KR900006449B1 - 아제티디논 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아제티디논 화합물의 제조방법.
본 발명은 탁월한 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체의 제조에 중간물질로서 귀중한 일련의 아제티디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
카바페넴류는 기본 구조(A)로 특정지워지는 β-락탐 화합물의 균이다
Figure kpo00001
이 구조는 "카바페넴"으로서 공지되어 있으며 일반적으로 허용되는 카바페넴 유도체의 반-계통의 명명법의 기초를 이룬다.
최근, 많은 카바페넴 유도체가 항생물질로서 사용되는 것이 제안되고 있긴하나, 이들은 대체로 약제산업에 있어서 문제점을 가지는데, 즉, 이들 화합물의 제조는 어렵거나 또는 낮은 수율로 밖에는 수행될 수 없다. 이들 문제점이 발생하는데는, 예를들어 출발물질이 상업적인 근거로 제조하기가 어렵거나 불가능하고 한정된 근거로 또는 높은 원가로 수득될 수 있기 때문이며: 카바페넴 화합물을 제조하는데 보통 필요한 많은 단계가 수행될 때까지 전체 수율은 점점 작아져서 이 방법은 비경제적이 된다.
1982년 8월 13일에 출원된 계류중인 미합중국 특허 출원 제407914호에, 우수한 ㅣ항생작용을 갖는 일련의 카바페넴 유도체가 기재되어 있으며 이와같은 화합물을 제조하기 위한 방법도 발표되어 있다.
상술한 미합중국 특허에 발표된 이러한 형태의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 유럽특허출원 제58317호에 발표되어 있다. 이 유럽 특허 명세서에 발표된 방법에는 다음식(B)의 화합물을 트리알킬 포스파이트와 20 내지 80℃의 온도범위에서 반응시키는 것이 포함된다.
Figure kpo00002
(상기식에서, Ra는 수소원자, 알킬기, 아실아미노기 또는 치환된 알킬기를 나타내고: Rb는 알킬 및 아릴기 같은 다양한 유기기를 나타내는데, 이는 치환되거나 치환되지 않아도 무방하며, Rc는, 그중에서도 특히, 카복실기 또는 에스테르화·카복실기를 나타내고, Z는 그중에서도 특히, 황 또는 산소원자를 나타내고, X는 황 또는 산소원자 또는 메틸렌기를 나타냄). 이 반응이 수행될 수 있는 조건이 다음식(C)의 포스포타닐리덴 유도체를 생성하기 위한 이들 두 화합물의 반응만큼 매우 한정적이라는 사실이 아폰소(Afonso)등에 의하여 보고되었다.(J Am Chem.Soc.104,6138(1982)):
Figure kpo00003
(상기식에서, Ra, Rb, Rc, X 및 Z은 전기 정의한 바와같으며 Rd알콕시기를 나타냄). 이 포스포타닐리덴 유도체는 페넴 또는 카바페넴 화합물을 생성하는 화학 반응을 행하지 않으므로 폐기 부생물이다.
식(C)의 화합물과의 분자내 비티히 반응을 행하는 것이 극히 어려우나, 여기서 황원자는 산소원자에 의하여 치환되고 X는 메틸렌기이고, Z는 황원자이며 Rd가 페닐기인것이 폰스포드(Ponsford, J.C.S.Chem.Comm., 1979, 847), 오이다(Oida, Chem.Pharm.Bul1., 28, 3494(1980)) 및 가메타니(Kametani, J.C.S Perkin I, 1981, 964)등에 의하여 또한 보고되었다. 정말로, 상술한 유럽 특허출원에 기재된 방법에서, 일반식(B)의 출발물질을 제조하는 한 방법은 카보닐 산소원자가 황원자에 의하여 치환되는 단계가 포함되어 있다(예를들어 제법 R, S, T 및 U 참조).
본 발명자들은 X가 메틸렌기를 나타내고 Rb가 어떤 제한된 범위의 치환체를 나타내는 일반식(B)와 유사한 화합물을 발견하였으나, 여기서 황원자는 산소원자에 의하여 치환되었으며 제한된 종류의 포스파이트류 및 포스포러스 아미드류를 반응시켜 일반식(C)와 유사한 신규의 화합물을 생성하였으며, 놀랍게도 이들 신규의 화합물이 쉽게 환화하여 여러가지의 카바페넴 유도체를 생성하고 이들 중 다수가 항생물질로서 상당히 효과가 있음을 발견하였다. 그러므로, 이와같이 제조된 카바페넴 유도체가 1982년 8월 13일자 출원된 계류중인 미합중국 특허에 발표되어 있다.
여러가지의 카바페넴 항생물질의 제조에 중간물질로서 유용한 본 발명의 아제티디논 화합물은 다음식(I)로 표시될 수 있다:
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 수소원자 또는 히드록시-브호기를 나타내고: R2및 R3는 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자, C1내지 C6알킬기 또는 아릴기를 나타내고: R4는 알킬기, 치환 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기, 방향족 복소환기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기 또는 치환된 알키닐기를 나타내고: R5는 수소원자 또는 카복시-보호기를 나타내고: 그리고 R6은 알콕시기, 아릴옥시기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기를 나타내거나, 또는 기호 R6중의 두개가 함께 o-페닐렌디옥시기를 나타내며, 3개의 기호 R6이 함께 식 CH3-C(CH2-o-)3의 기를 나타내며, 기호 R6로 표시되는 3개의 기가 있다면, 이들은 동일 또는 상이해도 무방하다.
일반식(I)의 화합물은 다음식(lI)의 화합물을 다음식(lII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다:
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 전기 정의한 바와 같다).
일반식(I)의 화합물은 가열과 같은 종래의 방법에 의하여 환화되어 하기식(IV)의 화합물을 생성하는데, 이들중 많은 화합물이 카바페넴 항생물질로서 상당히 역가가 있다.
Figure kpo00007
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 전기 정의한 바와 같다).
원한다면, R1또는 R5로 표시될 수 있는 히드록시-보호기 및/또는 카복시-보호기 뿐아니라 R4로 표시되는 기에 포함될 수 있는 어떤 보호기가 제거될 수 있다. 일반식(IV)의 화합물은 R5가 수소원자를 나타내는 화합물의 염으로 종래의 염류화 기술에 의하여 전환될 수 있다.
일반식(I), (II) 및 (IV)의 화합물에서, R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다. 히드록시-보호기의 목적은 단지 일반식(I) 및 (IV)의 화합물의 제조에 이르는 반응동안 공격으로부터 히드록시기를 보호하는 것이며, 이 히드록시-보호기는 보통 바람직하게는 식(IV)의 화합물의 하기의 제법에 따라 제거되어 유리 히드록시기를 방출하는 것이기 때문에, 사용된 히드록시-보호기의 성질은 본 발명에 대해 엄밀하지 않으며 이 분야 공지의 어떤 히드록시-보호기가 사용되어도 무방하다. 이와같은 알코올성 히드록시기를 보호하는데 사용될 수 있는 보호기의 예에는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 트리페닐실릴기 같은 실릴기: 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질 또는 m-메톡시벤질기 같은 아르알킬기: 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카브닐, o-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2-메틸알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 또는 2-(트리메틸실릴) 에톡시카보닐기 같은 치환된 옥시카르보닐기: 테트라히드로피라닐, 에톡시메틸, 1-에톡시에틸 또는 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸기 같은 에테르기: 및 클로로아세틸기가 속한다. 그러나, 이들 기들은 단지 예로서 주어진 것이며 광범위한 범위의 종래와 히드록시-보호기가 제한없이 사용될 수 있다.
R2및 R3는 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자, C1내지 C6알킬기 또는 아릴기를 나타낸다. R2및 R3로 나타내질 수 있는 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 속한다. R2또는 R3로 표시될 수 있는 아릴기의 예는 페닐기이다.
R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타낸다. R4가 알킬기인 경우, 바람직하게는 C1내지 C6기, 더욱 바람직하게는 C1내지 C4기이며 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸기가 속한다.
R4가 지환족 복소환기를 나타내는 경우, 4 내지 8개의 환탄소원자를 갖는 기가 바람직하며, 자유 원자가를 갖는 환질소원자를 갖는 지환족 복소환 아미노기가 바람직하다. 덧붙여서, 복소환기는 질소원자, 산소원자, 황원자, 설피닐기, 설포닐기 또는 카르보닐기를 포함할 수 있으며, 탄소원자 또는 임의의 질소원자에 붙어있는 하나 이상의 치환체를 가져도 무방하다.
환질소원자에 붙어있는 치환체에는 알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 아실옥시, 아실아미노, 시아노, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모 일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬실포닐 및 니트로기 그리고 할로겐원자가 속한다. 환질소원자에 부착될 수 있는 치환체의 예에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 펜아실, 설포, 알콕시설포닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 시클로알킬설포닐, 시클로알킬알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 헤테로아르설포닐, 헤테로아르알킬설포닐, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐기 뿐 아니라 식
Figure kpo00008
(식중, R10은 수소원자 또는 C1내지 C6알킬기를 나타내고 R11은 수소원자 또는 이미노-보호기를 나타냄).
외 기, 식 ㅍ
Figure kpo00009
-C-N (식중, R12및 R13는 동 또는 상이하며 각각은 수소원자 또는 C1내지 C6알킬기를 나타내고 Y는 산소원자, 황원자 또는 임의로 C1내지 C6알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타냄)의 기가 속한다.
환질소원자에 붙어있는 상술한 치환체들은 하나 이상의 하기의 치환기 또는 원자에 의하여 치환될 수 있다. C1내지 C6알킬기, C1내지 C6알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 할로겐원자, C1내지 C6지방족 아실아미노기, 시아노기, 아지도기, 카복시기, C2내지 C7알콕시카보닐기, 카바모일기, C1내지 C6알킬티오기, C1내지 C6알킬설피닐기, C1내지 C6알킬설포닐기, 니트로기 및 식
Figure kpo00010
(식중, R14및 R15는 동일 또는 상이하며, 각각은 수소원자 또는 C1내지 C6알킬기를 나타냄)의 기.
바람직 한 지환족 복소환기의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 이미다졸리디닐 및 옥타히드로아조시닐기가 속하며, 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
이를 복소환기의 환탄소원자에 부착되기 위한 특히 바람직한 치환체는 다음과 같다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜딜 또는 이소펜틸기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬기: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기 같은 시클로알킬기: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-메톡시프로필 또는 4-에톡시부틸기 같은 C2내지 C8알콕시알킬기: 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 벤질옥시카보닐에틸 또는 메톡시카보닐 프로필기 같은(아르)알콕시 카보닐알킬기 ; 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2-시아노프로필 또는 4-시아노부틸기 같은 C2내지 C7시아노알킬기: 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 4-클로로부틸 또는 3-플루오로부틸기 같은 C1내지 C6할로알킬기: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 t-부톡시기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알콕시기: 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐원자: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시 같은 C1내지 C6지방족 아시옥시기: 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 또는 이소부티릴아미노기 같은 C1내지 C6지방족 아실아미노기: 시아노기: 아지도기: 카복시기: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐기 같은 C2내지 C7알콕시카보닐기: 카바모일기: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 또는 이소부틸티오기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬티오기: 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐 또는 이소부틸설피닐기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬설피닐기: 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐 또는 이소부틸설포닐기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬설포닐기: 및 니트로기.
상술한 지환족 복소환기의 환질소원자에 부착되기 위한 특히 바람직한 치환체에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 이소펜틸기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬기: 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐 또는 2-펜테닐기 같은 C2내지 C6알키닐기: 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 또는 4-펜티닐기 같은 C2내지 C6알키닐기: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기 같은 C3내지 C8시클로알킬기: 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 3-시클로펜틸프로필, 2-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 2-시클로헥실프로필, 4-시클로펜틸부틸 또는 3-시클로헥실부틸기 같은 시클로알킬알킬기: 페닐 또는 나프틸기 같은 아릴기: 벤질, 펜에틸 또는 3-페닐프로필기 같은 아르알킬기: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 프로피올오일 또는 메틸프로피올오일기 같은 C1내지 C6지방족 아실기: 시클로프로판카보닐, 시클로부탄카보닐, 시클로펜탄카보닐 또는 시클로헥산카보닐기 같은 시클로알칸카보닐기: 시클로프로필아세틸, 시클로부틸아세틸, 시클로펜틸아세틸, 시클로헥실아세틸, 3-시클로펜틸프로피오닐, 3-시클로헥실프로피오닐, 4-시클로펜틸부티릴 또는 4-시클로헥실부티릴기 같은 시클로알킬알카노일기: 벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기 같은 방향족 아실기: 페닐아세틸, 1-나프틸아세틸, 3-페닐프로피오닐, 히드라트로포일, 신나모일 또는 페닐프로피올오일기 같은 아르지방족 아실기: 푸로일, 테노일, 니코티노일, 4-티아졸카르보닐, 5-피리미딘카르보닐 또는 2-피라진카르보닐기 같은 복소환 아실기: 2-티에닐아세틸, 3-(2-티에닐)프로피오닐, 4-티아졸일아세틸, 2-피리딜아세틸, 4-피리딜아세틸, 5-피리미디닐아세틸, 1-아지리디닐아세틸, 1-아제티디닐아세틸, 3-아제티디닐아세틸, 1-피롤리디닐아세틸, 2-피롤리디닐아세틸, 3-피롤리디닐아세틸, 3-(2-피롤리디닐)프로피오닐, 피페리디노아세틸, 2-피페리디닐아세틸, 4-피페리디닐아세틸 또는 모르폴리노아세틸기 같은 복소환-치환 지방족 아실기: 1-아지리딘카보닐, 1-아제티딘카보닐, 3-아제티딘 카보닐, 1-피롤리딘카보닐, 2-피롤리딘카보닐, 3-피롤리딘카보닐, 1-피페리딘카보닐, 2-피페리딘 카보닐, 4-피페리딘 카보닐 또는 4-모르폴린 카보닐기 같은 복소환 카르보닐기: 펜아실기: 술포기: 메톡시설포닐, 에톡시설포닐, 프로폭시설포닐 또는 이소프로필설포닐기 같은 C1내지 C6알콜시설포닐기: 메릴설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐 또는 이소부틸설포닐기 같은 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬설포닐기: 알릴설포닐, 이소프로페닐설포닐 또는 2-부테닐설포닐기 같은 C2내지 C6알케닐설포닐기: 에티닐설포닐, 2-프로피닐설포닐 또는 2-부티닐설포닐기 같은 C2내지 C6알키닐설포닐기: 시클로프로필설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로펜틸설포닐 또는 시클로헥실설포닐기 같은 시클로알킬설포닐기: 시클로프로필메틸설포닐, 시클로부틸메틸설포닐, 시클로펜틸메틸설포닐, 시클로헥실메틸설포닐, 2-시클로펜틸에틸설포닐 2-시클로헥실에틸설포닐, 3-시클로펜틸프로필설포닐 또는 2-시클로펜틸프로필설포닐기 같은 시클로알킬알킬설포닐기: 페닐설포닐, 1-나프틸설포닐 또는 2-나프틸설포닐기 같은 아릴설포닐기: 벤질설포닐, 펜에틸설포닐, 3-페닐설포닐, 1-나프틸설포닐 또는 2-나프틸설포닐기 같은 아릴알킬설포닐기: 2-티에닐설포닐, 4-티아졸일설포닐, 2-피리딜설포닐 또는 4-피리딜설포닐기 같은 헤테로아릴설포닐기: 2-티에닐메틸설포닐, 3-(2-티에닐) 프로필설포닐, 4-티아졸일메틸설포닐 2-피리딜메틸설포닐 또는 4-피리딜메틸설포닐 같은 헤테로아르알킬설포닐기: 식
Figure kpo00011
.
(상기에서, R10은 수소원자 또는 C1내지 C4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기)를 나타내고 R11은 수소원자, 지방족옥시카보닐기(예, 알릴옥시카보닐, 2-메틸알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 또는 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐기) 또는 아르알킬옥시카보닐기(예, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 o-니트로벤질옥시카보닐기)를 나타냄)의 기: 식
Figure kpo00012
(상기식에서, R12및 R13은 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자 또는 C1내지 C4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기)를 나타내며 Y는 산소원자, 황원자 또는 C1내지 C4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기)에 의하여 임의로 치환될 수 있는 이미노기를 나타냄)의 기; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 또는 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐기 같은 C2내지 C7알콕시카보닐기: 및 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 o-니트로벤질옥시카보닐기 같은 아르알킬옥시카보닐기가 속한다.
상술한 질소원자에 부착된 치환체는 다음에서 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 치환될 수 있다, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기 같은 C1내지 C4알킬기: 메톡시, 에톡시, 프르폭시 또는 이소프로폭시기 같은 C1내지 C4알콕시기: 히드록시기: 아미노기: 플루오로, 염소 또는 브롬 같은 할로겐원자: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시기 같은 C1내지 C5지방족 아실옥시기: 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 또는 이소부부티릴아미노기 같은 C1내지 C5지방족 아실아미노기: 시아노기: 아지도기: 카복시기: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐기 같은 C2내지 C5알콕시카보닐기: 카바모일기: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필티오기 같은 C1내지 C4알킬티오기: 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 또는 이소프로필설포닐기 같은 C1내지 C4알킬설포닐기: 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 또는 이소프로필설포닐기 같은 C1또는 C4알킬설포닐기: 니트로기: 및 다음 식의 기:
Figure kpo00013
(식중, R14및 R15는 동일 또는 상이하며 각각은 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기 같은 C1내지 C4알킬기를 나타냄).
R4가 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 다양한 치환체가 가능하며 단 하나의 치환체가 일반적으로 바람직하다 할지라도 이와 같은 각각의 알킬기는 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환체를 가져도 무방하다.
이와같은 치환체에는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 에데르기, 아미노기, 보호된 이미노기, 임의로 치환된 아미디노기, 아릴기, 지환족 복소환기 및 방향족 복소환기가 속한다. 알킬기 자체는 직쇄 또는 측쇄이며 R4가 알킬기를 나타내는 때는 상기 예시한 바와같이 C1내지 C6기가 바람직하다.
R4가 히드록시알킬기를 나타내는데, 히드록시기는 보호되는 것이 바람직하며 이와같이 기의 예에는 2-(보호된 히드록시)에틸, 3-(보호된 히드록시)프로필, 2-(보호된 히드록시)-1-메틸에틸 및 3-(보호된 히드록시)-1-메틸프로필기가 속한다. 위에서 이미 설명한 바와같이, 보호기의 성질은 한정적은 아니며, 일반적으로 반응의 말기에 제거되는 것이 바람직하며, 따라서, 알코올성 히드록시기의 보호에 흔히 사용되는 보호기가 사용될 수 있다. 이와같은 보호기의 예에는 메틸, 에틸 또는 프로필 같은 알킬기, 벤질, p-니트로벤질 또는 o-니트로벤질 같은 아르알킬기: 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸 또는 벤조일 같은 아실기: 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2-메탈릴알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 디페닐에톡시카보닐 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐기 같은 옥시카보닐기: 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 1-에톡시에틸 또는 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 같은 에테르기: 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필 같은 아미노알킬기(아미노기 자체는 이하 제시된 임의의 아미노-보호기에 의하여 보호될 수 있음)가 속한다.
R4가 아미노알킬기인때, 아미노기는 보호되는 것이 바람직하며 이와같은 기의 예에는 2-(보호된 아미노)에틸 ,2-(보호된 아미노) -1-메틸에틸, 2-(보호된 아미노)-1-에틸에틸, 3-(보호된 아미노)프로필, 3-(보호된 아미노)-1-메틸프로필, 2-(보호된 아미노)-2-에틸에틸, 2-(보호된-N-에틸아미노)에틸 또는 2-(보호된-N-메틸아미노)-1-메틸에틸기가 속한다. 히드록시-보호기와 함께 일때, 사용된 아미노-보호기의 성질은 본 발명에 한정되지 않으며 보통 반응의 말기 및 치료를 위하여 식(IV)의 카바페넴 유도체를 사용하기 전에 제거하는 것이 바람직하다. 따라서, 광범위한 아미노-보호기들이 어떤 특별한 제한없이 사용될 수 있다.
적절한 아미노-보호기의 예에는 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일 같은 아실기: t-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 o-니트로벤질옥시카보닐기 같은 옥시카보닐기가 속한다.
