JPS6310758A - 光学活性ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルバペナム又はカルバペネムの製造中間体と
して有用な新規光学活性ピロリジン誘導体、その製造方
法及びカルバペナム又はカルバペネム製造のためのその
使用に関するものである。

カル／Ｊ　ｄネムはすぐれ次抗菌力を持つβ−ラクタム
系抗生物質として注目されている。（傘１）ｍｌ　　Ｃ
＆Ｅ　Ｎｅｗｓ、Ｄｅｃ、ｅ　　１６＋　　１８＋　　
１９８５参照。

〔従来の技術〕

カルバペネムは従来バクテリアの増殖により生産される
不安定な物質であり、蓄積量も低く、その工業上有利な
製造法の開発が望まれている。一方、合成法においては
４ニジリンの分解物を原料とし複雑な工程を経てカルバ
ペネムを得ていた。ｒ＊３）＄２　　Ｊ、Ｓ、Ｋａｈａ
ｎ　＠ｔａｌ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｔｏｔ、、３２＋１１９
７９＊３　　　Ｓ、Ｋａｒｍｄｙ　　ｅｔａｔ、Ｊ、Ａ
ｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、＋　　１０３＋６７６５．
１９８１ 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記従来の合成法では複雑な工程を経ること、ペニシリ
ンの分解物を出発原料とするため汎用的な製造工程が得
られ雌かったこと、収率が低いなどの問題点があった。

簡単な製造工程でかつ低コストでカルバペネムを製造で
きる方法の開発が望まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、安価に得られる（Ｓｌ−プロリンを原料にして文
献既知（Ｔ、　５ｈｏｎｏ、　Ｙ、Ｍａｔｓｎｍｕｒａ
。

Ｋ、　Ｔｓｕｂａｔａ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ、　ｖｏｌ　６：Ｌ　２０６頁（１９８４）参
照。）の方法で電極酸化により容易に７手し得る下記一
般式（ＩＩＩで示される５−メトキシ−（８１−プロリ
ン誘導体 が種々の炭素求核試薬と置換反応して２（Ｓ）−アルコ
キシカル？ニル−５（Ｒ）−置換アルキルピロリジン誘
導体を高立体選択的に与え、しかもカルバペナム又はカ
ルバペネム製造中間体として極めて有利であることを見
出した。即ち、先に本発明者の一部は上記５−メトキシ
−（８１プロリン誘導体をコバルト触媒存在下−酸化炭
素と反応させることによりトランス立体選択的に、５位
に（３１配位でＣＯ２Ｍｅ基を導入することに成功した
（特開昭 号公報参照。） しかしながら、該反応を用いてプロリンから５＠）−カ
ルバペネム骨格の合成を達成するためには、原料として
高価な＠）プロリンを用いなければならない。そこで本
発明者らは（Ｓ）−プロリンから５位Ｋ（Ｒ）配位でし
かも後段階でのβ−ラクタム合成が容易になる様にβ−
カルボキシル側鎖をもつアルキル基の導入を鋭意検討し
た結果、ケテンシリルアセタール、アセト酢酸エステル
、マロン酸エステル等炭素求核試薬が四塩化チタン等ル
イス酸の存在下５−メトキシ−（８１−プロリン誘導体
と反応して光学活性体である（２８．５Ｒ）−ピロリジ
ン誘導体を優先的に与えることを見出し、この発見に基
づき本発明を完成するに至った。

本発明による新規ピロリジン誘導体は、これを更に環化
し、脱水素して二重結合を形成する脱水素オレフィン化
反応により、光学活性（後述する一般式■）およびＭに
おいて２位及び５位の絶対配置がそれぞれ（Ｓｌ及び帆
ｌであるもの）のカルバペナム又はカルバペネムが高収
率で得られる。

即ち、本発明の光学活性ピロリジン誘導体は下記の一般
式印で示きれる。

ただし、一般式（１１において、Ｘは一〇ＯＲで示され
るアミノ基の保護基又は水素原子を表わし　ｎｌはｔ−
ブチルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェニル等アリー
ル基、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメ
チル等のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、エチル基、
α−ヒドロキシエチル基、アセチル基、メトキシヵルゲ
ニル基を表わし、Ｒ及びＲはそれぞれ異っていてもよく
、水素原子又はメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキ
ル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル等（Ｄ　７　ラル
キアルコキシ基、アルキル基又はフッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子を表わし、一般式（１１で示される化合
物の２位及び５位がそれぞれ（Ｓ）及び（Ｒ）配位を示
す。

本発明の光学活性ピロリジン誘導体の（Ｓ）−プロリン
からの合成経路およびカルバペナム、カルバペネムの合
成経路を図示すれば、次のとおりである。

（Ｉｌａ−ｃ）　　　　　　　　　　　（Ｉａ−１）（
Ｉｊ＝ｋ）　　　　　　　　　　　　（Ｖａ−ｂ）（Ｍ
ａ〜ｂ） 次腎各工程について説明する。

第１工程は（８１−ゾロリン（２）のアミン基およびカ
ルボキシル基を保護する工程であって、通常のベゾチド
合成上慣用される方法が利用される。例えば、アルカリ
条件下、ペンジルオキシカルブニルクロリドを使用して
アミノ基をベンジルオキシカルビニル化した後、メタノ
ール−濃硫酸触媒によりカルボキシル基をメチルエステ
ル化すれば良い。

化合物（転）の８１としてはベンジルオキ７基、ｔ−ブ
チルオキシ基、トリフルオロメチル等還元、酸性あるい
は弱塩基性の条件下で容易に脱離し得る基が望ましく、
またＲ２としては例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等
炭素数１〜４のアルキル基、ベンジル等アルアルキル基
が採用される。

