JPS63152339A - 光学活性なビシクロカルボン酸とその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として有用なプロスタグランジン類の
中間体であるコーリー・ラクトンおよびその光学対掌体
の新規な中間体およびその製造法に関する。上述の新規
な中間体は一般式（１）％式％） 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を意味し；Ｘは水素原子、
Ｃ０２Ｒ’　（Ｒ’は水素原子、炭素数１乃至７のアル
キル基またはＣＯ□Ｒ′としてＣＯ□Ｈの塩を意味する
。）または、 を意味し； Ｘが水素原子を意味するときは、ＹはＣＯ□Ｒ′または を意味し、 ＸがＣ０７Ｒ′または を意味するときは、Ｙは水素原子を意味する。〕によっ
て表される。

プロスタグランジン類は生理活性物質であり、生体の恒
常性維持に根源的な役割を担っていることから様々な分
野の医薬品としての利用が期待されている。その中でも
分娩促進、末梢血流改善などの分野で既に実用化されて
いるものもある。

プロスタグランジン類の化学的合成法の中で最も有効的
なものはコーリー等によって報告されたコーリー・ラク
トン（式〔■〕）を ♂Ｒ′ 〔式中、Ｒ，Ｒ’は、Ｈあるいは水酸基の保護基を意味
する。〕鍵中間体とするものである。（参考文献：　Ｊ
ＡＣ３票３９７（１９７０）、　ＪＡＣ３部１４９０　
（１９７１））現在も多くのプロスタグランジン類がコ
ーリー・ラクトンを経由して合成されていることからコ
ーリー・ラクトンはプロスタグランジン類の合成に不可
欠な化合物である。

上記の一般式（１）により表される化合物は、このコー
リー・ラクトンの光学活性体を合成する際の重要な中間
体である。

〔従来の技術〕

光学活性なコーリー・ラクトンの合成法には、多くの方
法が知られており、その中でも下記の４法は優れている
とされている。

３）ファイグー法・・・ノルボルナジェンのプリンス反
〔発明が解決しようとする問題点〕 上記の１）〜３）の３法は、いずれも光学分割を必要と
するため、高価な光学分割剤を必要とし分割操作が煩雑
であり、しかも不要な対字体が無駄になってしまうとい
う問題点がある。これに対して４）の不斉ディールス・
アルダ−法は、光学分割することなしに高収率、高選択
的にコーリー・ラクトンが製造できる優れた方法である
。しかし従来知られているコーリー等が行なった不斉デ
ィールス・アルダ−法は、工業的に入手が困難で、しか
も高光学純度での合成も困難な（−）−プレボン（参考
文献：八ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ　７３２４０（１９６１
）、　ＪＯＣ４１３８０（１９７６）　Ｔ、Ｌ、５１４
　（１９７７））を不斉源としており工業的製造法とし
ては不適当であった。

以上の理由により、より入手容易な不斉源を利用した不
斉ディールス・アルダ−法による光学活性なコーリー・
ラクトンの製造法が望まれていた。

〔問題点を解決する手段〕

今回、本発明者等は工業的に入手容易な不斉源を種々、
検討した結果光学活性なバントラクトンを利用すること
によりルイス酸存在下で不斉ディールス・アルダ−反応
が高収率、立体的に高選択的に進行することを見い出し
、これによって上記の問題点を解決することができた。

従来、無置換のシクロペンタジェンと光学活性なバント
ラクトンのアクリル酸エステル下記構造式（ＩＩ）−１
または（ＩＩ）−２との不斉ディールス・アルダ−反応
は知られていた〔参考文献、ポル・トーマス他、（Ｐｏ
ｌｌ　Ｔｈｏｍａｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅ−
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２６（２５）３０９５−３０
９８（’８５）　）　、本発明者は、無置換のシクロペ
ンタジェンに換えて、一般式（ＩＩ［）で表わされる５
−モノ置換シクロペンタジェンを−１００°Ｃ〜０°Ｃ
１好ましくは−６５〜−４０°Ｃの範囲内で、この反応
に適用した。

（ＩＩＩ）が異性化し易い化合物であり、また一般に不
斉ディールス・アルダ−反応は基質の僅がな変化でも収
率の低下や選択性の低下を起こす可能性がある。それに
も係わらず、上述のように高収率、立体的に高選択的に
反応を行えることを本発明者等は見出した。

本発明者等は、下記構造式（ｎ）−１または（］Ｉ）−
２ により表わされる化合物と一般式〔■〕　　　゛〔式中
、Ｒは水酸基の保護基を意味する。〕（以下、余白） で表わされる５−モノ置換シクロペンタジェンとをルイ
ス酸存在下で反応させると、高収率で、しかも高選択的
に、光学活性なビシクロ（２，２，１）へブタ−５−エ
ン−２−エンド−カルボン酸のバントラクトンエステル
〔下記の構造式ＣＩ−（Ｘ・ラクトン）〕により表され
る化合物（原料〔■〕＝１から生成するもの）または下
記の構造式〔Ｉ−（Ｙ＝ラクトン）〕により表わされる
化合物（原料〔■〕−２から生成するもの）〕 （以下、余白） が得られることを見出した。