R4가 아미디노알킬인 경우, 아미디노기는 하기식의 기가 바람직하다:
Figure kpo00014
식중, R7, R8및 R9는 같거나 다르며 각각은 수소원자, 알킬기(예, 메틸 또는 에틸) 또는 상술한 기중의 하나인 아미노-보호기를 나타낸다. 달리는, R7및 R8또는 R8및 R9는 이들이 붙어 있는 원자(들)과 함께 환을 형성하는데, 이들은 함께 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜티메틸렌 또는 헥사메틸렌기 같은 알킬렌기를 나타내는 것이 바람직하다. R7및 R8이 환을 형성하는 경우, R7및 R8은 함께 에틸렌 또는 트리메틸렌 같은 알킬렌기를 나타내는 것이 바람직하다.
R4가 아릴-치환된 알킬기, 즉, 아르알킬기를 나타내는 경우, 벤질, p-메톡시벤질, m-니트로벤질, o-메틸벤질, p-브로모벤질 또는 p-아미노벤질기가 바람직하다.
R4가 방향족 복소환 치환체를 갖는 알킬기를 나타내는 경우, 방향족 복소환체는 산소, 황 또는 질소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환, 예를 들어, 티에닐 또는 푸릴환이 바람직하며, 알킬기는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기가 바람직하며, 더 바람직하게는 메틸기이다. 이와같이 치환된 알킬기의 예에는 2-테닐, 3-테닐 및 푸르푸릴 환이 있다.
R4가 지환족 복소환 치환체를 갖는 알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 C1내지 C4알킬기가 바람직하며, 예를들어, 메틸, 1-치환된 에틸, 2-치환된 에틸 또는 1-치환된 프로필기이며, 지환족 복소환 분자체는 R4가 지환족 복소환 분자체를 나타내는 경우와 관련된 것 중의 하나이어도 무방하며: 이 분자체는 치환되지 않거나 또는 상술한 환탄소 및/또는 질소원자에 부착된 하나 이상의 치환체를 가져도 무방하다.
다른 것으로는, R4가 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴기 같은 방향족 복소환기를 나타내어도 무방하며 다음과 같은 기중 하나 이상에 의하여 임의로 치환되어도 무방하다: 메틸, 에틸 또는 프로필기 같은 알킬기, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 같은 알콕시기; 아미노기; 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노 같은 알킬아미노: 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기 같은 디알킬아미노기: 히드록시기: 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 같은 C1내지 C4알카노일옥시기: 니트로기: 플루오로, 염소 또는 브롬원자 같은 할로겐원자: 또는 메톡시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 t-부틸옥시카보닐기 같은 알콕시카보닐기.
R4가 아릴기를 나타내는 경우, 페닐 또는 나프틸(예, 1-나프틸 또는 2-나프틸)기가 바람직하며 비치환이거나 또는 다음의 기중에서 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있다: 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드 원자 같은 할로겐원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 같은 C1내지 C6알킬기: 메ㅔ시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 t-부톡시기 같은 C1내지 C6알콕시기: 니트로기: 시아노기: 아미노기: 또는 메틸티오, 에틸티오, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노 또는 메틸에틸아미노기 같은 모노-또는 디-알킬아미노기. 둘 이상의 치환체가 존재하는 경우, 같거나 달라도 무방하다.
R4가 알케닐기 또는 치환된 알케닐기를 나타내는 경우, 비닐, 알킬, 1-프로페닐 또는 2-부테닐기인 경우 치환 또는 비치환일 수 있다. R4가 알키닐 또는 치환된 알키닐기를 나타내는 경우, 에티닐, 2-프로피닐 또는 1-프로피닐기가 바람직한 데, 치환 또는 비치환일 수 있다.
R4가 치환된 알케닐 또는 알키닐기를 나타내는 경우, 가능 치환체의 예는 다음과 같다: 식-NR16R17의 기(일반식중, R16및 R17은 같거나 다르며 각각은 수소원자, 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기), 아실기(예, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기) 또는 또 다른 아미노-보호기(예, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시 카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 또는 o-니트로벤질옥시카보닐 같은 임의로 치환된 알콕시카보닐기: 알릴옥시카보닐기: 또는 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸 같은 아르알킬기)를 나타냄): 식 -CONHR18의 기(식중, R18은 수소원자, 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 프로필기) 또는 아미노-보호기(예, 아실기 또는 상기의 R16및 R17에 예시된 아미노-보호기)를 나타냄): 식 -NHCONHR18((식중 R18은 상기 정의한 바와 같음): 식 -COOR19식중, R19는 수소원자, 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 프로필기) 또는 카르복시-보호기(이하 R5에 대한 예)를 나타냄), 식 -SR20의기(식중, R20은 수소원자, 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 프로필기), 알케닐기(예, 알릴, 비닐, 1-메틸비닐 또는 1-프로페닐기), 알키닐기(예, 에티닐, 2-프로피닐 또는 1-프로피닐기), 시콜로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기), 시클로알킬알킬기(예, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸 또는 2-시클로펜틸에틸기), 아르알킬기(예, 벤질, 펜에틸, p-메톡시벤질 또는 p-브로모벤질기), 아릴기(예, 페닐, p-톨릴 또는 p-메톡시페닐기), 방향족 복소환기(예, 티에닐, 푸릴, 이미다졸일 또는 피리딜기), 또는 방향족 복소환 치환체를 갖는 알킬기(예, 티에닐메틸, 2-티에닐에틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴에틸 또는 티아졸일 메틸기)를 나타냄: 식 -S(:O)R20(식중, R20은 전기 정의한 바와 같음): 식 -SO2R21의 기(식중, R21은 R20에 대해 정의한 기중의 하나 또는 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기)를 나타냄: 식 -OSO2R20의 기(식중, R20은 전기 정의한 바와 같음) 시아노기: 니트로기: 또는 아지도기.
R5는 수소원자 또는 카복시-보호기를 나타낼 수 있다. 사용된 카복시-보호기의 성질에는 어떠한 제한도 없으며, 보통 본, 발명의 반응 단계가 완결된 후 제거되는 것이 바람직하다. 따라서, β-락탐 항생물질 분야에서 흔히 사용되는 보호기가 사용되어도 무방하다. 적절한 보호기의 예에는 메틸, 에틸 또는 t-부틸같은 C1내지 C6알킬기: 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질 또는 o-니트로벤질 같은 아르알킬기: 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴 같은 알케닐 또는 치환된 알케닐기: 2,2,2-클로로에틸 또는 2,2,2-트리브로모에틸 같은 할로알킬기: 2-트리메틸실린에틸기: 또는 t-부틸카보닐옥시메틸기.
R6가 알콕시기를 나타내는 경우, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 기가 바람직하며 예를들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 2급-부톡시기 같은 직쇄 또는 측쇄기이어도 무방하다. R6가 아릴옥시기를 나타내는 경우, 페녹시기가 바람직하며 치환또는 비치환이어도 무방하며 그 예로는 페녹시, p-메틸페녹시 또는 p-메톡시페녹시기가 속한다. R6가 디알킬아미노기를 나타내는경우, 각 알킬기는 직쇄 또는측쇄기이어도 무방하며 바람직하게는 l 내지 6개의 탄소원자를 가지며 그 예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디-2급-부틸아미노, 디-t-부틸아미노 또는 디펜틸아미노기가 속한다.
R6중의 두개는 함께 o-페닐렌디옥시기를 나타낼 수 있는 반면 다른 하나는 상기 제시된 기중의 하나일 수 있다. 달리, 세개의 R6는 함께 식 CH3-C(CH2-o-)3기를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물중 특히 바람직한 것은 다음과 같은 화합물이다: R1은 수소원자, 트리메틸실릴, t-부틸디에틸실릴, p-니트로벤질, p-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 1-에톡시에틸 또는 클로로아세틸기를 나타내고 R2및 R3는 둘다 수소원자를 나타내고: R4는 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 t-부틸기): 보호된 히드록시알킬기(예, 보호된 2-히드록시에틸 또는 보호된 2-히드록시-1-메틸에틸기): 보호된 아미노알킬기(예, 브호된 2-아미노에틸, 보호된 2-아미노-1-메틸에틸, 보호된 2-(2-아미노에톡시)에틸 또는 보호된 2-(2-아미노에톡시)-1-메틸 에틸기: N1, N1, N2-트리메틸아미디노메틸기: 벤질기: 아릴기(예, 페닐 또는 2-나프틸기): 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-3-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸아세트이미도일_피롤리딘-3-일, 1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸포름이미도일)피롤리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시)피리미딘-5-일 또는 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-3-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1,3-피리미딘-5-일기 같은 지환족 복소한기: 1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)에틸, 1-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일)피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일)에틸, 1-(4-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)-포름이미도일)모르풀린-2-일)에틸, 1-(4-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)모르폴린-2-일)에틸, 1-(4-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)모르폴린-2-일)에틸, 1-(4-아세틸모르폴린-2-일)에틸 또는 2-((N-p-니트로벤질옥시카보닐(포름이미도일)아미노)에틸기 같은 지방족 복소환 치환체를 갖는 알킬기: 및 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-티아졸릴기 같은 방향족 복소환기를 나타내고: R5는 수소원자 또는 메틸, t-부틸, 벤질, 디페닐, 메틸, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 알릴, 2-클로로알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 또는 2-트리메틸실릴에틸기 같은 카복시 보호기를 나타내고: 그리고, R6는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 2급-부톡시기 같은 알콕시기: 페녹시, p-톨일옥시 또는 p-메톡시페녹시 같은 아릴옥시기: 또는 각 알킬기가 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄기인 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디-2급-부틸아미노 또는 디-t-부틸아미노기 같은 디알칼아미노기를 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 예는 다음과 같다:
1. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(메틸티오)-카보닐메틸-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리프로폭시포스포타닐리덴메틸-2-아제티디논
2. 4-(1-(t-부틸티오)카보닐에틸)-3-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-(o-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
3. 3-(1-클로로아세톡시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(페닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논
4. 3-(1-p-니트로벤질옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리페녹시포스포타닐리덴메틸)-4-(2-p-니트로벤질옥시카보닐에틸티오)카보닐메틸-2-아제티디논
5. 4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-1-메틸에틸티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
6. 1-(1-메탈릴옥시카보닐-1-트리페녹시포스포타닐리덴메틸)-3-(1-o-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-4-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노에틸티오)카보닐메틸-2-아제티디논
7. 3-(1-(2-클로로알릴옥시카보닐옥시)에틸)-4-1-에틸-2-(2,2,2-트리브로모에톡시카보닐아미노)에틸티오카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리부톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
8. 1-(1-벤즈히드릴옥시카보닐-1-트리에폭시포스포타닐리덴메틸)-3-(1-p-니트로벤질옥시에틸)-4-(2-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노에톡시)에틸티오)카보닐메틸-2-아제티디논
9. 3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-4-((N1, N1, N2-트리메틸아미노메틸티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
10. 3-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(N1, N1-디메틸-N1-p-니트로벤질옥시카보닐아미노베틸
티오) -카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
11. 3-[(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(N2-에틸-N1, N1-디에틸아미노메 틸티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
12. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-(2-메틸이미노-2-(1-피롤리디닐)에틸티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
13. 3-(1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-((1-메틸-2-이미다졸-2-일메틸티오)카보닐메틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
14. 4-(N1, N2-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)아미디노티오카보니메틸)-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
l5. 3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-4-(2-(N1N1N2-트리메틸아미디노)에틸티오카보닐메틸)-2-아제티디논
17. 3-(1-P-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-4-((1-P-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸)-1-(P-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
18. 4-((1-아세톡시-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3 -(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p -니트로밴잘옥시카보닐 -1-트리에톡시포스포타닐리덴베틸)-2 -아제티디논
19. 4-(1-(N-p -니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-l-트리프로폭시포스포타닐리덴메틸)-3-(1-(트리에틸실릴옥시)에틸)-2-아제티디논
20. 4-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논
21. 4-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
22. 4-(1-(N-메틸포름이미도일)-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니 트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
23. 1-(1-t-부톡시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(4-메톡시-1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시메틸)-2-아제티디논
24. 1-(1-카복시-1-트리메톡시포스포타닐리덴메틸)-4-(4-메틸술포닐-1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논
25. 1-(1-벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-4-(5-에톡시-1-p-ㄴ트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논
26. 3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-4-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피페리딜티오)카보닐메틸-2-아제티디논
27. 4-(5-메톡시카보닐-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-피페리딜티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴케닐)-2-아제티디논
28. 4-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일티 오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리스(디메틸아미노)포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
29. 4-(2-메틸-3,4,5,6-테트리히드로-5-피리미디닐티오)-카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
30. 4-(2-메톡시메틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-1,4,5,6 -테트라히드로-5-피리미디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2 -아제티디논
31. 4-(2-메톡시카보닐에틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐 -l,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐티오)카보닐메틸-1-(p-니트로벤질옥시카브닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
32. 4-4-(4-p-니트로벤질옥시카보닐-2-모르폴리닐)에틸티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
33. 4-(1-(4-아세틸-2-모르폴리닐)에틸티도)카보메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카브닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리프로폭시포스포타닐 리덴메틸)-2-아제티디논
34. 4-(1-(4-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-2-모르폴리닐)에틸티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-l-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리프로폭시포스포타닐리뎬에틸)-2-아제티디논
35. 3-(1-t-부틸리덴에틸실릴옥시에틸)-4-(1-(4-(N-p-니트로벤질옥시카보 닐포름이미도일)-3-피페리딜)에틸티오)-카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
36. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐)에틸티오)카보닐메틸포스포타닐리덴메틸-2-아제티디논
37. 4-(1-(1-아세틸-3-피롤리디닐)에틸티오)카보닐메틸-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴베틸)-2-아제티디논
38. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미드일)-3-피톨리디닐))에틸티오카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
39. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-3-피롤리디닐)에틸티오)-카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리스-(디부틸아미노)포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
40. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(2-피리딜티오)카보닐메틸-2-아제티디논
41. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-카복시-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(3-피리딜티오)-카보닐메틸-2-아제티디논
42. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(4-피리딜티오)카보닐메틸-2-아제티디논
43. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(2-티에닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논
44. 3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(4-니트로-2-푸릴티오)카보닐메틸-2-아제티디논
45. 3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-4-(1-(2-(1,3,5-트리아지닐)티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
46. 4-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노-4-이미다졸일티오)-카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논
47. 4-(2-메톡시-5-피리미디닐티오)카보닐메틸-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴에틸)-2-아제티디논
48. 4-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-3-피롤리디닐티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포라닐리덴메틸)-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논
49. 3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-4-(2-옥소-5-헥사히드로피리미디날티오)카보닐메틸-2-아제티디논
50. 4-(2-((N-p-니트로벤질옥시카보닐포르이미도일)아미노)에틸티오)카보닐메틸-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리에톡시포스포타닐리덴메틸)-3-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논
일반식(IV)의 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다 :
Figure kpo00015
R1은 수소원자 또는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, p-니트로벤질, p-니트로벤질옥시카보닐, 알릴 옥시 카보닐, 2,2,2-트리브로모메톡시카보닐, 1-에톡시 에틸 또는 클로로아세틸기를 나타내고: R2및 R3는 둘다 수소원자를 나타내고: R4는 알킬기(예, 메틸, 에틸 또는 t-부틸기): 보호된 히드록시알킬기(예, 보호된 2-히드록시에틸 또는 보호된 2-히드록시-1-메틸에틸기): 보호된 아미노알킬기(예, 보호된 2-아미노에틸, 보호된 2-아미노-1-메틸에틸, 보호된 2-(2-아미노에톡시)에틸 또는 보호된 2-(2-아미노에톡시)-1-메틸에틸기): N1, N1, N2-트리트리메틸아미디노메틸기: 벤질기: 아릴기(예, 페닐 또는 2-나프틸기): 1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세티미도일)피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸포름이미도일)피롤리딘-3-일, 2-옥소-헥사히드로피리미디닐-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-피리미딘-5-일, 또는 1,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피리미딘-5-일 같은 지환족 복소환기: 1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐)포르이미도일)피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일)모르플린-2-일)에틸, 1-(4-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세티미도일)모르풀린-2-일)에틸 1-(4-(p-니트로벤질옥시카보닐)모르폴린-2-일)에틸, 1-(4-아세틸모르풀린-2-일)에틸 또는 2-((N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)아미노 에틸기 같은 지환족 복소환 치환체를 갖는 알킬기: 및 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-티아졸일기 같은 방향족 복소환기를 나타내고: 그리고 R5는 수소원자 또는 메틸, t-부틸, 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 알릴, 2-클로로알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 또는 2-트리메틸실릴 에틸기 같은 카복시 보호기를 나타낸다.
식(IV)의 화합물의 예는 상기 제시된 식(I)의 화합물로부터 본 발명의 방법에 의하여 특이하게 유도될수 있는 화합물이다. 특히, 식(IV)의 다음 화합물이 특히 홍미로운 화합물이다.
51. t-부틸 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-메틸티오카바펜-2-엠-3-카복실레이트
52. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-메틸티오카바펜-2-엠-3-카복실레이트
53. 벤즈히드릴 2-t-부틸티오-6-(1-p-니트로 벤질옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
54. o-니트로벤질 2-t-부틸티오-1-메틸-6-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
55. 2,2,2-트리클로로에틸 6-(1-알릴옥시카보닐옥시에틸)-2-t-부틸티오-1, 1-디메틸카바펜-2-엠-3-카복실레이트
56. P-니트로벤질 2-벤질티오-6-(1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
57. 2-메틸-2-프로페닐 2-벤질티오-6-(1-(1-에톡시에톡시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
58. 2-트리메틸실릴에틸 6-(1-o-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-페닐티오카바펜-2-엠-3-카복실레이트
59. p-니트로벤질 6-(1-클로로아세톡시에틸)-2-(N1, N1, N2-트리메틸이미디노메틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
60. p-니트로벤질 2-(2-p-니트로펜질옥시카보닐옥시에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
61. p-니트로벤질 2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-1-메틸에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
62. 2-메틸-2-프로페닐 2-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노에틸티오)-6-(1-o-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
63. p-니트로벤질 6-(1-(2-클로로알릴옥시카보닐옥시에틸))-2-(2-(2,2,2-트리브로모에톡시카보닐아미노)-1-메틸에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
64. 벤즈히드릴 2-(2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노 에톡시)에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
65. p-니트로벤질 6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-롤리디닐티오)카바펜 -2-엠-3-카복실레이트
66. p-니트로벤질 2-(1-아세틸-3-피롤리디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
67. p-니트로벤질 2-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세트이미도일)-3-피롤리디닐티오)-6-(1-트리메틸실릴옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
68. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-아세티미도일-3-피롤리디닐티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
69. p-니트로벤질 2-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)-3-피롤리디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
70. t-부틸 2-(1-(N-메틸아세트이미도일)-3-피롤리디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
71. 6-(1-히드록시에틸)-2-(1-(N-메틸아세트이미도일)-3-피롤리디닐티오)카바펜-2-앰-3-카복실산
72. 2-(4-메틸술포닐-1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실산
73. 벤질 2-(2-에톡시-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-피롤리디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
74. p-니트로벤질 6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-(l-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피페리디닐티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
75. p-니트로벤질 2-(3-메톡시카보닐-1-p-니트로벤질옥시카보닐-4-피페리딜티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
76. p-니트로벤질 2-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노-4,5-디히드로-1,3-티아졸-5-일티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
77. p-니트로벤질 2-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐티오)-6-(l-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-카바펜-2-엠-3-카복실레이트
78. p-니트로벤질 2-(2-에톡시에틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
79. p-니트로벤질 2-(2-에톡시카보닐에틸-1-p-니트로벤질옥시카보닐-1,4,5,6-테트라히드로-5-피리미디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카르바펜-2-엠-3-카복실레이트
80. p-니트로벤질 2-(1-(4-p-니트로벤질옥시카보닐-2-모르폴리닐)에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
81. p-니트로벤질 2-(1-(4-아세틸-2-모르폴리닐)에틸티오-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
82. p-니트로벤질 2-(1-(4-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세트이미도일)-2-모르폴리닐)에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
83. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(1-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)-3-피페리딜)에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
84. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-3-피롤리디닐)에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
85. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(1-(1-아세틸-3-피롤리디닐)에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
86. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(1-[1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일) - 3 - 피롤리디닐]에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
87. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(1-(1-(N-p-니트로벤질옥시카보닐아세티미도일)-3-피롤리디닐)에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
88. p-니트로벤질 6-(l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(2-피리딜티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
89. p-니트로벤질 6-(l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(3-피리딜티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
90. p-니트로벤질 6-(l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(4-피리딜티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
91. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(2-티에닐티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
92. p-니트로벤질 6-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(4-니트로-2-푸릴티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
93. p-니트로벤질 1-메틸-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-(2-(1,3,5-트리아지닐)티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
94. p-니트로벤질 2-(2-p-니트로벤질옥시카보닐아미노-4-이미다졸 일티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
95. p-니트로벤질 2-(2-에톡시-5-피리미디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
96. p-니트로벤질 2-(2-((N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)아미노)에틸티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
97. p-니트로벤질 2-(2-옥소-5-헥사히드로피리미디닐티오)-6-(1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
98. p-니트로벤질 2-(2-아세티미도비닐티오)-6-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
티에나마이신과 같은 업체 배열을 갖는 것이 바람직하다 할지라도 식(I),(II) 및 (IV)의 화합물의 입체 화학에는 특별한 제한이 없다. R4로 표시되는 기에서 부제 탄소원자가 존재한다면, 각각의 이성체 또는 그들의 혼합물이 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 식(Ⅱ)의 화합물을 식(Ⅲ)의 인 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(상기식에서 R1내지 R6는 전기 정의한 바와 같음).
