KR880001989B1 - 펜엠 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

펜엠 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(A)의 5R, 6S, 8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사가능한 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 명세서에서, "약제학적으로 허용되는 염"은 바람직하게는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 : 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 같은 알칼리 토금속염 : 광범위한 유기 아민 즉, 지방족, 치환족, (지환족) 지방족 또는 아르지방족 1급, 2급 또는 3급 모노-, 디-또는 폴리아민, 또는 헤테로사이클릭 염기로 부터 생성된 아민염, 예를 들어 트리에틸아민, 2-하이드록시에틸아민, 디-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(α-하이드록시에틸)아민, 4-아미노벤조산-2-디에틸아미노에틸 에스테르, 1-에틸 피페리딘, 비사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, 피리딘, 클리딘, 퀴놀린, 프로카인, 디벤질아민, 1-에펜아민(β-메틸아미노-α-페닐-벤젠 에탄올) 및 N-알킬 피페리딘으로 부터 유도된 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 대사가능한 에스테르"는 생리학적으로 분해가능한 에스테르, 즉 페니실린, 세팔로스포린 및 펜엠 분야에서 체내에서 쉽게 모 산으로 분해된다고 알려진 에스테르이다. 그런 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 티에닐 글리실옥시메틸, 아세톡시메틸 및 피발로일 옥시메틸이 있다.
유사 화합물이 일본 특허원 제 56-142739호에 기술되어 있다. 본 발명자는 본 발명 화합물이 이제까지 명명된 펜엠 화합물과 비교해 그람-음성 및 그람-양성균에 대한 예상치 못한 탁월한 활성을 갖고 있음을 발견하였다. 또한 본 발명 화합물은 저 단백 결합을 나타내며 그의 대사 산물은 불쾌한 냄새가 거의 또는 전혀 없다.
표준 미생물학적 검정에 의해 시험할때, 본 발명 화합물은 스타필로코커스 에피더미스 및 바실러스 서브털리스 같은 그람-양성균 및 이.콜리 및 살로넬라 같은 그람-음성균에 대해 0.03 내지 2.0㎍/ml의 시험수준에서 활성을 나타낸다. 또한, 이들은 베타락탐아제(예. 페니실린아제 및 세팔로스포린아제)를 생성하는 균에 대해서 활성을 보이는데, 이는 이들 효소에 대한 저항성을 시사한다. 예를들어 나트륨염은 0.125㎍/ml 수준에서 이.콜리 74081501(베타-락탐아제 생성균)에 대해 활성을 나타낸다.
항균제로서, 본 발명 화합물은 통상적으로 경구, 비경구, 국소 및 경피 용도, 바람직하게는 비경구용으로 제형화 된다. 따라서, 본 발명의 범위안에는 본 발명 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 약학 조성물이 포함된다.
상기 조성물에서 본 발명 화합물은 단일 활성 항균제로 사용되거나 다른 항균제, 효소 억제제 및/또는 흡수 촉진제와 함께 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해 바람직한 조성물의 경우, 본 발명에 따른 화합물을 액제 또는 현탁제로 제형화할 수 있다. 대표적인 외용 제형은 로션제, 크림제, 연고제 분무제 및 기계적 방출장치(예, 경피용) 등이다. 경구 투여를 위해 본 발명 화합물을 대표적으로는 정제, 캅셀제, 엘릭서제 등의 형태로 제형화 한다.
약제학적으로 허용되는 담체 뿐 아니라, 약학 제형에 통상 사용하는 다른 무-독성의 적합한 충진제, 결합제, 붕해제 및 활탁제를 함유시킬 수 있다. 조성물은 또한 보존제, 점증제, 현탁화제, 분배제, 유화제, 습윤제, 안정화제 및 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 용량은 주치의의 판단에 따르게 되며 이는 여러 인자, 즉 환자의 연령 및 체중, 투여 방법 및 예방 또는 경감시키고자 하는 세균 감염증의 종류 및 정도 등에 좌우된다. 대표적으로는, 1일 투여량은 체중 kg당 약 25 내지 160mg 범위이며 바람직하게는 체중 kg당 약 50 내지 100mg의 양을 분할 투여한다. 대표적으로는, 투여 용량을 편리한 양, 예를 들어 0.250, 0.500, 1 또는 2g의 활성 성분과 적절한 생리학적으로 무독한 담체 또는 희석제를 함유한 용량 단위로 투여한다.