光学活性な化合物（１−（Ｘ＝ラクトン）〕及び〔１−
（Ｙ・ラクトン）〕を加水分解して得られるそれぞれに
対応する遊離のカルボン酸（１−（Ｘ＝ＣＯ２１（）　
）及びＣＩ　−（Ｙ＝ＣＯ□Ｈ）　）は、共に新規な化
合物である。また、これらのラクトンは結晶性が高いた
め、化学的にも光学的にも容易に精製できる点は、末法
が従来法に比べて優れている点のひとつである。

また、これらのカルボン酸（１−（Ｘ＝ＣＯ２１）　）
及び（１−（Ｙ＝ＣＯＺＨ）　）を酸性触媒の存在しな
い常法例えば、ジアゾメタン処理；あるいは酸クロライ
ドに変換後、脱塩酸剤の存在下アルコールと反応させる
ことにより該当カルボン酸のアルキルニスチル（１−（
Ｘ・エステル）〕及び（１−（Ｙ＝エステル）〕を合成
出来た。

下図および参考例に示したように、化合物〔Ｉ−（Ｘ＝
ラクトン）〕、〔■−（Ｘ−エステル）〕および（１−
（Ｘ、ｃＯ２１（）　）は、それぞれコーリー等の手法
（参考文献：ＪＡＣ５９７６９０８（１９７５））ある
いはトロスト等の手法（参考文献：ＪＡＣ５９７３５２
８（１９７５））により光学活性なケトン〔Ｖ〕に変換
し、次いでコーリー法により高収率で光学活性なコーリ
ー・ラクトンに変換できる。同様に、化合物（１−（Ｙ
−ラクトン）〕、（Ｉ−（Ｙ＝エステル）〕および（Ｉ
−（Ｙ＝ＣＯＪ）　）を使用すれば化合物（Ｖ）、（Ｖ
Ｉ）および（ＩＶ）の光学対掌体が得られる。

（以下、余白） （１−（Ｘ＝ＣＯ□Ｈ）　） （ＶＩ：ｌ　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（ＶＩ）　
−２（ＩＶ）−２ 〔式中、Ｒ“は炭素数１から７のアルキル基を意味する
。〕　（以下、余白） 以上のことより工業的に入手容易な不斉源を利用した不
斉ディールス・アルダ−法による工業的に有利な光学活
性なコーリー・ラクトンの製造法を完成した。以下、本
発明をさらに詳しく説明する。

化合物（ＩＩ）−１または化合物（ＩＩ）−，２である
光学活性なアクリル酸バントラクトンエステルを有機溶
媒中、低温でルイス酸と作用させる。

ここで、使用される有機溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロヘンゼン等の芳香族系溶媒及び
ジクロロメタン、クロロボルム、四塩化炭素等ののハロ
ゲン化アルカン系溶媒が挙げられ、更にこれらの混合溶
媒および石油エーテル、ｎ−へキサン等のパラフィン系
溶媒との混合溶媒も挙げられる。

使用するルイス酸としては５ｎＣｊ２４．　ＴｉＣｊ２
４゜ＡｆＣｊ２：＋、　ＥｔＡｆｆｉＣｊ２ｚなどで使
用量としては、原料エステルに対し０．１モル当量から
３モル当量、好ましくは０．３モル当量から１モル当量
である。

反応温度は、−７０°Ｃから２０°Ｃ１好ましくは−３
５°ＣからＯ′Ｃである。

反応系を更に低温に冷却し、これに一般式（ＩＩＩ）で
表わされる５−モノ置換シクロペンタジェンをそのまま
あるいは上記溶媒の溶液として加え、低温で反応を行な
・うと、化合物（１−（Ｘ・ラクトン）〕または〔Ｉ−
（Ｙ−ラクトン）〕である光学活性なビシクロ（２，２
，１］へ］ブター５−エンー２−エンドーカルボン酸パ
ントラクトンエステが得られる。

加える５−モノ置換シクロペンタジェンの量は、原料の
アクリル酸エステルに対し０．５モル当量から１０モル
当量、好ましくは１モル当量から３モル当量である。

一般式中、Ｒで表される水酸基の保護基は、低温でルイ
ス酸に対して安定で、しかもアルカリ性に安定な保護基
である。その例としては、ベンジル基；−・ンゼン環が
１乃至２ケの臭素原子、塩素原子または低級アルキル基
によって置換されたベンジルＷ；メ！・キシメチル基の
例によって代表される低級アルコキシメチル基およびｔ
−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基等の低級アルキル化されたシリル基が挙げられる。

反応温度としては、−１００°ＣからＯ′ｃ、好ましく
は一６５°Ｃから一４０°Ｃである。

反応時間としては、１時間から４８時間、好ましくは５
時間から２０時間である。

本発明の不斉ディールス・アルダ−反応によって得られ
たディールス・アルダ−付加体を）ＩＰＬｃにより分析
したところ一般式〔Ｉ−（Ｘ・ラクトン）〕またはＣＩ
−（Ｙ・ラクトン）〕により表わされる目的物とそのジ
アステレオマーの比はｒ９１：３以下」と非常に高いこ
とがわかった。

