JP2000007609A - カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】工業的にも利用可能な、カルボン酸誘導体のマ
ロノニトリル誘導体からの製造方法を提供する。 【解決手段】マロノニトリル誘導体を、溶媒中、アルカ
リ性水溶液を用いて反応することを特徴とするカルボン
酸誘導体の製造法。 【効果】本発明は、マロノニトリル誘導体からカルボン
酸誘導体が穏和な条件下、高収率で得られる製造方法で
あり、医薬品をはじめカルボキシル基を持つ化合物の製
造に広く適用でき、工業的にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、マロノニトリル誘
導体からカルボン酸誘導体を製造する方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来知られているマロノニトリル誘導体
からカルボン酸誘導体を製造する方法としては、アルカ
リ溶液中、過マンガン酸カリウムにて酸化する方法（S.
Datta, et al, Sulfur Letters, 4 (2), 37-43, 198
6）などがある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来知
られている方法は、強力な酸化剤を用いなくてはなら
ず、他の酸化されやすい官能基は保護しなくてはならな
い。しかもカルボン酸誘導体の収率も低くて実用性が低
い。本発明の目的は、穏和な条件でマロノニトリル誘導
体からカルボン酸誘導体を高収率で得ることができる製
造方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
鋭意検討した結果、マロノニトリル誘導体を強力な酸化
剤を用いることなくカルボン酸誘導体へ変換できること
を見出した。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【化１２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なってもよく、水
素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有
してもよいアリール基を示す。）で示されるマロノニト
リル誘導体を、溶媒中、アルカリ性水溶液を用いて反応
させることを特徴とする一般式（II）

【化１３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ）で示されるカ
ルボン酸誘導体の製造法である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下、発明の構成を詳しく説明す
る。

【０００７】本発明において、一般式（II）

【化１４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なってもよく、水
素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有
してもよいアリール基を示す。）で示されるカルボン酸
誘導体は、一般式（Ｉ）

【化１５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ。）で示される
マロノニトリル誘導体を、溶媒中、アルカリ性水溶液を
用いて反応させることにより、得ることができる。

【０００８】また、一般式（Ｉ）で示されるマロノニト
リル誘導体は、たとえば一般式（III）

【化１６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ。Ｘは−ＯＳＯ
₂Ｒ³、−ＯＣＯＲ⁴、ハロゲン原子（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）
を示し、Ｒ³およびＲ⁴はアルキル基または置換基を有し
てもよいアリール基を示す。）で示される化合物を、塩
基およびマロノニトリルと反応させることにより、得る
ことができる。

【０００９】さらに、一般式（III）で示される化合物
のうち、一般式（IIIa）

【化１７】 （式中、Ｒ¹およびＲ³は前記定義と同じ）で示される化
合物は、たとえば一般式（IV）

【化１８】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。Ｒ⁵は水素原子または低
級アルキル基を示す。）で示されるカルボン酸誘導体を
還元して得られる一般式（Ｖ）

【化１９】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ）で示されるアルコール
体と、一般式（VI）

【化２０】 （式中、Ｒ³は前記定義と同じ。）で示されるスルホン
酸塩化物とから得ることができる。

【００１０】一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）
および（Ｖ）で示される化合物において、Ｒ¹およびＲ²
は同一または異なってもよく、水素原子、置換基を有し
てもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基
を示す。

【００１１】置換基を有してもよいアルキル基の置換基
としては、たとえば、水酸基、メトキシ基、tert-ブチ
ル（ジメチル）シリルオキシ基、シクロペンタ［ｂ］ベ
ンゾフラニル基などが挙げられる。また、アルキル基
は、直鎖あるいは分岐したＣ１〜Ｃ２０アルキル基であ
り、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、tert-ブチル基などが挙げられる。

【００１２】置換基を有してもよいアリール基の置換基
としては、たとえばハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、水酸基、直鎖あるいは分岐したＣ１〜Ｃ
２０アルキル基、直鎖あるいは分岐したＣ１〜Ｃ１０ア
ルコキシル基などが挙げられる。また、アリール基とし
ては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。

【００１３】一般式（Ia）、（IIa）、および（IIIa）
で示される化合物において、Ｒ¹は先に述べた一般式
（Ｉ）、（II）、および（III）で示される化合物のＲ¹
の定義と同じである。