본 발명에 따른 5R, 6S, 8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 제조 방법은 다음을 특징으로 한다.
(A) 일반식(I)의 화합물을 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산 존재하에 알칼리 금속 시아네이트와 반응시키거나
Figure kpo00002
(상기식에서 Pg는 하이드록시 보호 그룹이며 Pr은 카복시 보호 그룹이다) :
(B) 일반식(II)의 화합물을 구조식(III)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키거나
Figure kpo00003
(상기식에서 R은 카바모일 옥시에틸 이외의 유기 라디칼이며 작용성 그룹은 필요하거나 원한다면 보호한다) ;
(C) 구조식(IVa) 또는 (IVb) 화합물을 일반식(V) 화합물과 반응시키거나
Figure kpo00004
(상기식에서 작용성 그룹은 필요하거나 원하면 보호시키며, L은 이탈 그룹이다) ;
(D) 구조식(VI)의 화합물을 삼가의 유기인 화합물과 반응시키고
Figure kpo00005
(상기식에서 작용성 그룹은 필요하거나 원하면 보호시킨다), 이어서 필요하거나 원하면 다음 공정중 하나 이상을 계속 수행한다.
(i) 하나 이상의 보호 그룹의 탈보호 ;
(ii) (5R, 6S, 8R) 입체이성체의 분리 ;
(iii) 유리산의 약학적으로 무독한 염 또는 대사 가능한 에스테르로의 전환 ;
(iv) 염 또는 에스테르의 유리산으로의 전환 ;
(v) 에스테르의 에스테르 교환(trans esterification) 또는 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염으로의 전환 ;
(vi) 염의 다른 염 또는 에스테르로의 전환.
방법 A
이 공정은 일반적으로 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매 중에서 0℃ 내지 35℃, 바람직하게는 약 25℃, 예를 들어 실온에서 수행된다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 바람직한 알칼리 금속 시아네이트는 칼륨 및 나트륨 시아네이트이다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
방법 B
이 공정은 설폭사이드 치환을 포함하는데 통상적으로 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 수행된다. 반응은 통상적으로 냉각하에, 예를 들어 -70℃ 내지 10℃, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃에서 이루어진다.
티올 화합물 자체가 사용되는 경우, 반응은 일반적으로 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 도는 트리에틸아민 같은 유기 염기 또는 무기 염기 존재하에 수행된다. 또는 티올의 반응성 유도체, 예를 들어 알칼리 금속염 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨염을 사용할 수 있다.
방법 C
이 공정은 일반적으로 용매, 예를들어 가능하게는 물을 함유한 유기 용매(예. 아세토니트릴과 물), 또는 무수 유기 용매(예. 테트라하이드로푸란), 예틸 에테르 또는 디옥산 중에서 이루어진다. 일반적으로 이 반응은 염기 존재하에서 이루어지는데, 염기로는 트리에틸아민 등의 유기 염기 또는 보다 통상적으로는 나트륨 비카보네이트 같은 무기 염기를 들 수 있다. 반응 온도는 대표적으로는 -10℃ 내지 45℃ (예. 10℃ 내지 45℃)이며 실온(약 25℃)이 바람직하다.
바람직한 이탈 그룹 L은 요도 등의 할로겐, 트리플루오로아세테이트 및 트리페닐포스포늄-옥시이다.
방법 D
이 공정은 일반식(VI) 화합물의 폐환을 포함하는데 통상적으로는 유럽 특허 공보 제 58317호에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행된다. 즉 통상적으로는 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소, 디에틸에테르 및 디프로필에테르 등의 지방족 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란 등의 환상 에테르 및 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 중에서 이루어진다.
일반적으로 폐환 반응은 20℃ 내지 80℃에서 이루어지며 통상적으로는 40℃ 내지 약 60℃에서 6 내지 24시간에 걸쳐 이루어진다.
적절한 삼가 유기인 화합물은 사이클릭 및/또는 아사이클릭 트리알킬포스파이트, 트리아릴포스파이트 및 혼합 아릴 알킬포스파이트 또는 포르포라미드이다. 바람직한 삼가 유기인 화합물은 트리알킬 포스파이트이며 가장 바람직한 것은 트리에틸포스파이트이다.