目的物は非常に結晶性が高く、再結晶により容易に化学
的、光学的に純粋にできる。

以上のように得られた化合物（Ｉ−（Ｘ−ラクトン）〕
または［１−（Ｙ−ラクトン）〕である光学活性なエス
テルを脱水酸基保護やエビ化を起さない範囲の条件の加
水分解をすることによりそれぞれ化合物（１−（Ｘ＝Ｃ
Ｏ２Ｈ）　）またはＣＩ−（ｙ＝ｃｏｚｕ）　〕Ｔ：あ
る光学活性なカルボン酸が得られる。加水分解の条件と
しては、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム
、水酸化カリウム等の水酸化アルカリによるアルカリ性
加水分解等が挙げられる。

この加水分解によるエビ化、ラセミ化はなく、容易に化
学的、光学的に純粋な光学活性なカルボン酸が得られる
。

［１−（Ｘ＝ＣＯ２Ｈ）　）または（１−（Ｙ＝ＣＯ２
１（）　）のカルボン酸を、エチルエーテルのような不
活性溶媒中、ジアゾメタンによりメチルエステル化する
ことが出来る。また、塩化チオニルのような塩素化剤に
より酸クロライドに誘導した後、ピリジンのような脱塩
酸剤の存在下炭素数１乃至７のアルコールによりエステ
ル化して一般式ＣＩ−（Ｘ・エステル））ｔＪ、：は［
：Ｉ−（Ｙ・エステル）〕のエステルに誘導することが
可能である。その他、酸性触媒を用いない常法も用いら
れる。

（発明の作用効果〕 人手容易な不斉ｉ＃（１１−またはし−バントラクトン
）を使用する本発明の方法によって、化合物〔■−（Ｘ
・ラクトン）〕、［：Ｔ−（Ｘ−エステル）〕、〔■−
（Ｙ−ラクトン）〕または［Ｉ−（Ｙ・エステル）］で
ある新規な光学活性なエステル及び化合物〔Ｉ−（Ｘ＝
ＣＯ□Ｈ）　）または（Ｔ　−（Ｙ＝ｃｏ□Ｈ）　）で
ある新規な光学活性なカルボン酸が高収率、高選択的に
製造できるようになった。化合物（１−（Ｘ・エステル
）〕、（１−（Ｙ＝エステル）〕、ｌ：　Ｉ　−（Ｘ＝
ＣＯ□Ｈ）〕およびＣＩ　−（ｙ＝ｃｏ□Ｈ）　）のラ
セミ体は既知〔参考文献　：ＵＳＰ４，００７，２１１
．　　ＪＡＣ５，，９７，（１２）３５２８．　　ＪＡ
Ｃ３，，９９、（９）３１０１　、）であるが、１光学
活性なコーリー・ラクトンさらにはプロスタグランジン
を合成するには、煩雑かつ非効率的な分割操作を必要と
していた。本発明の結果、光学活性なコーリー・ラクト
ン、さらには、プロスタグランジン類の工業的製造が非
常に容易になった。

〔実施例及び参考例〕

以下、実施例及び参考例を示し、本発明を具体的に説明
する。なお、これらの実施例によって本発明が限定され
るものではない。

実施例Ｉ Ｄ−バントラクトンのアクリル酸エステル２．４ｇ　（
１３，０ｍｍｏｌ）（化合物［１１）−１）を（ジクロ
ロメタン：石油エーテル−７：　１　（ｖ／ν））の？
ＨＸ’２４ｍ１．に溶解し一１５°Ｃに冷却した。この
溶液に四塩化チタンの石油エーテル１Ｍ溶液を６．５ｍ
ｆｆ滴下した。この温度で３０分撹拌後、−６０°Ｃま
で冷却し７これに５−ベンジルオキシメチルシクロペン
タジェン〔化合物（ＩＩＴ　）　、　　Ｒ＝Ｃｌ１２Ｐ
ｈ　）　５．９３　ｇ　（３１，９ｍｍｏｌ）を加え、
−６０°Ｃで１０時間撹拌した。１３時間かけて０°Ｃ
まで温度を上昇させた後、炭酸ナトリウム・１０水和物
１３．４　ｇを加え室温で３０分間撹拌した。生成した
沈殿物を濾別した後溶媒留去を行ない、得られた油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ；ヘ
キザン：エーテル−２：　１　（ｖ／ν）で溶出）で精
製したところ、褐色結晶３．５６ｇ（収率７４％）が得
られた。これをＨＰ　Ｌ　Ｃ分析したところ（ＹＭＣ−
ＰＡＣＫ＾−３０３０ＤＳ、メタノール：水−４：　１
　（ｖ／ｖ））目的化合物２Ｓ−ビシクロ［２，２，１
〕へ〕ブター５−エンー２−エンドーカルボンのＤ−パ
ントラクトンエステル（１−（Ｘ・ラクトン）、Ｒ＝Ｃ
Ｈ２Ｐｈ〕と、そのジアステレオマーの比が９８対２で
あった。褐色結晶をヘキサン−エーテル溶液より再結晶
すると、純粋な目的化合物が白色結晶として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ２３）δ（ｐ
ｐｍ）　；１、１３　（３１（、ｓ）　、　１．１７　
（３Ｈ，ｓ）　、　１．５２　（１８，ｄｄ、　Ｊ＝１
２１（ｚ、　Ｊ＝４１１ｚ）　。

２．０３（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、
Ｊ＝４Ｈｚ）。

２．１５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、　２．８６（Ｌ
Ｈ，ｂｒ　ｔ）。

３．１９（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝９！（ｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
　３．２４（ＬＨ，ｍ）。

３．３６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　
４．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