본 발명의 방법에 사용되는 일반식(ⅢI)의 적절한 3기의 유기인 화합물은 환식 및/또는 비환식 트리알킬포스파이트, 트리아릴 포스파이트, 혼합 알킬아릴 포스파이트 또는 인 이미드류이다. 특히 바람직한 것은 트리알킬 포스파이트이며, 트리에틸 포스파이트, 트리프로필 포스파이트 및 트리이소프로필 포스파이트가 가장 바람직하다.
적절한 아릴 및 혼합 알킬아릴 포스파이트의 예에는 프리페닐 포스파이트: 키메콜 포스파이트, 예를 들어 하기식(Ⅴ)의 화합물: 및 카테콜 다이머포스파이트, 예를 들어 하기식(Ⅳ)의 화합물이 속한다:
Figure kpo00019
(상기식에서, R1는 알킬기(예, 메틸 또는 에틸기) 또는 아릴기(예, 페닐기)를 나타내고 n은 정수. 바람직하게는 2이다).
적절한 환식 포스파이트는 식(Ⅶ)의 화합물이다:
Figure kpo00020
적절한 인 아미드는 하기식(Ⅷ)의 화합물이다:
Figure kpo00021
상기식에서, R" 및 R'''는 같거나 다르며 각각은 알킬기(예, 메틸 또는 에틸기) 또는 아릴기(예, 페닐기)를 나타내며: 동일한 것이 바람직하다 할지라도 R''로 표시되는 두개의 기는 같거나 다르며, 마찬가지로 동일한 것이 바람직하다 할지라도 R"'로 표시되는 두개의 기는 같거나 달라도 무방하다.
반응은 비양자성 용매중에서 수행되는 것이 바람직한데: 바람직하게는 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌같은 지방족 또는 방향족 탄화수소: 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소: 에틸아세테이트 같은 에스테르: 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르: 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드이다.
화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 반응은 바람직하게는 예를들어 1∼10시간 동안 50∼150℃에서 가열하여 행한다. 말기에, 용매 및 기타 휘발성 물질을 감압하 유거하여 소기의 화합물(I)을 얻는다. 반응에 사용된 반응 온도 및 시간에 따라, 식(I)의 화합물은 이미 환화하여 이 화합물의 일부 또는 모두가 식(Ⅳ)의 화합물로 전환되어져 있다. 그러므로, 식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 혼합물은 식(I)의 화합물을 분리하지 않고 10시간∼5일 동안 80∼150℃의 온도에서 유지하면, 직접적으로 화합물(Ⅳ)이 수득된다. 반응단계 및 1또는 분리단계도 거의 없이 소기의 최종생성물인 식(Ⅳ)의 화합물을 고수율로 얻을 수 있기 때문에 본 발명의 잇점이다.
그러나, 상술한 비양자성 용매중의 하나에 이 화합물을 용해시킨 용액을 80∼150℃의 온도에서 10시간내지 5일간 가열시 식(I)의 화합물이 제조 및 단리되는 경우, 식(Ⅳ)의 화합물이 수득된다.
식(I) 및/또는 (Ⅳ)의 화합물의 제법에 따라, 소기의 화합물이 분리되며, 바람직하게는 용매 및 기타 휘발성 물질을 감압하 단순히 유거한 후, 필요하면 재결정, 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC와 같은 종래의 기술에 의하여 정제함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 두가지 예비방법이 발생한다는 용이성은 전적으로 예기치 않은 것이었다. 즉, R6가 페닐기를 나타내는 식(I)의 화합물에 유사한 화합물은, 예를들어, 가베다니 등[Kametani, J.C.S.Perkin l,964(1981)]에 의하여 기술된 우드워드[Woodurard,J.Chem Soc.,l01,6301(1979)]의 방법에 의하여 제조될수 있으나, 환화는 단지 R4가 전자 흡인기일 때만 진행되며, R4가 알킬기일 때는 거의 진행되지 않는다. 반면에, 식(I)의 화합물은 쉽게 제조 및 환화되어 식(Ⅳ)의 카바페넴 유도체를 생성한다.
본 발명의 화합물 제조에 사용된 식(II)의 출발물질은 하기에 예시된 바와같은 여러가지의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
방법 A
식(IX)의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 존재하 식(Ⅹ)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00022
(상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 전기 정의한 바와같으며 R30은 이탈기를 나타내고, R31은 수소원자 또는 아미드-보호기를 나타냄).
반응의 후속 과정은 R31로 표시되는 기의 성질에 의존한다.
(i) R31이 트리메틸실릴기를 나타내는 경우, 탈실릴화는 반응 혼합물의 후속 처리동안 쉽게 일어나서 하기식(ⅩⅠ)의 화합물이 생성된다. 그런 다음 이를 식 C1COCOOR5(R5는 전기 정의한 바와 같음)의 알콕시옥삼릴 클로라이드와 반응시켜 식(Ⅱ)의 원하는 생성물을 얻는다.
Figure kpo00023
(상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 전기 정의한 바와같음).
(ⅱ) R31이 식
Figure kpo00024
(식중 R5는 전기 정의한 바와같음)
의 기를 나타내는 경우, 하기식(ⅩⅡ)의 화합물이 수득된다. 그런 다음 이를 오존과 산화적으로 분해시켜 식(Ⅱ)의 소기의 화합물을 생성한다:
Figure kpo00025
(상기식에서, R1, R2, R3R4및 R5는 전기 정의한 바와같음).
(ⅲ) R31이 식
Figure kpo00026
(R5는 전기 정의한 바와 같음)
의 기를 나타내는 경우, 식(ⅩⅢ)의 화합물이 수득된다. 이를 염기로 처리하여 식(ⅩⅡ)의 화합물을 생성한 다음 산화적으로 분해하여 식(II)의 소기의 화합물을 생성한다:
Figure kpo00027
(식중, R1, R2, R3R4및 R5는 전기 정의한 바와같음).
(ⅳ) R31이 알콕시옥실릴기를 나타내는 경우, 직접 식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.
방법 B
식(Ⅱ)의 화합물은 하기에 도시된 반응도에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00028
상기의 반응도에서, R4는 상기한 바와 같으며: R32는 히드록시-보호기를 나타내며 예는 상기에 주어진바와 같으며: R33은 카복시-보호기를 나타내며 예는 상기에 주어진 바와 같으며: Ac는 아세틸기를 나타내고 Ph는 페닐기를 나타낸다.
반응도의 단계(a)에서, 식(XⅣ)의 화합물은 벤질(트리메틸실릴)아세테이트와 반응하여 식(ⅩⅤ)의 화합물을 생성한 다음 팔라듐-숯 존재하 우선 물과 그 다음으로 수소화 반응시켜 식(ⅩⅥ)의 화합물을 생성한다.
식(XⅣ)의 화합물은 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 또는 디페닐포스포릴 아지드/트리에틸아민 같은 축합 제 존재하 식 R4SH(R4는 전기 정의한 바와 같음)의 메르캅탄과 반응하여 식(XⅦ)의 화합물을 생성한다.
그런 다음 이를 알콕시옥살릴 클로라이드와 반응시켜 식(XⅧ)의 원하는 화합물, 즉, R1이 히드록시-보호기를 나타내고 R5가 카복시-보호기를 나타내는 식(Ⅱ)의 화합물이 생성된다.
방법 C
식(XⅧ)의 화합물은 하기의 반응도에 따라 제조될 수 있다 :
Figure kpo00029
상기식에서 R32, R33, R4, Ac 및 Ph는 전기 정의한 바와 같다.
식(ⅩⅠⅩ)의 화합물을 벤질(트리메틸실릴)아세테이트와 반응시켜 식(ⅩⅩ)의 화합물을 생성한다. 그런 다음 이 화합물의 벤질기를 종래의 방법, 예를 들어, 팔라듐-숯 존재하 수소기체를 사용하여 수첨시킴으로써 식(XXI)의 화합물을 생성한다. 이 식(XXI)의 화합물을 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 또는 디페닐포스포릴 아지드/트리에틸아민 같은 축합제 존재하 식 R4SH(R4는 전기 정의한 바와 같음)의 메르캅탄 유도체와 반응시켜 식(XXII)의 화합물을 생성한 다음, 이를 오존으로 산화시켜 식( )의 화합물을 얻는다.
방법 D
식(II)의 화합물은 하기의 반응도에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
상기식에서, R1. R4, R5및 Ac는 전기 정의한 바와 같다.
이 반응도의 단계(a)에서, 식(XXIX)의 화합물은 식(XXX)의 화합물과 반응하여 식(XXXI)의 화합물을 생성한다,
Figure kpo00032
이것은 용매(예, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드) 및 촉매량의 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 존재하 수행하는 것이 바람직하며, 식(XXX)의 화합물은 식(XX1X)의 화합물의 당량당 1∼3당량의 양으로 사용된다. 반응온도는 광범위하게, 예를 들어, -15℃ 내지 +100℃로 변화할 수 있으며 반응에 요구되는 시간은 일반적으로 5시간 내지 7일이다.
반응의 (b)단계에서, 생성된 식(XXXI)의 화합물은 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로(4,3,0)는 -5-엔, 1,4-디아자비시클로(2,2,2)옥탄 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 처리하여 식(XXXII)의 화합물을 생성한다. 그런 다음, 이를 단계(C)의 오존 분해시켜 식(II)의 소기의 생성물을 얻는다.
하기식(XXⅢ)의 화합물을 식 R4SH(식중 R4는 전기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 식 SR4의 한 기를 R4가 다른 의미를 갖는 또 다른 기로 전환시킬 수 있다:
Figure kpo00033
(식중, R1, R2및 R3는 전기 정의한 바와 같으며: R34는 R4에 대하여 예시한 바와 같은 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타내고: R35는 수소원자 또는 티오에스테르-교환반응에 불활성인 유기기를 나타냄)
R35로 표시되는 기가 티오에스테르-교환반응에 참가하지 않거나 간섭하지 않는 한 그의 성질은 제한되지 않는다. 따라서, 이 반응은 상술한 본 발명의 방법의 어떤 단계에서 수행되어도 무방하므로 R35는 하기식의 기중의 어떤것이어도 무방하다.
Figure kpo00034
이 반응은 용매 존재하 수행되는 것이 바람직하며 반응을 방해하지 않는 한 그의 성질은 제한되지 않는다. 적절한 용매의 예에는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류: 벤젠 또는 톨루엔같은 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세타미드 같은 디알킬 아미드류: 염화메틸렌, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소: 에틸 아세테이트 같은 에스테르: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 알코올류: 아세토니트릴: 디메틸술폭시드: 및 이들 둘이상의 혼합물이 속한다. 반응은 염기 존재하 촉진되며, 따라서, 필수적은 아니라할지라도 염기 존재하 수행되는 것이 바람직하다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,4-디아자비시클로(2,2,2)옥탄 및 1,5-디아자비시클로(4,3,0)는 -5-엔 같은 유기염기, 및 알킬리 금속 히드록시드(특히 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염(특히 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨)같은 무기 염기이다. 반응온도는 특별히 제한되지 않으며 보통 -20∼100℃의 범위에서 반응을 행하는것이 바람직하다. 불활성 기체(예, 질소)분위기하 반응을 행하는 것이 바람직하다 할지라도 반응은 대기중에서도 진행된다.
출발물질의 성질 및 반응온도에 따라 10분 내지 3일이 반응에 소요된다.
이 티오에스테르-교환 반응에 출발물질로서 사용되는 식(XXⅢ)의 화합물은 상술한 방법 A 내지 D중 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 더우기, 하기의 방법 E에 따라 제조될 수 있다.
방법 E
하기의 반응도와 같다:
Figure kpo00035
Figure kpo00036
상기의 반응도에서 R1, R4, R34, R35및 Ph는 전기 정의한 바와 같다.
식(ⅩⅩⅣ)의 화합물은 식
Figure kpo00037
의 그리냐르 시약과(a) 단계에서 반응하여 식(ⅩⅩⅥ)의 화합물을 생성한다. 이 반응은 일본 공개 특허 공보 제7251/80호에 기재된 방법에 의하여 수행될 수 있다. 식(ⅩⅩⅥ)의 화합물은 트리플루오로아세트산과 같은 산 촉매를 사용하여 수화에 의하여 식(ⅩⅩⅦ)의 화합물로 전환될 수 있다. 물론, 이 방법도 본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 출발물질에도 사용될 수 있다고 판단된다.
본 발명의 제조방법은 하기 실시예에 더욱 자세히 설명하였고, 본 발명의 출발물질의 제조를 위해 여러단계가 또한 포함되어 있다. 본 발명의 제조방법을 위한 다른 출발물질은 하기 제법에서 설명된 것이다. 비선광도의 모든 값은 나트륨 D라인을 사용하여, 측정하였다. 즉 모든 값은(α)ο로 나타내었다.
[실시예 1(a)]
(3S,4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S,4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-카복시에틸-2-아제티디논 542㎎(1.89밀리몰), 부틸메르캅탄 212㎎(2.36밀리몰), 트리에틸아민 381㎎(3.77밀리몰) 및 디페닐포스포릴아지드 1.04g(3.78밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고 실온에서 일야 방치한다. 초산에틸로 희석한 후, 혼합물을 물로 여러번 씻은 다음 건조한다. 용매는 유거하고 잔류물(1.25g)은 실리카겔 23g을 사용하여 헥산과 초산에틸 4:1∼2:1의 부피 비율로 혼합한 용매로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 649㎎(수득율 96%)을 얻는다. 헥산으로 재결정하여 무색 침상 결정을 얻는다. 융점 : 56.5∼57℃.
원소 분석 : C17H33NO3SSi
계산치 : C; 56.78%, H; 9.25%, N; 3.90%, S; 8.92%
실측치 : C; 56.88%, H; 9.15%, N; 3.89%, S; 9.08%
IR(누졸)νmaxcm-1:3160, 3090, 1762, 1722, 1683.
NMR(CDCl2)δppm:0.06(6H, 단일선); 0.89(9H, 단일선); 0.6∼1.8(7H, 다중선); 1.16(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.2(5H, 다중선); 3.9(1H, 다중선); 4.15(1H, 오중선, J=6Hz); 6.4(1H, 넓은 단일선).
[실시예 1(b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)카르보닐메틸-1-(P-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논
1,2-디클로로에탄 6ml에 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)-카르보닐메틸)-2-아제티디논 150㎎을 용해시킨 용액에, 1,4-디아자비시클로(2,2,2)옥탄 140㎎(1.25밀리몰) 및 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 305㎎(1.25밀리몰)을 얼음 냉각하고 질소대기하에 교반하면서 연속적으로 가한다.
혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 0.1M인산염 완충용액(pH7.2)을 반응을 완결시키기 위해 반응 혼합물에 가한다.
반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 가하고 유기층을 분리한 다음 물로 씻어 건조시킨다. 용매는 유거하고 얻어진 잔류물(232㎎)을 실리카겔 6g 헥산: 초산에틸 5:1(부피비)로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 132㎎(수득율 56%)을 오일상태로써 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1802, 1756, 1687, 1520, 1346.
NMR(CDCl2)δppm:0.01(3H, 단일선); 0.08(3H, 단일선); 0.80(9H, 단일선): 0.90(3H, 삼중선, J=6Hz); 1.19(3H, 이중선, J=6Hz); 약1.5(4H, 다중선); 2.90(2H, 삼중선, J=6Hz); 3.00(1H, 이중된 이중선, J=15&8Hz): 3.33(1H, 삼중선, J=3Hz): 3.40(1H, 이중된 이중선, J=15&4Hz): 4.31(1H, 4중된 이중선, J=6&3Hz): 4.61(1H, 이중 이중된 이중선, J=8&4&3Hz):5.40(2H, 단일선): 7.58(2H, 이중선, J=9Hz): 8.23(2H, 이중선, J=9Hz).
[실시예 1(c)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)카보닐메틸))-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리메톡시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논.
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)카보닐메틸))-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논 61㎎(0.11밀리몰), 트리메틸포스파이트 107㎎(0.86밀리몰) 및 초산에틸 7ml의 혼합물을 질소 대기하에서 70∼80℃로 65시간 교반한다.
용매 및 과량의 트리메틸 포스파이트를 감압 증류 제거하여 원하는 생성물 65㎎(수득율 95%)을 오일 상태로 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1740, 1675, 1631, 1520, 1343.
NMR(CDCl2)δppm:0.05(6H, 단일선); 0.85(9H, 단일선); 0.90(3H, 삼중선, J=6Hz): 1.23(3H, 이중선, J=6Hz); 약1.5(4H, 다중선); 2.5∼3.1(4H, 다중선); 3.87(9H, 이중선, J=12Hz): 약4.0(2H, 다중선): 5.0∼5.4(2H, 다중선): 7.48∼7.54(2H, 이중선): 8.15∼8.19(2H, 이중선).
[실시예 1(d)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(부틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 1(c)의 방법에 따라 제조된 크루우드(crude)한 생성물(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((부틸티오)-카보닐메틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리메톡시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논 69㎎(0.10밀리몰) 및 하이드로퀴논 5㎎(0.05밀리몰)을 질소대기하에서 120℃에서 21시간 가열한다. 용매는 감압하 유거하고 잔류물은 실리카겔을 이용하고 헥산:초산에틸 1.5:1의 부피비율로 혼합한 용매로 전개하는 얇은막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 10㎎(수득율 18%)을 오일상태로써 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1768, 1695, 1605, 1520, 1345.
NMR(CDCl2)δppm:0.00(6H, 단일선); 0.80(9H, 단일선); 0.86(3H, 삼중선, J=6Hz); 1.18(3H, 이중선, J=6Hz); 약1.5(4H, 다중선); 2.77(2H, 삼중선과 같은, J=6Hz); 3.0∼3.2(3H, 다중선): 4.0∼4.3(2H, 다중선): 5.17(1H, 이중선, J=14Hz): 5.42(1H, 이중선, J=14Hz): 7.59(2H, 이중선, J=9Hz): 8.16(2H, 이중선, J=9Hz).
[실시예 2(a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-((이소프로필티오)카르보닐메틸-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-카복실메틸-2-아제티디논 1.15g(4.00밀리몰), 트리에틸아민 808㎎(8.00밀리몰) 및 디페닐포스포닐아지드 2.20g(8.00밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 20ml에 연속적으로 용해시키고, 용액을 실온에서 15시간 동안 방치한다.
반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 얼음-물속에 따르고 초산에틸로 두번 추출한다: 추출액은 물로 씻고 건조한다.
용매는 유거하고 잔류물은 실리카겔 30g을 사용하여 헥산:초산에틸 3:1부피의 비로 혼합한 용매로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1.06g(수득율 77%)을 고체로서 얻는다.
헥산으로 재결정하여 융점 87∼90℃인, 순수한 생성물을 얻는다.
원소 분석 : C16H31NO3SSi
계산치 : C; 55.61%, H; 9.04%, N; 4.05%, S; 9.28%
실측치 : C; 55.71%, H; 8.92%, N; 4.25%, S; 9.24%
IR(CHCl3)νmaxcm-1:3420, 1756, 1670.
