JP3143809B2 - ヒドロキシラクトン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ヒドロキシラクトン
化合物の製法に係るものである。本発明により提供され
るヒドロキシラクトン化合物を水解して得られるもの
は、免疫抑制作用を有することが知られている化合物例
えばＦＫ５０６やラパマイシンなどにおいて共通した構
造を示す部分である。従って、これら化合物の合成に利
用できるものである。

【０００２】

【従来技術】この発明が提供するヒドロキシラクトン化
合物は、従来（Ｒ）−（−）−パントラクトンを出発原
料として、（Ｓ）−（＋）−パントラクトンを得、これ
にアクリル酸を反応させて、（Ｓ）−（＋）−パントラ
クトンのアクリルエステル体を得、得れたエステル体に
ブタジエンを反応させ、得られた化合物を更に数段階、
反応に付して造るというものである。（テトラヘドロン
レター ３０Ｎｏ３９，５２３１（１９８９））当該化
合物は、特別な立体構造を要求されるものであるから、
その造り方も複雑を極め煩瑣にならざるを得ない状況下
にある。

【０００３】

【本発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒドロキ
シラクトン化合物の効率的合成方法を提供しようとする
ものであって、その中間体としてキラルトリフラート化
物を用いるものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、Ｄ−酒石酸を
光学活性源化合物として、これから造られたベンジリデ
ン保護化合物式（Ｉ）を出発原料として、以下の反応式
に従うヒドロキシラクトン化合物の製造方法を提供する
ものである。即ち、

【０００５】

【化１】

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】（上記反応式中において、Ｐｈはアルコキシ基
を置換していてもよいフェニル基を、Ｒは分枝していて
もよい低級アルキル基を、Ｍはアルカリ金属を示す。）

【０００６】ここにおいて、出発原料となる式（Ｉ）で
示される化合物は、Ｄ−酒石酸を使って公知の方法（Ｍ
ｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｖ
ｏｌ２，９１（１９８０））に従い合成される。トリフ
レート化反応は、トリフルオロメタンスルホン酸又はそ
の無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなど
を使用し、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピ
ルエーテル、ピリジン、トリエタノールアミン等の溶媒
中、式（Ｉ）で示される化合物と反応させることにより
達成される。

【０００７】得られたトリフレート化合物式（ＩＩ）
は、ＭＣＨ_２ＣＯＯＲで示される化合物と反応させると
式（ＩＩＩ）で示される化合物を与える。ここにおいて
Ｍは、Ｌｉ，Ｋ，Ｎａなどのアルカリ金属であり、Ｒは
Ｃ_１〜Ｃ_４の分枝していてもよい低級アルキル基を意味
する。反応は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテルなどの溶媒中、低温（ドライアイ
ス−アセトン冷却下）で、両者を混合撹拌して行われ
る。この際、非プロトン性極性溶媒例えばＤＭＰＵやＨ
ＭＰＡを併用すると良い。

【０００８】かくて得られた式（ＩＩＩ）で示される化
合物は、これに、トリアルキルヒドロゲノシラン（例え
ば、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリプロピ
ルシランなど）を四塩化チタンと共に反応させると式
（ＩＶ）で示される化合物を与える。ここにおいて、反
応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どの溶媒を用い、低温（ドライアイス−アセトン、液体
窒素等冷却下）で両者を混合撹拌して行われる。かくて
得られた式（ＩＶ）で示される化合物は、分子内エステ
ル化反応に付し、式（Ｖ）で示される化合物に導かれ
る。反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化
炭素、酢酸などの溶媒中、三弗化酢酸、濃塩酸を用い、
室温で、撹拌することにより進行せしめることができ
る。

【０００９】かくて得られた式（Ｖ）で示される化合物
は、脱カルボキシル的ハロゲン化を行い、そのあと分子
内アルキル化反応を行うことにより式（ＶＩ）で示され
る化合物に導くことができる。脱カルボキシル的ハロゲ
ン化は、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中、塩化リチウ
ム、四酢酸鉛を使用し加熱するか、四塩化炭素、クロロ
ホルムなどの溶媒中、酸化水銀、臭素を使用して行う
か、又は、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロホルム
などの溶媒中、フェニルヨード二酢酸、沃素を使用して
光照射下に加熱することによって行われる。次いで、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエー
テルなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザン、
ポタシウムヘキサメチルジシラザンなどを用いて低温で
反応させると、分子内アルキル化が起こり式（ＶＩ）で
示される化合物を与える。