일반적으로는, 본 발명 공정에서, 화합물[IVa, IVb], (II) 및 (VI), 공정 A의 출발 펜엠의 카복시 그룹은 관련 공정중 보호시킨다. 즉, 예를 들어, 방법 C의 알킬화 반응으로 본 발명 화합물의 카복시 보호 유도체가 생성되며 이는 나중에 탈보호된다. 상기 화합물의 아제티디논 환의 3-위치에 결합된 하이드록시 에틸의 하이드록시 그룹 또한, 편리하게는, 보호될 수 있다.
본 발명 공정에 사용할 적절한 하이드록시 보호 그룹 Pg은 β-락탐 분야에서 그런 목적으로 통상적으로 사용되며 원소 아연을 이용한 방법 또는 다른 통상적 방법에 의해 쉽게 제거될 수 있는 그룹이다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 트리클로로에틸옥시카보닐, 디메틸터트부틸실릴, (β)-트리메틸실릴에톡시카보닐 및 트리메틸실릴이며, 트리메틸실릴이 특히 바람직한 보호 그룹이며 수성 아세트산 같은 완화한 수성 산에 의해 제거될 수 았다.
적절한 카복시 보호 그룹은 펜엠 분야에서 통상적으로 사용되며 통상적 조건하에 펜엠 분자상에 존재하는 다른 작용성 그룹과 반응함이 없이 제고될 수 있다. 알릴, P-니트로벤질 및 트리클로로에틸 등의 그룹이다. 바람직한 카복시 보호 그룹은 알릴이다.
보호된 카복실 그룹으로 부터의 보호 그룹 제거는 보호 그룹의 종류에 따라 선택된 통상적 방법에 의해 이루어질 수 있다. 바람직한 보호 그룹, 즉 알릴의 제거는 일반적으로 염기 존재하에 촉매 조건하에 이루어지는데, 바람직하게는 유럽 특허 공보 제 0013663호에 기술된 방법을 사용한다. 따라서 알릴 그룹은 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 같은 적절한 비양자성 용매를 이용하여 알칼리 금속 알킬 카복실레이트, 바람직하게는 칼륨 또는 나트륨 2-에틸 헥사노에이트(알칼리 금속 펜엠염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 펨엠염을 직접 생성키 위해), 또는 카복실산, 바람직하게는 2-에틸헥사노산(펜엠 유리산을 생성키 위해) 및 촉매로써의 팔라듐 화합물과 트리페닐 포스핀의 혼합물에 의해 제거한다.
전기한 염 및 에스테르의 제조는 페니실린, 세팔로스포린 및 펜엠 같은 베타-락탐류의 염을 생성하는 통상적 방법에 따라 수행될 수 있다. 염은 알릴 그룹을 상기한 바와 같이 탈보호 시킨 뒤 생성할 수 있으며, 또는 유리산을 적절한 카복실산의 알칼리 금속염 같은 금속 화합물 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민으로 처리하여 생성할 수 있는데, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 그보다 단지 약간 과량의 염-생성제를 사용한다. 본 화합물의 산부가염은 통상적 방법으로, 예를 들어 구조식(I)의 화합물을 산 또는 적절한 음이온 교환제로 처리하므로써 수득될 수 있다.
에스테르는 페니실린 및 세팔로스포린의 상응하는 에스테르 제조시와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
염은 통상적 방법으로 유리 카복시 화합물로(예를 들어 타타르산 처리에 의해) 전환시킬 수 있으며 또한 다른 염 또는 약학적으로 무독한 대사 가능한 에스테르로 전환시킬 수 있다.
본 발명 화합물은 반응 공정에 광학적 활성 출발 물질을 이용하므로써 광학적 활성 형태로 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 그의 입체이성체 혼합물 예를 들어 라세미체 또는 부분입체 이성체 혼합물로서 제조할 수 있다. 예를 들어 출발 화합물이 라세미체인 경우에 5R, 6S, 8R 이성체가 그의 에난티오머(거울상), 즉 5S, 6R, 8S 화합물과 동량으로 제조될 수 있다. 원한다면, 부분입체이성체 혼합물을 표준 기술에 의해 분리시킬 수도 있다. 예를 들어 두가지 에난티오머는 광학적 활성 화합물, 예를 들어(-)-부루신, 또는(+)- 및 (-)-에페드린 염을 사용한 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
방법 A에 사용되는 화합물(I)은 유럽 특허 공보 제 13662호에 기술된 방법에 따라, 즉 일반식(X)의 화합물을 폐환시켜, 쉽게 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R은 임의 보호된 하이드록시에틸이고 Pr은 Pg는 상기 정의된 바와 같으며 Y은 위티히 반응에 통상적인 포스포노 그룹, 특히 트리아릴, 예를 들어 트리페닐 그룹이다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 유기 용매중에서 질소 또는 아르곤 등의 불활성 대기하에 일반적으로 30℃ 내지 60℃에서 바람직하게는 환류 온도에서 수행한다. 반응시간은 예를 들면 12 내지 48시간이다.