第２工程は電極酸化反応によりプロリン誘導体の５位に
メトキシ等アルキルオキシ（ＲＯ−）基を導入する段階
である。本反応は前述の如く公知であり、例えばメタノ
ール中テトラエチルアンモニウムトシレート等の支持電
解質の存在下、適当量の電気量を流すことにより高収率
でメトキシ体ｆＩｌ）を得ることが出来る。

第３工程は（Ｓ）−ゾロリンの５位に立体選択的にＲ配
位の置換アルキル側鎖を導入する段階である。

本反応は発明者らが新規に見出した知見であって、ルイ
ス酸例えば四塩化チタンの存在下１例えば、５−メトキ
シ体（Ｕ）と置換ケテンシリルアセタール、アセト酢酸
エステル、マ９ン酸エステル等の炭素求核試薬を反応さ
せることによυ優先的に（２８，５Ｒ）−ピロリジン誘
導体（１）を得ることが出来る。

第４工程はＲ’ＣＯ及びＲ３の脱保護の段階であり例え
ば　Ｒ１がベンジルオキシ基、Ｒ３がベンジル基の場合
はパラジウム−炭素触媒の存在下、接触還元することに
より、或いはＲがｔ−ブチルオキシ基、Ｒ３がｔ−ブチ
ル基の場合はトリフルオロ酢酸（ＣＦ３Ｃｏ２Ｈ）で処
理することにより、はぼ定量的に行うことが安来る。

第５工程は脱水縮合によυβ−ラ、クタム環に環化して
化合物（■を得る段階である。反応は、例えばアセトニ
トリル中２，２′−ジピリジルジサルファイドとトリフ
ェニルホスヒンを作用させることにより、或いはアセト
ニトリル中ＤＣＣｆｔ作用させる−　ことにより行うこ
とが出来る。

第６エ程は化合物（■を脱水素して二重結合を導入する
段階であり、それ自体公知の反応を利用できる。反応は
化合物（■をリチウムジイソプロピルアミド等の水素引
き抜き剤で処理した後、ｐｈｓθＢｒ又Ｆｉｐｈｓｃｚ
　色反応させ、一旦３−フェニルセレニル基、或いは３
−フェニルチオ基を導入した後、該化合物をＨ２Ｏ２、
メタクロロ過安息香酸、メタ過、ヨウ素酸ナトリウム等
の酸化剤で処理することにより生成するセレノキシド、
或いはスルホキシド乞脱離させることにより行うことが
出来る。得られた化合物（至）は例えばカラムクロマト
グラフィーによって精製する。

更に、化合物（Ｍｌにおいて２が水酸基の場合にはジエ
チルアゾジカル？キシレートとトリフェニルフォスフイ
ンとの組合せ又はチオニルクロライドとピリジンとの組
合せ等による他通常用いられる脱水方法により二重結合
を導入後、ＤＢＵ等の塩基を用いて二重結合を異性化さ
せることにより目的とするカルバペネム化合物（ＶＤｔ
−得ることも出来る。

なお、以上の製法により合成したＭの例えばＹ、　＝エ
チル基、Ｒ２＝メチル基については文献既知（Ｋ、　Ｐ
ｒａｇａｄら、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｓ　１９＋　
２０９９（１９８２））の方法に準じて合成した標品の
ＮＭＲ，ＩＲとよく一致した。

以下、実施例により不発明の光学活性ピロリジン誘導体
の製造及びそれを用いたカルバ認ネム誘辱体の製造につ
いて詳細に説明する。

実施例１ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−メトキシカ
ルボニル−５−メトキシピロリジン（■＆）の製造（Ｓ
ｌ−ノロリンから調製した１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジン（ＩＶａ
）２．６３＆　（１０ミリモル）、テトラエチルアンモ
ニウムトシレート１．０　ｇ’ｔメタノール１００ゴに
溶解し、炭素＊ｆ：電極として１７ン滅ア（Ａｌの電流
を４時間通電させた。溶媒を減圧で留去し、残渣て酢酸
エチル５０ｍｊを加え、不溶物をヂ別した。Ｆ？？ｌ減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）にて精製して目
的物１−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓｌ−ブトキ
シカルボニル−５−メトキシピロリジン（［ａ）　２．
４９　、！ｉ’　（収率８５チ）を無色透明のシロップ
状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　： δ：　１．８２−２．１０　（ｍ、　３Ｈ）　、　２．
３７−２．５０　（ｍ、ＬＨ）。

３．２５　＋　３．４１　（ｓ＋ｅａｃｈ＋　ｔｏｔａ
ｌ　３Ｈ）＋　３．４８　＋　３．７２（ｓ、ｅａｃｈ
、　ｔｏｔａｌ　３Ｈ）　、　４．４０　（ｄｄ　、　
ＩＨ）、　４．９５−５．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３０
（ｓ、５Ｈ）。

ＩＲ：１７４５ｃＩｒＬ、　　１７００ｃ１ｒＬ−’Ｍ
Ｓ（ＥＩ　）　：　２６１　（Ｍ　−ＭｅＯＨ）実施例
２ ｌ−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メトキシカｋ
ｇニルー５−メトキシピロリジン（ＩＩｂ）の製造（Ｓ
ｌ−プロリンから調製した１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２（Ｓｌ−メトキシカルボニルピロリジン（！Ｖｂ）
２．２９１！（１０ミリモル）を使用し実施例１と同様
の条件で反応処理を行ない、目的物の１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２（Ｓ）−メトキシカルボニル−５−メト
キシピロリジン（］ｂ）２．０７Ｉ（収率８０％）ｆ：
無色透明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：δ；　１．３５，１．
３７，１．４４．１．４５（ｇ。