NMR(CDCl2)δppm:0.08(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.18(3H, 이중선, J=6Hz); 1.30(6H, 이중선, J=7Hz); 약2.8(3H, 다중선); 3.64(1H, 다중선): 3.8∼4.4(2H, 다중선): 6.3(1H, 넓은 단일선).
[실시예 2(b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-((이소프로필티오)카르보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논 메틸렌클로라이드 30ml (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸릴디메틸실릴옥시에틸)-4-((이소프로필티오)카르보닐메틸)-2-아제티디논 708㎎(2.05밀리몰)을 용해시킨 용액에 1,4-디아자비시클로(2,2,2)옥탄 689㎎(6.15밀리몰) 및 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 1.50g(6.15밀리몰)을 얼음 냉각하고 교반하면서 연속적으로 가한다.
혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 0.lM 인산염 완충용액 20m1을 가한다.
유기층을 분리하고, 물로 씻은 다음 건조시킨다. 용매를 유거하고 류물을을 실리카겔 20g을 사용하여 헥산: 초산에틸 5:1∼4:1의 부피내로 혼합한 용매로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 오일상태로써 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1: 1804, 1755, 1695.
NMR(CDCl3)δppm : 약 0.03(3H, 단일선); 0.05(3H, 단일선); 0.80(9H, 단일선); 1.18(3H, 이중선, J=6Hz); 1.30(6H, 넓은 이중선, J=7Hz); 2.96(lH, 이중된 이중선 J=15&8Hz); 3.32(lH, 이중된 이중선 J=15&4Hz); 3.33(lH, 삼중선 J=3Hz); 3.65(lH, 다중선); 약 4.3(lH, 다중선); 약 4.6(lH,다중선); 5.40(2H, 단일선); 7.56(2H,이중선); 8.17(2H,이중선).
[실시예 2(c)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(이소프로필티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
(3R, 5R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((이소프로필티오)카보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아세티디논 55㎎(0.10밀리몰), 트리에틸포스파이트 l00mg(0.60밀리몰), 하이드로퀴논 3mg 및 크실렌 5.5m1의 혼합물을 질소대기하에 l20℃로 70시간 가열한다. 반응이 완결된 후, 용매 및 휘발성 물질은 감압 유거하고 잔류 오일은 크실렌 5.5m1에 다시 용해시킨 다음 용액은 질소대기하에서 120℃로 70시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 용매는 감압하 유거하고 잔류물은 헥산: 초산에틸 3:1부피의 비로 혼합한 용매로 전개한 얇은막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 26.6mg(수득율 51%)을 오일 상태로써 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1768, 1690.
NMR(CDCl2)δppm: 0.08(6H, 단일선); 0.87(9H, 단일선); 1.25(3H, 이중선, J=6Hz); 1.35(6H, 넓은 이중선, J=7Hz); 2.9∼3.6(3H, 다중선); 3.9∼4.4(2H, 다중선); 5.20(lH, 이중선, J=14Hz); 5.45(lH, 이중선, J=14Hz); 7.62(2H, 이중선); 8.19(2H, 이중선).
[실시예 3(a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논
(3S, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-트리메틸실릴-2-아제티디논 1.10g(3.06밀리몰) 및 S-페닐트리메틸실릴 에탄티오에이트 96lmg(4.29밀리몰)을 염화메틸렌 20㎎에 용해시킨다. 용액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 0.07㎎(0.32밀리몰)을 질소대기하 -20℃에서 가하고, 반응 혼합물을 -10∼5℃의 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 물은 반응을 완결시키기 위해 혼합물에 가하고 염화메틸렌 층은 분리한 다음 묽은 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 씻는다.
용매는 유거하고 잔류물은 에탄올 2.5ml에 용해시킨다. 용액에 불화칼륨 58㎎(1.00밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 초산에틸로 희석한다. 혼합물은 물 및 포화된 염화나트륨수용액으로 연속적으로 씻고 용매는 유거한 다음 잔류물은 헥산:초산에틸 2:1 부피의 비로 혼합한 용매로 용리되는 로바르(Lobar)컬럼 크로마토그래피(Merck사제)로 정제하여 원하는 생성물 961mg(수득율 83%)을 결정으로써 얻는다. 헥산으로부터 재결정하여 침상 결정을 얻는다. 융점 94∼95℃.
원소 분석:C19H29NO3SSi
계산치: C;60.12%, H:7.70%, N:3.69%, S;8.45%
실측치: C;60.11%, H;7.72%, N;3.67%, S:8.54%
IR(누졸)νmaxcm-1:3160, 3000, 1767, 1726, 1703.
NMR(CDCl2)δppm:0.08(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.21(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.2(3H, 다중선); 4.0(lH, 다중선); 4.18(lH, 오중선, J=6Hz); 6.10(lH, 넓은 단일선); 7.4(5H, 단일선).
[실시예 3(b)]
(3S,4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S,4R)-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸]-2-아제티디논 747㎎(1.97밀리몰) 및 트리에틸아민 398㎎(3.94밀리몰)을 염화메틸렌 20m1에 용해시킨다. 용액에 질소대기하 얼음 냉각하면서 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 960mg(2.94밀리몰)을 가한다. 혼합물은 2시간 동안 교반하고 0.lM 인산염 완충용액(pH7.2)을 반응을 완결시키기 위해 반응 혼합물에 가한다. 유기층은 분리하고 물로 씻은 다음 건조시킨다. 용매는 유거하고 잔류물은 실리카겔 15g을 사용하여 헥산:초산에틸 6:1∼3:1부피의 비로 혼합한 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1,032㎎(수득율 98%)를 오일 상태로써 얻는다.
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1805, 1757, 1699, 1609, l522, 1344.
NMR(CDC13)δppm:-0.02(3H. 단일선); 0.04(3H, 단일선); 0.08(9H, 단일선); 1.14(3H, 이중선, J=6Hz); 3.11(lH, 이중된 이중선, J=15&8Hz); 3.35(lH, 삼중선, J=3Hz); 3.43(lH, 이중된 이중선, J=15&4Hz); 4.29(lH, 5중된 이중선, J=6&3Hz): 4.64(lH, 이중 이중된 이중선, J=8&4&3Hz); 5.37(2H, 단일선); 7.52(2H, 이중선, J=8Hz); 8.16(2H, 이중선, J=8Hz).
[실시예 3(c)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시틸)-2-(페닐티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 51lmg(0.872밀리몰), 트리메틸 포스파이트 1.03g(8.46밀리몰) 및 초산에틸 50m1의 혼합물을 질소대기하에서 70℃로 4일간 교반한다. 용매는 유거하고 잔류물은 벤젠:초산에틸 1:3의 부피의 비로 혼합된 용매로 용리되는 로바르 컬럼을 사용한 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 약간의 불순물을 포함하는 표제 생성물 158mg 및 (3S, 4R)-3-((R)-1-4-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리메토시포스포라닐리덴메틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 176㎎(수득율 29%)를 얻는다.
표제 생성물을 포함하는 혼합물은 헥산:아세톤 3.5:1의 혼합 용매로 용리되는 로바르 컬럼을 사용하는 크로마토그래피로 더 정제하여 원하는 생성물 103㎎(수득율 21%)을 고체로서 얻는다. 아세톤-헥산으로 재결정하여 144∼l45.5℃에서 녹는 순수한 무색 침상결정을 얻는다.
트리메톡시포스포라닐리덴 화합물
IR(CHCl3)νmaxcm-1:1740, 1695, 1636, 1520, 1345.
NMR(CDC13)δppm:0.00(6H, 단일선); 0.87(9H, 단일선); 1.26(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.5(3H, 다중선); 3.84(9H, 이중선, J=12Hz); 약4.2(2H, 다중선); 4.9∼5.5(2H, 다중선); 7.36(5H, 단일선); 7.53(2H, 이중선, J=9Hz); 8.17(2H, 이중선, J=9Hz).
카르바페넴
원소분석:C28H34N2O6SSi
계산치(%) : C;60.62, H;6.18, N;5.05, S;5.78
실측치(%) : C;60.50, H;6.11, N;4.77, S;5.9l
IR(누졸-등록상표)νmaxcm-1:1777, 1697, 1524.
NMR(CDC13)δppm:0.06(6H, 단일선); 0.83(9H, 단일선); 1.15(3H, 이중선, J=6Hz); 2.63(2H, 이중선, J=10Hz); 3.05(lH, 이중된 이중선, J=4&2Hz); 4.04(lH, 이중된 이중선, J=10&2Hz); 4.19(lH, 이중된 4중선, J=4&6Hz); 5.22(1H, 이중선, J=14Hz); 5.50(lH, 이중선, J=14Hz); 7.2∼7.7(5H, 다중선); 7.64(2H, 이중선, J=9Hz); 8.19(2H, 이중선, J=9Hz)
[실시예 4]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시dpxlf)-2-(페닐티오)카바펜-2- 엠-3-카복실레이트
실시예 3(c)에 따라 제조된 (3S, 4R)-3-((R) -1-t-부틸디에틸실릴옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리메톡시포스포라닐리덴메틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-에제티디논 19㎎(0.027밀리몰), 하이드로퀴논 촉매적인 양 및 크실렌 2m1의 혼합물을 질소대기하에서 120℃로 4시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 잔류물은 헥산:아세톤 3.5:1의 부피의 비로 혼합된 용매로 용리되는 로바르 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 75㎎(수득율45%)을 고체로써 얻는다.
[실시예 5]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(페닐티오)카르베펜-2-엠-3-카복실레이트
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페 닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논 114㎎(0.194밀리몰), 트리에틸 포스파이트 285㎎(1.55밀리몰) 및 톨루엔 10m1의 혼합물을 질소대기하에서 l00℃로 18시간 교반한다. 용매는 유거하고, 잔류물은 실시예 4에 제시된 방법에 따라 정제하여 원하는 생성물 95mg(수득율 88%)을 결정의 형태로 얻는다.
[실시예 6]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(페닐티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
실시예 5의 순서에 따라 트리에틸 포스파이트 대신에 트리이소프로필 포스파이트 324㎎(1.56밀리몰)을 사용하여 원하는 생성물을 결정으로써 얻는다.
[실시예 7]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(페닐티오)카바펜-2-2엠-3-카복실레이트
실시예 5의 순서에 따라 트리에틸 포스파이트 대신에 트리메틸 포스파이트 195mg(1.56밀리몰)을 사용하여 원하는 생성물 37mg(수득율 34%)을 결정으로써 얻는다.
[실시예 8 (a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-카복시메틸-2-아제티디논 1.00g(3.48밀리몰) 및 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에탄에티올 1.07g(4.8밀리몰)을 벤젠 20ml에 용해시킨다. 이러한 용액에 디시클로헥실디카보디이미드 861㎎(4.18밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 l0mg(0.082밀리몰)을 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물은 2시간 동안 교반한 후, 형성된 불용성 물질은 이기하고 여과액은 감압하 증발 건조시켜 농축한다. 잔류물은 실리카겔 40g을 사용하여 벤젠:초산에틸 1:1 부피의 비로 혼합한 용매로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1.59g(수득율 87%)을 오일 형태로써 얻었다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3390, 1746, 1715, 1673.
NMR(CDCl3)δppm: 0.07(6H, 단일선); 0.87(9H, 단일선); 1.17(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.6(7H, 다중선); 3.8∼4.4(2H, 다중선); 5.12(2H, 단일선); 5.88(lHz, 넓은 삼중선, J=6Hz); 6.91(lH, 단일선); 7.4l(2H, 이중선); 8.10(2H, 이중선).
[실시예 8 (b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)-카보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)-카보닐메틸)-2-아제티디논 500㎎(0.95밀리몰)을 염화베틴렌 6m1에 용해시킨 용액에 트리에틸아민 288mg(2.85밀리몰) 및 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 694mg(2.85밀리몰)을 0℃에서 교반하면서 연속적으로 가한다.
1시간 후, 0.lM 인산염 완충용액(pH 7.0) 10ml을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리한다음, 건조시킨다. 용매는 유거하고 잔류물은 실리카겔 8g을 사용하여 헥산:초산에틸 1:1의 부피의 비로 혼합되는 용매로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 642mg(수득율 92%)을 오일 상태로 얻는다.
IR(CHC13)ν_maxcm-1: 3450, 1802, 1745(쇼울더 ), 1715, 1700(쇼울더 ) .
NMR(CDC13)δppm: -0.02(3H, 단일선); 0.05(3H, 단일선); 0.80(9H, 단일선); 1.18(3H, 이중선, J=6Hz); 2.8∼3.6(7H, 다중선); 약4.25(lH, 다중선); 약4.6(lH, 다중선); 5.15(2H, 단일선); 5.36(2H, 단일선); 7.46(2H, 이중선); 7.54(2H, 이중선); 8.17(2H, 이중선); 8.19(2H, 이중선).
[실시예 8(c)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-2-(2-(p-니트로벤질옥시 카보닐아미노)에틸티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논 165㎎(0.23밀리몰), 트리에틸 포스페이트 229mg(l.38밀리몰), 하이드로퀴논 4mg 및 톨루엔 6.5ml의 혼합물을 질소대기하에서 90℃로 30시간 가열하고 톨루엔을 감압하 유거한 다음 잔류물은 벤젠:초산에틸 2:1의 부피의 비로 혼합한 용매로 용리되는 로바르 컬럼 B(Merck 사제)를 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 107mg(수득율68%)을 고체로써 얻는다.
벤젠-헥산으로 재결정하여 65∼67℃에서 녹는 순수한 생성물을 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 2450, 1770, 1715, 1696(쇼울더).
NMR(CDC13)δppm: 0.09(1H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.23(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.7(6H, 다중선); 3.9∼4.5(2H, 다중선); 5.13(2H, 단일선); 5.15(1H, 이중선, J=14Hz); 5.39(lH, 이중선, J=14Hz); 7.41(2H, 이중선); 7.56(2H, 이중선); 8.13(2H, 이중선).
[실시예 9 (a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)-카보닐메틸)-2-아제티디논
(3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(트리메틸실릴)-2-아제티디논 180㎎(0.50밀리몰) 및 (S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-3-(트리메틸실릴아세틸티오)피롤리딘 414mg(1.00밀리몰)을 염화메틸렌 3m1에 용해시킨다. 용액에 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 15mg(0.07밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 방치한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 따르고 교반한다. 유기층은 분리하고, 물로 씻은 다음 건조한다. 용매는 유거하고 잔류물은클로로포름:초산에틸 6:1의 부피의 비로 혼합한 용매로 전개한 얇은막 크로마토그래피로 정제하여 바람직한 생성물 185㎎(수득육 67%)을 고체로써 얻는다. 헥산-초산에틸로 재결정하여 l04∼106℃에서 녹는 순수한 생성물을 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1:3410, l775, l685.
NMR(CDC13)δppm:0.08(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.19(3H, 이중선, J=6Hz); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.7∼3.0(2H, 다중선); 3.53(2H, 삼중선, J=7Hz); 3.2∼4.4(6H, 다중선); 5.19(2H, 단일선); 6.l5(lH, 넓은 단일선); 7.42(2H, 이중선); 8.20(2H, 이중선).
[실시예 9 (b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)-카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-3-일티오)카보닐에틸-2-아제티디논 57.7㎎(0.105밀리몰) 및 트리에틸아민 33mg(0.33밀리몰)을 염화메틸렌 3m1에 용해시킨다. 용액에 p-니트로벤질옥시옥살릴 73㎎(0.30밀리몰)을 질소대기하에서 얼음냉각하면서 가하고 혼합물을 l시간 교반한 다음 0.lM 인산염 완충용액(pH 7.2)에 따른다. 유기층은 분리하고 포화된 염화나트륨 수용액으로 씻는다. 용매는 유거하고 잔류뭍은 실리카겔 1.3g을 사용하여 벤젠:초산에틸 12:1∼4:1의 부피의 비로 혼합한 용매로 용리된 컬컴 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 67.8mg(수득율 83%)을 오일 상태로써 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1800, 1754, 1685, 1682.
NMR(CDC13)δppm: 0.03(3H, 단일선); 0.13(3H, 단일선); 0.85(9H, 단일선); 1.23(3H, 이중선, J=6Hz); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 3.0∼5.0(10H, 다중선); 5.23(2H, 단일선); 5.43(2H, 단일선); 7.50(2H, 이중선, J=8Hz); 7.56(2H, 이중선, J=8Hz); 8,22(4H, 이중선, J=8Hz).
[실시예 9 (c)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
(3R, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S) -1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 190mg(0.25밀리몰), 트리에틸포스파이트 250mg(1.5밀리몰), 하이드로퀴논 10㎎(0.09밀리몰) 및 톨루엔 20m1의 혼합물을 질소대기하에서 15시간 동안 95℃로 가열한다. 반응 혼합물은 반응이 진행됨으로써 출발물질의 스포트(Spot)가 나타나지않고, 원하는 카바페넴 및 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리에톡시-포스포라닐리덴메틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논이 얇은막 크로마토그래피로 관찰되었다.
용해 및 과량의 트리에틸 포스파이트는 감압하 유거하고, 오일 상태의 잔류물은 톨루엔 20m1에 다시 용해시킨다. 용액은 포스포란의 고리화 반응을 완결시키기 위해 57시간 동안 95℃로 가열한다. 용매는 유거하고 잔류물은 로바르 컬럼(용리제로 벤젠:초산에틸 2:1 부피의 비 혼합용매)을 사용하여 정제된 원하는 생성물 151.5mg(수득율 83%)을 오일 상태로써 얻는다.
lR(CHC13)νmaxcm-1: 1770, 1695.
NMR(CDC13)δppm: 0.07(6H, 단일선); 0.87(9H, 단일선); 1.24(3H, 이중선, J=6Hz); 1.6∼2.8(2H, 다중선); 2.8∼4.5(10H, 다중선); 5.14(lH, 이중선, J=14Hz); 5.18(2H, 단일선); 5.41(lH, 이중선, J=14Hz); 7.46(2H, 이중선, J=9Hz); 7.61(2H, 이중선, J=9Hz); 8.17(4H, 이중선, J=9Hz).
[실시예 10 (a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)-피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸-2-아제티디논
(3R, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-카복시메틸-2-아제티디논 2.67mg(0.93밀리몰) 및 (S)-3-메르캅토-1-(N-(p-니트로벤질 옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘 330㎎(1.02밀리몰)을 벤젠 5ml에 용해시키고 디시클로헥실카보디이미드 210mg(9.02밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘 5㎎(0.04밀리몰)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 불용성 물질은 여거한다. 여과액은 감압하 증발 농축 전조 시키고 오일 상태의 잔류물은 실리카겔 15g을 사용하여(용리제로 벤젠:초산에틸 1:2∼1.5의 부피비로 혼합된 용매) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 495㎎(수득율 90%)를 오일형태로 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3410, 1760, 1677.
NMR(CDC13)δppm: 0.09(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.20(3H, 이중선, J=6.5Hz); 2.29(3H, 단일선); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 2.7∼3.0(2H, 다중선); 3.3∼4.4(8H, 다중선); 5.18(2H, 단일선); 6.27(1H, 넓은 단일선); 7.52(2H, 이중선); 8.17(2H, 이중선).
[실시예 10 (b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-4(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시-카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 185㎎(0.3l밀리몰)을 테트라히드로푸란 5m1에 용해시킨다. 용액에 15% W/V 부틸리듐(용매:헥산) 0.20ml(0.32밀리몰)을 -78℃에서 질소대기하 교반하면서 한방울씩 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 2분 교반한 후 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 120mg(0.49밀리몰)을 가한 다음 반응 용액을 4분간 교반한다. 0.lM 인산염 완충용액(PH 7.1) 10m1를 반응 혼합물에 가한후, 유기 추출액은 건조시키고 농축후 얻어진 크루우드한 생성물은 실리카겔 6g을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
컬럼의 용리제로 벤젠:초산에틸 8:1의 부피의 비로 혼합한 혼합용매로 용리하여 불순한 물질을 얻고 벤젠:초산에틸 4:1∼3:1의 부피의 비로 혼합한 용리제를 사용하여 원하는 생성물 99mg(수득율 45%)을 오일 상태로 얻는다
더욱더, 용리제로 벤젠:초산에틸 1:2∼1:5의 부피의 비로 혼합한 용매를 사용하여 출발물질 51mg(28%)을 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1808, 1756, 1689.