R이 보호된 하이드록시에틸인 경우에는 본 발명의 공정에 사용하기 전에 탈보호시킨다. 보호 그룹을 적절히 선택하므로써, R을 선택적으로 탈보호시키고 5-하이드록시 그룹을 보호하는 위치의 그룹 Pg는 그대로 남겨둘 수 있다.
방법 B에 사용되는 설피닐 화합물(II)는 일반식(XI) 화합물을 완화한 산화제 예를 들어 m-클로로퍼옥시벤조산으로 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서 -30℃ 내지 20℃, 예를 들어 0℃ 내지 5℃에서 처리하므로써 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
(상기식에서 R2는 카바모일옥시에틸 이외의 유기 그룹이다). 원하면, 3-카복시 그룹 및 8-하이드로시그룹은 보호시킬 수 있다. 일반식(XI) 화합물은 펜엠 참조 문헌에 일반적으로 알려진 방법에 의해, 예를 들어 유럽 특허 공보 제 13662 및 58317호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
호변이성체 화합물인 일반식[IVa, IVb]의 화합물은 유럽 특허원 제 83111615.7호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 방법은 바람직한 형태에서 다음과 같다 :
a) 일반식(XX)의 아제티디논을 일반식(XXI)의 α-치환된 알킬아세테이트와 반응시켜 일반식(XXII)의 화합물을 생성한다.
Figure kpo00008
(상기식에서 R3는 트리페닐메틸 등의 황 보호 그룹이며 W는 요도 또는 브로모 등의 이탈 그룹이다), 이 반응은 산 수용체 존재하에 15℃ 내지 30℃에서 이루어질 수 있다. 바람직하게는 이 반응은 탄산 세슘 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드를 산 수용체로 사용하여 아세토니트릴중에서 이루어진다 :
b) 일반식(XXII)의 화합물을 테트라하이드로푸란같은 적절한 유기용매중 15℃ 내지 25℃에서 염화수소산 중 화학량론적 과량의 원소 아연으로 처리하여 구조식(XXIII)의 화합물을 생성한다.
Figure kpo00009
c) 구조식(XXIII)의 화합물을 비스-트리메틸 실릴아세트아미드와 반응시켜 5위치의 하이드록시 그룹을 트리메틸실릴 그룹으로 보호시킨다 ; 이 반응은 적절하게는 0℃ 내지 30°에서 디메틸포름아미드 같은 용매 중에서 이루어진다 ;
d) c)에서 생성된 보호된 화합물을 일반식(XXIV)의 티오카보닐 화합물과 일반적으로는 전 단계에서와 동일한 용매를 사용하여 10℃ 내지 45℃에서 반응시켜 일반식(XXV)의 화합물을 생성시킨다.
S-C(Y)2(XXIV)
Figure kpo00010
(상기식에서 Y는 나프틸옥시 또는 이미다졸릴 같은 이탈그룹이며, P'g는 트리메틸실릴이고 Y는 상기 정의된 바와 같다) ;
e) 일반식(XXV)화합물을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기 등몰량으로 처리하여 화합물[IVa, IVb]을 제조한다 ; 이 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란 같은 무수 불활성 유기 용매 중에서 이루어지는데, 염기를 용매중 일반식(XXV)화합물의 용액에 가하며, 대표적인 반응 온도는 -50℃ 내지 -100℃이고 반응은 일반적으로 5분 내지 24시간 이내에 완결된다.
카복시 보호 그룹으로서 알릴 뿐 아니라 펜엠 분야에서 알려진 다른 카복시 보호 그룹(예. p-니트로벤질)도 사용될 수 있다.
