JPH03246274A - 光学活性１，３―ジ置換アゼチジノンの新規製造法 - Google Patents

光学活性１，３―ジ置換アゼチジノンの新規製造法

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JPH03246274A
JPH03246274A JP2310831A JP31083190A JPH03246274A JP H03246274 A JPH03246274 A JP H03246274A JP 2310831 A JP2310831 A JP 2310831A JP 31083190 A JP31083190 A JP 31083190A JP H03246274 A JPH03246274 A JP H03246274A
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JP
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formula
compound
formulas
mathematical
chemical
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JP2310831A
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English (en)
Inventor
Masayoshi Murata
正好 村田
Toshiyuki Chiba
敏行 千葉
Fumiyuki Shirai
文幸 白井
Kenichi Washitsuka
健一 鷲塚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は光学活性１．３−ジ置換アゼチジノンの新規
製造法に関する。
さらに詳細には、この発明は抗菌活性β−ラクタム化合
物製造のための中間体として有用な、光学活性１，３−
ジ置換アゼチジノンの新規製造法に関する。
１従来の技術」 β−ラクタムの化学の分野においては、下記式で示され
る化合物（Ａ＞が、ペネム、カルバペネム、セファロス
ポリン等のようなβ−ラクタム系抗生物質製造の主要な
中間体であることは周知のことであり、これまでその種
々の方法が研究されており、報告されている。しかしな
がら、これらの方法は工業的製造という観点からそれ程
満足すべきものではない。
（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基を意味する）「発明が
解決しようとする課題。
この発明の発明者等は広汎な研究を行って、上記主要中
間体（Ａ）の製造に有用な光学活性１．３−ジ置換アゼ
チジノンの、より立体特異的かつより工業的価値のある
方法を確立するのに成功した。
すなわち、この発明は前記主要中間体（Ａ）の工業的製
造に有用な光学活性１．３−ジ置換アゼチジノンの新規
製造法を提供するものである。
この発明の新規製造法に従って製造きれた光学活性１．
３−ジ置換アゼチジノンは公知であり、下記化学式（Ｉ
）で示すことができ、この化合物から主要な中間体（Ａ
）は公知の方法によって製造することができる。
（式中、Ｒ１は前と同じ意味であり、Ｒ２は低級アルコ
キシ基を意味する） 「発明の構成」 この発明の新規製造法は下記反応式で示すことができる
。
（ｅ） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味であり
、Ｒ３は保護されたカルボキシ基　Ｒ４は低級アルキル
基、Ｒ５はアシル基を意味する）この明細書の記載にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適
な説明および例を以下詳細に述べる。
１低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１ないし
６個、好ましくは１ないし４個を意味するものとする。
好適な１ヒドロキシ保護基」としては常用のもの、その
例として、例えばトリメチルシリル、トノエチルシリル
、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）
アルキルシリル基、例えばトリフェニルシリル等のトリ
アリールシリル基、例えばトリベンジルシリル等のトリ
アル（低級）アルキルシリル基等のようなトリ置換ジノ
ル基等が挙げられ、それらの中でさらに好ましい例とし
てはトリ（低級）アルキルシリル基が挙げられ、最も好
ましいものとしては１−第三級ブチルジメデルシリル基
が挙げられる。
好適な「アシル基、としては、例を挙げると、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等のフェニル（またはニトロフェニル）（低級
）アルコキシカルボニル基：例えばメシル、エチルスル
ホニル等の低級アルキルスルホニル基、例えばベンゼン
スルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、等のよ
うな有機カルボン酸、炭酸またはスルホン酸から誘導さ
れた常用のものが挙げられ、それらの中でさらに好まし
いものとしては低級アルキルスルホニル基が挙げられ、
最も好ましいものとしてはメシル基が挙げられる。
「保護きれたカルボキシ基」としてはエステル化された
カルボキシ基が挙げられ、エステル化されたカルボキシ
基の好適な「エステル」部分としては、例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ
ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル等の低級アルキルエステル；適当な置換基少なく
とも１個を有していてもよい低級アルキルエステル、そ
の例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチノルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えば２−ヨウドエチルエステル、２．２．２−ト
リクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトノ
）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；例え
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブ
チルベンジルエステル等の適当な置換基少なくとも１個