【００１４】一般式（III）で示される化合物におい
て、Ｘは−ＯＳＯ₂Ｒ³、−ＯＣＯＲ⁴、ハロゲン原子
（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を示し、Ｒ³およびＲ⁴は、アルキル
基または置換基を有してもよいアリール基を示す。

【００１５】Ｒ³およびＲ⁴において、アルキル基は直鎖
あるいは分岐したＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、たと
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル
基などが挙げられるが、好ましくはメチル基が用いられ
る。

【００１６】また、Ｒ³およびＲ⁴において、置換基を有
してもよいアリール基の置換基としては、たとえばハロ
ゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、直
鎖あるいは分岐したＣ１〜Ｃ２０アルキル基、直鎖ある
いは分岐したＣ１〜Ｃ１０アルコキシル基などが挙げら
れるが、好ましくは臭素、メチル基が用いられる。ま
た、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基など
が挙げられるが、好ましくはフェニル基が用いられる。

【００１７】一般式（IIIa）で示される化合物におい
て、Ｒ³は先に述べた一般式（III）で示される化合物中
のＲ³の定義と同じである。

【００１８】一般式（IV）で示される化合物において、
Ｒ⁵は水素原子または低級アルキル基を示す。低級アル
キル基とは、直鎖あるいは分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル
基であり、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などが挙げられる。

【００１９】一般式（VI）で示される化合物において、
Ｒ³は先に述べた一般式（III）で示される化合物中のＲ
³の定義と同じである。

【００２０】一般式（II）で示されるカルボン酸誘導体
は一般式（Ｉ）で示されるマロノニトリル誘導体を、溶
媒中、アルカリ性水溶液と反応させることにより得るこ
とができる。

【００２１】

【化２１】 反応に用いられる溶媒は、水単独あるいは水と有機溶媒
との混合溶媒である。ここで用いる有機溶媒としては、
エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒な
どが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールなど
のアルコール系溶媒であり、より好ましくはメタノール
である。

【００２２】アルカリ性水溶液としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなどの水酸化物の水溶液が挙げられ、好ましくは水
酸化ナトリウム水溶液である。

【００２３】反応温度は０℃〜１００℃で任意である
が、好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間につい
ては特に制限されないが、通常１時間から３６時間、好
ましくは３時間から２４時間程度である。

【００２４】このようにして得られる反応混合物から、
抽出、分離、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどの一
般的な操作により、目的とするカルボン酸を得ることが
できる。

【００２５】一般式（Ｉ）で表されるマロノニトリル誘
導体は、一般式（III）で表される化合物から得ること
ができる。

【００２６】

【化２２】 まず、マロノニトリルを溶媒中、塩基と反応させる。こ
こで用いる溶媒はジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦなどの非
プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素系溶媒などが挙げられる。好ましくは、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒である。

【００２７】塩基としては、メチルリチウム、ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
などの金属アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムte
rt-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ
る。好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド、などの金属アミド、ナトリウムメト
キシド、カリウム ｔ−ブトキシドなどの金属アルコキ
シドであり、もっとも好ましいのはカリウム tert-ブト
キシドである。

【００２８】反応温度は−１００℃〜１００℃で任意で
あるが、好ましくは-２０℃〜４０℃である。反応時間
については特に制限されないが、通常１０分間から３時
間、好ましくは３０分間から２時間程度である。

【００２９】ついで、一般式（III）で表される化合物
を加えて反応させ、一般式（Ｉ）で表されるマロノニト
リル誘導体に変換する。反応温度は０℃〜１００℃で任
意であるが、好ましくは２０℃〜８０℃である。また、
反応時間については特に制限されないが、通常６時間か
ら４８時間、好ましくは１２時間から３６時間程度であ
る。

【００３０】このようにして得られる反応混合物から、
抽出、分離、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどの一
般的な操作により、一般式（Ｉ）で示されるマロノニト
リル誘導体を得ることができる。この化合物から一般式
（II）で示されるカルボン酸誘導体への変換方法は前述
の通りである。

【００３１】また、一般式（III）で示される化合物の
うち、一般式（IIIa）で示される化合物は、市販もしく
は公知の方法により得られる一般式（IV）で示されるカ
ルボン酸誘導体から得ることができる。

【００３２】

【化２３】 まず、一般式（IV）で示されるカルボン酸誘導体を溶媒
中、還元剤を用いて還元して一般式（Ｖ）で表されるア
ルコール体を得る。用いる溶媒は、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒な
どが挙げられる。好ましくは、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒であ
り、より好ましくはテトラヒドロフランである。