４．０５（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　４．４４（２１
Ｌｓ）、５．３１（ＩＩＬｓ）。

５、７９　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、　Ｊ＝３
Ｈｚ）　、　６．１３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　
、　Ｊ＝３１＋ｚ）　。

７．２−７．４（５Ｈ，ｍ） ＭＳ；　　Ｍ”、　　＝３７０．　　（Ｍ−ＰｈＣＨｚ
　）　”　＝２７９ＣＭ−１８５３”　＝　１８５　（
逆ディールス・アルダ−反応） ｍ、ｐ、　　９６．０−９６．５°Ｃ （α）　ｏ　２５−−５７．８°　（ｃ＝１．ｏ　Ｏ，
ＭｅＯＨ）なお、ジアステレオマー比の決定は、以下の
ようにして行った。

Ｄ　Ｌ−バントラフ１−ンとアクリル酸から合成したう
セミ体のパン１〜ラクトンアクリル酸エステル（（ＩＩ
：ｌ−１：　［ＩＩ）−２＝１　：　１の混合物）に対
して、上述と同じ反応条件により収率７７χで２種のジ
アステレオマー〔〔１−（Ｘ・ラクトン）〕、〔■−（
Ｙ・ラクトン〕〕の混合物）を得た。この混合物をＨＰ
　Ｌ　Ｃ分析したところ、それぞれのジアステレオマー
に由来する２木のピークが１：１で分離された。実施例
１および８のジアステレオマー比は、この２木のピーク
の面積比より決定した。

実施例２ 実施例１によって製造された２Ｓ−ビシクロ［２，２，
１）へブタ−５−エン−２−エンド−カルボン酸のＤ−
バントラクトンエステル（（Ｉ−（Ｘ−ラクトン）　）
　、　　Ｒ＝ｃｌ１２ｐｈ　）　１．５６　ｇ　（４，
２２ｍｍｏｆ）を　（水：　ＴＩＩＰ　＝　１　：　１
　（ｖ／ｖ））の溶媒２０ｍ１に溶かし、これに水酸化
リチウム０．４３ｇ（１７，９ｍｍｏｌ）を加え室温で
２４時間撹拌した。ＴＩＩＦを留去後、１０％塩酸６ｍ
ｌを加え、酸性とし、（ｎ−ペンタン：ジクロロメタン
−９８：　２　（ｖ／ｖ））Ｃ１ の溶液　１５ｍｎで３回抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去すると、油状の目的物　２Ｓ
−ビシクロ（２，２，１）へブタ−５−エン−２−エン
ド−カルボン酸［［Ｉ−（Ｘ−ＣＯ２Ｈ）　）、　Ｒ＝
ＣＴｏＰｈ）　１．０８　ｇ　（収率９９％）が得られ
た。このものは冷蔵庫で冷却すると固化し白色結晶とな
った。

’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩ２．３）δ（
ｐｐｍ）　；１．３６（ＬＨ，ｄｄ）、　１．９１（Ｌ
Ｈ，ｄｄ）、　２．０７（Ｉｆ（、ｔ）。

２．８１（ＬＨ，ｍ）、　３．００（ＬＨ，ｄｔ）、　
３．１７（Ｉｔ（、ｍ）。

３．３４（２８，ｄ）、　４．４（２Ｈ，ｓ）、　５．
８６（ＬＨ，ｄｄ）６．０４（ＩＨ，ｄｄ）、　７．２
−７．６（５Ｈ，ｍ）ＭＳ；　　Ｍ＋　＝２５８．　　
ＣＭ−ＣＨ２Ｐｈ　）”　−１６７（ＣＨ２Ｐｈ　）’
＝９１．　ＣＭ−７９）”＝１７９（逆ディールス・ア
ルダ−反応） ｍ、ｐ、　　４０．５−４１．５°Ｃ （α）　Ｄ　”−４９，３°　（ｃ＝１．００５．　Ｍ
ｅＯＨ）実施例３ ７−アンチ−ベンジルオキシメチルビシクロ（２，２，
１）へブタ−５−エン−２８−エンドカルポン酸メチル
エステルの合成 ２Ｓ−−ビシクロ（２，２，１）へブタ−５−エン−２
−エンド−カルボン酸（ＣＩ−（Ｘ＝ＣＯ２Ｈ）　）　
、　　Ｒ−Ｃ１１２Ｐｈ　）　１４４　ｍｇをジエチル
エーテル５　ｍｌ２に溶解し、これにジアゾメタンを吹
き込み飽和させ１時間放置した。窒素を吹き込め、過剰
のジアゾメタンを除去した後溶媒を留去した。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（７ｇ、ヘキサン：
エーテル−２１で溶出）で精製したところ油状のメチル
エステル〔化合物（１−（Ｘ−エステル）　）　、　Ｒ
＝ＣＨｚＰｈ、　Ｒ−Ｍｅ）が１２５ｍｇ（収率８２％
）得られた。