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル等が
挙げられるが、それらの中できらに好ましいものとして
は低級アルキルエステルが挙げられ、最も好ましいもの
としてはメチルエステルが挙げられる。
好適な「低級アルキル基ヨとしては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチｊｕ、ペ
ンチル、ヘキシル等のような直鎖または分枝鎖アルキル
基が挙げられるが最も好ましいものとしてはメチル基が
挙げられる。
好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキジ等のような
直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられるが、それら
の中で最も好ましいものはメトキシ基である。
この発明の目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明
する。
〈１）斃ｉｓ礼１ 化合物（ｂ）は化合物（ａ）をホルムアルデヒドまたは
その反応性等個物と反応させることにより製造すること
ができる。
ホルムアルデヒドの好適な反応性等価物としては、バラ
ホルムアルデヒド等が挙げられる。
この反応は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土類金
属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物
、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウム第三級ブトキシド等のアルカノ金属アルコキシド、
例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属、例
えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、例えば
ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、キ
ノリン、イミダゾール、例を挙げると、例えばｎ−ブチ
ルリチウム等の低級アルキルアルカリ金属および例えば
ジイソプロピルアミン等のジ（低級）アルキルアミンか
ら調製した例えばリチウムジイソプロピルアミド等のア
ルカリ金属ジ（低級）アルキルアミド；同様に調製した
例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のア
ルカリ金属ビス［トリ（低級）アルキルシリルコアミド
等のような有機塩基または無機塩基の存在下に行うこと
ができる。
反応は通常、ジオキサン、クロロホルム、ヘキサン、ベ
ンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ヘキサメチルホスホルアミド等のような反応に悪影響を
及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行わ
れる。
反応温度は特に限定されないが通常は冷却下ないし加温
下に反応が行われる。
（２）１且逗１ 化合物（ｄ）は化合物（ｂ）を化合物（ｃ）またはその
反応性等価物と反応させることにより製造することがで
きる。
化合物（ｃ）の好適な反応性等価物としては、２．２−
ジメトキシプロパン等のような化合物（Ｃ）のジ（低級
）アルキルアセタールが挙げられる。
この反応は通常実質的な無水酸、例を挙げると、例えば
メタノール性塩化水素等のアルコール性ハロゲン化水素
、硫酸等のような無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、り−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム等の有機酸の存在下に行われる。
反応は通常、メタノール、エタノール、アセトン、ジオ
キサン、クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、Ｎ、Ｎ
−’；メチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホ
スホルアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用
の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
（３）製造法３ 化合物（ｅ）は化合物（ｄ）を異性化することにより製
造することができる。
この反応は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土類金
属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物
、例えば水素化力ルンウム等のアルカリ土類金属水素化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウム第三級ブトキシド等のアルカノ金属アルコキシド、
例えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩、
例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、例え
ばピリジン、Ｊレチジン、ピッリン等のピリジン化合物
、キノリン、イミダゾール、Ｎ−メチルピロリジン、１
゜５−ジアザビシクロ［４，３，０コノン−５−オン、
１．４−ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン、１゜
８−″、；アザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−
エン、例を挙げると、例えばｎ−ブチルリチウム等の低
級アルキルアルカリ金属および例えばジイソプロピルア
ミン等のジ（低級）アルキルアミンから調製した例えば
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属ジ（低
級）アルキルアミド；同様に調製した例えばリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属ビス［
トリ（低級）アルキルンリル］アミド等のような化合物
（ｄ）を異性化し得る有機塩基または無機塩基の存在下
に行うことができるが、それらの中で好ましい例として
は、１，５−ジアザビシクロ［４，３゜０コノン−５−
オン、１，４−ジアザビシクロ［２゜２．２コオクタン