NMR(CDC13)δppm: -0.03(3H, 단일선); 0.08(3H, 단일선); 0,82(9H, 단일선); 1.20(3H, 이중선, J=6.5Hz); 2.2g(3H, 단일선); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 3.0∼4.7(10H, 다중선); 5.17(2H, 단일선); 5.36(2H, 단일선); 7.51(2H, 이중선); 7.53(2H, 이중선); 8.18(2H, 이중선); 8.22(4H, 이중선).
[실시예 10 (c)]
p-니트로페닐(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)-아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S)-1-[N-(p-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카르보닐에틸)-2-아세티디논 99mg(0.l4밀리몰), 트리에틸 포스파이트 139㎎(0.84밀리몰) 및 하이드로퀴논 4mg(0.04밀리몰)을 톨루엔 10m1에 용해시키고, 용액은 질소대기하에 24시간 동안 95℃로 가얼한다. 용매는 유거하고 잔류물은 실리카겔 얇은막 크로마토그래피(전개용매로 벤젠:초산에틸 3:1의 부피의 비로 혼합한 용매)로 정제하여 원하는 생성물 71mg(수득율 75%)을 오일 상태로써 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1773, 1690(쇼울더).
MR(CDC13)δppm: 0.09(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.23(3H, 이중선, J=6Hz); 2.28(3H, 단일선); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 2.9∼4.5(10H, 다중선); 5.16(2H, 단일선); 5.17(lH, 이중선, J=14Hz); 5.40(lH, 이중선, J=14Hz); 7.4g(2H, 이중선); 7.56(2H, 이중선); 8.15(2H, 이중선).
[실시예 11]
p-니트로페닐(5R, 6S)-2-(2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)-6-((R)-1-트리메틸실릴옥시에틸)카르바펜-2-엠-3-카복실레이트.
(3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-3-((R)-1-트리메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 114㎎(0.16밀리몰), 트리에틸 포스파이트 164mg(0.99밀리몰) 및 하이드로퀴논 3mg(0.03밀리몰)을 질소대기하에서 24시간 동안 100℃로 가열한다. 반응이 완결된 후, 용매는 감압하 유거하고 잔류물은 로바르 컬럼 크로마토그래피(용리제로 벤젠:초산에틸 2:1의 부피의 비로 혼합한 용매)을 사용하여 정제하여 원하는 생성물 43mg(수득율 40%)을 고체로써 얻는다. 벤젠-헥산으로 재결정하여 105∼106℃에서 녹는 결정을 읽는다.
lR(CHC13)νmaxcm-1: 1773, 1718, l700(쇼울더) .
NMR(CDC13)δppm: 0.14(9H, 단일선); 1.26(3H, 이중선, J=6Hz); 2.8∼3.7(7H, 다중선); 3.9∼4.5(2H, 다중선); 5.15(2H, 단일선); 5.18(lH, 이중선, J=14Hz); 5.44(lH, 이중선, J=l4Hz); 약 5.3(lH, 넓은 단일선); 7.43(2H, 이중선); 7.59(2H, 이중선); 8.17(4H, 이중선).
[실시예 12(a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-(((S)-1-(p-니 트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 182㎎(0.295밀리몰)을 염화메틸렌 10m1에 용해시킨다. 이러한 용액에 1,4-디아자비시클로(2.2,2)옥탄 110㎎(0.98밀리올) 및 p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드 450㎎(1.85밀리몰)을 0℃에서 교반하면서 연속적으로 가한다. 1시간후, 반응 혼합물을 0.lM 인산염 완충용액(pH7) 40ml에 따르고 염화에틸렌으로 추출한다. 유기층은 포화된 염화나트륨 수용액으로 씻고 건조시킨다. 용매는 유거하고 잔류물은 실리카겔 5g을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(용리제로 벤젠에 초산에틸의 부피의 비가 10%∼17.5%인 혼합용매 사용)로 정제하여 원하는 생성물 169mg(수득율 69.5%)을 오일형태로 얻는다,
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1805, 1745, 1695, 1690(쇼울더).
NMR(CDC13)δppm: 1.42(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 2.7∼4.2(9H, 다중선); 약4.5(lH, 다중선); 5.17(2H, 단일선); 5.20(2H, 단일선); 5.36(2H, 단일선); 7.47(4H, 이중선); 7.52(2H, 이중선); 8.18(6H, 이중선).
[실시예 12(b)]
p-니트로페닐(5R, 6S)-6-((R)-1-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-피롤리딘-3-일티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
(3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸-4-(((S)-1-(p-니 트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸-1-(p-니트로벤질옥시올살릴)-2-아제티디논 128mg(0.155밀리몰), 트리에릴 포스파이트 155mg(0.934밀리몰) 및 하이드로퀴논 7mg(0.06밀리몰)을 톨루엔 13m1에 용해시키고, 용액을 질소대기하에서 90℃로 l.5시간 가염한다. 반응이 완결된 후, 용매 및 과량의 트리에틸 포스파이트는 감압하 유거하고 잔류물은 톨루엔 13m1에 다시녹여 질소대기하에서 10℃로 80시간 가열한다. 용매는 유거하고, 잔류물은 로바르 컬럼 크로마토그래피(용리제로 초산에틸:벤젠 1:1의 부피의 비로 혼합한 용매)로 정제하여 원하는 생성물 69.6㎎(수득율 56.6%)을 오일 형태로써 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1778, 1745, 1695, 1690(쇼울더).
NMR(CDC13)δppm: 1.47(3H, 이중선, J=6Hz); 1.7∼2.7(2H, 다중선); 2.9∼4.5(10H, 다중선); 5.18(2H, 단일선); 5.21(2H, 단일선); 5.19(lH, 이중선, J=14Hz); 5.45(lH, 이중선, J=l4Hz); 7.47(4H, 이중선); 7.58(2H, 이중선); 8.17(6H, 이중선).
[실시예 13 (a)]
(3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-t-부틸디ㅔ틸실릴옥시에틸)-1-트리메틸실릴-2-아제티디논.
테트라히드로푸란 500ml에 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-아제티디논 50g(0.174밀리몰) 및 트리에틸아민 24.6g(0.244밀리몰)을 용해시켜 얼음 냉각된 용액에 질소대기하에서 트리메틸클로로실란 26.5g(0.244밀리몰)을 가한다. 반응온도를 실온으로 올리고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 침전물은 셀라이트(Celite) 필터(등록상표)을 사용하여 제거하고, 침전물을 에테르로 두번 씻은후, 여과액과 씻어준 용액을 합친 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물은 에테르로 씻고 불용성물질은 여거한다. 여과액으로부터 용매를 제거하여 원하는 생성물 6.23g(수득율 100%)을 반-고체로써 얻는다.
IR(누졸)νmaxcm-1: 1770, 1745.
NMR(CDC13)δppm: 0.06(6H, 단일선); 0.26(9H, 단일선); 0.85(9H, 단일선); 1.19(3H, 이중선, J=6Hz); 2.03(3H, 단일선); 3.07(lH, 이중된 이중선, J=3& lHz); 4.13(lH, 이중된 4중선, J=3&6Hz); 6.04(lH, 이중선, J=1Hz).
[실시예 13(b)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(트리메틸실릴)-2-아제티디논 180㎎(0.50밀리몰) 및 (S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-3-(트리메틸실릴아세틸티오)피롤리딘 414㎎(1.00밀리몰)을 가한 다음 실온에서 15시간 방치한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 교반하면서 중탄산나트륨 수용액에 따른다. 유기층은 분리하고 물로 씻어 건조한 다음 유기용매는 증발시킨다. 잔류물은 클로로포름:초산에틸 6:1의 부피의 비로 혼합한 용매로 전개하여 얇은막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 135㎎(수득율 67%)을 고체로써 얻는다. 헥산과 초산에틸의 혼합물로 재결정하여 104∼106℃에서 녹는 정제된 생성물을 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 34l0, 1775, 1685.
NMR(CDC13)δppm: 0.08(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1,19(3H, 이중선, J=6Hz); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.7∼3.0(2H, 다중선); 3.53(2H, 삼중선, J=7Hz); 3.2∼4.4(6H, 다중선); 5.19(2H, 단일선); 6.15(lH, 넓은 단일선); 7 42(2H, 이중선); 8.20(2H, 이중선).
[실시예 13 (c)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 57.7㎎(0.015밀리몰) 및 트리에틸아민 33㎎(0.33밀리몰)을 염화메틸렌 3ml에 용해시키고 얼음 냉각한 다음 p-니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드 73㎎(0.30밀리몰)을 질소대기하에서 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 0.lM 인산염 완충용액(pH7.2)에 따르고, 유기층은 포화된원 염화와나트륨 수용액으로 씻는다. 매를 증발시킨후, 잔류물은 실리카겔 1.3g을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(용리제로 벤젠:초산에틸 12:1∼4:1의 부피로 비로 혼합한 용매를 사용)로 정제하여 원하는 화합물 67.8mg(수득율 83%)을 오일상태로써 얻는다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1800, 1754, 1695, 1682.
NMR(CDC13)δppm: 0.03(3H, 단일선); 0.13(3H, 단일선); 0.85(9H. 단일선); 1.23(3H, 이중선, J=6Hz); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 3.0∼5.0(10H, 다중선); 5.23(2H, 단일선); 5.43(2H, 단일선); 7.50(2H, 이중선, J=8Hz); 7.56(2H, 이중선, J=8Hz); 8.22(4H, 이중선, J=8HZ).
[실시예 13 (d)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-2-((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐피롤리딘-3-일티오)카바펜-2-엠-3-카복실레이트
200ml의 톨루엔에 190㎎(0.25밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논, 250㎎(15밀리몰)의 트리에틸포스파이트 및 10㎎(0.90밀리몰)의 히드로퀴논을 녹인 용액을 95℃에서 15시간 동안 가열한다. 박막크로마토그래피에, 출발물질의 소멸 및 (3S. 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸-2-아제티디논 및 필요한 카바페넬 화합물의 출현을 관찰한다. 용매 및 과량의 트리에틸 포스파이트를 감압하 증발시킨다. 유성 잔류물에 20ml의 톨루엔을 가하고 혼합물을 95℃에서 57시간동안 가열하여 포스포라닐리덴 화합물의 환화반응을 완결한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 로바 컬럼으로 정ㅈ한다. 벤젠 및 에틸아세테이트의 2:1부피 혼합물로 용출된 분획을 수집하고, 151.5mg(수율 83%)의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1770, 1695.
NMR(CDC13)δppm: 0.07(6H, 단일선); 0.87(9H, 단일선); 1.24(3H, 이중선, J=6Hz); 1.6∼2.8(2H, 다중선); 2.8∼4,5(10H, 다중선); 5.14(lH, 이중선, J=14Hz); 5.18(2H, 단일선); 5.41(lH, 이중선, J=14Hz); 7.46(2H, 이중선, J=9Hz); 7.61(2H, 이중선, J=9Hz); 8 17(4H, 이중선, J=9Hz).
[실시예 14(a) (i)]
(3s), (4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 5ml의 무수염화메틸렌에 448㎎의 (3S, 4S)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)에티닐)-2-아제티디논을 녹인 용액에 교반 및 빙냉하면서 질소기체 대기하 0.4ml의 트리플루오로아세트산을 가한다. 빙냉하 30분간 계속 교반하고 실오넹서 1.5시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 1.0g의 중탄산나트륨, 10ml의 물 및 20ml의 에틸아세테이트로 두번 추출한다. 유기층 및 에틸아세테이트 추출물을 합하고, 합한 용액을 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액의 순으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 시클로헥산 및 에틸아세테이트 1:1 혼합물로 용출시켜 95.0mg(수율 63.0%)의 포제티오에스테르 화합물을 점액오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1770
NMR(CDC13)δppm: 1.43(3H, 이중선, J=6Hz); 2.9∼3.3(3H, 다중선); 38∼4.2(lH, 다중선); 4.7∼5.4(lH, 다중선); 5.13(2H, 단일선); 6.40(lH, 넓은 단일선); 7.33(5H, 단일선); 7.75(4H, A2B2-4중선, △δ=44Hz, J=9Hz).
질량 스팩트럼 m/e:444(M＋)
[실시예 14(a) (ⅱ)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
1.00g(2.25밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논을 20ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 0℃에서 교반하면서 350㎎(2.71밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 및 660㎎(2.71밀리몰)의 p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드를 차례로 가한다. 15분후, 230ml(1.78밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 및 443mg(1.78밀리몰)의 p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드를 가하고 혼합물을 같은 온도에서 15분간 교반한다. 반응 완결후, 30ml의 0.lM포스페이트 완충용액(pH7.l)을 반응 혼합물에 가하고 유기층을 분리한다. 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 클로로포름 추출물과 합하고 용매를 혼합물로부터 증류시킨다. 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트 1:1부피 혼합물 50m1에 용해시키고, 0.02N 염산, 물, 5% w/v 중탄산나트름 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 l.47g(수율 100%)의 표제생성물을 결정으로 수득하고 이것을 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 융점 129∼130℃의 순수생성물을 수득한다.
[실시예 14 (b) (i)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-1-((R)-2-에틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-2-에닐)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
83㎎(0.160밀리몰)의 (3S, 4RS)-4-아세톡시-3-((R)-l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-메틸프로프-2-에틸)-2-아제티디논 및 54mg(0.24밀리몰)의 1-페닐티오-1-(프리메틸실릴옥시)에틸렌을 3m1의 무수염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 6㎎(0.025밀리몰)의 트리메틸실릴트리풀루오로메탄술포네이트를 가하고, 혼합물을 질소기체 대기하 72시간동안 방치한다. 반응완결후, 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 수용액에 붓고 클로로포름로 추출한다. 클로로포름을 추출액으로부터 증류하고, 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피에 헥산 및 아세트산의 4:1 부피혼합물로 전개시켜 86mg(수율 88%)의 표제 생성물을 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1750(쇼울더), 1740, 1695.
비선광도(α)25-50°(C=1.04, 클로로포름)
NMR(CDC13)δppm: 0.03(3H, 단일선); 0.06(3H, 단일선); 0.85(9H, 단일선); 1.18(3H, 이중선, J=6Hz); 1.85(3H, 넓은 단일선); 2.86(lH, 결합된 이중선, J=15&7Hz); 3.00(lH, 결합된 이중선, J=5&2.5Hz); 3.20(lH, 결합된 이중선, J=15 &5.5Hz); 3.9∼4.6(2H, 다중선); 4.78(lH, 단일선); 4.87(lH, 넓은 단일선); 5.02(2H, 넓음); 5.20(2H, 단일선); 7.36(5H, 단일선); 7.45(2H, 이중선); 8.16(2H, 이중선).
[실시예 14(b) (ii)]
(3S, 4R )-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
64mg(0.104밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-((R)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-2-에닐)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논을 1.5ml의 아세토니트릴에 용해시킨다. 이 용액에 15㎎(0.106밀리몰)의 보른트리플루오라이드에테테이트를 -15℃에서 교반하면서 가한다. 30분후, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 묽은 수용액으로 세척한다. 용매를 감압하 유거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트 2:3부피 혼합물로 전개하여 48mg(수율 92%)의 표제 생성물을 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3480, 1748, 1720(쇼울더 ), 1700(쇼울더 ), 1625.
NMR(CDC13)δppm: 1.26(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.99(3H, 단일선); 2.23(3H, 단일선); 약2.95(lH, 다중선); 2.97(2H, 이중선, J=6.5Hz); 3.9∼4.5(2H, 다중선); 5.24(2H, 단일선); 7.35(5H, 넓은 단일선); 7.49(2H, 이중선); 8.17(2H, 이중선).
[실시예 14(b) (iii)]
(3S, 4R)-1-(2-에틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
44㎎9(0.088밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-(2-에틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논을 2m1의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 클로라이드를 0℃에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 교반한 후, 이것을 중탄산나트륨 묽은 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 묽은 염산 및 중탄산나트륨 묽은 수용액으로 순서대로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트 3:1 부피혼합물로 전개시켜 21mg(수율 35%)의 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1756, 1720(쇼울더), 1700(쇼울더), 1625.
NMR(CDC13)δppm: l.41(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.96(3H, 단일선); 2.23(3H, 단일선); 2.9l(2H, 이중선, J=6.5Hz); 3.11(1H, 결합된 이중선, J=8.5&2.5Hz); 4.31(lH, 삼중으로된 이중선, J=6.5&2.5Hz); 5.08(2H, 단일선); 5.23(2H, 단일선); 5.1(lH, 다중선); 7 32(5H, 단일선); 7.39(2H, 이중선); 7.49(2H, 이중선); 8.15(4H, 이중선).
[실시예 14(b) (iv)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
10m1의 염화메틸렌에 97mg의 (3S, 4R)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논을 녹인 용액을 통해 -78℃에서 오존을 버블시킨다. 반응 혼합물이 청색으로 변한 후. 질소기체를 혼합물에 버블시켜 과량의 오존을 제거한다. 0.lml의 디메틸설파이드를 반응 혼합물에 가하고, 온도를 약 5분에 걸쳐 실온으로 상승시킨다. 혼합물을 감압하 증발 농축시킨다. 잔류물을 벤젠에 용해시키고, 물로 두번 세척한후 건조시킨다. 용매를 유거하여 93mg(수율100%)의 표제 생성물을 고체로서 수득하고, 이것은 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 융점 129∼130℃의 순수한 생성물을 수득한다
원소분석 : C30H25O12N3S
계산치(%) : C;55.30, H;3.87, N;6.45, S;4.92.
실측치(%) : C;55.49, H;3.92, N;6.30, S;4.87.
IR(누졸)νmaxcm-1:1810, 1748, 1728, l700, l690(쇼울더)
비선광도(α)25-48℃(C=1.02, 클로로포름).
NMR(CDC13)δppm: 1.43(3H, 이중선, J=6.5Hz); 3.12(lH, 결합된 이중선, J=16&8Hz); 3.53(lH, 결합된 이중선, J=l6&4Hz); 3.66(lH, 결합된 이중선, J=7&3.5Hz); 4.55(lH, 다중선); 5.11(2H, 단일선); 5.35(2H, 단일선); 약 5.2(lH, 다중선); 7.52(4H, 이중선); 8.12(2H, 이중선); 8.l6(2H, 이중선).
[실시예 14(c)]
(3s, 4r)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
147mg(0.225밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 및 234㎎(1.13밀리몰)의 트리이소프로필포스파이트를 3ml의 벤젠에 용해시키고, 혼합물을 질소기체 기류에서 70℃의 온도로 1.5시간동안 교반한다. 용매를 유거하고, 생성된 잔류물을 로바 컬럼 A(E.메르크사제품) 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트의 3:1 혼합물로 용출시켜 161㎎(수율 85%)의 표제화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1748, 1700, 1630.
[실시예 15 (a)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카르보닐메틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-메틸-1-프로페닐-2-아제티디논.
5m1의 아세토니트릴에 l50mg(0.198밀리몰)의 (3S,4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논을 녹인 용액에 교반 및 빙냉하면서 28㎎(0.197밀리몰)의 브론트리플루오라이드에테레이트를 가한다. 20분 후, 반응 혼합물을 10ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 유거하여 125㎎(수율 98%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3450, 3400, 1747, 1720, 1700(쇼울더), 1680.
NMR(CDC13)δppm: l.25(3H, 이중선. J=6Hz); 1.19(3H, 단일선); 2.18(3H, 단일선); 2.5∼3.6(7H, 다중선); 3.8∼4.5(2H, 다중선), 5.13(2H, 단일선); 5.22(2H, 단일선); 5.4(lH. 넓은 단일선); 7.42(2H, 이중선); 7.50(2H, 이중선): 8.14(4H, 이중선).
[실시예 15(b)]
(3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로필-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논.
125mg(0.194밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논을 4m1의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 이 용액에 71㎎(0.58밀리몰)의 4-(N,N-디메딜아미노)피리딘 및 126㎎(0.58밀리몰)의 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드를 차례대로 0℃에서 교반하 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 염화메틸렌으로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 용매를 유거하고, 잔류물을 로바컬럼 B크로마토그래피에 헥산 및 에틸아세테이트 2:3 부피 혼합물로 용출시켜 82㎎(수율51%)의 표제 화합물을 유성물질로서 수득한다. 생성물의 IR 및 NMR은 법5의 생성물과 일치한다.
[실시예 15(c)]
(3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논.