ｅ　ａｄｈ　Ｔ　　ｔｏ　ｔａ　ｌ　　９Ｈ）＋　　１
−７０−２．４９　（ｒｎ　ｒ　４　Ｈ）　＋　３．２
８　＋３．３２　＋　３．３３　＋　３−３９　（ｓ　
ｒ　ｅａｃｈ、　　ｔｏｔａｌ　　３Ｈ）＋　　３．６
８　＋３．７０　（ｓ　、　ｅａｃｈ、　　ｔｏｔａｌ
　　３Ｈ）、　　４．１３−４．３３　（ｍ＋ＬＨ）＋
５．０６−５．２７（ｍ、ＩＨ）。

ＭＳ（ＥＩ）　：　２２８　（Ｍ”−ＯＭｅ）、　２０
０　（Ｍ”−Ｃｏ□Ｍｅ）実施例３ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−メトキシカ
ルボニル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−メトキシ−ピロ
リジン（Ｉｌｃ）の製造 （Ｓｉ４−ヒドロキシプロリンから調製シた１−ベンジ
ルオキシカルボニル−２（Ｓｌ−メトキシカルボニル−
４（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン（■ｃ）　３．８１（
１３，６ミリモル）及びテトラエチルアンモニウムトシ
レート０．９１＆をメタノール１００ｄＫ溶解し、炭素
棒を電極としてＩＡの電流を６時間通′シした。

溶媒を減圧で留去し、残渣に酢酸エチル５０ｍ１を加え
、不溶物をｐ別し念。Ｐ液を減圧濃縮し、シリカケ゛ル
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン
＝１／１　）にて精製して、目的物ｌ−ベンジルオキシ
カルボニル−２（Ｓｌ−ブトキシカルボニル−４（８１
−ヒドロキシ−５−メトキシピロリジン（Ｉｌｃ）３．
３６１　（収率８０チ）を無色透明のシロップ状として
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：δ；　２．１３−２．３
３　（ｍ　、　２Ｈ）　。

３．０３　（ｂｒ、　ｓ、ＩＨ）＋　３．３６　＋　３
．４５　（ｓ　、　ｅａｃｈ、　ｔｏｔａ１３Ｈ）、３
．６３．３．７５・ｓ　、　ｅａｃｈ＋　ｔｏｔａｌ　
３Ｈ）　、　４．２０（ｄ、ＩＨ）、４．５６−４．７
（ｍ、ＩＨ）、５．００−５．２７（ｍ。

２Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）。

ＩＲ：１７５１，１７１３，１１００ｃＩｒＬ−’ＭＳ
（ＥＩ　）　：　、　２７７　（Ｍ”−ＭｅＯＨ）実施
例４ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−ブトキシカ
ルボニル−５（Ｒ）−（１（Ｒ８）−ブトキシカルボニ
ル）ｆロビルビロリジン（Ｉｍ）の製造四塩化チタン３
．３ｒＩＬｔ（３０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｒ
ｌＬｌ）溶液を−６０〜−７００−ｊで冷却し、その温
度に保ちながら実施例１において製造した５−メトキシ
体（ＩＩａ）８．７９９　（３０ミリモル）の塩化メチ
レン（＋３ｍｊ）溶液を滴下し、５分間投拌した。次い
で、エチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール７
、８１．９　（４５ミリモル）の塩化メチレン（８ｄ）
溶ｆＬを−６０〜−７０℃で滴下し念後、室温まで徐々
に昇温し、終夜攪拌した。反応液を水冷下飽和食塩水７
０ｄに投入し、有機層を分離した。

水層を塩化メチレンで３回抽出し、有機層を合せて水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾ｆｉ後
、減圧襲縮して得た粗生成物を中圧液体クロマトグラフ
（メルク製［ローパーカラムＲＰ−８Ｊ、展開溶媒：メ
タノール／水＝７／３　）を用いて精製し、目的物１−
ペンジルオキシヵルゲニル−２（Ｓｌ−メトキシカルブ
ニル−５（３）−（１（Ｒ，Ｓ）−メトキシカル−ニル
）７ｐロピルビロリジン（Ｉ亀）７．９５Ｎ（収率７６
％）′ｔ−無色透明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）　： δ；　０．９０−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．６０−２
．２５（ｍ、６Ｈ）。

２．６５−３．００（ｍ、ＩＨ）、３．６９−３．７５
（ｍ、３Ｈ）。

４．２４（ｍ、ＩＨ）、４．３５（ｍ、ＩＨ）、５．ｉ
８（ｍ、２Ｈ）＝７．３５（ｍ、５Ｈ） ＭＳ　（ＦＤ　）−３６３（Ｍ”） 実施例５ ｌ−ｔ−ブトキシカルビニル−２（Ｓ）−メトキシカル
がニル−５（Ｒ１−（１−ｔ−ブトキシカルがニル）プ
ロピルピロリジン（Ｉｂ）の製造 四塩化チタン３．３１７（３０ミリモル）の塩化メチレ
ン（５０ａｊ）溶ｇを−６０〜−７０℃まで冷却し、そ
の温度に保ちながら実施例２において製造した５−メト
キシ体（Ｉｌｂ）　７．７７１１（３０ミリモル）の塩
化メチレンＣ８１ｄ＞ｍ液’に滴下し、１０分間攪拌し
た。次いで、エチルケテンｔ−ブチルトリメチルシリル
アセタール９．７２ＪＦ（４５ミリモル）の塩化メチレ
ン（８ｄ）溶蔽を−６０〜−７０℃で滴下した後、室温
まで徐々に昇温し、終夜攪拌した。反応液を実施例４と
同様の方法で処理、精義して目的物の１−ｔ−ブトキシ
カルビニル−２（Ｓ）−メトキシカル−ニル−５（Ｒ）
−（１−ｔ−ブトキシカルビニル）プロピルピロリジン
（Ｉｂ）７．７９Ｎ（収率７０暢）を無色透明のシロッ
プ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、）　：δ；　０．９２（ｔ、
　３Ｈ）、　１．４１゜１．４６（ｓ　、　ｅａｃｈ、
　１８Ｈ）、　１．６０−２．０７（ｍ、　５Ｈ）　。