’　Ｈ−−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＰ、　３）
δ（ｐｐｍ）　　；　１．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１
１１ｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　１．７〜２．３（２１１，＋
ｎ）、　２．７〜３．２（３１１，ｍ）、　３．３（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．５３（３１１，ｓ）、　４．３５（２１１，ｓ）、
　５．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７１１ｚ、　Ｊ＝２！（
ｚ）、　５．９８（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝７１１ｚ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、　７．３（５Ｈ，ｂｒ　５）ＪＲ：　　１７
３０（ｃｍ−’）、　７４０．７２０．７００Ｍ５：Ｍ
　　”　　−２７２，〔Ｍ−ＣＨ２Ｐｈ　　）　　”　
　−１８１゜（Ｃ１ｌｚＰＩ＋　　）　　”　　＝　９
　１〔α）Ｄ”＝−４８，３°　（ｃｍ０．９３３．　
　ＭｅＯＩｌ）実施例４ ７−アンチ−ベンジルオキシメチルビシクロ（２，２，
１）へブタ−５−エン−２Ｓ−エンド−カルボン酸エチ
ルエステルの合成 ２Ｓ−ビシクロ（２，２，１）へブタ−５−エン−２−
エンド−カルボン酸Ｃ（１−（Ｘ＝ＣＯ□）ｌ））、Ｒ
−ＣＨｚＰｈ　）　５０　ｍｇを四塩化炭素４　ｍｌに
溶かし、これに塩化チオニル０．３８ｍｆｆ１を加え、
３時間加熱還流した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減
圧留去後、乾燥トルエン２ｍＩ！、、乾燥ピリジン０．
０２ｍｌ２及び乾燥エタノール０．０２ｍｌ２を加え、
室温で４時間撹拌した。１０％塩酸、次いで飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４ｇ、ヘキサン：エーテル
−２：　１　（ｖ／ν）で溶出）で精製したところ油状
のエチルエステル（（Ｉ−（Ｘ−エステル）　）　、　
　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ″−Ｅｔ）が３７ｍｇ（収率６７
％）得られた。

’＋１−−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ！、３）
δ（ｐｐｍ）　　；１．２（３ｔＬｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）＋
　　１．３〜２．３（３）１．ｍ）。

２．７〜３．３（３Ｈ，ｍ）、　３．３３（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０５（２）１゜ｑ、Ｊ＝９１１ｚ
）、　　４；３８（２）１．ｓ）、　　５．７９（ＩＩ
、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　　Ｊ＝２Ｈｚ）。

６．０７（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝７１（ｚ、Ｊ＝２１１ｚ
）、　　７．３（５Ｈ，ｂｒ　５）Ｉｌｌ　：　　１７
３０（ｃｍ−’）、　　７４０．　７２０．　７００Ｍ
５　：　　Ｍ’　−２８６、（Ｍ−ＣＨｚＰｈ　〕“−
１９５゜［ＣＩｌ□Ｐｈ］”＝！Ｉｌｌ 〔α）　ｎ　”−５５″（ｃｍ０．３６９．　　ＭｅＯ
Ｈ）実施例５ ７−アンチ−ベンジルオキシメチルビシクロ（２，２，
１）へブタ−５−エン−２Ｓ−エンド−カルボン酸イソ
アミルエステルの合成 ２Ｓ−ビシクロ（２，２，１）へブタ−５−エン−２−
エンド−カルボン酸Ｃ（１−（Ｘ＝ＣＯ□Ｉ（））、Ｒ
＝Ｃ１１２Ｐｈ　）　ｏ、　３０　ｇを四塩化炭素６　
ｍｌ２に溶かし、これに塩化チオニルＩ　ｎ＋ｊ２を加
え、３時間加熱還流した。溶媒及び過剰の塩化チオニル
を減圧留去後、乾燥トルエン５ｍｆｆ１、乾燥ピリジン
０．１１ｍ１及び乾燥イソアミルアルコール０．４０　
ｍｊ！　ヲ加え、１６時間室温で撹拌した。反応液にエ
ーテル５０ｎｌを加え、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２０ｇ、ヘキサン：エーテル−３：　１　
（ｖ／ｖ）で溶出）で精製したところ油状のイソアミル
エステル（（Ｉ−（Ｘ−エステル））　、　　Ｒ＝ＣＨ
ｚＰｈ、　Ｒ“−イソアミル（ｉｓｏ−八ｍｙｌ）　　
）を０．３０ｇ（収率７９％）得た。

’　ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１ｉ）δ（ｐｐ
ｍ）　　；０．９０（６）！、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１
．１〜２．３（６８，ｍ）。

２．７〜３．２（３Ｈ，ｍ）、　３．３（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　４．０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、’　４．３４（２Ｈ，ｓ）、　５．７２
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｊ＝２＋１ｚ）。

５．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６１１ｚ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
　７．４（５）１．ｂｒ　５）ＩＲ：　　１７３０（ｃ
ｍ−’）、　７４０．７２０．７００ＭＩＭ”−３２８ ［α］　Ｄ　”−５６，５″（ｃｍ１．０４５．　Ｍｅ
ＯＩｌ）実施例６ ツーアンチ−ペンジルオキシメチルビシクロ（２，２，
１）へブタ−５−エン−２８−エンド−カルボン酸−３
−ヘキシルエステルの合成２Ｓ−−ビシクロ（２，２，
１）へブタ−５−エン−２−エンド−カルボン酸ＣＣＩ
−（Ｘ＝ＣＯ□１１）　）　、　Ｒ＝ＣＩＩ２Ｐｈ　）
　０．３０　ｇを四塩化炭素６ＩＩＩ！！、に溶かし、
これに塩化チオニル１ｍｌを加え、３時間加熱還流した
。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧留去後、乾燥トル
エン５ｍｌ、乾燥ピリジン０．１１ｍ！及び乾燥ｓ−ヘ
キシルアルコール０．４０＋ｎＩ！。