および１．８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデス
−７−エンが挙げられる。
反応は通常、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチ
ルホスホルアミドのような反応に悪影響を及ぼきない常
用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。
（４）製造法４ 化合物（ｆ’）は化合物（ｅ）を酸と反応させることに
より製造することができる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸等の無機酸が挙げられる。
反応は通常、水、メタノール、エタノール、ジオキサン
、クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
（５）製造法５ 化合物（ｇ）は化合物＜ｒ＞の１級アルコールをアシル
化することにより製造することができる。
この方法で使用されるアシル化剤はヒドロキシ基をアン
ルオキシ基に変化させ得る常用のものであり、例えば有
機カルボン酸等のような有機酸、またはその反応性誘導
体が挙げられる。
有機酸の好適な反応性誘導体としては、その例として、
例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル
、塩化トルエンスルホニル等の酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられ、酸塩
化物および酸臭化物；例えば炭酸メチル、炭酸エチル、
炭酸プロピル等の炭酸アルキルのような酸との混合酸無
水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラ
ゾールのようなイミノ官能基を含む複素環化合物との活
性化アミド；例えばｐ−ニトロフェニルエステル、２．
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニ
ルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジＪレテオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジニルエステル、８−キ
ノリルチオエステル、またはＮ。
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリ
アゾール等のようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
のような活性化エステルが好ましいが、それらの中でさ
らに好ましい例としては塩化メタンスルホニルが挙げら
れる。
この反応においては化合物＜ｒ＞に対してアシル化剤約
１当量または若干過剰を使用するのが望ましい。
この反応は例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土類金属
、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、
例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例
えば酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属、例え
ばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、例えばピ
リジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン化合物、キノ
リン、イミダゾール等のような有機塩基または無機塩基
の存在下に行うことができる。
アシル化剤を遊離酸の形または塩の形でこの反応に使用
する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
　−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、例えば−Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）、ベンタメデレンケテンーＮ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロへ
キシルイミン等のケテンイミン化合物、例工ば１−（４
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−Ｉ
Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール誘導体のスルホン酸エステル、亜リン酸トリア
ルキルまたはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、二
硫化次素または例えばジアゼンジカルボン酸ジエチル等
のジアゼンジカルボン酸エステルとの組合わせ、例えば
ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、塩化ホス
ホリル、三塩化リン等のリン化合物、塩化チオニル、塩
化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾリウム塩
、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３−
スルホネート、例えばジメチルホルムアミド等のＮ、Ｎ
−ジ（低級）アルキルホルムアミド、Ｎ−メチルホルム
アミド等のようなアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホ
スホリル、ホスゲン等のようなハロゲン化合物との反応
によって生成するいわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれ
る試薬のような縮合剤の存在下に反応を行うのが望まし
い。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、
またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
（６）１圭迭１ 化合物（ｈ）は化合物（ｇ）にヒドロキシ保護基を導入
することにより製造することができる。
この反応に使用される好適なヒドロキシ保護基の導入剤
としては、例えば塩化トリメチルシリル、塩化第三級ブ
チルジメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリルハ
ロゲン化物等のようなトリ置換シリルハロゲン化物が挙
げられる。
この反応４土製造法５で例示したような塩基の存在下に
行うのが好ましい。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、
またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
（７）裂Ｕヱ 化合物（ｊ）は化合物（ｈ）を化合物（ｉ）またはその
反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより製
造することができる。
化合物（ｉ）の好適な塩類としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例え
ばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢厳塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有ｍ酸付加塩等のような
酸との塩が挙げられる。
化合物（ｉ）の好適な反応性誘導体は、例えば、化合物
（ｉ）またはその塩類を、５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ
、。
第１２巻、９８９頁（１９８２年）に記載されている方
法と同様にして、トリ（低級）アルキルアルミニウムと
反応させることにより製造することができる。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、テトラとドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘ
キサメチルホスホルアミド等のような反応に悪影響を及
ぼきない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われ
る。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。
（８）１１里１ 化合物（Ｉ）は化合物（ｊ）を環化反応に付すことによ
り製造−することができる。
この反応は製造法５で例示したような塩基の存在下に行
うのが望ましい。
反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘ
キサメチルホスホルアミド等のような反応に悪影響を及
ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で行われ
る。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。
（９）製造法９ 化合物（Ａ）は化合物（Ｉ）を電気分解に付すことによ
り製造することができる。
この反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、。
１４０９頁（１９８８年）に記載きれている常法に従っ
て例えばテトラフルオロホウ酸テトラｎ−ブチルアンモ
ニウム等のテトラハロホウ酸テトラ（低級）アルキルア
ンモニウム、例えば酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸
のアルカリ金属塩等のような適当な電解質の存在下に行
うことができる。
これに関連して、下記の点を指摘しておく。
化合物： の電気分解によっては所望の化合物： は得られなかった。
この結果から、この反応は水素およびＲ２の低級アルコ
キシ基の脱離によって反応中生成した下記中間体を一経
由して進行すると考察される。
（式中、Ｒ１は前と同じ意味） 反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘ
キサメチルホスホルアミド、酢酸等のような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
上記製造法ユないし９で得られる化合物（ｂ）、（ｄ）
、（ｅ）、＜ｒ＞、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（Ｉ
）は蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等のような常法
により単離、精製することができる。
１発明の効果」 この発明の新規製造法に従って立体選択的に高収率で製
造された光学活性１．３−ジ置換アゼチジノン（Ｉ）は
、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン等のような
β−ラクタム系抗生物質の製造に使用きれる主要中間体
（Ａ）に公知の方法により変化させることができ、従っ
てこの発明の製造法は前記中間体（Ａ）の工業的製造に
非常に重要であり、大きな価値がある。
「実施例」 以下実施例に従ってこの発明の説明する。
火」１１１ ジイソプロピルアミン（６９，８ｇ）のテトラヒトｂフ
ラ”／　（１４００ｍｍ　）溶液に、ヘキサン中１．４
９Ｍｎ−ブチルリチウム溶液をＯ〜−２０’Ｃで４０分
間かけて滴下する。淡黄色溶液をＯ〜−１０°Ｃで３０
分間攪拌し、ドライアイス−アセトン洛中−６０℃に冷
却する。この溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ル（３５，４ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＲ）
溶液を−５５〜−６０℃で３０分間かけて滴下し、全体
を一６０°Ｃで１時間攪拌する。この淡黄色溶液にバラ
ホルムアルデヒド（１０，８ｇ）を−６０℃で５分間か
けて少量ずつ加え、混合物を一２０℃に５０分間かけて
加温する。−２０℃で２時間攪拌後、混合物を２０°Ｃ
に２時間かけて加温し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４
Ｍ、３６０ｍｆｌ　）を水浴中冷却下に加えて反応を停
止せしめる。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮して、（Ｒ
）−２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキン醋酸メチル
を淡黄色をペーストとして得る。ペーストにアセトン（
６００戚）、２，２−ジメトキシプロパン（９３，７ｇ
）、ｐ−１−ルエンスルホン酸ピリジニウム（７，５４