２．２２−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ａ、３Ｈ
）、４．０８−４．２８　（ｍ、　ＩＨ）　、　４．２
３−４．３５（ｄｄ、　ｅａｃｈ、　ｔｏｔａｌＩＨ） ＭＳ（ＥＩ）　：　３１５　（Ｍ”−Ｃ４Ｈ８）　、　
２５９（Ｍ”−２ＸＣ４Ｈ８）実施例６ １−ベンジルオキシカルがニル−２（ｓ）−メトキシカ
ル−ニル−５＠１−（１−ベンジルオキシカル−ニル）
プロピルピロリジン（Ｉｃ）の製造エチルケテンベンジ
ルトリメチルシリルアセタールを用い実施例４と同様の
反応を行ない、目的物の１−ベンジルオキシカルがニル
−２ｆ８）−メ）キシカルボニル−５＠）　−（１（Ｒ
，Ｓ）−ペンジルオキシカルゲニル）ｆａビルピロリジ
ン（ｌｃ）’、　８．６９．９（収率６６係）を無色透
明のシロップ状として得た〇 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）　：　０．８１　ｍ　０．
９０　（ｔ　Ｔ　ｅａｃｈ　＊　３　Ｈ）　Ｔ１．５６
−２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ、Ｉ
Ｈ）。

２、６７　ｅ　　２．８２　（ｄｄｄ＝　　＊ａｃｈ−
ＩＨ）＋　３−６２　ｙ　３．７３（・、・ａｓｈ、　
　ｔｏｔａｌ　　３Ｈ）、　　４．３６　ｅ　４．４３
　（ｄｄ、　ｅａｃｈ。

ｔｏｔａｌ　　ＩＨ）、５．０６−５．２１　（ｍ、４
Ｈ）、７．３５（ｓ　、１０Ｈ） ＭＳ（ＥＩ　）　：　３８０　（Ｍ”−ＣＯ２Ｍｅ　）
ＩＲ：　　１７４２．１７２０，１７００．１４００実
施例７ １−ベンジルオキシカルがニル−２（Ｓ）−メトキシカ
ルブニル−５（Ｒ）−（１−ヘンシルオキシカル？ニル
ー２−ケト）プロピルぜロリジン（Ｉｄ）の製造四塩化
チタン（３，３１１１４，３０ミリモル）の塩化メチレ
ン（５０ｄ）溶液を−６０〜−７０℃に冷却し、その温
度に保ちながら実施例１で製造した５−メトキシ体（ｌ
ａ）（８，７９１、３０ミリモル）の塩化メチレン（８
ｄ）溶ｇを滴下し、５分間攪拌した。アセト酢酸ベンジ
ル（８，６４Ｎ、４５ミリモル）とトリエチルアミン（
６，２６１＋１４，４５ミリモル）の塩化メチレン（８
ｄ）溶液を−６０〜−７０℃で滴下した後、室温まで徐
々に昇温し、終夜攪拌した。飽和食塩水７０ｒ、ｌを加
え、塩化メチジンで３回抽出した後、濃縮して残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢
酸エチル＝２／１）により精製し、目的物１−ベンジル
オキシカルボニル−２（Ｓ）−メトキシカルボニル−５
（Ｒ）−（１−ペンジルオキシカルブニル−２−ケト）
プロピルピロリジン（Ｉｄ）　１１．６９．９（８６％
）を無色透明のシロップ状として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：δ；１．７７−２．３７（ｍ
、７Ｈ）、３．４５−３．８７（ｍ、３Ｈ）、４．００
−４．７７（ｍ、３Ｈ）、５．００−５．３１（ｍ、４
Ｈ）、７．２３−７．４７（ｍ、１０Ｈ）ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）　：　３４２０．３０５０，２９７０　＊　１７５
０．１７１５　。

１４１０．１３６０，１２９５，７５０，７００α−１
実施例８ ｌ−（ｔ−メトキシカルボニル）　−２（Ｓｌ−メトキ
シカルボニル−５（Ｒ１−（１−メトキシカルボニル）
プロピルピロリジン（Ｉｓ）の製造 炭素求核試薬としてエチルケテンメチルトリメチルシリ
ルアセタールを使用して、実施例５と同様の反応及び精
製を行ない、目的物１−（ｔ−メトキシカルボニル）　
−２（Ｓ）−メトキシカルボニル−５（Ｒ１−（１−メ
トキシカルボニル）プロピルピロリジｙ（Ｉｅ）　７．
７１ｊｊ　（収率７８％）′１を無色透明のシロップ状
として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　ニジ；　０．９１（ｔ、
３Ｈ）、１．４２゜１．４８　（ｓ　、　ｅａｃｈ、　
ｔｏｔａｌ　９Ｈ）、　１．５４−１．６８　（ｍ＋　
ＩＨ）＋１．６８−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０７−
２．２４（ｍ、ＩＨ）。