31㎎의 (3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에딜티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논을 15ml의 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 통해 -78℃에서 5분간 오존을 버블시킨다. 혼합물을 같은 온도에서 15분간 방치한 후, 혼합물을 통해 질소기체를 버블시켜 과량의 오존을 제거한다. 50㎎의 디메틸설파이드를 반응 혼합물에 가하고, 10분에 걸쳐 실온으로 온도를 상승시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 벤젠에 용해시킨 후, 물로 2번 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하 증류시켜, 27㎎(수율90%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1808, 1749,1718(브로드),1700(쇼울더 ),1682(쇼울더 ) .
NMR(CDC13)δppm: 1.40(3H, 이중선, J=6.5Hz); 2.7∼3.7(7H, 다중선); 4.5(lH, 다중선); 5.13(2H, 단일선); 5.1g(2H, 단일선); 5.35(2H, 단일선); 4.9∼5.4(2H, 다중선); 7.43(2H, 이중선); 7.46(2H, 이중선); 7.50(2H, 이중선); 8.15(2H, 이중선); 8.17(4H, 이중선).
[실시예 15(d)]
(3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논.
3ml의 톨루엔에 165mg(0.207밀리몰)의 (3S, 4R)-4-([2-(p-니트로벤질옥시카보닐아 미노)에틸티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논 및 215m(1.04밀리몰)의 트리이소프로필 포스파이트를 녹인 혼합물을 80℃에서 질소기체 기류에서 1.5시간동안 교반한다. 용매를 유거하고, 잔류물을 로바컬럼A(E,메르크사제품)에 벤젠 및 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물로 용출하여 182mg(수율89%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3450, 1745(브로드), 1682, 1632.
[실시예 15(e)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-(2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)-6-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
5ml의 크실렌에 48mg의 (3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카복실옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포타닐리덴메틸)-2-아제티디논 및 30ml의 히드로퀴논을 녹인 혼합물을 120℃에서 질소기체 기류하 13시간동안 가열한다. 크실렌을 유거하고, 잔류물을 로바 컬럼 A 크로마토그래피에 클로로포름 및 에틸아세테이트 2:1 혼합물로 용출시켜 조결정을 수득하고, 이것을 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 융점 148∼150℃인 19mg(수율 51%)의 무색 프리즘을 수득한다.
원소분석 : C34H31O16N5S
계산치(%) : C;53.33, H;4.08, N;9.l5, S;4.19.
실측치(%) : C:53.19, H;4.07, N;9.13, S;4.43.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3450, 1780, 1740(쇼울더), 1718, 1700(쇼울더).
비선광도(α)25＋66°(C=0.81, 클로로포름)
NMR(CDC13)δppm: l.47(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.7(7H, 다중선); 4.20(lHz, 다중선); 약5.1(1H, 다중선); 5.16(2H, 단일선); 5.22(2H, 단일선); 5.18(lH, 이중선, J=14Hz); 5.47(1H, 이중선, J=14Hz); 7.45(2H, 이중선); 7.49(2H, 이중선); 7.60(2H, 이중선); 8.20(6H, 이중선).
[실시예 16(a) (ⅰ)]
(3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논.
155mg(0.62밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논을 20ml의 아세토니트릴에 용해시킨다. 이 용액에 176mg(1.24밀리몰)의 보론트리플루오라이드 에테레이트를 교반 및 빙냉하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 방치한 후, 에틸아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨을 수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 유거하고, 462mg의 표제 화합물을 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3500, 1749, 1716, 1674.
NMR(CDC13)δppm: 1.24(3H, 이중선, J=6Hz); 1.94(3H, 단일선); 2.19(3H, 단일선); 2.28(3H, 단일선); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.87(2H, 이중선, J=6.5Hz); 3.1∼4.5(8H, 단일선); 5.15(2H, 단일선); 5.22(2H, 단일선); 7.49(2H, 이중선); 7.51(2H, 이중선); 8.13(2H, 이중선); 8.17(2H, 이중선).
[실시예 16(a) (ⅱ)]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논.
56㎎(0.079밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논을 1.5ML의 염화메틸렌에 용해시킨다. 0℃에서 교반하면서 이 용액에 29㎎(0.24밀리몰)의 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘 및 51mg(0.24밀리올)의 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드를 차례로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 염화에틸렌으로 희석한 후, 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔 박막크로마토그래피에 헥산 및 에틸아세테이트 l.5 부피 혼합물로 전개시켜 30㎎(수율 42%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득한다. 또한 8mg(14%)의 출발물질이 회수된다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1756, l720(쇼울더), 1677.
NMR(CDC13)δppm: 1.41(3H, 이중선, J=6Hz); 1.94(3H, 단일선); 2.21(3H, 단일선); 2.27(3H,단일선); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.81(2H, 이중선, J=6.5Hz); 3.06(1H, 결합된 이중선, J=7.5&2Hz); 3.2∼4 1(5H, 다중선); 4.26(lH, 삼중으로된 이중선, J=6.5&2Hz); 약 5.1(lH, 다중선); 5.18(4H, 단일선); 5.23(2H, 단일선); 7.46(2H, 이중선); 7.50(4H, 이중선); 8.13(2H, 이중선); 8.16(4H, 이중선).
[실시예 16(a) (ⅲ)]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-)N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보니메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논.
34㎎(0.038밀리몰)의 (3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 용액을 통해 -78℃에서 3분간 오존을 버블시킨다. 혼합물을 실온에서 10분간 방치한 후, 질소기체를 버블시켜 과량의 오존을 제거한다. 50m1의 디메틸설파이드를 혼합물에 가하고, 10분에 걸쳐 실온으로 온도를 상승시키고 얼음 및 물의 혼합물에 붓는다. 클로로포름층을 분리하고, 물로 세척한 후, 무사황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 33mg(수율100%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1810, 1753, 1682(브로드) .
NMR(CDC13)δppm: 1.42(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.8∼2.5(2H, 다중선); 2.26(3H, 단일선); 2.8∼4.2(8H, 다중선); 약4.5(1H, 다중선); 5.l7(2H, 단일선); 5.21(2H, 단일선); 5.37(2H, 단일선); 약 5.2(lH, 다중선); 7.52(6H, 넓은 이중선); 8.l5(2H, 이중선); 8.19(4H, 이중선).
[실시예 16(b)( i )]
(3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
제법 7(a)에서 수득된 203mg(0.36밀리몰)의 아제티디논을 10m1의 아세톤에 용해시킨다. 생성된 용액에 5m1의 물에 녹인 3.0g(15.2당량)의 세틱암모니움 나이트레이트를 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 더 교반하면서 200m1의 에틸아세테이트 및 50m1의 물을 가한다. 혼합물을 교반하고, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH를 약 7.0으로 맞춘다. 에틸아세테이트층을 분리하고, 50ml의 염화나트륨포화수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여거하고, 여과액으로부터 에틸아세데이트로부터 감압하 유거한다. 잔류물을 로바컬럼크로마토그래피에 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 2:1 부피 혼합물로 용출하여 1l9㎎(69.5%)의 필요한 아제티디논 혼합물을 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: l770
NMR(CDC13)δppm: 1.43(3H, 이중선, J=6Hz); 2.9∼3.3(3H, 다중선); 3.8∼4.2(1H, 다중숭선); 4.7∼5.4(lH, 다중선); 5.13(2H, 단일선); 6.40(lH, 넓은 단일선); 7.33(5H, 단일선); 7.75(4H, A2B2-4중선, δ=44Hz, J=9Hz).
질량 스팩트럼 m/e.: 444(M＋).
[실시예 16(b) (ii)]
(3S, 4R)-4-(((s)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((r)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논.
실시예 6(b) (i)와 같이 수득된 115mg(0.26밀리몰)의 아제티디논을 5ml의 무수 메틴렌클로라이드에 녹인 용액에 125㎎(0.386밀리몰)의 (S)-3-머캅토-1-[N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘을 가한다. 생성된 용액에 촉매량의 트리에틸아민을 실온에서 교반하면서 가하고, 밤새 교반한다
반응 완결후, 용매를 유거하고, 잔류물을 로바컬럼크로마토그래피에 에틸아세테이트로 용출시켜 168mg(수율 98.0%)의 표제 아제티너논 화합물을 수득한다.
NMR(CDC13)δppm: l.42(3H, 이중선, J=6Hz); 2.28(3H, 단일선); 1.5∼2.6(2H, 다중선); 2.90(2H, 이중선, J=6.5Hz); 3.05(lH, 넓은 이중선, J=7Hz); 3.2∼4.2(6H, 다중선); 4.9∼5.3(lH, 다중선); 5.18(2H, 단일선); 5.22(lH, 단일선); 6.7(1H, 단일선); 7.4∼8.3(8H, 다중선).
[실시예 16(b) (iii)]
(3R, 4R)-1-(1-히드록실-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)메틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일리오)카보닐메틸)-3-(((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논.
20ml의 데트라히드로푸란에 950㎎(1.45밀리몰)의 (3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1- (p-니트로 벤질옥시)에틸-2-아제티디논, 492mg(2.17밀리몰)의 p-니트로벤질글리옥실레이트 히드레이트, 9g의 분자 시이브 4A 및 l8㎎(0.19밀리몰)의 트리에틸아민을 녹인 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 여과액으로부터 증류시킨다. 잔류물을 로바 컬럼 B 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트 l:5부피 혼합물로 용출하여 970㎎(수율 77%)의 표제 화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3400, 1748, 1675.
NMR(CDC13)δppm: 1.37(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.27(3H, 단일선); 2.7∼3.2(3H, 다중선); 3.3∼4.3(6H, 다중선); 5.15 및 5.27(2H, 단일선); 5.19(4H, 단일선); 4.8∼5.6(2H, 다중선); 7.51(4H, 이중선); 7.53(2H, 이중선); 8.17(2H, 이중선); 8.20(4H, 이중선).
[실시예 16(b) (ⅳ)]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논.
1l0㎎(0.87밀리몰)의 옥살릴클로라이드를 5ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 137㎎(1.75밀리몰)의 디메틸설폭시드를 질소기체 기류하 -78℃에서 가한다. 혼합물을 10분간 교반한 후 500mg(0.577밀리몰)의 (3R, 4R)-1-(1-히드록시-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)메틸)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시)에틸)-2-아제티디논을 2분동안 혼합물에 가한다. 혼합물을 5분동안 교반하고 250mg(2.48밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 약 30ml의 0.lM 포스페이트. 완충용액(pH7.1)을 혼합물에 가하고 교반한 후 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거한다. 잔류물을 10g의 실리카겔로 컬럼크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트의 2:1∼1:1 부피 혼합물로 용출하여 350mg(수율 70%)의 표제생성물을 유성물질로 수득한다. 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 16(a)(ⅲ)에서 수득된 생성물과 일치한다.
[실시예 16 (c)]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논.
430㎎(0.497밀리몰)의 (3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-2-아제티디논 및 517㎎(2.49밀리몰)의 트리이소프로필 포스파이트를 10ml의 톨루엔에 용해시킨다. 용액을 질소기체 기류하 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하 유거한다. 잔류물을 로바 컬럼 크로마토그래피에 에틸아세테이트, 클로로포름 및 에탄올 30:10:1 부피 혼합물로 용출하여 447㎎수율 85%)의 표제 생성물을 유성물질로서 수득한다. 생성물의 IR 및 NMR 스펙트라는 실시예 18의 생성물과 일치한다.
[실시예 16(d)]
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)-6-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트.
10ml의 톨루엔에 100mg의 (3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논 및 6㎎의 히드로퀴논을 녹인 혼합물을 질소기체 기류하 110℃에서 24시간동안 가열한다. 톨루엔을 감압하 유거하고 잔류물을 로바 컬럼 A 액체 크로마토그래피에 클로로포름, 에틸아세테이트 및 메탄올의 10:30:1 부피 혼합물로 용출하여 41mg(수율52%)의 표제 화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1780, 1744, 1690(쇼울더), 1676.
시선광도[α)25＋68°(C=0.17, 클로로포름).
NMR(CDC13)δppm: 1.48(3H, 이중선, J=6.5Hz); 2.31(3H, 단일선); 1.8∼2.6(2H, 다중선); 3.0∼4.5(9H, 다중선); 5.16(2H, 단일선); 5.20(2H, 단일선); 5.14(lH, 이중선, J=l4Hz); 5.43(lH, 이중선, J=14Hz); 약 5.2(lH, 다중선); 7.50(4H, 이중선); 7.57(12H, 이중선); 8.17(6H, 이중선).
[실시예 16(e)]
(5R, 6S)-2-((S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일티오)-6-((R)-1-히드록시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실산.
485mg의 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘 25ml의 테트라히드로푸란 및 25ml의 0.lM 포스페이트 완충용액(pH7.1)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 1.49의 10% w/w 목탄에 침착된 팔라듐 촉매를 가하고, 혼합물을 대기압에서 수소기체 기류하 70분간 교반한다. 반응 완결한 후, 촉매를 여거하고 15ml의 상기 완충용액을 여과액에 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 세척한다. 수성층을 분리하고 실온에서 감압하 증발시켜 원래 부피의 1/2로 농축한다. 농축물을 15ml의 HP20 AG 수지(미쓰비시가가꾸고오교 가부시끼가이샤제품)로 컬럼 크로마토그래피 한다. 3% v/v 아세톤으로 용출된 분획을 수집 및 동결건조 시켜 115mg(수율 58%)의 표지생성물을 백색 분말로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3400, 1760, 1675.
NMR(CDC13)δppm: 1.29(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.8∼2.7(2H, 다중선); 2.29(3H, 단일선); 3.32(2H, 이중선, J=9.5Hz); 3.3∼4.4(8H, 다중선).
[실시예 17]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논
실시예 14(c)에서 수득된 52mg(0.062 밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논, 32㎎(0.125 밀리몰)의 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아이노)에탄티올 및 13mg(0.13 밀러몰)의 트리에틸아민을 lml의 메틸렌클로라이드에 용해 시킨다. 이 용액을 질소대기하 실온에서 24시간 동안 방치한다. 용매를 감압하 유거하고, 잔류물을 로바 컬럼 A액체 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트 1:1 부피 혼합물로 용출시켜 48mg(수율 79%)의 표제 화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3450, 1745(브로드), 1682, l632.
NMR(CDC13)δppm: 1.33(18H, 이중선, J=6Hz); 1.42(3H, 이중선, J=6Hz); 2.7∼3.5(7H, 다중선); 3.5∼4 2(lH, 다중선); 4.3∼5.4(5H, 다중선); 5.12(4H, 단일선); 5.18(2H, 단일선); 7.43(6H, 다중선); 8.16(6H, 이중선).
[실시예 18]
(3S, 4R)-4-(((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논.
실시예 14(c)에서 수득된 756㎎(0.896 밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-4-(페닐티오)키보닐메틸)-2-아제티디논, 580㎎(0.180 밀리몰)의 (S)-3-머캅토-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘 및 181㎎(0.179 밀리몰)의 트리에틸아민을 14ml의 염화메틸렌에 용해 시킨다. 이 용액을 실온에서 질소기체 대기하 밤새 방치한다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 20g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트의 1:1∼1:10 부피 혼합물로 용출하여 조생성물을 수득하고, 이것을 로바 컬럼 B 크로마토그래피에 클로로포름, 에틸아세테이트 및 메탄올 10:30:1 부피 혼합물로 용출하여 489㎎(수율51%)의 표제화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(KBr)νmaxcm-1: 1750, 1675, l630.
NMR(CDC13)δ : 1.35(18H, 이중선, J=6.5Hz); 1.43(3H, 이중선, J=6Hz); 2.24(3H, 단일선): 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.6∼3.1(2H, 다중선); 3.1∼4.2(7H, 다중선); 4.4∼5.3(4H, 다중선); 5.13(4H, 단일선); 5.18(2H, 단일선); 7.45(2H, 이중선); 7.48(4H, 이중선); 8.13(6H, 이중선).
[실시예 19(a)]
(3S, 4R)-4-(((R)-1-[N-(p -니 트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논.
실시예 14(c)에서 수득된 325mg(0.385 밀리몰)의 (3S, 4R)-4-(((R)-1-[N-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논, 248㎎(0.77 밀리몰)의 (R)_3-머캅토-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘 및 78㎎(0.77 밀리몰)의 트리에틸아민을 6ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액을 질소기체 대기하 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 유거하고, 잔류물을 10g의 실리카겔을 통해 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트의 1:10 부피 혼합물로 용출하여 조생성물을 수득하고, 이것을 로바 컬럼 B에 크로마토그래피에 클로로포름, 에틸아세테이트 및 메탄올 10:30:1 부피 혼합물로 용출하여 231㎎(수율 56%)의 표제 화합물을 유성물질로서 수득한다.
IR(KBr)νmaxcm-1: 1750, 1675, 1635.
NMR(CDC13)δppm: 1.35(18H, 이중선, J=6.5Hz); 1.43(3H, 이중선, J=6Hz); 2.24(3H, 단일선); 1.7∼2.5(2H, 다중선); 2.6∼3.1(2H, 다중선); 3.1∼4.2(7H, 다중선); 4.4∼5.3(4H, 다중선); 5.13(4H, 단일선); 5.18(2H, 단일선); 7.45(2H, 이중선); 7.48(4H, 이중선); 8.13(6H, 이중선).
[실시예 19(b)]
(5R, 6S)-2-((R)-1-(아세트이미도일)피롤리딘-3-일 티오)-6-((R)-1-히드록시에틸)카바펜-2-엠-3-카복실산.
실시예 16(d)에 기재된 방법에 따라, 실시예 19(a)에서 제조된 (3S, 4R)-4-(((R)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시)에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-1-트리이소프로폭시포스포라닐리덴메틸)-2-아제티디논을 환화 반응시키고, 생성된 p-니트로벤질 (5R, 6S)-2-((R)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)(아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)-6-((R)-1-(p -니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)카바펜-2-엠-3-카복실레이트를 실시예 15(e)의 방법과 보호기를 제거하여 융점 208∼209℃(분ㅎ0)의 표제생성물을 백색결정으로 수득한다.
IR(KBr)νmaxcm-1: 3400, 1760, 1675.
NMR(CDC13)δppm: 1.29(3H, 이중선, J=6.5Hz); l.8∼2.7(2H, 다중선); 2.29(3H, 단일선); 2.9∼4.4(10H, 다중선).
제법1(a)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-4-(벤질옥시카보닐메틸)-2-아제티디논.
1.04g(2.61밀리몰)의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-l-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-2-아제티디논 및 1.74g(7.84밀리몰)의 벤질 트리메틸실릴아세테이트를 12ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이용액에 50mg(0.23밀리몰)의 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 방치한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 유거한다, 생성된 잔류물을 로바 컬럼 B(E.에르크사제)액체 크로마토그래피에 헥산 및 에틸아세테이트 4:1 부피 혼합물로 용출시켜 109mg(8.6%)의 출발물질 및 693mg(수율 55%)의 표제 화합물을 오일로서 계속 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1740(브로드) .
NMR(CDC13)δppm: 0.09(6H. 단일선); 0.89(9H, 단일선); 1.23(3H, 이중선, J=6 &5Hz); 1.85(3H, 단일선); 2.10(3H, 단일선); 2.67(2H, 이중선, J=7Hz); .2.85(lH, 결합된 이중선, J=6.5& 2.5Hz); 3.64(3H, 단일선); 3.9∼4.5(2H, 다중선); 4.90(lH, 이중선, J=12Hz); 5.06(lH, 이중선, J=12Hz); 7.28(5H, 단일선).
제법1(b)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(카복실메틸)-1-(1-메톡시카보닐)-2-메틸프로프-1-에닐-아제티디논.
1.18g의 (3S, 4R)-4-(벤질옥시카보닐메틸)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시 에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-2-아제티디논을 26ml의 에틸아세테이트에 용해시킨다. 이 용액에 500㎎의 10% w/w 탄소에 침착된 촉매를 가하고, 촉매환원반응을 수소 대기하 수행한다. 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 촉매를 여거하고 생성된 여과액을 감압하 증발 농축 건조시켜 960㎎(수율 90%)의 표제화합물을 무색 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3300, 1734, 1715.
NMR(CDC13)δppm: 0.10(6H, 단일선); 0.90(9H, 단일선); 1.26(3H, 이중선, J=6Hz); 1.94(3H, 단일선); 2.18(3H, 단일선); 2.71(2H, 이중선, J=7Hz); 2.94(lH, 결합된 이중선, J=6.5&2.5Hz); 3.76(3H, 단일선); 4.0∼4.5(2H, 다중선).