ｇ）を加え、混合物を１２時間攪拌する。溶媒の大部分
を留去し、残渣に酢酸エチル（３００ｍ１　）および水
（３００ｍ１ｌ　）を加える。
混合物を攪拌して有機層を分取する。水層を酢徴エチル
（ａｏｏｍｉ　）で１回抽出し、有機層を合わせて食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して橙色油状物（４４，６ｇ）を得る。油状物をシリカ
ゲル（４５０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル：ヘキサン−１：９で溶出して、（４Ｒ）
−２，２，４−トリメチル−１，３−’、；オキサンー
５−カルボン酸メチル（１９，５ｇ）を得る。
ＩＲに−ト）　　：　　２９９０．　２９５０．　２８
８５．　　１７３２．　１３８３゜１２６５、１１９８
．１１７６、１１００．９８１゜８４６　ａｍ−’ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．Ｅ　）　：１．２
１　（１，７Ｈ１ｄ。
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　１．２９　（１，３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、　１．４０（１，７Ｈ，ｓ）、　　１．
４４　　（１，３Ｈ，ｓ）、　　１．４５　（１，３Ｈ
，ｓ）。
１．４９　　（１，７Ｈ，ｓ）、　　２．４２−２．６
０　　＜１）１．ｍ）、　　３．６９（１，７Ｈ，ｓ）
、　　３．７４　（１，３Ｈ，ｓ）、　　３．９２−４
．２４（３Ｈ，ｍ） 大ｍ（Ｍス （４Ｒ）−２，２，４−）リフチル−１，３−ジオキサ
ン−５−カルリボン酸メナル（１９，Ｏｇ）および１．
８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコランデス−７−エン
（４，５ｍＱ　）のジオキサン（１００ｍ　）溶液を９
０℃で６日間攪拌する。溶媒を留去して残渣を酢酸エチ
ル（５００１ｎｆｌ　）で希釈する。溶液を水（１００
戚）で３百および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ）−２，２，
４−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸
メチル（１５，３ｇ）を淡橙色油状物として得る。
ＩＲに−ト）　　：　　２９９０．　２９５０．　２８
８５．　１７３２．　１３８３゜１２６５、１１９８．
１１７６、１１００．９８１゜８４６゜。−１ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．８　＞　’　１．
２１　（３Ｈ９ｄ。
Ｊ：６．０Ｈｚ）、　　１．４０　　＜３Ｈ，ｓ）、　
　１．４９　　（３８，ｓ＞。
２．５４　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．０．　１０．３
．　１０．３Ｈｚ）、　　３．６９（３Ｈ，ｓ）、　　
３．９３　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：６．０．　１１．３Ｈ
ｚ）。
４．０１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．３．　１１．３
Ｈｚ）、　　４．１５　（ＩＨ。
ｄｑ、Ｊ＝１０．３．　６．０Ｈｚ） 東ｍ（Ｍ互 （４Ｒ，５Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジ
オキサン−５−カルボン酸メチル（１４，８ｇ）のメタ
ノール（４７０ｆｆｌＱ　）溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸（１，５０ｇ）を加え、全体を室温で４時間攪拌
する。反応混合物に炭酸水素ナトリウム３ｇを加え、懸
濁液を１０分間激しく攪拌する。固体を濾去し、濾液を
濃縮して橙色油状物を得る。
油状物に酢酸エチル（１００ｍ１１　）を加え、不溶物
を濾去する。濾液を濃縮して、（２Ｓ、３Ｒ）−３ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル酪酸メチル（１１，９ｇ
　）を淡橙色油状物として得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　３４００．　　２９６５．
　　２９００．　　１７２４．　　１４３７゜１３７４
、１２６０．１１９８．１１７２．１０３９゜９３５０
ｍ　Ｉ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．δ）　：　１．２
９　＜３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．５０−２．５８　（ＩＨ，ｍ
）、　２．９７　（２Ｈ。
ｂｒ）、　　３．７６　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．９８
−４．０５　　（２Ｈ，ｍ）。
４．２４−４．３３　　（ＬＨ，ｍ） 寒１１ｉ± （２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル酪酸メチル（１１，６ｇ）のピリジン（３２誠）溶液
に、塩化メタンスルホニル（９，００ｇ）ヲ−２０℃で
５分間かけて滴下する。混合物を一２０℃で２時間攪拌
し、２Ｎ塩酸（２００ｍｍ　）を加えて反応を停止せし
める。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍ１１）で５回
抽出し、抽出液を合わせて、食塩水でｆｃ冷し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２Ｓ、３Ｒ
）−３−ヒドロキシ−２−メタンスルホニルオキシメチ
ル酪酸メチル（１５，７ｇ）を淡橙色油状物として得る
。
ＩＲにニート）　　　：　　３５３０．　　３０４０．
　　２９６０．　　１７３４．　　１４３８゜１３５２
、１１７５．９６０．８４０　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３，δ）　：　１．３０　（３Ｈ
，ｄ。
Ｊ−６，３Ｈｚ）、　２．４８　（ＩＨ，ｂｒ）、　２
．８６　（ＬＨ，ｄｄｄ。
Ｊ＝５．１．６．０．７．５Ｈｚ）、　３．０４　（３
Ｈ，ｓ）、　３．７７（３）１．ｓ＞、　４．１５　（
ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６．３Ｈｚ）。