방법 D의 출발 화합물(VI)은 바람직하게는 일반식(XII)의 화합물을 일반식(XIII)인 산의 반응성 유도체, 예를 들어 클로라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
(상기식에서 Pr은 상기 정의된 바와 같다)
이 반응은 보통 통상의 아실화 조건하에서, 다시 말해 메틸렌클로라이드 등의 불활성 용매 중에서 디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민 같은 유기 염기, 가능하게는 탄산칼슘등의 무기 염기와 함께인 염기 존재하에 이루어진다.
그러나 방법은 유럽 특허 공보 제58317호에 상세히 기술되어 있다.
[제조실시예 A]
알릴-(5R,6S,8R)-2-(에탄설피닐)-6-(하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트.
에틸 아세테이트(200ml)와 디클로로메탄(100ml)에 알릴-(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트(31.5g)를 용해한 용액을 0℃ 내지 5℃에서 교반하고 30분에 걸쳐 에틸 아세테이트(120ml)중 m-클로로퍼옥시벤조산(80-85% ; 22g)의 용액을 가한다. 30분후, 에틸 아세테이트(15ml), 물(125ml) 및 중탄산나트륨(15g)의 교반 혼합물에 상기 용액을 가하고, 15분간 신속히 교반한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시키고 실리카겔 상에서 1 : 1헥산-에틸 아세테이트에 이어 순수한 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 크로마토그래프한다. 생성물 분획을 증발시키고 잔사를 고진공 처리하여 표제 화합물을 점성의 황색 오일로 생성한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.2-1.3(m, 6H), 3.0-3.35(m, 2H), 3.38(br,s,1H,D2O로 교환가능), 3.83(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.75(br,d, J=6.5Hz), 5.2-5.6(m, 2H), 5.73 및 5.89(모두 d, J=1.5Hz, 총 1H) 및 5.8-6.2(m, 1H).
[제조실시예 B]
A) 칼륨 카바모일옥시에틸 트리티오카보네이트
에탄올(5ml)에 수산화칼륨(0.132g)을 용해한 용액을 0℃ 내지 5℃에서 에탄올과 이황화탄소(0.56g)에 멀캅토에탄올카바메이트(0.3g)을 용해한 용액을 질소하에 교반하면서 가한다. 30분 교반한후 에테르를 반응용액에 가해, 생성된 표제 화합물을 황색 분말로써 수득하여 건조시킨다. 수득량 0.52g
B) 3-(1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)에틸)-4-(카바모일옥시에틸티오카보노티오일티오)-아제티딘-2-온
0.5ml의 이황화탄소와 0.8ml의 트리에틸아민을 함유한 20ml의 90%에탄올에 A)로부터 수득한 1g의 칼륨 카바모일옥시에틸트리티오카보네이트를 용해한다. 용액을 질소하에 0℃ 내지 5℃로 냉각하고 교반한다. 반응 혼합물에 12ml의 메틸렌 클로라이드중 1.2g의 3-(1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-아세톡시-아제티딘-2-온을 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 수성 시트르산, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조된 추출물을 증발시킨뒤 생성된 조생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 : 헥산(1 : 1)을 용출제로 하여 크로마토그래프하여 표제 화합물을 황색 오일로써 1.02g을 생성한다.
C) 1-(2-알릴옥시-1,2-디옥소-에틸)-3-(1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)-에틸)-4-카바모일 옥시에틸티오카보노티오일티오아제티딘-2-온
탄산칼슘(0.4g)을 함유한 메틸렌 클로라이드(3ml)와 일릴옥살릴 클로라이드(0.14ml)에 B)로부터 수득한 표제 화합물(0.45g)을 용해한 용액을 0℃로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(1ml)중 디이소프로필에틸아민(0.19ml)의 용액을 적가하면서 질소하에 교반한다. 10분후에 격렬하게 교반하면서 빙수 5ml를 반응 용액에 가하고 여과한다. 여액을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 에탄올-부재 클로로포름으로 희석한다. 생성된 표제 화합물 용액은 후술한 바와 같이 직접 표제 화합물의 분자내 폐환에 이용한 수 있다.
[실시예 1]
나트륨(5R,6S,8R)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트
A) 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-6-(1-[트리클로로에톡시카보닐옥시]-1-에틸)-펜엠-3-카복실레이트
0℃ 내지 5℃에서 5ml CH2Cl2중 0.80g의 분쇄시안화칼륨과 1.1g의 알릴-(5R,6S,8R)-6-(1-[트리클로로에톡시카보닐옥시]-에틸)-2-(2-하이드록시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트의 혼합물을 교반하고 1.1g의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 교반한뒤 25℃에서 6시간 교반한다. CH2Cl2-수성 NaHCO3중에서 완결지어, 건조시키고, 증발시켜 유기층을 실리카겔 상에서 에테르-CH2Cl2를 용출제로하여 크로마토그래프하여 표제 화합물을 황색 오일로 생성한다.