【００１０】かくて得られた式（ＶＩ）で示される化合
物は、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフランなどの
溶媒中、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等
の触媒を用い、脱ベンジル化を行うと本発明目的化合物
である式（ＶＩＩ）で示される化合物を与える。本発明
目的化合物は、Ｄ−マンニトールを原料として公知の方
法に従い造ることのできる４，５−Ｏ−イソプロピリデ
ン−４，５−ジヒドロキシ−２，６−オククジエンジオ
エート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７年 １０７５参
照）を原料として、次の反応式に従っても造ることがで
きる。即ち、

【００１１】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化４】（式中Ｐｈ、Ｒは前記と同じ）かくして得られ
た化合物式（ＩＶ）は、前記した方法の後部を続いて実
施することによって本発明目的化合物を与える。

【００１２】トリフラート化された化合物を経由して目
的化合物に到る方法においては、ＭＣＨ_２ＣＯＯＲで示
される化合物を変えることによって、種々の構造の化合
物を得ることができる。例えばＭ−ＣＲ_１Ｒ_２−ＣＯＯ
Ｒ（Ｒ_１，Ｒ_２は同一又は異なりるアルキル基を示
す。）を使用するとき、種々のアルキル基が導入された
多くの化合物を得ることができるのである。また、光学
活性源にＬ−酒石酸を使用することにより、そのエナン
チオマー体の合成も容易になるのである。

【００１３】

【実施例１】（４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニル−４，５−
ジ（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン ９３
ｍｇ、ピリジン０．２ｍｌをジクロロメタン１ｍｌに溶
かし、−１５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物３７０ｍｇをジクロロメタン０．５ｍｌに溶かした溶
液を加えた。混合物を同温度で１５分撹拌した。ジクロ
ロメタンを加え、硫酸銅水溶液、飽和重曹水、飽和食塩
水の順で洗浄し、硫酸ソーダで乾燥した。減圧濃縮し、
ジトリフラート体（４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニル−４，
５−ジ（トリフルオロメタンスルホニロキシメチル）−
１，３−ジオキソランを殆ど純品状態で得た。Ｒｆ＝
０．７２（エチルエーテル）

【００１４】

【実施例２】テトラヒドロフラン３ｍｌ中でブチルリチ
ウムとジイソプロピルアミンとから造ったリチウムジイ
ソプロピルアミド１．２ミリモルに、酢酸ｔ−ブチルエ
ステル１．１ミリモルを加えた。混合物を３０分撹拌し
た。次いで、混合物に、−７８℃で、１，３−ジメチル
−２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン０．８５ｍｌを
加え、実施例１で得たジトリフラート体をＴＨＦ２ｍｌ
に溶かしたものを加え、３０分撹拌した。飽和重曹水で
反応を止め、濃縮後エチルエーテルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、硫酸ソーダで乾燥し、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル ２：１）で精製し、油状物のジ−ｔ
−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−Ｏ−ベンジリデン−
４，５−ジヒドロキシオクタンジオエートを得た。 得量 １２６ｍｇ（収率７１％）、Ｒｆ＝０．４４（ヘ
キサン：酢酸エチル ２： １３６９，１１５４，１０９６，１０６９，８４９，７
５８，６９８ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）δ
１．４３（１８Ｈ，ｓ），１．６−２．１（４Ｈ，
ｍ），２．４４（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｍ），
５．８５（１Ｈ，ｓ），７．３７（５Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（２２．６ＭＨｚ）δ２８．１６（×６），３
１．８４（×２），３２．００（×２），８０．３２
（×２），８１．５４（×２），１０２．７６，１２
６．５５（×２），１２８．１９（×２），１２９．１
１，１３７．９５，１７２．１０，１７２．１６；ＭＳ
ｍ／ｚ（相対強度）４０６（Ｍ^＋，１．４），３４９
（１．１），３３３（１．７），２９３（８８），２７
７（５６），２４４（１９），２１７（９），１８８
（９３），１７１（１００），１５３（２８），１０７
（７１），１０５（８６），９１（１０），８５（３
７），５７（７２），４１（１９）；ＨＲＭＳ Ｃ_２３
Ｈ_３４Ｏ_６ 計算値４０６．２３５５、実測値４０６．
２３５７。