２．９５−３．０６（ｍ、ＬＨ）、３．６８（ｓ、３Ｈ
）、３．７３（ｓ。

３Ｈ）、４．０３−４．３７（ｍ、２Ｈ）ＭＳ　（ＥＩ
）　：　２７３（Ｍ”−Ｃ４Ｈ８）、　２２８（Ｍ”−
Ｃｏ２Ｃ４Ｈ７）実施例９ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓｌ−メトキシカ
ルボニル−５（Ｒ１−エトキシカルビニルメチルピロリ
ジン（Ｉｆ）の製造 実施例４と同様の反応をケテンエチル１．　ＩＪメチル
シリルアセタールを炭素求核試薬として用いて行ない、
同様に処理、精製して目的物１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｓｌ−メトキシカルボニル−５＠）−エトキ
シカルビニルメチルピロリジン（Ｉｆ）　６．８１　＃
　（収率６５％）を無色透明のシロップ状として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：　δ；　１．２４　（
ｔ　、　３Ｈ）　、１．７４−２３０７４−２３０（２
，８０−３，１２（ｍｙ２Ｉ（）Ｉ　３．６４１３．７
４（ｓ、ｅａｃｈ。

３Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）、４．３５（ｍ、ＩＨ）
、４４−３９（＋ＬＨ）。

５．００−５．２１　（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５
Ｈ）ＭＳ（ＥＩ）：２９０（Ｍ＋−ＣＯ□Ｍｅ）、２１
４（Ｍ＋−Ｃ０２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）実施例１０ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓｌ−メトキシカ
ルボニル−５（Ｒ）−ジメトキシカルボニルメチルぎロ
リジン（Ｉｇ）の製造 実施例７と同様の反応を炭素求核試薬としてマロン酸ジ
メチルを用いて行ない、同様に処理、精製して目的物１
−ベンジルオキシカルボニル−２ｆｓｌ−メトキシカル
ボニル−５（Ｒ１−ジメトキシカルボニルメチルピロリ
ジン（Ｉｇ）　６．５０．９　（収率５５係）を無色透
明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：δ；　２．００−２．
１０（ｍ、　ＩＨ）　、　２．１１−２．２３（ｒｎ、
３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
、３．７８（＋＋。

３Ｈ）、４．０３−４゜２８（ｍ、ＩＨ）、４．３３−
４．５８（ｍ、２Ｈ）。

５．０５（ｄ、ＩＨ）、５．１５（ｄ、ＩＨ）、７．３
２（ｍ、５Ｈ）ＭＳ　（ＥＩ）　：　３３４（Ｍ＋−Ｃ
Ｏ２Ｍｅ　）、　２５８（Ｍ”−Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５
）実施例１１ １−ベンジルオキシカルボニル−２（８１−メトキシカ
ルボニル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ１−（１（Ｒ
。

Ｓ）−メトキシカルボニル）プロピルピロＩＪ　シフ（
Ｉｈ　）の製造 四塩化チタン１．１１ｎｌ（１０ミＩＪモル）の塩化メ
チレン（１５ゴ）溶液を一６０℃〜−７０℃まで冷却し
、その温度に保ちながら実施例３によシ裂遺された５−
メトキシ体（ｌｉｅ）３．０９．！ｉ’（１０ミリモル
）の塩化メチレン（５７ｄ）浴ｉ’Ｈを滴下し、５分間
攪拌した。次いでエチルケテンメチルトリメチルシリル
アセタール２．６０！！（１５ミリモル）トリメチルシ
リル２．０９ｄ（１５ミＩＪモル）の塩化メチレン（５
ＷＬｔ）溶Ｕを−６０〜−７０℃で滴下した後、室温ま
で徐々に昇温し、終夜攪拌した。反応液を水冷下節和食
塩水２５成に投入し、有機層を分離した。水層を塩化メ
チレンで３回抽出し、有機層を合わせて水及び飽和食塩
水で洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得た粗生成
物を中圧液体クロマトグラフィー（メルク社製「ローパ
ーカラムｅ　ＲＰ−８４：展開溶媒：メタノール／水＝
　６／４　）を用いて精製し、目的物の１−ベンジルオ
キシカルボニル−２（Ｓｌ−メトキシカルボニル−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｒ１（１（Ｒ。

Ｓ）−メトキシカルボニル）プロピルピロリジン（Ｉｈ
　）の５，６位のエリスロ、スレオ異性体Ａ。

Ｂ　３．１．９　（収率７５％５を１：１の北本で無色
透明のシロップ状として得た。

Ａのスペクトルデータ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：δ；０．８３−１．０
０（ｍ、３Ｈ）。

１．６０−１．６７　（ｍ、ＩＨ）、１．８０−１．９
３（ｍ、ＩＨ）。

２．１６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．２３
（ｍ、ＩＨ）。

３．５６−３．８０（ｍ、６Ｈ）、４．０３（ｍ、ＬＨ
）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．２７（ｍ、
２Ｈ）−７，２７−７，４７（ｍ、５）（） ＩＲ：　　１７５１，１７０８．１１００ｃ１ｎ−’Ｍ
Ｓ（ＥＩ）：　３６１（Ｍ”−Ｒ２０）Ｂのスペクトル
データ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：　δ：　０．７６−０
．９６（ｍ、３Ｈ）。

１．５６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．５３
（ｒｙ＋、３Ｈ）。

３．５６−３．８０（ｍ、６Ｈ）、４．１０−４．３０
（ｍ、２Ｈ）。

４．６２（ｍ、ＩＨ）、５．０３−５．２３　（ｍ、２
Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ、５Ｈ） ＩＲ：　　１７５１．１７０８．１１００α−１Ｍ５　
　（ＥＩ）　　：　　３　６　１　　（Ｍ＋−Ｒ２０）
実施例１２ １−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−メ）キシカ
ルボニル−５（Ｒ１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−ヒドロキシ）プロピルピロリジン（ＩＩ）の製造 実施例７によシ得られた光学活性ピロリジン誘導体（Ｉ
ｄ）　（３，９９Ｆ　、　８．７９ミリモル）をメタノ
ール（４０ｍ１）に溶かし、ＮａＢＨａ　（０−８３１
１。