を加え２０時間室温で撹拌した。反応液にエーテル５０
ｍｎを加え、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
２０ｇ、ヘキサン：エーテル−＝３：１（ν／ν）で溶
出）で精製したところ油状のＳ−ヘキシルエステル（Ｃ
１−（Ｘ−エステル））　、　Ｒ＝Ｃｌ１２Ｐｈ、　Ｒ
−ＣＩｌ（ＣＨ３）　（Ｃ１１２）３ＣＨ３）を０．２
１ｇ（収率５３％）得た。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）δ（
ｐｐｍ）　　；　　０．６〜１．７（ＩＯＨ，ｍ）、　
１．７〜２．３（４Ｈ，ｍ）。

２．７”２．９（４１１，ｍ）、　３．３（２１１，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３（２１ｊ、ｓ）。

４．８（ＬＨ，ｂｒ　ｑ）、　　５．７（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝６１１ｚ、Ｊ＝３１１ｚ）、　　６．０（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ＝６１１ｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．０〜７．
５（５Ｈ，ｍ）ＩＲ：　　１７２０（ｃ＋ｎ−’Ｌ　　
７４０．　７２０．　７００Ｍ５：Ｍ＋−３４２ 〔α）Ｄ”−５４，６°　（Ｃ＝１．０２４．　　Ｍｅ
Ｏｔｌ）実施例７ ツーアンチ−ベンジルオキシメチルビシクロ（２，２，
１）ヘプタ−５−エン−２Ｓ−エンドーカルボン酸−Ｄ
−バントラクトンエステル２Ｓ−ビシクロ（２，２，１
）へブタ−５−エン−２−エンド−カルボン酸［ＣＩ　
−（Ｘ＝ＣＯ□１１）　］、　　Ｒ−ＣＨｚＰｈ　）　
０．５１　ｇを四塩化炭素６ｍｌに溶かし、これに塩化
チオニル０．６ｍｌ２を加え、３時間加熱還流した。溶
媒及び過剰の塩化チオニルを減圧留去後、乾燥トルエン
６　ｍｌ、乾燥ピリジン０．１８　ｍｌ２及びＤ−バン
トラクトン０．２８　ｇを加え室温で３時間撹拌した。

有機層を１０％塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去
後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０ｇ、ヘキシルエステル−２：１（ν／ｖ）で溶出
）で精製したところＤ−パントラクトンエステル〔（１
−（Ｘ＝ラクト７）　　）　、　　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ　）
を０．６６　ｇ（収率９０％）得た。

’　ｔｌ　−ＮＭＲ（９０ＭＩＩｚ　、　ＣＤＣｊ２　
ｓ）δ（ｐｐｍ）　　；　１．１３（３Ｈ，ｓ）、　１
．１７（３Ｈ，ｓ）、　１．５２（ＩＩ、ｄ。

Ｊ＝１２１１ｚ）、　２．００（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ、Ｊ＝９１１ｚ）、　２．１５（ＬＨ。

ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　２．８６（ＩＩＩ、ｂｒ　ｔ）
、　３．０〜３．３（２Ｈ＋ｍ）＋３．３６（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７１１ｚ）、　４．００（ＬＨ，ｓ）、　４．４
４（２Ｈ，ｓ）。

５．３１（Ｉｌｌ、ｓ）、　５．７９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、Ｊ＝３１１ｚ）、　６．１３（ＩＩＩ。

ｄｄ、Ｊ＝６１１ｚ、Ｊ＝３１１ｚ）、　７．２〜７．
４（５）１．ｍ）ＩＲ：　　１７９０（ａｎ−’）、　
１７３０．７４０．７２０．７００ＭＩ　　Ｍ”　−３
７０，ＣＭ−ＣＨ２Ｐｈ　）”　−２７９゜（Ｍ−１８
５）＋−１８５（逆ディールス・アルダ−反応） ｍｐ：　９６．０〜９６．５°Ｃ ［α］、”＝−５７，８°（ｃ＝１．ｏｏ、　ＭｅＯＨ
）実施例８ Ｌ−バントラクトンのアクリル酸エステル２．４ｇ　（
１３，０ｍｍｏｌ）（化合物（ＩＩ）−２）を（ジクロ
０メタン二石油エーテル−７：　１　（Ｖ／Ｖ））の溶
媒２４ｍ１！に溶解し一１５°Ｃに冷却した。この溶液
に四塩化チタンの石油エーテル１Ｍ溶液を６．５ｍ４２
滴下した。この温度で３０分撹拌後、−６０°Ｃまで冷
却しこれに５−ベンジルオキシメチルシクロペンタジェ
ン〔化合物（１）　、　Ｒ＝ｃｎ２ｐｈ　）　５．９３
　ｇ　（３１，９ｍｍｏ＋）を加え、−６０°Ｃで１０
時間撹拌した。１３時間かけてＯ″Ｃまで温度を上昇さ
せた後、炭酸ナトリウム・ＩＯ水和物１３．４　ｇを加
え室温で３０分間撹拌した。生成した沈殿物を濾別した
後溶媒留去を行ない、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２００ｇ；ヘキサン：エーテル
−２：１（ν／ν）で溶出）で精製したところ、褐色結
晶３．５６ｇ（収率７４％）が得られた。これをＩＩＰ
Ｌｃ分析したところ（ＹＭＣ−ＰＡＣＫ　Ａ−３０３０
ＤＳ、メタノール：水−４：　１　（ｖ／ｖ））目的化
合物２Ｒ−ビシクロ（２，２，１）へブタ−５−ニンー
２−エンド−カルボン酸のし一パントラクトンエステル
ＣＩ　−（Ｙ＝ラクトン）　、Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ〕と、そ
のジアステレオマーの比が９８対２であった。褐色結晶
をヘキザンーエーテル溶液より再結晶すると、純粋な目
的化合物が白色結晶として得られた。