제법1(c)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-4-(((S)-l-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
962mg(2.41밀리몰)의 (3S. 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-카복시메틸-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-2-아제티디논 및 748㎎(2.65밀리몰)의 (S)-3-머캅토-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘을 15ml의 벤젠에 용해시킨다. 이 용액에 596㎎(2.89밀리몰)의 디시클로헥실카보디이미드 및 19㎎(0.082밀리몰)의 4-디메틸아미노피리미딘을 빙냉하 교반하면서 가한다. 1시간후 불용물을 여거하고 생성된 여과액을 감압하 증발농축시킨다. 잔류물을 30g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피에 벤젠 및 에틸아세테이트 5:1부피 혼합물로 용출하여 1.41g(수율 88%)의 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
NMR(CDC13)δppm: 0.09(6H, 단일선); 0.88(9H, 단일선); 1.26(3H, 이중선, J=6Hz); 1.94(3H, 단일선); 2.17(3H, 단일선); 1.5∼2.4(2H, 다중선); 2.89(2H, 넓은 이중선, J=7Hz); 3.52(2H, 삼중선, KJ=7Hz); 3.76(3H, 단일선); 3.0∼4.6(8H, 다중선); 5.19(2H, 단일선); 7.49(2H, 이중선); 8.21(2H, 이중선).
제법1(d)
(3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
24ml의 아세토니트릴에 1.33g(2.01밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-에닐)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논을 녹인 용액에 0.66g(4.65 밀리몰)의 보론 트리플루오라이드에테레이트를 빙냉 및 교반하 가한다. 5분후 반응 혼합물 중 탄산나트륨 수용액 및 에틸아세테이트의 혼합물에 격렬히 교반하면서 붓는다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조 시킨다. 용매를 유거하여 1.04g(수율 96%)의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 3430, 1750, 1700(브로드).
NMR(CDC13)δppm: 1.32(3H, 이중선, J=6.5Hz); 1.95(3H, 단일선); 2.19(3H, 단일선); 1.5∼2.5(2H, 다중선); 2,94(2H, 유사 이중선); 3.53(2H, 삼중선, J=7Hz); 3.78(3H, 단일선); 3.0∼4.4(8H, 다중선); 5.21(2H, 단일선); 7.52(2H, 이중선); 8.26(2H, 이중선).
제법1(e)
(3S, 4R)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
110㎎(0.21밀리몰)의 (3S, 4R)-3-((R)-1-히드록시에틸)-1-(1-메톡시카보닐-2-메틸프로프-1-에닐)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 및 97.6g(0.80밀리몰)의 4-디메틸아미노피리딘을 4ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 170㎎(0.80밀리몰)의 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드를 함유한 1ml의 염화 메틸렌 용액을 빙냉 및 교반하면서 적가한다. 적가 완료후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 방치한다.
방치후, 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하고, 0.2N염산, 물 및 염화나트륨의 포화용액으로 차례대로 세척하고 건조시킨다. 용매를 유거하고, 생성된 잔류물을 4g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피에 벤젠에 녹인 12.5∼60부피%의 에틸아세테이트의 용액으로 용출하여, l20mg(수율 82%)의 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1745, 1690(브로드).
NMR(CDC13)δppm: 1.45(1H, 이중선, J=6.5Hz); 1.94(3H, 단일선); 2.18(3H, 단일선); 1.5∼2.6(2H, 다중선): 2.88(2H, 이중선, J=7Hz); 3.12(lH, 결합된 이중선, J=7.5&2.5Hz); 3.47(2H, 유사 삼중선); 3.75(3H, 단일선); 3.0∼4.5(7H, 다중선); 5.18(2H, 단일선); 5.22(2H, 단일선); 7.46(2H, 이중선); 7.49(2H, 이중선); 8.18(4H, 이중선).
제법 2(a)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t -부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
75.0ml의 무수염화 메틸렌중의 (3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((페닐티오)에티닐)-2-아제티디논 3.28g의 용액에 교반 및 빙냉하면서 3.5m1의 트리플루오로아세트산을 질소 대기하에서 가한다. 그 다음, 이 혼합물을 빙냉하에 30분동안 교반한 다음 실온에서 한 시간 반 동안 더 교번한다. 이 반응 혼합물을 1.14g의 중탄산나트륨, 75m1의 물과 300m1의 에틸 아세테이트의 혼합물에 넣는다. 이 혼합물을 염화나트륨으로 포화시켜 유기층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 합치고, 이 합쳐진 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액과 염화나트륨의 포화 수용액으로 차례로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피 하고 사사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물로 용리하여 표제 티오에스테르 화합물 3.09g(수율 89.9%)을 무정형 고체로서 수득한다.(융점 94내지 95℃). 이들의 IR 및 NMR는 상기 실시예 3(a)에서 수득된 것과 동일하다.
제법 2(b)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일티오_카보닐메틸)-2-아제티디논.
상기 제법 2(a)에서 기술된 바와 같이 수득된 191㎎(0.50밀리몰)의 아제티디논 화합물을 5ml의 건조한 염화메틸렌중에 용해한 다음 다시 이용액에 159mg(0.56밀리몰)의 (S)-3-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘과 촉매량의 트리에틸아민을 가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류한 다음 일야 방치한다. 반응 종료후 용매를 유거하고 잔류물을 40ml의 에틸아세테이트 중에 용해한 다음 계속해서 물(10ml로 두번)과 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에 건조 시킨다. 황산마그네슘을 여과하고 에틸아세테이트를 감압하에 여거한다. 생성한 오일성 물질을 로바(Lobar) 컬럼 크로마토그래피하고 에틸아세테이트로 용리하여 융점이 104 내지 106℃인 표제 아제티디논 화합물 253ml(수율 91.2%)을 수득한다. 이를의 IR 및 NMR는 실시예 13(b)에서 수득된 것과 동일하다.
제법 2(c)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(((S)-1-n-(-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논.
상기 제법 2(a)에 기술된 바와 같이 수득된 382mg(1,0lmmole)의 아제티디논을 10m1의 탈수한 염화 메틸렌중에 용해한 다음 다시 이용액에 357mg(l.10mmole)의 (S)-3-메르캅토-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘과 촉매량의 트리에틸아민을 실온에서 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 방치한 다음 3시간 동안 환휴한다. 반응 종료후, 용매를 증류하고 잔류물을 40m1의 에틸아세데이트 중에 용해한 다음 계속해서 물(10m1로 두번)과 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘 상에 건조시킨다. 황산 마그네슘을 여과하고 에틸 아세테이트를 감압하에 여과액으로부터 증류한다. 수득된 오일성 물질을 로바 컬럼 크로마토그래피화 하고 에틸 아세테이트로 용리하여 표제아제티디논 화합물 514mg(수율 86.1%)을 수득한다.
IR(KBr) νmaxcm-1: 1600,1640,1690,1760,3050-35000
NMR(CDC13)δppm : 0.90(6H, 단일선) : 0.88(9H, 단일선) : 1.20(3H, 이중선, J=6.5Hz) : 2.29(3H, 단일선) : 1.5-2.5(2H, 다중선); 2.7-3.03(2H, 다중선); 3.3-4.4(8H, 다중선): 5.18(2H, 단일선); 6.2가1H,넓은 단일선): 7.52(2H,이중선): 8.1가2H, 이중선).
제법3
(3S,4R)-3-[(R)-1-히드록시에틸-4-((페닐티오))카브닐메틸-2-아제티디논
무수 염화메틸렌 8m1중의 (3S,4S)-3-((R)-1-히드록시에틸-4-((페닐티오)에티닐 -2-아제티디논 718mg의 용액에 교반 및 빙냉하면서 1.lm1의 트리플루오로아세트산을 질소 대기하에 가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 30분동안 교반 한다음 더욱 실온에서 한시간 반동안 교반한다. 반응 혼합물을 2.44g의 중탄산나트륨, 15m1의 물과 30m1의 에틸아세테이트의 혼합물내에 넣는다. 이 혼합물을 염화나트륨으로 포화하고 유기층을 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트로 두번 추출한다. 유기층과 에틸 아세테이트 추출물을 혼합하고 이 혼합 용액을 계속해서 중탄산나트륨의 수용액과 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륩상에 건조 시킨다. 용매를 감압하에 증류하고 잔류물을 실리카겔을 통한 킬럼 크로마토그래피에서 시콜로헥산과 에틸아세테이트의 1:3부피 혼합물로 용리하여 표제 티오에스테르 화합물 281mg(수율 36.5%)을 수득하고 이것을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합룰에서 재결정하여 융점이 121.5 내지 123.5℃인 결정물을 얻는다.
IR(KBr) νmaxcm-1: 1730
MMR(아세톤) δppm : 1.23(3H, 이중선, J=6Hz) : 2.77(1H, 단일선) : 2.8-3.3(3H, 다중선) : 3.8-4.2(2H, 다중선) : 7.25(1H, 넓은 단일선) : 7.50(5H, 단일선 제법 4(a)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(1-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-메틸프로프-1-에닐)-4-(페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
염화메틸렌 1.5m1중의 (3S,4R)-3-[(R)-3-((R)-1-t-부틸디에틸실릴옥시에텐-1-[(R)-2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-2-에닐-4-((페닐티오]카보닐메틸-2-아제티디논 86mg의 용액에 15mg의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 한시간 동안 방치한 다음 용매를 유거하고 잔류물을 벤젠과 에틸 아세테이트의 20:1부피 혼합물에 용해하고 1g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마트 그래피하여 84mg(수율 98%)의 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1750, 1715(쇼울더),1625.
비선광도 (α)25+46°(C=1.32, 클로로포름)
NMR(CDC13) δppm : 0.00(3H, 단일선) ; 0.05(3H, 단일선) ; 0.86(9H, 단일선) ; 1.25(3H, 이중선, J=6HZ) ; 2.00(3H, 단일선): 2.20(3H, 단일선), 2.90(lH, 결합된 이중선, J=6 & 2.5Hz): 2.95(2H, 이중선,J=6.5Hz), 4.15(lH, 다중선), 4.40(lH, 삼중으로된 이중선, J=6.5 & 2.5Hz): 5.26(2H, 단일선), 7. 33(5H.넓은 단일선), 7.52(2H, 이중선): 8.17(2H, 이중선).
제법 4(b)
(3S, 4R) -3-((R)-1-t -부틸디메틸실릴옥시에필)-4 -((2-p -니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오카보닐메틸)-1-[2-메틸-1(p-니트로벤질옥시카보닐)-프로프-1-에닐]-2-아제티디논
상기 제법 4(a)에서 기술된 바와 같이 수득뇐 166mg(0.249밀리몰)의 (3S,4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1-(2-메틸-1(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논, 139mg(0.54밀리몰)의 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에탄티올과 55mg(0.54밀리몰)의 트리에틸아민을 38ml의 염화메틸렌 중에 용해한 다음 이 용액을 질소 대기하에 실온에서 일야 방치한다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물은 로바 컬럼 B을 사용하는 크로마토그래피에서 헥산과 에틸아세테이트의 1:2부피 혼합물로 용리하여 156m9(수율 76%)의 표제 화합물을 오일성 뭍질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-13460, l748, 1720, 1685.
NMR(CDC13) δppm : 0.00(3H, 단일선) ; 0.04(3H, 단일선) ; 0.84(9H, 단일선) ; 1.21(3H, 이중선, J=6HZ) ;1.95(3H, 단일선): 2.15(3H, 단일선): 2.87(2H, 이중선, J=6.5Hz) , 2.8-3.5(5H, 다중선): 4.13(lH, 다중선): 4.35(lH, 삼중으로된 이중선, J=6.5 & 2.5Hz), 5.14(2H, 단일선), 5.24(2H, 단일선):5.37(lH, 넓은 단일선): 7.43(2H,이중선), 7.51(2H, 이중선): 8.13(2H, 이중선), 8.17(2H, 이중선), 제법 4(c)
(3S, 4R)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-2-아제티디논
상기 제법 4(a)에 기술된 바와 같이 수득원 491mg(0.802밀리몰)의 (3S, 4)-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸) -1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐) 프로프-l-에닐)-4-(페닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논, 518mg(1.60밀리몰)의 (S)-3-메르캅토-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘과 l62mg(1.60밀리몰)의 트리에틸아민을 10m1의 염화에틸렌에 용해한 다음 이 용액을 질소 대기하에 실온에서 한시간 반동안 방치하고 그런 다음 용매를 감압하에 유거하고 잔류물은 로바컬럼B를 사용하는 크로마토그래피에서 벤젠과 에틸아세테이트의 2.3 부피 혼합물로 용리하여 5Ilm1(수율 77%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-1: 1747, 1720, 1676
NMR(CDC13) δppm : 0.00(3H, 단일선) ; 0.04(3H, 단일선) ; 0.85(9H, 단일선) ; 1.20(3H, 이중선, J=6HZ) : 1.94(3H, 단일선) : 2.16(3H, 단일선) : 2.26(3H, 단일선) : 1.7-2.5{2H, 다중선): 2.82(2H, 넓은 이중선, J=7Hz): 3.1-4.5(8H,다중선): 5.14(2H,단일선), 5. 22(2H, 단일선): 7.46(2H, 이중선) : 7.49(2H, 이중선); 8.10(2H, 이중선): 8.14(2H, 이중선) :
제법5
(3S, 4R)-4-((2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-[(R)-1-(p-니 트로벤질 옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논
상기 실시예14(b) (iii)에 기술된 바와 같이 수득된 21mg(0.032밀리몰)의 (3S,4R)-1-[2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸]-2-아제티디논, 16mg(0.063밀리몰)의 2-(p-니트로벤질옥시카브닐옥시)에틸)-4-(페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티니논, 16mg(0.063밀리몰)의 2-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)에탄티올과 6mg(0.06밀리몰)의 트리에틸아민을 0.4ml의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 방치한다. 그 다음, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 유거하고 잔류뮬은 실리카겔을 사용하은 박막 크로마트그래피에서 헥산과 에틸아세테이트의 2:3 부피혼합물로 용리하여 17mg(수율 60%)의 표제 혼합물을 오일성 물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-11747, 1720, 1676.
NMR(CDC13) δppm : 0.00(3H, 단일선) ; 0.04(3H, 단일선) ; 0.85(9H, 단일선) ; 1.20(3H, 이중선, J=6HZ) : 1.94(3H, 단일선) : 2.16(3H, 단일선) : 2.26(3H, 단일선) : 1.7-2.5(2H, 다중선) : 2.82(2H, 넓은, 이중선, J=7Hz) : 3.1-4.5(8H, 다중선) : 5.14(2H, 단일선) : 5.22(2H, 단일선) : 7.46(2H, 이중선) : 7.49(2H, 이중선) : 8.10(2H, 이중선) : 8.14(2H, 이중선) :
제법 5
(3S, 4R)-4-((2-(P-니트로벤질옥시카보닐아미노)에틸티오)카보닐메틸)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1에닐)-3-((R)-1-(p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-2-아제티디논
상기 실시예14(b) (ⅲ)에 기술된 바와 같이 수득된 21mg(0.03밀리몰)의 (3S, 4R)-1-(2-메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)프로프-1-에닐)-3-((R)-1-p-니트로벤질옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논, 16mg(0.063밀리몰)의 트리에틸아민을 0.4ml의 염화메틸렌에 용해한다. 이 용액을 질소 대기하에 실온에서 3시간 동안 방치한다. 그 다음, 반응 혼합물을 크로로포름으로 희석한 다음 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 유거하고 잔류물은 실리카겔을 사용하는 박막 크로마토그래피에서 헥산과 에틸아세테이트의 2:3부피 혼합물로 용리하여 17mg(수율 60%)의 표제 화합물을 오일성 물질로서 수득한다.
IR(CHC13)νmaxcm-13460, l753, 1721, 1700(쇼울더), 1682.
비선광도(α)25+8.5°(C=0.86, 클로로포름)
NMR(CDC13) δppm : 0.42(3H, 이중선) ; J=6.5HZ) : 1.97(3H, 단일선) : 2.23(3H, 단일선 : 2.84(2H, 이중선, J=6.5Hz); 2.7-3.7(5H, 다중선); 4.27(lH, 삼중으로된 이중선, J=6.5 & 2Hz); 4.8-5.5(2H, 다중선): 5.16(2H, 단일선): 5.l9(2H, 단일선); 5.23(2H, 만일선): 7.46(4H, 넓은 이중선): 7.51(2H, 이중선): 8.18(6H, 이중선):
제법 6(a)
(3S,4R)-3-((R)-1-(알릴옥시카보닐옥시)에틸)-1-(p-메톡시벤질)-4-((페닐티오) 카보닐메틸)-2-아제티디논
건조 염화메틸렌 2ml중의 (3S, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-1-(알릴옥시카보옥시)에틸)-1-(p-메톡시벤질)-2-아제티디논-377mg의 용액에 448mg(2밀리몰)의 1-페닐티오-1-(트리메틸실릴옥시)에틸렌을 가한 다음 혼합물을 실온에서 교반한다. 촉매량의 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트를 혼합물에 가하고, 그런 다음 실온에서 일야 방치한다. 생성된 침전물을 200ml의 에필아세테이트중에 용해하고 생성한 용액을 제속해서 100ml의 물과 염화나트륨 포화수용액 100ml로 세척한 다음 무수황산마그네슘상에 건조하고 로바 컬럼크로마토그래피에서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물로 용리하여 430mg(수율 91%)의 표제 아제티디논 화합물을 수득한다.
NMR(CDC13) δppm : 1.39(3H, 이중선) ; J=6.5HZ) : 2.8(2H, 결합된 이중선, J=3.0 & 9Hz) : 3.1(1H, 결합된 이중선, J=2.5 & 6.5Hz : 3.75(3H, 단일선) : 3.8-4.62(6H, 다중선) : 4.8-5.4(2H, 다중선) : 5.6-7.1(1H, 다중선) : 질량수펙트럼 m/e : 469(M+)
제법 6(b)
(3S, 4R)-3-((R)-1-(알릴옥시카보닐옥시)에틸)-4-((페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
상기 제법 6(a)에 기술된 바와 같이 수득된 140mg(0.3밀리몰)의 아제티디논 화합물을 2mI의 아세톤과 1m1의 물의 혼합물에 용해한 다음 이 용액에 822mg(15밀리몰)의 질산 암모늄 제2세륨을 실온에서 교반하면서 가한다음 2시간 동안 더 교반한다. 100m1의 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 이다음, 혼합물을 물(20m1로 두번), 중탄산나트륩의 5% w/v 수용액 20m1 및 염화나트륨의 포화수용액 20m1로 차례로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 유거하고 잔류물은 로바 컬럼크로마트그래피에서 시클로렉산과 에틸아세테이트 l:1 부피 혼합물로 용리하여 25mg(수율 24.0%)의 표제 아제티디논 화합물을 수득한다.
NMR(CDCI3) δppm:l.4(3H, 이중선, J=6.5Hz): 2.8-3.3(3H, 다중선).3.8-4.2(2H,다중선): 4.4-4.7{2H, 다중선), 4.8-5.5(2H, 다중선) ; 4.6-6.1(lH, 다중선) : 6.1-6.3(1H, 넓은 단일선) : 7.36(5H, 단일선): 질량 스펙트럼 m/e : 349(M+)
원소분석
계산치 : C : 58.4%, H:5.48%, N:4.0l%, S:9.15%.
실측치 : C : 58.1%, H: 5.49%, N:3.89%, S:9.34%.
제법 7(a)
(3S,4R)-1-(p-메톡시벤질)-3-(R)-1-(p-니트로벤질시카보닐옥시)에틸)-4((페닐티오)카보닐메틸-2-아제티디논
1.l8g(2.5밀리몰)의 (3S, 4R)-1-(p-메톡시벤질)-3-[(R)-3-(p-니트로벤질옥시카보닐)에틴-4-아세톡시-2-아제티디논을 10m1의 건조 염화메틸렌중에 용해하고 그런다음 혼합물을 실온에서 교반한다.
생성한 용액에 2.24g(10밀리몰)의 1-페닐티오-1-(트리메틸실릴옥시) 에틸렌과 0.11g(0.50몰리몰)의 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트(촉매로서)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 일야 방치한다. 염화메틸렌을 유거하고 잔유물을 100ml의 에틸아세테이트에 용해한 다음 생성한 용액을 계속해서 50ml의 물, 중탄산나트륨의 5% W/V 수용액 50ml 및 염화나트륨의 포화수용액 50ml으로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 황산마그네슘을 여거하고 에틸아세테이트를 감압하에 여과액으로부터 증류한다. 잔류물을 125g의 실리카겔을 통한 크로마로그래피에서 시콜로핵산과 에틸아세테이트의 1:1 부피 혼합물로 용리하여 1.34g(수율 94.9%)의 소망된 (R) -4-[(페닐티오)카보닐메틸)-2-아제티디논 유도체를 오일성 물울질로서 수득한다.