４．５３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１．１０．２Ｈｚ）
、　４．６０　（ＩＨ。
ｄｄＪ＝７．５．　１０．２Ｈｚ） 実施例５ （２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メタンスルホニ
ルオキシメチル酪酸メチル（１５，５ｇ）およびイミダ
ゾール（５，６０ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｏ
ｍｘ　）溶液に、塩化第三級プチルジメチルンリル（１
２，４ｇ）を室温で加え、全体を一夜攪拌する。溶媒を
大部分留去し、残渣に水（１４０躯）を加えて反応停止
せしめる。混合物を酢酸エチル（ｘ４ｏｍｕ　）で３回
抽出し、抽出液を合わせて順次水（１４０１１１１）お
よび食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して、（２Ｓ、３Ｒ）−３−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−メタンスルホニルオキジ
メチル酪酸メチル（ｔ７．ｓｇ）を淡黄色油状物として
得る。
ＩＲ（ニート）　　：　　２９５５．　２９４０．　２
９００．　２８６０．　　１７３７゜１３６０、１２５
３．１１７７、１０９８．９７０゜９５０、８３５．７
７８　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（２００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ３．６　）　’　
０．０２　（３Ｈ９ｓ）、０．０５（３Ｈ，ｓ）、　０
．８１　（９Ｈ，ｓ）、　１．１９　（３）１．ｄ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ＞、　　２．７０−２．８０　（ＩＨ，
ｍ）、　　２．９６　（３Ｈ。
ｓ＞、　３．６６　（３８，ｓ）、　　４．１０−４．
１９　（ＩＨ，ｍ）。
４．４５−４．４９　　（２Ｈ，ｍ） 東ｍ（Ｍ旦 ０−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１１，６ｇ）
のトルエン（１ａｏｍｕ　）中部濁液に、ヘキサン中ト
リメチルアルミニウム溶液（１，０モル／ｌ、１４Ｑｍ
Ｑ　）を水浴中冷却下１５分間かけて滴下する。
混合物をガス発生が終止するまで室温で２時間攪拌する
。混合物に（２Ｓ、３Ｒ）−３−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−２−メタンスルホニルオキシメチル酪酸
メチル（１７，５ｇ）のトルエン（５０ｍｕ　）溶液を
加え、全体を５０゛Ｃで１８時間攪拌する。混合物を水
浴中冷却２Ｎ塩酸（１４００１１１）を加えることによ
り注意深く反応停止せしめる。有機層を分取して、水層
を酢酸エチル（１４０＋１１１　）で２回抽出する。有
機層を合わせて、順次ＩＮ塩酸および食塩水でｆｃ浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、（２
Ｓ、３Ｒ）−３−第三級フチルジメチルシリルオキンー
２−メタンスルボニルオキシメチル−Ｎ−メトキシブタ
ンアミド（１６，０ｇ　）を淡黄色油状物として得る。
ＩＲ（ニー））　　：　　３１８０．　２９５０．　２
９００．　２８６０．　１６５６゜１３５８、１２５５
．１１７８．９５７．８３６゜７７８　ａｍ’ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．Ｅ　）　’　ｏ、
ｔｏ　（６Ｈ，ｓ）、　０．９１（９Ｈ，ｓ）、　１．
１８　（３Ｈ，ｄＪ＝６．２Ｈｚ）、　２．７９−２．
８４（ＩＨ，ｍ）、　３．０４　（３Ｈ，ｓ）、　３．
７８　（３Ｈ，ｓ）、　４．０６−４．１９　（ＩＨ，
ｍ）、　４．４７−４．５６　（２Ｈ，ｍ）寒厘透１ （２Ｓ、３Ｒ）−３−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−メタンスルホニルオキシメチルＮ−メトキシブ
タンアミド（ｔｓ、ａｇ）のアセトン（１３００戚）溶
液に、無水次酸カリウム（５，９８ｇ）を加え、懸濁液
を室温で１時間攪拌する。絖いて懸濁液を５０℃で３時
間攪拌する。沈殿を濾去し、ａｌ＆を濃縮して黄色油状
物（１２，ｌｌ１ｇ）を得る。油状物をシリカゲル（１
２８ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル−９：１で溶出して、（３３）−３−［
（１Ｒ）−１−第三級プチルジメチルシリルオキシエチ
ルコー１−メトキシ−２−オキソアゼチジン（８，２０
ｇ）を無色油状物として得る。
ＩＲ（ニー））　　　：　　２９４０．　　２８９０．
　　２８６０．　　１７７５．　１４５９゜１３７２、
１２５２．１０７４．１０１８．８３９゜７７７　ｃｍ
’ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．８）　：　０．０
８　（３Ｈ，ｓ）、　０．８８（９Ｈ，ｓ）、　１．１
９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　２．９２　（Ｉ
Ｈ。
ｄｄｄ、Ｊ＝２．５．４．０．５．３Ｈｚ）、　３．４
９　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ４．０．５．３Ｈｚ）、　３．６０　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝２．５゜４．０）１ｚ）、　３．７６　（３）！、
ｓ）、　４．２０　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝４．０゜６．２
Ｈｚ） 実施例８ 酢酸ナトリウム（０，５７４ｇ）を含む酢酸（５誠）と
アセトニトリル（５ｍＱ）との混合物に、（３Ｓ）−３
−［（ＩＲ）−１−第三級プチルジメチルジフルオキシ
エチルコー１−メトキシ−２−オキソアゼチジン（０，
１９０ｇ）を加える。溶液を白金板を電極として用いる
非分割電池で２００ｍＡ　（２４−２６Ｖ）の定常電流
、２０°Ｃ（水浴中途却下）で９時間電気分解する。混
合物に酢酸エチル（２０ｍ９　）を加え、溶液を順次水
、次酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製油
状物（’０．２１８ｇ）を得る。油状物をシリカゲル（