【００１５】

【実施例３】ジ−ｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−
Ｏ−ベンジリデン−４，５−ジヒドロキシオクタンジオ
エート２１６ｍｇ、トリエチルヒドロゲノシラン０．３
４ｍｌをジクロロメタン７ｍｌに溶かし、これに、四塩
化チタン０．１５２ｇ（０．８０ミリモル）を、−７８
℃で加え、黄色溶液を同温度で２０分撹拌した。水を加
えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸
ソーダで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマト（石油エーテル：アセトン ９：１）し、無
色油状物のジ−ｔ−ブチル−（４Ｒ，５Ｒ）−４−ベン
ジロキシ−５−ヒドロキシオクタンジオエートを得た。 得量 １９０ｍｇ（収率８８％） Ｒｆ＝０．３２（石
油エーテル：アセトン６ ３４６８，１７２８，１３６８，１１５４，１０７３，
８４９，７３７，６９８ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（９０
ＭＨｚ）δ１．４４（１８Ｈ，ｓ），１．５−２．０
（４Ｈ，ｍ），２．０−２．５（５Ｈ，ｍ），３．２−
３．７（２Ｈ，ｍ），４．５３，４．６５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ_ＡＢ＝１１．４Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｓ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（２２．６ＭＨｚ）δ２５．３８，２
８．０３（×６），２８．４３，３１．０２，３１．９
４，７１．８５，７２．５５，８０．１１，８０．１
７，８０．９９，１２７．５８，１２７．７０（×
２），１２８．２５（×２），１３８．０１，１７２．
５６，１７２．９８； ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）４０
９（Ｍ^＋１，０．５）３８７（０．６），３５２（１．
１），２９６（１３），２７９（３６），２４９
（８），２２３（３），１９３（９０），１７１（２
１），１５９（２１），１３６（６），１０３（５
２），９１（１００），８５（３１），６５（６），５
７（４９），４１（１０）；ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_３６Ｏ_６
＋Ｈ 計算値４０９．２５９０、実測値４０９．２５７
７。

【００１６】

【実施例４】ジ−ｔ−ブチル−（４Ｒ，５Ｒ）−４−ベ
ンジロキシ−５−ヒドロキシオクタンジオエート１０６
ｍｇ、三弗化酢酸水（７：３混合物）０．４５ｍｌをジ
クロロメエタン１ｍｌ中に入れ、室温で１時間撹拌し
た。減圧濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで
精製し、無色油状の（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジロキシ
−７−カルボキシ−４−ヘプタノリドを得た。 得量 ６２ｍｇ（収率８６％） Ｈ） ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）３６００−２８００，１７
７１，１７３４，１７１３，１１８６，１１００，１０
６７，１０２６，７４３，７００ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ
（９０ＭＨｚ）δ１．７−２．７（８Ｈ，ｍ），３．５
４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ），４．５３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，５．３Ｈｚ），４．６５
（２Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ
（２２．６ＭＨｚ）δ２４．２８，２４．９８，２８．
２８，２９．５０，７２．９８，７９．０１，８２．０
６，１２７．７０，１２７．８０（×２），１２８．２
８（×２），１３７．６４，１７７．０４，１７８．３
８；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２７８（Ｍ^＋１．４），
２６０（５．３），１９３（１２），１７２（１２），
１５４（１１），１３６（１５），１２６（７），１０
７（８），９１（１００），８５（６１），７７（２．
２），６５（８），５７（３）；ＨＲＭＳ Ｃ_１５Ｈ
_１８Ｏ_５ 計算値２７８．１１５４、実測値２７８．１
１７８。

【００１７】

【実施例５】（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジロキシ−７−
カルボキシ−４−ヘプタノリド１．３８ｇを四塩化炭素
８５ｍｌに溶かした溶液と、フェニルヨージンジアセテ
ート８５０ｍｇとヨー素６７０ｍｇを含んだテトラクロ
ロエタン２０ｍｌを混合し、これに、還流下５００Ｗの
タングステンランプの光を２０分間照射した。フェニル
ヨージンジアセテート８５０ｍｇとヨーソ６７０ｍｇを
追加し、同温度でさらに３０分間照射を続けた。ジクロ
ロメタンを加え、チオ硫酸ソーダ水溶液で洗浄し、飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトし（エチルエー
テル）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジロキシ−７−ヨー
ド−４−ヘプタノリドを得た。 得量１．１８ｇ（収率６６％） ｍ．ｐ．４５．５〜４６．０℃（ヘキサン−エチルエー
テル） Ｃ ｌ_３） ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）１７７７，１１８１，
１１４２，１１００，１０６１，９１２，７５２，６９
８ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ）δ１．９
−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，
ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，９．
８，８．３Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
７．６，９．８，５．６Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．３，６．４Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ），４．６９，４．７５
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ_ＡＢ＝１１．５Ｈｚ），７．３５
（５Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２２．６ＭＨｚ）δ
１．９６，２４．１０，２８．０９，３４．１６，７
３．３４，８０．０２，８１．２４，１２７．６７（×
２），１２８．２２（×２），１３７．５５，１７６．
４６；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３６０（Ｍ^＋，３．
１），２７５（１２），２５４（２．６），２３３（１
１），１７６（２６），１４８（１．８），１２７（２
３），１０７（５．２），９１（１００），８５（７
２），６５（６．９），５７（２．９），４１（２）。 元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１７ＩＯ_３：計算値 Ｃ ４６．６
８；Ｈ ４．７６、実測値 Ｃ ４６．７５；Ｈ ４．
８２。