２２ミリモル）を０℃で少しずつ加え、３時間同温度で
攪拌した。酢酸で中和し、メタノールを留去した後、水
（２５ｄ）、塩化メチレン（２５ゴ×３）で抽出した。

溶媒を留去後、残渣をシリカダルクロマトグラフ（展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１７１　）で精製し、目
的物１−ベンジルオキシカルボニル−２ＣＥ）−メトキ
シカルボニル−５（Ｒ１−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシ）プロピルピロリジン（１１）２
．６４Ｎ（収率６６％）を無色透明のシロップ状として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　：δ；　１．００−１．
３７（ｍ、３Ｈ）。

１．７４−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｂｒ、ａ
、ＩＨ）。

３．４３−３．８０（ｍ、３Ｈ）’、４．００−４．７
３（ｍ＋４Ｈ）。

４．９０−５．３１　（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．４
７（ｍ、ｌ０Ｈ）ＩＲ（ｎ＠ａｔ）：３４７０，３０５
０．１？２５，１７０５゜１４１０．１３４５，１２０
０，１１７０゜１１１０．７４５，７００副−１ 実施例１３ ２（Ｓ）−メトキシカルがニル−５（Ｒ）−（１−カル
ボキシル）プロピルピロリジン（Ｉｊ）の製造実施例６
で得たピロリジンジエステル体（Ｉｅ）３６４＃１ｇ（
０，８３ミリモル）を６０ｍＪのメタノールに酊解し、
酢酸２０ｄおよび５％パラジウム炭素３００１ｎｇを加
え、ｉ４−ル還元装置を用いて４に９７ｃｍ”の水素圧
で還元反応を行なった。４時間仮相当量の水素圧の減少
が認められたので／４′ラジウム炭素を戸別し、減圧濃
縮して殆んど純粋な目的物２（Ｓ）−メトキシカルボニ
ル−５（Ｒ）−（１−カルボキシル）プロピルピロリジ
ン（Ｉｊ）１６７■（０，７８ミリモル、収率９３％）
を無色透明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：　δ；　１．００（ｔ
、３Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ、ＩＨ）、１．６０
−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．３２（ｍ、２
Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ、ＩＨ）、２．４３−２
．６０（ｍ、ＩＨ）、３．７２−３．９２（ｍ、ＩＨ）
、３．８５（ｓ、３Ｈ）、’４．４０−４．５３（ｍ、
ＩＨ）実施例１４ ２（Ｓ）−メトキシカルボニル−５（Ｒ）−（１−カル
ボキシル）プロピルピロリジン（１１）　（Ｄ製造実施
例５で得たピロリジンジエステル体（Ｉｂ　）３７１１
ｎｇ（１ミリモル）を１０ｍ７の塩化メチレンに溶解し
、トリフルオロ酢酸２　ｍｌを加えて室温で１時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、殆んど純粋な２（Ｓ）−メ
トキシカルボニル−５（Ｒ１−（１−（Ｒ，Ｓ　）−カ
ルボキシル）プロピルピロリジン（１１）２０７〜（収
率９６％）を得た。ここで得られたものは実施例１３で
得たものとＮＭＲが一致した。

実施例１５ ２（Ｓ）−メトキシカルボニル−５（Ｒ）−（１−カル
？キシルー２−ヒドロΦシ）プロピルピロリジン（Ｉｋ
）の製造 実施例１２で得られたヒドロキシエステル体（Ｉｉ）２
．０７Ｆ（４，５４ミリモル）をメタノール２５ｄに溶
かし、５％パラジウム炭素ｏ、ｓＩＩを加え、常圧の水
素下で終夜攪拌した。触媒をヂ過後溶媒を留去して殆ん
ど純粋な目的物２（Ｓ）−メトキシカルブニル−５（Ｒ
）−（１−カルがΦシルー２−ヒドロキシ）プロピルピ
ロリジン（Ｉｋ）　８８１ｍｇ（収率８４％）を無色透
明のシロップ状として得た。

’Ｈ−１〉コＭＲ（ＣＨ３０Ｄ−ＣＤＣｔ、）　　：　
　δ　　；　　　１．００−１．６１　　（ｍ　　。

３Ｈ）、１．６１−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．８４（
ａ、３Ｈ）。

３．５７−４．３７（ｍ、３Ｈ）、４．８３（ｂｒ、ｓ
、３Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３００，１７５０，１６
００，１２５０　。

１１２０ｃｒｎ−’ 実施例１６ ローエチル−カルバペナムー３−カルダン酸メチルエス
テル（３Ｓ、　５Ｒ，６Ｒ８）　（Ｖａ）の製造実施例
１４で製造した光学活性ピロリジン誘導体（Ｎ）　２０
０ｒｆｕｉ（０，９３４ミリモル）を５％含水アセトニ
トリル２０−に溶解し、これにジビリノルジスルフィド
２２６＃ｉ（１，０３ミリモル）ヲ加え、アルゴン気流
下７０℃にて加熱攪拌した。これニトリフェニルホスフ
ィン２７０■（１，０３ミリモル）のアセトニトリル溶
液ＩＱｍを約３０分かけて滴下した。滴下終了後、更に
同温度で６時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
渣を分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、目
的とする６−ニチルーカルパベナムー３−カルビン酸メ
チルエステル（３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ８）（Ｖａ）１１４〜
（６２％）を無色透明のシロップ状として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ；　ＯＪ　７　ｒ
　１．０１　（ｔ　＋　ｅａｃｈ　＋ｔｏｔａｌ　３Ｈ
）　＋　１．５３−１．９３　＋　２．０４−２．１４
　（ｍ、　ｅａｃｈ＋ｔｏｔａｌ　４Ｈ）、２．２２−
２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９２，３．１２（ｄｄｄ、
ｅａｃｈ、ｔｏｔａｌ　　ＩＨ）、３．４４．３．７５
（ｄｄｄ。