원소분석
계산치 : C ; 61.60%, H ; 5.00%, N ; 4.96%, S ; 5.67%.
실측치 : C : 61.33%, H : 5.12%, N : 4.81%, S : 5.63%.
제법 7(b)
(3S, 4R)-1-(p-메톡시벤질)-4-((S)-1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오)카보닐에틸)-2-아제티디논
5m1의 건조 염화메틸렌중에 상기 제법 7(a)에 기술된 바와 같이 수득된 219mg(0.39 밀리몰)의 아제티디논 화합물을 용해한다.
다시 250mg(0.77밀리몰)의 (S)-3-메르캅토-1-(N-(P-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도)피롤리딘과 촉매량의 트리에틸아민을 상기 용액에 실온에서 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 상기 온도에서 일야 방치한다. 반응 종료후, 용매를 유거하고 잔류물은 로바컬럼을 사용하는 크로마토그래피에서 에틸아세테이트로 용리하여 표제의 아제티디논 화합물 276mg(수율 91.5%)을 수득한다.
NMR(CDCI3) δppm : l.39(3H, 이중선, J=6.5Hz): 1.7-2.5(2H, 다중선). 2.25(3H,다중선): 2.6-2.8{2H, 다중선) : 3.1(1H, 넓은 이중선) : 3.2-4.0(6H, 다중선) : 3.73(3H 단일선) : 4.10(1H 이중선, J=15Hz) : 4.50(1H, 이중선,) : 4.9-5.3(1H, 다중선) : 5.19(2H, 단일선) : 6.75(2H, 이중선) : 7.10(2H,이중선) : 7.50(4H, 이중선) : 8.15(2H, 이중선) : 8.20(2H, 이중선)
제법8
(3S, 4R)-3-((R)-1-(알릴옥시카보닐옥시)에틸-1-(p-메톡시벤질)-4-((S)-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일티오) 카보닐메틸-2-아제티디논
건조 염화메틸렌 5m1중의 상기 제법 6(a)에 기술된 비와 같이 수득된 아제티디논 화합물 46lmg(0.98밀리몰)의 용액에 969ml(3밀리몰)의 (S)-메르캅토-1-(N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘을 가한다. 촉매량의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 실온에서 일야 방치한 다음 반응종료후 용매를 유거한다.
잔류물은 로바컬럼을 사용하는 크로마토그래피에서 에틸아세테이트로 용리하여 표제의 아제티디논 화합물 546ml(수율 76.7%)을 수득한다.
NMR(CDC13)δppm : 1.38(3H, 이중선, J=6Hz) ; 2.27(3H, 단일선) : l.7-2.6(2H, 다중선): 2.6-2.9g(2H, 다중선):3.1(넓은 이중선, J=7Hz) : 3.2-4.5(9H, 다중선) : 4.5-4.7(2H, 다중선) : 4.85-5.20(2H,다중선): 4.80-5.50(2H, 다중선): 5.6-6.2(lH, 다중선) : 6.82(2H, 이중선) : 7.52(2H, 이중선); 8.15(2H, 이중선);
제법 9
(3S, 4R)-3-((R)-1-(알릴옥시 카보닐옥시)에틸)-4-(((S)-1-[N-(p-니트로벤질옥시 카보닐) 아세트이미도일) 피 롤리딘-3-일티오)카보닐메틸)-2-아제티디논
건조 염화메틸렌 5ml중의 상기 제법 6(b)에 기술된 바와 같이 수득된 아제티디논 화합물 115ml(0.26밀리몰)과 (S)-3-메르캅토-1-[N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘 125mg(0.386밀리몰)에 촉매량의 트리에틸아민을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 일야방치한다. 잔류물은 용매를 유거하고 크로바킬렁을 사용하는 크로마토그래피에서 에틸아세테이트로 용리하여 표제의 아제티디논 화합물 168ml(수율 98%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δppm : 1.38(3H, 이중선, J=6Hz); 2.26(3H, 단일선) : 1.8-2.6(2H, 다중선) : 2.7-3.0(2H, 다중선); 3.0(넓은 이중선, J=6.5Hz): 3.2-4.2(5H, 다중선) : 4.5-4.7(2H, 다중선): 4.9-5.1(lH,다중선); 5.1-5.4(2H, 다중선): 5.6-6.1(lH, 다중선), 6.1가1H, 넓은 단일선) : 7.48(2H, 이중선), 8.15(2H, 이중선)

Claims (22)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00038
    상기 식에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며, R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기, 방향족 복소환기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기, 또는 치환된 알키닐기이며. R5는 수소 또는 카복시 보호기이며 : 또한 R6는 알콕시기, 아릴옥시기, 디알킬아이노기 또는 디아릴아미노기이거나, 또는 두개의 R6이 함께 o-페닐렌 디옥시기를 나타내거나 또는 세개의 R6이 함께 구조식 CH3C(-CH2-o-)3의 기를 나타내며, R6으로 나타낸 3개의 기가 있을 경우에는, 이들 같거나 다를 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며 : R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는 아릴기이며·R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기 또는 방향족 복소환기이며 : R5는 수소 또는 카복시 보흐기이며 또한 R6는 알콕시기, 알릴옥시기 또는 디알킬 아미노기임을 특징으로하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환 지환족 복소환기임을 특징으로 하는 방법·
  4. 제1항에 있어서, 지환족 복소환기가 아제티디닐, 피롤리디널, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피 리미디닐, 티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로피디닐, 이미다졸 리디닐 또는 옥타히드로아조시닐기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1은 트리알킬실릴. 니트로 벤질, 니트로벤질옥시카보닐, 알필옥시카브닐, 할로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리할로에톡시카보닐, 에톡시에틸 또는 할로아세틸기이거나 또는 수소이며, R2및 R3모두는 수소 원자이거나 또는 그 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1∼C4알킬기이며 R4는 알킬, 보호된 히드록시알킬, 보호된 아미노알킬, Nl, Nl, N2-트리알킬아미디노메틸, 아르알킬, 아릴, 1-[아실옥시카보닐) 피롤리딘-3-일, 1-아실피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐) 아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-아세트 이미도일피롤리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로 피리미딘5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-알킬피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-1-(아실옥시카보닐)피리미딘-5-5-일, 1-아실옥시카보닐피페리딘-3-일, 2-알콕시알킬-1-아실옥시카보닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일, 1-(아실옥시카보닐)피롤리딘-3-일에틸, 1-(1-아실피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘=3-일)에틸, 1-(4-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일모르폴린-2-일)에틸, 1-(4-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일모르폴린-2-일)에틸, 1-(아실옥시카보닐)모르폴린-2-일에틸, 1-(4-아실모르폴린-2-일)에틸, 2-(N-아실옥시카보닐포름이미도일) 아미노 에틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 2-티아졸일 또는 보호된 아미노알케닐기이며 : R5는 수소원자 또는 알킬, 아르알킬, 알릴, 할로알릴, 2,2,2-트리할로에틸이거나 또는 2-트리알킬실리에틸기이며 : 또한 R5는 C1∼C4알콕시, 아릴옥시 또는 디(C1∼C4알킬)아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, Rl은트리메틸실릴 t-부틸디메틸실릴, p-니트로벤질, o-니트로벤질옥시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 1-에톡시에틸 또는 콜로로 아세틸기 또는 수소이며 : R2및 R3은 둘다 수소이거나 또는 그중 하나는 수소이고 다른 하나는 Cl,∼C4알킬기이며 : R4는 C1∼C4알킬, t-부틸디메틸실릴옥시알킬, p-니트로벤질옥시 카르보닐아미, (2,2,2-트리브로모 에톡시카보닐아미노)알킬, (p-니트로벤질옥시카보닐아미노에톡시)알킬, Nl, N1, N2-트리메틸아미디노메틸, 페닐, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일, l-아세틸피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일 피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-p-니트로벤질옥시카보닐 피폐리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-에톡시메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피리미딘-5-일, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일에틸,1-(4-N-(p-니트로벤질옥시카브닐)아세트이미도일모르폴린-2-일)에틸, 1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)모르폴린-2-일에틸, 2-(N-p-니트로벤질옥시카르브닐포를이미도일)아미노에틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,3,5-트리아진-2-일 또는 2-아세타미도비닐기이며 : R5는 수소원자 또는 메틸, t-부틸, 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 알릴, 메트알릴, 2-클로로알릴, 2,2,2-트리콜로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 또는 2-트리메틸실 릴에필기이고: 및 R6은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 페녹시, p-톨릴옥시, p-메톡시, 페녹시, 디메틸아미노, 디에필아미노, 디프로필아미노, 디이 소프로필아이노, 디부틸아미노, 디-sec-부틸아미노 또는 디-t-부틸아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(lll)의 화합물이 트리에틸포스파이트, 트리프로필포스파이트 또는 트리이소프로필 포스파이트임을 특징으로 하는 방법.
  8. 하기일반식(I)의 화합물을 환화시킴으로 특징으로하는 하기 일반식(IV)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00004
    상기 식에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며, R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는아릴기이며, R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족복소환기, 아릴기, 방향족 복소환기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기 또는 치환된 알키닐기이며, R5는 수소 또는 카복시 보호기이며, R6는 알콕시기, 아릴옥시기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기이거나 또는 두개의 R6이 함께 o-페닐렌디옥시기를 나타내거나 또는 세개의 R6이 함께 구조식 CH3C(-CH2-o-)3의 기를 나타내며, 및 R6으로 나타낸 3개의 기가 있을 경우 이들은 같거나 다를 수 있다.
  9. 제8항에 있어서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며:R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는 아릴기이며:R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기 또는 방향족 복소환기이며:R5는 수소 또는 카복시보흐기이며:또한 R6는 알콕시기, 아릴옥시기 또는 디알킬 아미노기임을 특징으로하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 지환족 복소환기임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 지환족 복소환기가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로필리미디닐, 이미다졸리디닐 또는 옥타히드로아조시닐기임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, R1은 트리알킨실릴, 니트로벤질. 니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 할로알릴옥시카보닐, ,2,2-트리할로에톡시카보닐, 에톡시에틸 또는 할로아세틸기이거나 또는 할로아세틸기이거나 도는 수소이며 : R4는 알킬, 보호된 히드록시알킬, 보호된 아미노알킬, N1, N1, N2-트리알킬아미디노메틸, 아르알킬, 아릴, 1-(아실옥시카보닐)피롤리딘-3-일, 1-아실피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-알킬피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-1-(아실옥시카보닐)피리미딘-5-일, 1-아실옥시카보닐피페리딘-3-일, 2-알콕시알킬-1-아실옥시카보닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일, 1-(아실옥시카보닐)피롤리딘-3-일에틸, 1-(1-아실피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)프름이미도일모르풀린-2-일)에틸, 1-(4-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일모르풀린-2-일)에틸, 1-(아실옥시카보닐)모르풀린-2-일에틸, 1-(4-아실모르풀린-2-일)에틸, 2-(N-아실옥시카보닐포름이미도일)아미노에틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 2-티아졸릴 또는 보호된 아미노알케닐기이며: R5는 수소원자 또는 알킬, 아르알킬, 알릴, 할로알릴, 2,2,2-트리할로에틸이거나 또는 2-트리알킬실릴에틸기이며: 또한 R6는 C1∼C4알콕시, 아릴옥시 또는 디(C1∼C4알킬)아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1은 트리메틸실릴 t-부틸디메틸실릴, p-니트로벤질, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 1-에톡시에틸 또는 클로로 아세틸기 또는 수소이며: R2및 R3는 둘다 수소이거나 또는 그중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1∼C4알킬기이며: R4는 C1∼C4알킬, t-부틸디메틸실릴옥시알킬, p-니트로벤질옥시 카르보닐아미노알킬, (2,2,2-트리브로모에톡시카보닐아미노)알킬, (p-니트로벤질옥시카보닐아미노에톡시)알킬, N1, N1, N2트리메틸아미디노메틸, 페닐, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일 피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-p-니트로벤질옥시카보닐 피페리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로파리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-메톡시메틸-1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피리미딘-5-일, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일에틸, 1-(4-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일모르풀린-2-일)에틸, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)모르풀린-2-일메틸, 2-(N-p-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일)아미노에틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,3,5-트리아진 2-일 또는 2-아세타미도비닐기이며: R5는 수소원자 또는 메틸, t-부틸, 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 알릴, 메트알릴, 2-클로로알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 또는 2-트리메틸실릴에틸기이고: 및 R6은 메톡시, 에톡시, 프로폭시,이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 페녹시, p-톨릴옥시, p-메톡시, 페녹시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디-sec-부틸아미노 또는 디-t-부틸아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물이 트리에틸포스파이트, 트리프로필 포스파이트 또는 트리이소프로필 포스파이트임을 특징으로 하는 방법.
  15. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고 수득한 생성물을 환화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(IV)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    상기식에서, R1은 수소 또는 히드록시 보호기이며, R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 알킬기. 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기, 방향족 복소환기, 알케닐기, 치환된 알케닐기, 알키닐기 또는 치환된 알키닐기이며, R5는 수소 또는 카복시 보호기이며, R6는 알콕시기, 아릴옥시기, 디알킬아미노기 또는 디아릴아미노기이거나 또는 두개의 R6이 함께 o-페닐렌디옥시기를 나타내거나 또는 세개의 R6이 함께 식 CH3C(-CH2-o-)3의 기를 나타내며, 및 R6으로 나타낸 3개의 기가 있을 경우 이들은 같거나 다를 수 있다.
  16. 제15항에 있어서, R1는 수소 또는 히드록시 보호기이며: R2및 R3는 같거나 다르며 각각 수소, 알킬기 또는 아릴기이며. R4는 알킬기, 치환된 알킬기, 지환족 복소환기, 아릴기 또는 방향족 복소환기이며: R5는 수소 또는 카복시 보호기이며: 또한 R6는 알콕시기, 아릴옥시기 또는 디알킬아미노기임을 특징으로하는 방법.
  17. 제l5항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환된 기환족 복소환기임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 지환족 복소환기가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 이 미다졸리디닐 또는 옥타히드로아조시닐기임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, R1은 트리알킬실릴, 니트로벤질, 니트로벤질옥시카브닐, 알릴옥시카보닐, 할로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리할로에톡시카보닐, 에톡시에틸 또는 할로아세틸기 이거나 또는 수소이며: R2및 R3모두는 수소원자 이거나 또는 그중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1∼C4알킬기이며: R4는 알킬, 보호된 히드록시알킬, 보호된 아미노알킬, N1, N1, N2-트리알킬아미디노메틸, 아르알킬, 아릴, 1-(아실옥시카보닐)피롤리딘-3-일, 1-아실피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-알킬포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-알킬피리미딘-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2-메틸-1-(아실옥시카보닐)피리미딘-5-일, 1-아실옥시카보닐피페리딘-3-일, 2-알콕시알킬-1-아실옥시 카보닐-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일, 1-(아실옥시카보닐)피롤리딘-3-일에틸, 1-(아실피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N-(아실옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일)에틸, 1-(1-N(아실옥시카보닐)아세트이미도일 피롤리딘-3-일)에틸, 1-(4-N-아실옥시카보닐)포름이미도일모르폴린-2-일)에틸, 1-(4-N-(아실옥시카보닐)아세트이미도일모르풀린-2-일)에틸, 1-(아실옥시카보닐)모르풀린-2-일에틸, 1-(4-아실모르폴린-2-일)에틸, 2-(N-아실옥시카보닐포름이미도일)아미노에틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 2-티아졸일 또는 보호된 아미노알케닐기이며: R5는 수소원자 또는 알킬, 아르알킬, 알릴, 할로알릴, 2,2,2-트리할로에틸이거나 또는 2-트리알킬실릴에틸기이며: 또한 R6는 C1∼C4알콕시, 아릴옥시 또는 디(C1∼C4알킬)아미노기임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제l9항에 있어서 R1은 트리메틸실릴 t-부딜디에틸실릴, p-니트로벤질, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시 카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-클로로알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 1-에톡시에틸 또는 클로로 아세틸기 또는 수소이며: R2및 R3은 둘다 수소이거나 또는 그중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1∼C4알킬기이며: R4는 C1∼C4알킬, t-부틸디메틸실릴옥시알킬, p-니트로벤질옥시 카르보닐아미노알킬, (2,2,2-트리브로모 에톡시카보닐아미노)알킬, (p-니트로벤질옥시카보닐아미노에톡시)알킬, N1, N1, N2-트리메틸아미디노메틸, 페닐, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피롤리딘-3-일, 1-아세틸피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일 피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름이미도일피롤리딘-3-일, 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일, 1- (N-메틸아세트이미도일)피롤리딘-3-일, 1-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)포름아미도일피롤리딘-3-일, 1-(N-메틸포름이미도일)피롤리딘-3-일, 1-p-니트로벤질옥시카보닐 피페리딘-3-일, 2-옥소헥사히드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라히드로-2-메틸피리미딘-5-일, ,4,5,6-테트라히드로-2-메톡시에틸 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)피리미딘-5-일, 1-(p-니트로벤질옥시카브닐)피롤리딘-3-일에틸, 1-(4-N-(p-니트로벤질옥시카보닐)아세트이미도일모르로폴린-2-일)에틸, 1-(p-니트로벤질옥시카보닐)모르폴린-2-일에틸, 2-(N-p-니트로벤질옥시카보닐포름이미도일)아미노에틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,3,5-트리아진-2-일 또는 2-아세타미도비닐기이며: R5는 수소원자 또는 메틸, t-부틸, 벤질, 디페닐메틸, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 알릴, 메르알릴, 2-클로로알릴, 2,2,2.-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸 또는 2-트리에틸실릴에틸기이고: 및 R6은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 페녹시, p-톨릴옥시, p-메톡시 페녹시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디-sec-부틸아미노 또는 디-t-부틸아미노기 임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제15항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 트리에틸포스파이트, 트리프로필포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제15항에 있어서, 일반식(II)와 일반식(Ⅲ)화합물의 반응 생성물을 중간 단리함이 없이 환화함을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4696923A (en) * 1984-04-23 1987-09-29 Merck & Co., Inc. 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
DK270685A (da) * 1984-06-29 1985-12-30 Hoffmann La Roche Carbapenemderivater
US4895939A (en) * 1986-02-24 1990-01-23 Bristol-Myers Company High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법
DE3784147T2 (de) * 1986-11-24 1993-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate.
US4820815A (en) * 1987-09-01 1989-04-11 University Of Notre Dame Du Lac Azetidinone N-phosphonomethyl esters
US4925838A (en) * 1988-03-18 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8811237D0 (en) * 1988-05-12 1988-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
IL99513A0 (en) * 1990-09-20 1992-08-18 Hoechst Ag Process for the preparation of carbapenem compounds
GB9103034D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Processes for preparing carbapenem derivatives
GB9305813D0 (en) * 1993-03-20 1993-05-05 Glaxo Spa Chemical process
US6395894B2 (en) 1998-04-16 2002-05-28 Philip J. Pye Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced
US6489471B1 (en) 1998-06-17 2002-12-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
US6194568B1 (en) 1998-07-13 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem intermediates
US7241308B2 (en) * 2003-06-09 2007-07-10 Xtent, Inc. Stent deployment systems and methods
GB0400382D0 (en) * 2004-01-09 2004-02-11 Glaxo Group Ltd Novel processes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
GB1593524A (en) * 1976-11-19 1981-07-15 Merck & Co Inc 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
US4446146A (en) * 1978-07-26 1984-05-01 Beecham Group Limited β-Lactam containing compounds, their preparation and use
JPS579784A (en) * 1980-06-23 1982-01-19 Sankyo Co Ltd Production of penem-3-carboxylic derivative
DK329381A (da) * 1980-07-24 1982-01-25 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til frmstilling af 1,1-disubstitueret carba-z -penem samt salte og estere deraf
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
EP0057565A1 (en) * 1981-02-04 1982-08-11 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
ZA821361B (en) * 1981-03-04 1983-01-26 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics,their preparation and use

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