’　Ｉｔ−Ｎ門Ｒ（４００門Ｈｚ、　ＣＤＣｌ　３）δ
（ｐｐｍ）　；１、１３　（３１１，ｓ）　、　１　、
１７（３Ｈ，ｓ）　、　１．５２　（１８，ｄｄ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚ）　。

２．０３（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１２１１ｚ、Ｊ＝９１１
ｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

２．１５（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　２．８６（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｔ）。

３．１９（ＩＩＩ、ｄｔ、Ｊ＝９１１ｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）
、　３．２４（ＩＨ，ｍ）。

３．３６（２１１，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、
　４．００（１！Ｉ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

４．０５（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、　４．４４（
２Ｈ，ｓ）、５．３１（ＩＨ，ｓ）。

５、７９　（Ｉ　ＩＬ　ｄｄ　、　Ｊ＝６１１ｚ、　Ｊ
＝３Ｈｚ）　、　６．１３　（ＬＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝６
Ｈｚ、　Ｊ＝３１（ｚ、）　。

７．２−７．４　（５１１，ｍ） 耶；　　Ｍ”　＝３７０．　　ＣＭ−ＰｈＣＨｚ　）　
”　＝２７９（Ｌ−１８５）　”　−１８５（逆ディー
ルス・アルダ−反応） ｍ、ｐ、　　９６．０−９６．５°Ｃ Ｃａ）ｎ　”＝＋５７．８°　（ｃ＝１．００．　Ｍｅ
ＯＨ）〔参考例〕 以丁、コーリー・ラクトンへの誘導例として、２Ｓ−ビ
シクロ（２，２，１：ｌヘプタ−５−エン−２−エンド
−カルボン酸［（Ｉ−（×＝Ｃ０２１１）　）　、　　
Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）をトロスト等の手法（参考文献：ＪＡ
Ｃ５９７３５２８（１９７５））で光学活性なケトン（
Ｖ）に変換しく参考例１を参照）、更にコーリー等の手
法（参考文献：ＪＡＣ５９７６９０８（１９７５））で
光学活性なヨードラクトン（ＶＩ）に導いた（参考例２
を参照）のでその結果を示す。

参考例１ニ ジイソプロピルアミン１５　　ｍＩ！、（１０，７ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１７ｍｆｆｉに溶解し、アルゴン雰
囲気下−７８℃に冷却する。これに１．５７Ｍノルマル
ブチルリチウム、ヘキサン溶液６．４ｍｌ２（１０，０
ｍｍｏ＋）を滴下する。０°Ｃで１時間撹拌した後、−
３０°Ｃに冷却する。これに２３−ビシクロ（２，２゜
１）へブタ−５−エン−２−エンド−カルボン酸（（１
−（Ｘ＝ＣＯ□Ｈ）　）　、　　Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ　）　
１．０８　ｇ　（４゜１９ｍｍｏ＋）及びＨＭＰＡｏ、
　８８　ｍＩ！、（５，０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン５　ｍｌ２に溶解した溶液を滴下し、０°Ｃ
で３時間撹拌した。−１０’Ｃに冷却し、ジメチルジス
ルフィド０．５６　　ｍｌ　（６，２１ｍｍｏｌ）を加
え、０°Ｃで２時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、
エーテルで抽出する。水層をＩＮ塩酸で酸性化し、塩化
ナトリウムで飽和した後エーテルで抽出する。有機層を
集め溶媒留去すると油状物が得られた。これを乾燥エタ
ノール１０ｍ！！。

に溶かし、０°Ｃで炭酸ナトリウム０．８６ｇ、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド０．９６　ｇ　（７，１９ｍｍｏり
を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。亜
硫酸ナトリウム飽和水溶液０．７　ｍｌ２．　　ＩＮ　
ＨＣＩ！、１２ｍｆｆ１．エーテル３　ｍ！！、を加え
さらに室温で５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩
化ナトリウムで飽和し、エーテルで３回、ジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（６０ｇ、ヘキサン：エーテル−２：
　ｌ　（ｖ／ｖ）で溶出）で精製したところ光学活性な
ケトン（Ｖ）が０．４９ｇ（収率５１％）得られた。

’ｌ！　　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１２３）１．
９８　（２１１，ｔ）　、　２．７２（ＩＩＩ、　ｔ）
　、　３．００（ＩＨ，ｍ）　、　３．１４　（ＬＨ，
ｍ）　。

３．５２　（２Ｈ，ｄ）　、　４．４６　（２８，ｓ）
　、　５．９２（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　、　６．４０　（
ｉｌｌ、　ｄｄ）　。