ｅａｃｈ、　　ｔｏｔａｌ　　ＩＨ）、３．７４　（ｓ
　、３Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、ＩＨ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７６０．１７３５．１２００ｃｒ
Ｒ−’Ｍ　Ｓ　　（Ｅ　Ｉ　　）　　’　　１　９７　
　（Ｍ”）　　、　１　３８　　（Ｍ＋−〇〇□Ｍｅ　
）実施例１７ ローヒドロキシエチル−カルバペナム−３−カル＆７酸
メチルエステル（３８，５Ｒ，６Ｒ８）（Ｖｂ）Ｏ製造 実施１＋ＩＪ　１５で製造した光学活性ピロリジン誘導
体（Ｉｋ）４６０η（２ミリモル）をアセトニトリル５
　ｄ　ｉＣ溶解し、ジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ、４５４ｍｇ、　２．２ミリモル）を側え、室温
にて１０時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した
後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１７２）で精製して目的物６−（１−ヒド
ロキシ）エチルーカルハヘナムー３−カルゴン酸メチル
エステル（３８゜５Ｒ，６Ｒ６）（Ｖｂ）１７４ｍ９（
収率３８％）を無色透明のシロップ状として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　二　に１．１７−１
．５１（ｍ、３Ｈ）。

１．８７−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒ、　
１．１Ｈ）。

３．０１−３．５２（ｍ、ＩＨ）、３．７５０ｍ、３Ｈ
）。

３．６１−４．５１（ｍ、３Ｈ） ＩＲ（ｎ＠ａｔ）：３４５０，１７５５．１７４０．１
３００゜１２９０．１２１５，１１９０，１１８０゜１
０２５．９００画一１ 実施例１８ ６−ニチルカルパペネムー３−カル？ン酸メチルエステ
ル（ＳＲ，６Ｒ）（■＆）の製造アルゴン雰囲気下、−
７８℃に冷却した０、３Ｍのリチウムへキサメチルジシ
ラジドのテトラヒドロ７ラン浴液１０ｒｌＬｌに実施例
１６で製造したカルｉ４ヘナム（Ｖ）　１９７■（１ミ
リモル）のテトラヒドロフラン溶液（１ｄ）を加え、１
時間攪拌した。

これにフェニルセレニルブロマイド５９７■（２，５ミ
リモル）のテトラヒドロフラン溶液（２ゴ）を加え、３
０分攪拌後、室温まで徐々に反応温度を上げ、更に２時
間攪拌した。反応液を水冷下節和食塩水２０Ｍに投入し
、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後。

減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１７５　）
で精製して６−エチル−３−フェニルセレニルカルバペ
ナム−３−カルがン酸メチルエステル（５Ｒ）の（６Ｒ
）体および（６Ｓ）体をそれぞれ黄色透明のシロップ状
として得た。この６−エチル−３−フェニルセレニルカ
ルバペナム−３−カルピン酸メチルエステル（５Ｒ，６
Ｒ’）ｔｆｌｋ水塩化メチレン２０１１Ｌｔに浴解し、
−３０℃に冷却した。これにメタクロル過安息香酸１７
３■（１，０ミリモル）の無水塩化メチレン溶液（１ｍ
）を加え１時間攪拌した。これにトリエチルアミン１５
２ｍｑ（１，５ミリモル）を加え室温に戻した後反応液
を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。七−機層
を黒水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分
取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、目的とす
る６−ニチルーカルパペネムー３−カルＩン酸メチルエ
ステル（５Ｒ＋　６　Ｒ）　（Ｖｉ　ａ　）６２ｒｎｇ
（３２％）を無色透明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：δ；１．０５　（ｔ　
、　３Ｈ）　、　１．７６−１．９５（ｍ、　２Ｈ）　
、　２．７２−２．８２　（ｄｄｄ　、　ＩＨ）　、　
２．８８−２．９９（ｄｄｄ　、　１Ｂ）　、　３．１
３（ｄｄｄ、　ＩＨ）、　３．８４（ｓ　、　３Ｈ）　
。

４．０１（ｄｄｄ、ＩＨ）、６．４７（ｄｄ、ＩＨ）’
　ＡＣ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）　：δ；　１１．０　
（０Ｍ３）　、　２１．９　（ＣＨ２）　。

３５．５　（ＣＨ２）　、　５１．９　（ＣＨ）　、　
５６．６　（ＯＣＲ，）　、　６０．８（ＣＨ）。

１３０．８（ＣＨ＝）、１３４．８（Ｃ＝）、ｔｓｏ、
５（ｃ＝ｏ）。

１７９．６（Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（ｎ＠ａｔ）：４７７０，１７１８．１６０５（ｃ
ｍ　　）ＭＳ　　（Ｅ　Ｉ　）　　：　　１　９５　　
（Ｍ”）　　＝　　１　３　６　　（Ｍ＋−ＣＯｚＭｅ
　）実施例１９ ６−ニチルカルパペネムー３−カルゲン酸メチルエステ
ル（５Ｒ，６Ｓ）ｌｂ）の製造 実施例１８で製造した６−エチル−３−フエニルセレニ
ルカルパペナムー３−カルボン酸メチルエステ／Ｉ／（
５Ｒ，６ｇ）を５Ａｍ例１８と同様に脱セレノ化、精製
して、目的とする６−ニチルカルパペネムー３−カ／ｌ
／ゴン酸メチルエステル（５１６８）（■ｂ）５９■（
３０％）を無色透明のシロップ状として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）　：δ；　１．０１（ｔ、
３Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ＝ＩＨ）　１１．７５
−１．９４（ｍｅ　ＩＨ）−２，７３−２，７９（ｍ　
１２　Ｈ）　１３−５４　（ｄｄ　ｄ　−Ｉ　Ｈ）　−
３，８４（ｓ　＊　３Ｈ）＊４．３６（ｄｄｄ、　１Ｂ
）、６．５２（ｄｄ、ＩＨ）”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ
、　）　：δ；　１１．７　（Ｃ）ｌ、）　、　１８．
６　（ＣＨ２）　。