【００３３】還元剤としては、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素
化トリｔ-ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホ
ウ素、水素化トリエチルホウ素リチウムなどが挙げら
れ、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ジイソブチルアルミニウムである。

【００３４】反応温度は−１００℃〜１００℃で任意で
あるが、好ましくは−８０℃〜４０℃であり、より好ま
しくは−２０℃〜２０℃である。反応時間については特
に制限されないが、通常１０分間から６時間、好ましく
は３０分間から３時間程度である。

【００３５】このようにして得られる反応混合物から、
抽出、分離、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどの一
般的な操作により、一般式（Ｖ）で表されるアルコール
体を得ることができる。

【００３６】次に、得られた一般式（Ｖ）で表されるア
ルコール体を溶媒中、アミン類の存在下、一般式（VI）
で示されるスルホン酸塩化物と反応させて一般式（III
a）で表される化合物を得ることができる。用いる溶媒
は、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶
媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶
媒などが挙げられる。好ましくは、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン系溶媒であり、より好ましく
はジクロロメタンである。

【００３７】アミン類としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、２，６−ルチジン、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジンなどの脂肪族もしくは芳香族アミンが挙げられ、
好ましくは、トリエチルアミンである。

【００３８】反応温度は−１００℃〜１００℃で任意で
あるが、好ましくは−８０℃〜４０℃であり、より好ま
しくは−２０℃〜２０℃である。反応時間については特
に制限されないが、通常１０分間から６時間、好ましく
は３０分間から３時間程度である。

【００３９】このようにして得られる反応混合物から、
抽出、分離、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどの一
般的な操作により、一般式（IIIa）で表される化合物を
得ることができる。

【００４０】前述の、一般式（III）で表される化合物
から一般式（Ｉ）で表される化合物を経て一般式（II）
で表されるカルボン酸誘導体に変換する方法に従って、
一般式（IIIa）で表される化合物は、一般式（Ia）で表
されるマロノニトリル誘導体に変換され、続いて一般式
（IIa）で表されるカルボン酸誘導体へと導かれる。

【００４１】

【化２４】 本製造法は、強力な酸化剤を用いることなく穏和な条件
下で、マロノニトリル誘導体からカルボン酸誘導体を高
収率で得ることができるので、医薬品をはじめカルボキ
シル基を持つ化合物の合成に広く適用することができ、
工業的にも有用である。

【００４２】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に示す
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４３】実施例１． ６−メチル−５−（１，１，
２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−６−
フェノキシヘプタン酸（化合物２）の合成

【化２５】 25mLフラスコに（５−メチル−４−（１，１，２，２，
−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−５−フェノ
キシヘキシル）メタン−１，１−ジカルボニトリル（化
合物１）32.2mg、テトラヒドロフラン1mL、2N水酸化ナ
トリウム水溶液を仕込み、50℃にて８時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物を冷却し、1N塩酸2.3mLを加えて
溶液を酸性にし、酢酸エチル10mLで３回抽出した。有機
層を合わせて、飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラム中圧液体クロマトグラフィー（シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜50：50）で精製
し、化合物２を21.7mg（収率71％）得た。

【００４４】IR（液膜法） 3700〜2600 (br), 1712, 1595, 1491, 1464, 1412, 138
5, 1364, 1253, 1229, 1136, 1108, 1004, 886, 835, 7
75 cm^-1.¹ H-NMR（300MHz、δppm、CDCl₃） 7.29ー7.21 (2H, m), 7.06 (1H, td, J=7.4, 1.1Hz), 6.
96 (2H, dd, J=8.5, 1.1Hz), 3.70 (1H, dd, J=7.6, 3.
0Hz), 2.40 (2H, t, J=7.0Hz), 2.03-1.64 (3H,m), 2.0
2ー1.80 (2H, m), 1.49 (1H, m), 1.23 (3H, s), 1.15
(3H, s), 0.91 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.08 (3H, s). LRMS (FAB) m/z 405 [(M+H)⁺]. 実施例２． ３−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ），−
ｃｉｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ）
−テトラヒドロ−１（Ｓ）−（３（Ｓ）−（１，１，
２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−４−
メチル−４−フェノキシペンテニル）−２（Ｒ）−
（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキ
シ）−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）ブ
タン酸（化合物７）の合成 （１） ３−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ），−ｃｉ
ｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ）−テ
トラヒドロ−１（Ｓ）−（３（Ｓ）−（１，１，２，２
−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−４−メチル
−４−フェノキシペンテニル）−２（Ｒ）−（１，１，
２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−シク
ロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）プロパノール
（化合物４）の合成

