと反応させて下記式で表されるオキサゾリジノンアジドを得る工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｇ）該オキサゾリジノンアジドを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムからなる群から選択される塩基水溶液によって加水分解して下記式で表されるα−アジド酸を得る工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｈ）該α−アジド酸を炭素上の１０％パラジウム触媒の存在下で水素ガスを用いて下記式で表されるα−アミノ酸へと還元する工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｉ）該α−アミノ酸を、触媒的水素化、ジボラン、カテコールボラン、水素化ホウ素リチウム／トリメチルシリルクロリド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、またはアランを用いて下記式で表されるβ−アミノアルコールへと還元する工程：
    Figure 0004250529
     （ここで、ＲはＣ １ −Ｃ ６ アルキル、置換されたＣ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル、置換されたＣ ２ −Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ＣＨ ２ シクロアルキル、ＣＨ ２ −３−インドール、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−２−フラン、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−４−メトキシフェニル、ＣＨ（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、およびＣＨ（ＯＨ）−４−ＳＣＨ ３ −フェニルからなる群より選択される）；
    ｊ）該β−アミノアルコールを５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドでスルホニル化する工程；および、
    ｋ）工程ｊ）の生成物を再結晶させてキラル的に純粋なＮ−スルホニルβ−アミノアルコールを得る工程。
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