３０．６　（ＣＨ２）　、　５２．３　（ＣＨ）　、　
５４．１　（Ｃｉ（）　、　５５．５　（ＯＣＲ，）１
３２．１（Ｃ）ｍ＝）、１３５．７（Ｃ＝）、１６１．
２（Ｃ＝Ｏ）。

１７９．８（Ｃ＝Ｏ） ＩＲ（ｎ＠ａｔ）：１７６０，１７２０．１６０５（ａ
Ｍ−’　）ＭＳ　（ＩＩ　）　　：　１９５　（Ｍ”）
　−１３６（Ｍ”−ＣＯ２ＭＩ１１　）〔発明の効果〕 以上から明らかな如く、本発明によシ、安価な、＋１ｅ
ＩＩＪン誘導体から、従来に比べて短段階でしかも高収
率でカルバペネム化合物の合成が可能となりたのみなら
ず反応に汎用性があるため、檜々の新規な１ｌｉｉｔＩ
ｆ５性力〃パベネム化合物の生産も可能としたので、不
発明は医渠濾朶上極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で示される光学活性ピロリジン
   誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、式中、Ｘは−ＣＯＲ＾１で示されるアミノ基の
   保護基又は水素原子を、Ｒ＾１はｔ−ブチルオキシ基、
   ベンジルオキシ基、フェニル基又はアルキル基を、Ｙは
   水素原子、メチル基、エチル基、α−ヒドロキシエチル
   基、アセチル基、又はメトキシカルボニル基を、Ｒ＾２
   及びＲ＾３はそれぞれ異っていてもよく水素原子、又は
   カルボキシル基の保護基を、Ｚは水素原子、水酸基、ア
   ルコキシ基、アルキル基、又はハロゲン原子をそれぞれ
   表わし、２位及び５位はそれぞれ（Ｓ）及び（Ｒ）配位
   を示す。 ２、Ｒ＾１を表わすアルキル基がメチル基、エチル基、
   イソプロピル基及びトリフルオロメチル基より成る群よ
   り選ばれた置換基である特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。 ３、Ｒ＾２及びＲ＾３を表わすカルボキシル基の保護基
   が、アルキル基、アラルキル基及びアリル基より成る群
   より選ばれた置換基である特許請求の範囲第１項記載の
   誘導体。 ４、ハロゲン原子が弗素原子、塩素原子及び臭素原子よ
   り成る群より選ばれた置換基である特許請求の範囲第１
   項記載の誘導体。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるピロリジン誘導体（II）をルイス酸の存在下
   炭素求核試薬と反応せしめることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される光学活性ピロリジン誘導体の製造方法。 ただし、式中、Ｘは−ＣＯＲ＾１で示されるアミノ基の
   保護基又は水素原子を、Ｒ＾１はｔ−ブチルオキシ基、
   ベンジルオキシ基、フェニル基又はアルキル基を、Ｙは
   水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエチル基、アセチ
   ル基又はメトキシカルボニル基を、Ｒ＾２及びＲ＾３は
   それぞれ異っていてもよく、水素原子又はカルボキシル
   基の保護基を、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基又はアセ
   チル基を、Ｚは水素原子、水酸基、アルコキシ基、アル
   キル基又はハロゲン原子を、それぞれ表わし、ピロリジ
   ン誘導体（ I ）の２位及び５位はそれぞれ（Ｓ）及び
   （Ｒ）配位を示す。 ６、炭素求核試薬がケテンシリルアセタール、アセト酢
   酸エステル及びマロン酸エステルより成る群より選ばれ
   た試薬である特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 ７、Ｒ＾１を表わすアルキル基がメチル基、エチル基、
   イソプロピル基及びトリフルオロメチル基より成る群よ
   り選ばれた置換基である特許請求の範囲第５項記載の製
   造方法。 ８、Ｒ＾２及びＲ＾３を表わすカルボキシル基の保護基
   がアルキル基、アラルキル基及びアリル基より成る群よ
   り選ばれた置換基である特許請求の範囲第５項記載の製
   造方法。 ９、Ｒ＾４を表わすアルキル基がメチル基、エチル基、
   プロピル基及びブチル基より成る群より選ばれた試薬で
   ある特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 １０、ハロゲン原子が弗素原子、塩素原子及び臭素原子
   より成る群より選ばれた置換基である特許請求の範囲第
   ５項記載の製造方法。 １１、一般式 で示されるカルバペナム誘導体を脱水素オレフィン化反
   応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカルバペネム誘導体の製造方法。 ただし、式中、Ｙは水素原子、エチル基、α−ヒドロキ
   シエチル基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を、
   Ｚは水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルキル基又は
   ハロゲン原子を、Ｒ＾２は水素原子又はカルボキシル基
   の保護基を、それぞれ表わす。 １２、Ｒ＾２を表わすカルボキシル基の保護基がアルキ
   ル基、アラルキル基及びアリル基より成る群より選ばれ
   た置換基である特許請求の範囲第１１項記載の製造方法
   。 １３、ハロゲン原子が弗素原子、塩素原子及び臭素原子
   より成る群より選ばれた置換基である特許請求の範囲第
   １１項記載の製造方法。