【００１８】

【実施例６】（４Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジロキシ−７−
ヨード−４−ヘプタノリド３３０ｍｇをテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌに溶かし、−９０℃で、ブチルリチウムと
ヘキサメチルジシラザンとから造ったリチウムヘキサメ
チルジシラジド１．１ミリモルをテトラヒドロフラン３
ｍｌに溶かして加えた。混合物を同温で１時間撹拌し
た。希塩酸で反応を止め、濃縮後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をチオ硫酸ソーダ水溶液で洗い、飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。粗
生成物を分取薄層クロマトグラフィーにかけ（ヘキサ
ン：酢酸エチル ２：１）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４
−ベンジロキシ−６−オキサビシクロ〔３．２．１〕オ
クタン−７−オンを得た。 得量２００ｍｇ（収率９４％） ｍ．ｐ．６２．５〜６３．０℃（ヘキサン−エチルエー
テル） Ｃｌ_３） ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）１７９４，１１５４，１
０８２，９１０ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ）δ１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，
ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈ
ｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．
５９（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４
９，４．６１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ_ＡＢ＝１１．７Ｈ
ｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３
３（５Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２２．６ＭＨｚ）δ
２３．０３，２３．７３，３１．６９，３８．２２，７
１．５１，７２．３０，７７．７０，１２７．４０（×
２），１２７．８０，１２８．４４（×２），１３８．
０１，１７８．４４；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２３２
（Ｍ^＋，５．４），２１４（４．３），２０４（３．
３），１７６（６．６），１４１（４１），１２６（１
２），１２３（２４），１１３（２６），１０７（２
６），９７（２５），９１（１００），８５（１５），
６７（２７），６５（１５），５７（４．７），４１
（１１）。 元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１６Ｏ_３：計算値 Ｃ７２．３９，
Ｈ ６．９４； 実測値Ｃ７２．４８；Ｈ ６．９３。

【００１９】

【実施例７】（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジロキシ
−６−オキサビシクロ〔３．２．１〕オクタン−７−オ
ン１００ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに溶かし、１０％水酸
化パラジウム−炭素１０ｍｇを触媒として１．５時間水
素添加した。混合物をセライトを使って濾過し、酢酸エ
チルで、よくすすいだ。溶媒を留去して（１Ｒ，４Ｒ，
５Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−７−オンを得た。 得量６２ｍｇ （収率１００％） ｍ．ｐ．１６０．０〜１６２．０℃（ジクロロメタン−
ヘキサン），Ｒｆ＝０． ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，１７５３，１１５７，１０４
０，９７０，９１４，７０８ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ）δ１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），２．
０８（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），
２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．６０
（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２
２．６ＭＨｚ）δ２２．６１，２６．９４，３１．０
２，３８．４６，６４．５６，７９．４１，１７９．３
２；ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）１４３（Ｍ^＋１，９．
２），１４２（Ｍ^＋，２６），１２４（１００），１１
４（１８），１００（４０），９６（２１），８６（２
８），８２（３１），７１（４７），７０（６７），５
７（２４），４４（５４）。 元素分析 Ｃ_７Ｈ_１０Ｏ_３：計算値 Ｃ，５９．１４；
Ｈ，７．０９、実測値Ｃ，５９．５０；Ｈ，７．１８。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 493/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 で示される化合物にトリフラート化反応を行い 式 【化２】 で示される化合物を得、得られた化合物にＭＣＨ_２ＣＯ
   ＯＲで示される化合物を反応させて、式 【化３】 で示される化合物を得、得られた化合物にトリアルキル
   ヒドロゲノシランを反応させ、式 【化４】 で示される化合物を得、得られた化合物を分子内エステ
   ル化し、式 【化５】 で示される化合物を得、得られた化合物をハロゲン化物
   に変え、分子内アルキル化し、式 【化６】 で示される化合物を得、得られた化合物を還元して、式 【化７】 で示されるヒドロキシラクトン化合物得ることを特徴と
   するヒドロキシラクトン化合物の製法。（式中Ｐｈは、
   アルコキシ基を置換していてもよいフェニル基を、Ｒは
   分枝していてもよい低級アルキル基を、Ｍはアルカリ金
   属を示す。）