６，５ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシエチル］−２−オキソアゼチジン（０，０８９ｇ）
を無色固体として得る。
ＩＲ（ＣＨＣＩ　３）　　二　３４００．　２９２０．
　２８５０．　１７８０．　１７３６゜１５９８、１３
６７、１１３５．１０７３　ｃｍ’ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３．８　＞　’　０．０６　（３Ｈ９ｓ）
、０．０８（３Ｈ，ｓ）、　０．８７　（９Ｈ，ｓ）、
　１．２６　（３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ＞、　２．１１　（３Ｈ，ｓ）、　３．
１９　（ＩＨ，ｄｄ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＾３は保護されたカルボキシ基を意味する）
    で示される化合物（ａ）を、ホルムアルデヒドまたはそ
    の反応性等価物と反応させて、式：▲数式、化学式、表
    等があります▼（ｂ） （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味）で示される化合物（ｂ
    ）を得る方法；および （２）化合物（ｂ）を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する）で示され
    る化合物（ｃ）またはモの反応性等価物と反応させて、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物（ｄ）を得る方法；および（３）化合
    物（ｄ）を異性化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物（ｅ）を得る方法；および（４）化合
    物（ｅ）を酸と反応させて、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼（ｆ） （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味）で示される化合物（ｆ
    ）を得る方法；および （５）化合物（ｆ）で示される１級アルコールをアシル
    化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） （式中、Ｒ＾３は前と同じ意味であり、Ｒ＾５はアシル
    基を意味する）で示される化合物（ｇ）を得る方法；お
    よび （６）化合物（ｇ）にヒドロキシ保護基を導入して、式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ保護基を意味し、Ｒ＾３お
    よびＲ＾５はそれぞれ前と同じ意味である）で示される
    化合物（ｈ）を得る方法；および （７）化合物（ｈ）を、式： Ｒ＾２−ＮＨ＿２（ｉ） （式中、Ｒ＾２は低級アルコキシ基を意味する）で示さ
    れる化合物（ｉ）またはその反応性誘導体またはその塩
    類と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５はそれぞれ前と同
    じ意味）で示される化合物（ｊ）を得る方法；および （８）化合物（ｊ）を環化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物（Ｉ）を得る方法；および（９）化合
    物（Ｉ）を電気分解に付して、式：▲数式、化学式、表
    等があります▼（Ａ） （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味）で示される化合物（Ａ
    ）を得る方法を特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される光学活性１，３−ジ置換アゼチジノンの製造
    法。 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ保護基、Ｒ＾２は低級アル
    コキシ基を意味する）で示される光学活性１，３−ジ置
    換アゼチジノン。 ３）Ｒ＾１がトリ（低級）アルキルシリル基である請求
    項２）記載の化合物。 ４）Ｒ＾１が第三級ブチルジメチルシリル基である請求
    項３）記載の化合物。 ５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ保護基、Ｒ＾２は低級アル
    コキシ基、Ｒ＾５はアシル基を意味する）で示される化
    合物を環化することを特徴とする、式：▲数式、化学式
    、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
    で示される光学活性１，３−ジ置換アゼチジノンの製造
    法。
JP2310831A 1989-12-29 1990-11-15 光学活性１，３―ジ置換アゼチジノンの新規製造法 Pending JPH03246274A (ja)

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GB898929336A GB8929336D0 (en) 1989-12-29 1989-12-29 A process for preparing optically active 1,3-disubstituted azetidinones
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107591564A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 宁德时代新能源科技股份有限公司 电解液及锂离子电池
CN108586517A (zh) * 2017-12-29 2018-09-28 浙江工商大学 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107591564A (zh) * 2016-07-06 2018-01-16 宁德时代新能源科技股份有限公司 电解液及锂离子电池
CN108586517A (zh) * 2017-12-29 2018-09-28 浙江工商大学 一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法

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