IR스펙트럼(CH2Cl2용액)ν max3500, 1795, 1750 및 1700Cm-1NMR(CDCl3) : δ 1.53(d, 3, J=7), 3.22(m,2), 3.90(dd,1 J=1.5 및 8.5), 4.32(d,2, J=7), 4.79(s,2), 4.5-5.0(m,4), 5.05-5.55(m,2), 5.66(d,1, J=1.5) 및 5.7-6.2(m, 1).
B) 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트
A)로부터의 생성물 0.47g, 0.45g의 아연말 0.6ml의 아세트산, 0.6ml의 물 및 6ml의 테트라하이드로푸란(THF)의 혼합물을 25℃에서 2시간 교반한다. 에틸 아세테이트 -H2O중에서 완결지어, 유기층을 건조 및 증발시켜, 25용량%에테르를 함유한 에테르와 디클로로메탄의 혼합물을 사용해 박층 크로마토그래프를 실시하여 표제 화합물을 연황색 거품상 물질로서 수득한다.
IR스펙트럼(CH2Cl2)ν max3400,1790,1710 및 1690Cm-1; H NMR(DMSO-D6) : δ 1.13(d,2, J=7), 3.20(m,2), 3.85(m,2), 4.14(t,2, J=7), 5.64(m,2), 5.1-5.5(m,2), 5.71(d,1, J=1.5), 5.7-6.2(m,1) 및 6.55(br.s.2,D2O로 교환가능).
C) 25℃에서 질소하에, B)로부터 제조된 화합물 1.2g, 0.55g의 나트륨 2-에틸헥사노에이트, 0.12g의 트리페닐포스핀 및 40ml의 건조 테트라하이드로푸란의 혼합물을 교반한다. 0.12g의 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐을 가하고 2시간 교반하고 100ml의 에테르를 가하고, 원심분리하여 에틸 아세테이트로 세척한다. 생성된 염을 물에 용해하여 10g의 역상 C-18실리카상에서 물을 용출제로 사용해 크로마토그래프한다. 순수한 분획을 합해 동결건조시켜 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득한다.
IR(뉴졸 멀)ν max 3500,1775,1700 및 1650-1660cm-1.
[실시예 2]
나트륨(5R, 6S, 6R)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트
A) 알릴-(5R,6S,8R)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-6-(1-하이드록시에틸)-펜엠-3-카복실레이트
1.8g의 2-(카바모일옥시)에탄티올, 4.4g의 제조실시예 A 생성물 및 80ml의 디클로로메탄의 혼합물을 0°내지 5℃에서 1시간 교반하면서 1.6ml의 디이소프로필에틸아민을 가한다. 혼합물을 실리카겔상에서 CH2Cl2중 아세톤을 용출제로 사용하여 그의 농도를 증가시켜 가며 (5-15%) 크로마토그래프한다. 순수한 분획을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하는데, 이는 실시예 1의 단계 B)생성물과 동일하다.
B) A)로부터 수득한 생성물을 실시예 1C)의 방법에 의해 탈보호시켜 표제 화합물을 생성한다.
[실시예 3]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트
알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸) 2-티온-페남-3-카복실레이트와 알릴(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-티올-펜엠-3-카복실레이트의 평형 혼합물 0.5g, 0.45g 의 2-카바모일옥시에틸요다이드, 10ml의 아세토니트릴, 5ml의 물 및 0.2g의 중탄산나트륨을 플라스크에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하여 0.55g의 알릴-(5R,6S,8R)-3-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트를 수득한다. 에틸아세테이트-H2O중에서 완결짓고, 건조하고, 유기층을 증발시킨뒤, 25용량%의 에테르를 함유한 에테르와 디클로로메탄의 혼합물을 사용해 박층크로마토그래피를 실시한다.
B) A)로부터의 생성물을 실시예 1단계 C)에 기술된 대로 탈보호하여 표제 화합물을 생성한다.