【化２６】 アルゴン気流下、メチル（３−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８
ｂ（Ｓ），−ｃｉｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ
（Ｓ），８ｂ（Ｓ）−テトラヒドロ−１（Ｓ）−（３
（Ｓ）−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラノ
プロポキシ）−４−メチル−４−フェノキシペンテニ
ル）−２（Ｒ）−（１，１，２，２−テトラメチル−１
−シラノプロポキシ）−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラ
ン−５−イル））プロピオネート（化合物３）117 mg
（0.172 mmol）の無水THF 3.5 ml 溶液に、水素化アル
ミニウムリチウム 7.2 mg（0.190 mmol）を氷冷下にて
加え、室温にて1.5時間撹拌した。氷冷した反応混合物
に飽和ロッシェル塩水溶液 8 ml を加え、しばらく撹拌
した後、セライトを敷いたグラスフィルターで濾過し
た。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、得られた濾液を酢
酸エチル（3×10 ml）で抽出した。有機層を合わせ、飽
和食塩水 5 ml にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られ
た油状物 117 mg を、中圧カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル＝85：15）
にて分離すると、化合物４が無色油状物として103 mg
（収率91％）得られた。

【００４５】IR（液膜法） 3400, 1595, 1491, 1456, 1381, 1363, 1255, 1230, 11
93, 1125, 1029, 977, 868, 837, 772 cm^-1.¹ H-NMR（300MHz、δppm、CDCl₃） 7.29ー7.21 (2H, m), 7.08ー7.02 (2H, m), 7.00ー6.90 (3
H, m), 6.75 (1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 5.83 (1H, dd,
J=15.7, 5.2Hz), 5.71 (1H, dd, J=15.8, 7.5Hz), 5.15
(1H, ddd, J=8.6, 7.3, 4.9Hz), 4.22 (1H, d, J=5.2
Hz), 3.99 (1H, ddd, J=7.5, 6.6, 6.2Hz), 3.64ー3.56
(2H, m), 3.51 (1H, dd, J=8.6, 7.7Hz),2.70ー2.61 (3
H, m), 2.48 (1H, ddd, J=13.3, 7.5, 4.9Hz), 2.07 (1
H, dd, J=5.5, 5.5Hz), 1.97 (1H, ddd, J=13.5, 7.5,
4.9Hz), 1.89ー1.73 (2H, m), 1.26(3H, s), 1.17 (3H,
s), 0.94 (9H, s), 0.75 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09
(3H, s), 0.00 (3H, s), -0.06 (3H, s). LRMS（EI） m/z 652 (M⁺). （２） ３−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ），−ｃｉ
ｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ）−テ
トラヒドロ−１（Ｓ）−（３（Ｓ）−（１，１，２，２
−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−４−メチル
−４−フェノキシペンテニル）−２（Ｒ）−（１，１，
２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−シク
ロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）プロピルメタ
ンスルホナート（化合物５）の合成

【化２７】 アルゴン気流下、化合物４ 60.4 mg（0.0925 mmol）の
無水ジクロロメタン 1.5 ml 溶液に、無水トリエチルア
ミン 0.13 ml（0.933 mmol）を加え、氷冷した。この溶
液に塩化メタンスルホニル 0.035 ml（0.452 mmol）を
加え、室温で一晩撹拌した。氷冷した反応混合物にメタ
ノール 1 ml を加えた後、濃縮した。残渣に 0.1N 塩酸
10 ml を加え、酢酸エチル（3×15 ml）で抽出した。
有機層を合わせ、順次、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
8 ml、水 8 ml、飽和食塩水 8 ml にて洗浄し、乾燥
後、濃縮した。得られた油状物 76.8 mg を、中圧カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：
酢酸エチル＝85：15）にて精製すると、化合物５が無色
油状物として 64.0 mg（収率95％）得られた。