７．３（５）１．ｍ） （α）ｎ”＝　　４２０°　（ｃ　＝　０．３７６　、
Ｃｌ１ＣＪ２３）参考例２ 乾燥ジクロロメタン５　ｎｕに、純度７０％のｍ−クロ
ロ過安息香酸２２０＋ｎｇ　（０，８９ｍｍｏｌ）　、
炭酸ナトリウム１２．０１ｎｇ　（１，１３ｍｍｏｌ）
を加え、水冷下、乾燥ジクロロメタン３　ｎ＋４２に溶
かしたケトン（Ｖ）　１６０１１１ｇ　（０，７０ｍｍ
ｏｌ）を加え、０°Ｃで４時間撹拌した。亜硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液６ｍｌを加え、しばらく撹拌した後、ジ
クロロメタン抽出を行ない有機層を亜硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去すると、油状のラクトンが１６５ｍｇ得られた。

これに、メタノール３　ｍｌ２、水２　ｍ（２を加え、
次いで水酸化ナトリウム８３　ｒｒｌｇ　（２，１ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。メタノールを減
圧留去し、二酸化炭素で水層を中和した後、０°Ｃでヨ
ウ素０゜５２ｇ、ヨウ化カリウム１．０２　ｇを加え、
この温度で４８時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水
溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル−２：１
（ν／ν）で溶出）で精製したところ白色結晶のヨード
ラクトン〔■〕１９０ｍｇ（収率７０％）が得られた。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（９０用＋ｚ、　　ＣＤＣ，ｉ’、３）
　　　δｐｐｍ１．９２（ｉｌｌ、ｔ）、　２．２−３
．０（４１（、ｍ）、　３．６１（２１（、ｄＬ３．８
−４．３（２１＋、ｍ）、　４．５０（２１＋、ｓ）、
　５．００（１Ｍ、ｔ）。

７．１−７．６（５１１，ｍ） ＭＳ；　　Ｍ’　＝３８８．　　（Ｍ−ＯＣＨｚＰｈ）
　”　＝２８１ｍ、ｐ、　　１２０　１２１°Ｃ （α）　ｏ　”−３４，８°　（ｃ　＝　１．０４１　
、ＣＩＩＣｊ２３）なお、融点、旋光度の値は、参考文
献：ＪＡＣ８９３１４９１（１９７１）記載の値ｍ、ｐ
、　　１２０−１２２°Ｃ１Ｃａ〕ｎ　２５＝　　３４
．０°　（ｃ　＝　１．１　、Ｃ）ＩＣｆｆｉ　３）と
一致した。

特許出願人　日産化学工業株式会社

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を意味し； Ｘは水素原子、ＣＯ＿２Ｒ′（Ｒ′は水素原子、炭素数
   １乃至７のアルキル基またはＣＯ＿２Ｒ′としてＣＯ＿
   ２Ｈの塩を意味する。）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ｘが水素原子を意味するときは、ＹはＣＯ＿２Ｒ′また
   ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、 ＸがＣＯ＿２Ｒ′または ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味するときは、Ｙは水素原子を意味する。〕によっ
   て表される化合物。
2. （２）Ｙが水素原子である特許請求の範囲第（１）項に
   記載の化合物。
3. （３）Ｒが、無置換のまたはベンゼン環が１乃至２ヶの
   低級アルキル基、臭素原子または塩素原子によって置換
   されたベンジル基である特許請求の範囲第（２）項に記
   載の化合物。
4. （４）Ｒがベンジル基であり、Ｒ′が水素原子または炭
   素数１乃至７の第１級または第２級アルキル基である特
   許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。
5. （５）Ｒがベンジル基であり、Ｒ′が水素原子、メチル
   基、エチル基、イソアミル基またはｎ−ヘキシル基であ
   る特許請求の範囲第（２）項に記載の化合物。
6. （６）Ｘが水素原子である特許請求の範囲第（１）項に
   記載の化合物。
7. （７）一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ｒは水酸基の保護基を意味する。〕により表さ
   れる化合物と式〔II〕−１ ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕−１ により表される化合物（Ｄ−パントラクトンアクリル酸
   エステル）を、不活性の溶媒とルイス酸の存在下、−１
   ００〜０℃の範囲の反応温度で、不斉ディールス・アル
   ダー反応することを特徴とする一般式〔 I −（Ｘ＝ラ
   クトン）〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I −（Ｘ＝ラク
   トン）〕 により表される化合物の製造法。
8. （８）溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
   ンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素ま
   たはこれらの溶媒の２種以上からなる混合溶媒であり；
   ルイス酸が四塩化錫、四塩化チタン、三塩化アルミニウ
   ムまたはエチルアルミニウジクロライド（ＥｔＡｌＣｌ
   ＿２）であり；ルイス酸の量が使用されるＤ−パントラ
   クトンアクリル酸エステルに対して０．１乃至３倍当量
   である特許請求の範囲第（７）項に記載の製造法。
9. （９）溶媒がジクロロメタン：石油エーテル＝１：５〜
   ０（ｖ／ｖ）の組成の溶媒であり；ルイス酸が四塩化チ
   タンであり；使用される四塩化チタンの量が使用される
   Ｄ−パントラクトンアクリル酸エステルの０．３〜１．
   ０倍当量である特許請求の範囲第（７）項に記載の製造
   法。