[실시예 4]
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트
A) 제조실시예 B에서 수득한 용액을 교반하면서, 환류시키는데 이때 여기에 클로로포름(5ml)중 트리에틸포스파이트(0.4ml)의 용액을 2시간에 걸쳐 가한다. 2시간 더 환류시킨 뒤 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 에틸아세테이트-헥산(1 : 4)을 용출제로 사용해 크로마토그래프하여 0.24g의 알릴-(5R,6S,8R)-3-(1-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)에틸)-2-(카바모일옥시에틸티오)펜엠-3-카복실레이트를 수득한다.
IR : 5.62μ
NMR : (CDCl3) : 1.5(d, J=cps)
3.18(dt, J=J=6.3cps)
3.90(dd, J=J=7.5, 1.5cps)
4.25(r, J=6cps)
4.85(s)
5.65(d, J=1.5cps)
B) 물(0.8ml)과 아세트산(2ml)을 함유한 테트라하이드로푸란(5ml)에 단계 A)의 펜엠 생성물(0.45g)을 용해한 용액을 질소하에 0℃에 냉각하고 교반하면서 아연말(1g)을 조금씩 가한다. 1.5시간 교반한후, 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시키고 그 잔사를 에틸아세테이트에 용해한다. 생성된 용액을 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 계속해 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발 건고시킨다. 에틸아세테이트 : 헥산으로부터 잔사를 결정화하여 0.273g의 알릴-(5R,5S,8R)-3-(1-하이드록시에틸)-2-(카바모일 옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트를 생성한다.
C) B)로부터 수득한 펜엠 생성물을 실시예 1의 단계 C)의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
다음 실시예에서 활성 성분은 나트륨 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실레이트이다.
[실시예 5]
주사용 분말(바이알 당)
g/바이알 g/바이알 g/바이알
활성 성분 0.5 1.0 2.0
멸균 분말
주사용 멸균수 또는 주사용 정균수, usp를 제조제에 사용한다.
[실시예 6]
주사제 용액 mg/ml mg/ml
활성 성분 100 500
메틸 파라벤 1.8 1.8
프로필파라벤 0.2 0.2
나트륨 비셀페이트 3.2 3.2
이타트륨 에데테이트 0.1 0.1
나트륨 셀퍼이트 2.6 2.6
주사용수 적당량을 가해 1.0 1.0ml로 한다.
제조방법
1. 파라벤을 주사용수 일부(총 용적의 85%)에 65°내지 70℃에서 용해한다.
2. 25°내지 35℃로 냉각한다. 나트륨 비설페이트, 이나트륨 에데테이트 및 나트륨 설페이트를 가해 용해시킨다.
3. 활성 성분을 가해 용해시킨다.
4. 주사용수를 가해 용액의 최종 용적을 맞춘다.
5. 용액을 0.22마이크론 막을 통해 여과하여 적절한 용기에 충진시킨다.
6. 고압멸균에 의해 유니트를 최종적으로 멸균한다.
[실시예 7]
주사액 제조용 분말(동결건조분말, 바이알당)
g/바이알 g/바이알
활성 성분 1.0 2.0
나트륨 시트레이트 0.05 0.10
주사용 멸균수 또는 주사용 정균수를 재조제에 사용한다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 화합물을 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산 존재하에 알칼리금속시 아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 5R,6S,8R-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)-펜엠-3-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사가능한 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, Pg는 하이드록시 보호그룹이며, Pr은 카복시 보호그룹이다.
  2. 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)펜엠-3-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사가능한 에스테르.
  3. 제2항에 있어서, 언급된 화합물의 알칼리 금속염인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 알칼리 금속염이 나트륨염인 화합물.
  5. 제2항에서 정의된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  6. 제3항에서 정의된 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  7. 제4항에서 정의된 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 혼합물로 이루어짐을 특징으로 하는 항균성 조성물.
  8. 하기 일반식(II)의 화합물을 구조식(III)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)펜엠-3-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사가능한 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R은 카바모일옥시에틸과 상이한 유기 라디칼이고, 특정 작용성 그룹은 필요한 경우에 보호된다.
  9. 하기 구조식(IVa, IVb)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)펜엠-3-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사가능한 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, 특정의 작용성 그룹은 필요한 경우에 보호되며, L은 이탈그룹이다.
  10. 하기 구조식(VI)의 화합물을 3가 유기인 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 5R,6S,8R-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카바모일옥시에틸티오)펜엠-3-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 가능한 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, 특정의 작용성 그룹은 필요한 경우에 보호된다.
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