【００４６】IR（液膜法） 1595, 1491, 1458, 1361, 1255, 1228, 1178, 1125, 10
09, 975, 926, 837, 777cm^-1.¹ H-NMR（300MHz、δppm、CDCl₃） 7.29ー7.21 (2H, m), 7.08ー7.02 (2H, m), 6.97 (2H, d
d, J=8.7, 1.1 Hz), 6.91(1H, br d, J=6.6 Hz), 6.74
(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 5.83 (1H, dd, J=15.7, 4.8H
z), 5.71 (1H, dd, J=15.7, 7.0Hz), 5.13 (1H, ddd,
J=8.9, 7.4, 4.5Hz), 4.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22
(1H, d, J=4.8 Hz), 3.99 (1H, ddd, J=7.1, 6.4, 6.0H
z), 3.50 (1H, dd, J=8.9, 7.1Hz), 3.00 (3H, s), 2.7
2ー2.58 (3H,m), 2.48 (1H, ddd, J=13.5, 7.4, 6.0Hz),
2.12ー1.96 (2H, m), 1.96 (1H, ddd, J=13.5, 6.4, 4.
6Hz), 1.27 (3H, s), 1.17 (3H, s), 0.95 (9H, s), 0.
75 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.01 (3H,
s), -0.06 (3H, s). LRMS（EI） m/z 730 (M⁺). （３） （４−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ），−ｃ
ｉｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ）−
テトラヒドロ−１（Ｓ）−（３（Ｓ）−（１，１，２，
２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−４−メチ
ル−４−フェノキシペンテニル）−２（Ｒ）−（１，
１，２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−
シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）プロピ
ル）メタン−１，１ージカルボニトリル（化合物６）の
合成

【化２８】 アルゴン気流下、マロノニトリル 52.0 mg（0.787 mmo
l）の無水THF 1.5 ml溶液に、氷冷下にてカリウム-t-ブ
トキシド 84.0 mg（0.748 mmol）を加え、室温にて30分
間撹拌した。氷冷したこの溶液に、化合物５ 17.0 mg
（0.0233 mmol）の無水テトラヒドロフラン 1.5 ml 溶
液を加え、70℃にて27時間撹拌した。氷冷した反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液 8 ml を加え、酢酸エ
チル（3×12 ml）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食
塩水 5 ml にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた油
状物 60.1 mg を、中圧カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜80：2
0）にて精製すると、化合物６を無色油状物として 13.1
mg（収率80％）得た。

【００４７】IR（液膜法） 1595, 1490, 1458, 1384, 1254, 1225, 838, 776 cm^-1.¹ H-NMR（300MHz、δppm、CDCl₃） 7.28ー7.21 (2H, m), 7.10ー7.02 (2H, m), 6.97 (2H, d
d, J=8.7, 1.2 Hz), 6.89(1H, br d, J=6.6 Hz), 6.76
(1H, dd, J=7.4, 7.4Hz), 5.83 (1H, dd, J=16.0, 5.8
Hz), 5.71 (1H, dd, J=16.0, 7.6Hz), 5.16 (1H, ddd,
J=8.8, 7.4, 4.4Hz), 4.22 (1H, d, J=4.7 Hz), 3.99
(1H, ddd, J=6.6, 6.6, 5.7Hz), 3.89 (1H,t, J=6.9H
z), 3.52 (1H, dd, J=8.8, 6.7Hz), 2.73ー2.53 (3H,
m), 2.47 (1H,ddd, J=13.7, 7.4, 5.7Hz), 2.12ー1.87
(5H, m), 1.27 (3H, s), 1.17 (3H, s),0.95 (9H, s),
0.74 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s), 0.00 (3
H, s),-0.07 (3H, s). LRMS (EI) m/z 700 (M⁺). （４） ３−（３Ｈ−３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ），−ｃｉ
ｓ−１（Ｓ），２（Ｒ），３ａ（Ｓ），８ｂ（Ｓ）−テ
トラヒドロ−１（Ｓ）−（３（Ｓ）−（１，１，２，２
−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−４−メチル
−４−フェノキシペンテニル）−２（Ｒ）−（１，１，
２，２−テトラメチル−１−シラノプロポキシ）−シク
ロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）ブタン酸（化
合物７）の合成

【化２９】 化合物６ 49 mgをテトラヒドロフラン５mLに溶解し、2
N 水酸化ナトリウム水溶液５mLを加えて室温で終夜撹拌
した後、60℃に加熱してさらに３時間撹拌した。放冷
後、酢酸エチル (40 mL×２)で抽出し、有機層は合わせ
て、0.01 N 塩酸(50 mL)、飽和食塩水 (50 mL×３)で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、中圧液
体クロマトグラフィー (シリカゲル、シクロヘキサン：
酢酸エチル＝４：１) で精製すると、化合物７を 39.1
mg（収率 82%）得た。

【００４８】IR (液膜法) 2932, 2860, 1711, 1595, 1491, 1456, 1381, 1363, 12
55, 1125, 1006, 911, 837, 777, 735, 698 cm^{-1 1} H-NMR (300MHz, CDCl₃, δ) 7.25 (2H, t, J=7.7Hz), 7.05 (2H, t, J=7.4Hz), 6.97
(2H, d, J=7.4Hz), 6.92 (1H, d, J=6.6Hz), 6.73 (1
H, t, J=7.4Hz), 5.81 (1H, dd, J=15.6, 5.2Hz),5.72
(1H, dd, J=15.6, 7.0Hz), 5.12 (1H, ddd, J=10.1, 7.
6, 4.9Hz), 4.22(1H, d, J=4.9Hz), 4.02-3.93 (1H,
m), 3.47 (1H, dd, J=8.5, 7.7Hz), 2.70-2.42 (4H,
m), 2.34 (2H, t, J=7.4Hz), 2.01-1.88 (3H, m), 1.27
(3H, s), 1.17 (3H, s), 0.95 (9H, s), 0.76 (9H,
s), 0.12 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.01(3H, s), -0.05
(3H, s) MS (FAB) m/z 703［(M+Na)⁺］

【００４９】

【発明の効果】本発明によれば一般式（II）で示される
カルボン酸を、一般式（Ｉ）で示されるマロノニトリル
誘導体から穏和な条件にて高収率で容易に得ることがで
き、その工業的価値は非常に高い。本反応は、カルボキ
シル基をもつ化合物、たとえばプロスタグランジン、Ｇ
ＡＢＡ誘導体、ＧＡＢＡ受容体リガンド、興奮性アミノ
酸受容体リガンド、アミノ酸誘導体、インドメタシン・
イブプロフェン・ナプロキセン・ジクロフェナックのよ
うな非ステロイド性抗炎症薬、ペニシリンのような抗生
物質、クラブラン酸のようなβ−ラクタマーゼ阻害薬、
メトトレキサート誘導体などの医薬品の合成に適用でき
る。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC24 AC25 AC46 BB11 BB14 BB15 BB20 BB22 BB25 BD70 BE10 BE11 BE60 BS10 4H049 VN01 VP01 VP02 VQ25 VQ58 VQ77 VR23 VR41 VS25 VS58 VS77 VT03 VT23 VV16 VV20 VW01 VW33

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なってもよく、水
   素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有
   してもよいアリール基を示す。）で示されるマロノニト
   リル誘導体を、溶媒中、アルカリ性水溶液を用いて反応
   させることを特徴とする一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ）で示されるカ
   ルボン酸誘導体の製造法。
2. 【請求項２】一般式（III） 【化３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ。Ｘは−ＯＳＯ
   ₂Ｒ³、−ＯＣＯＲ⁴、ハロゲン原子（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）
   を示し、Ｒ³およびＲ⁴はアルキル基または置換基を有し
   てもよいアリール基を示す。）で示される化合物を、塩
   基およびマロノニトリルと反応させて一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ）で示されるマ
   ロノニトリル誘導体とし、ついで溶媒中、アルカリ性水
   溶液を用いて反応させることを特徴とする一般式（II） 【化５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義と同じ）で示されるカ
   ルボン酸誘導体の製造法。
3. 【請求項３】一般式（IV） 【化６】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。Ｒ⁵は水素原子または低
   級アルキル基を示す。）で示されるカルボン酸誘導体を
   還元して得られる一般式（Ｖ） 【化７】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ）で示されるアルコール
   体と、一般式（VI） 【化８】 （式中、Ｒ³は前記定義と同じ。）で示されるスルホン
   酸塩化物とから得られる一般式（IIIa） 【化９】 （式中、Ｒ¹およびＲ³は前記定義と同じ。）で示される
   化合物を、塩基およびマロノニトリルと反応させて一般
   式（Ia） 【化１０】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ）で示されるマロノニト
   リル誘導体を得て、ついで溶媒中、アルカリ性水溶液を
   用いて反応させることを特徴とする一般式（IIa） 【化１１】 （式中、Ｒ¹は前記定義と同じ）で示されるカルボン酸
   誘導体の製造法。