JP2569455B2 - β−ラクタム誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用を有するβ−
ラクタム型抗菌剤の合成中間体として有用なβ−ラクタ
ム誘導体の新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタム型抗菌剤としては、チエナ
マイシン、イミペネム等のペネムまたはカルバペネム系
化合物や、セファレキシン等のセフェム、カルバセフェ
ムまたはオキサセフェム系化合物等種々のものが知られ
ている。また、これら化合物の合成方法としては、例え
ば、カルバペネム（もしくはペネム）系化合物について
は、カルバペネム骨格の２位にジフェニルホスホリルオ
キシ基を有する中間体を経由する特開昭５７−１２３１
８２号等記載の方法が、セフェム系化合物については、
セフェム骨格の３位にメタンスルホニルオキシ基を有す
る中間体を経由する特開平４−２１６８５号記載の方法
等が知られている。しかしながら、従来法は、工程数も
多く、反応操作も煩雑である等改善すべき点もあり、目
的とする抗菌剤を更に効率よく製造できる方法の開発が
望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、β−ラクタ
ム型抗菌剤の合成中間体として有用なβ−ラクタム誘導
体の新規製法及びそれを用いたβ−ラクタム型抗菌剤の
新規製法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
〔Ｉ〕で示されるβ−ラクタム誘導体の新規製法に関す
るものである。

【０００５】

【化９】 （但し、Ｒ^１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ
^２は水素原子またはエステル残基；Ｘは低級アルキル基
で置換されていてもよいメチレン基、硫黄原子または
式：−Ａ−ＣＨ_２−で示される基；Ａは硫黄原子、酸素
原子またはメチレン基；Ｗは水酸基の活性エステル残基
を表す。）

【０００６】本発明によれば、β−ラクタム誘導体
〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【０００７】

【化１０】

【０００８】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される１−アザ−３−チア−ビシクロアルカン化合
物またはその塩を脱硫剤の存在下塩基で処理し、次いで
生成物を水酸基の活性エステル化剤と反応させることに
より製造することができる。

【０００９】上記化合物〔Ｉ〕において、基Ｒ^１の具体
例としては、保護されていてもよいヒドロキシ基で置換
された炭素数１〜６のアルキル基または保護されていて
もよいアミノ基があげられる。基Ｘはメチレン基、メチ
ル基、エチル基等の低級アルキル基で置換されたメチレ
ン基、硫黄原子または式−Ａ−ＣＨ_２−で示される基で
あって、Ａが硫黄原子、酸素原子またはメチレン基であ
り、とりわけ基Ｒ^１が保護されていてもよいヒドロキシ
置換低級アルキル基である場合には、Ｘは低級アルキル
基で置換されていてもよいメチレン基または硫黄原子が
好ましく、基Ｒ^１が保護されていてもよいアミノ基であ
る場合、基Ｘは式−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−また
は−ＣＨ_２ＣＨ_２−で示される基であることが好まし
い。

【００１０】上記化合物〔Ｉ〕において、Ｗで示される
水酸基の活性エステル残基としては、例えば式：−Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ^０）_２〔式中、Ｒ^０は低級アルキル基また
はアリール基を表す〕で示されるジ低級アルキルホスホ
リル基またはジアリールホスホリル基；メタンスルホニ
ル基、トリフルオロメタンスルホニル基の如き置換もし
くは非置換低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホ
ニル基、ｐ−メトキシベンゼンゼンスルホニル基の如き
置換もしくは非置換フェニルスルホニル基等があげられ
る。

【００１１】また、上記化合物〔Ｉ〕の基Ｒ^１が保護さ
れたヒドロキシ置換低級アルキル基または保護されたア
ミノ基である場合、かかるヒドロキシ基及びアミノ基の
保護基としては、加水分解、酸処理、還元の如き常法に
より容易に除去しうる基をいずれも用いることができ
る。このようなヒドロキシ基の保護基としては、例えば
低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルキ
ル基（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置換
されていてもよいベンジル基）、トリ低級アルキルシリ
ル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシカル
ボニル（例えば、ニトロ基または低級アルコキシ基で置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基）等が
あげられる。一方、アミノ基の保護基としては、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンゾイ
ル基、ベンゼンスルホニル基、フェニル低級アルコキシ
カルボニル基、トリ低級アルキルシリル基、トリチル基
等があげられる。

【００１２】Ｒ^２で示されるエステル残基の例として
は、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基
か、或いはカルボキシル基の保護基となりうるエステル
残基があげられる。生体内で代謝を受け加水分解される
エステル残基としては、例えば式−Ｑ−ＯＣＯＲ、−Ｑ
−ＯＣＯ_２Ｒまたは−Ｑ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｑは低級アル
キレン基、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低
級アルカノイルオキシ低級アルキル基を表す。）で示さ
れる基があげられる。一方、カルボキシル基の保護基と
なりうるエステル残基としては、例えば低級アルキル
基、低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニト
ロベンジル基、低級アルコキシベンズヒドリル基があげ
られる。

【００１３】また、上記反応において、化合物〔ＩＩ〕
は塩の形でも使用することができ、かかる塩の具体例と
しては、ナトリウム塩の如きアルカリ金属塩または４級
アンモニウム塩等があげられる。

【００１４】本発明によれば、１−アザ−３−チア−ビ
シクロアルカン化合物〔ＩＩ〕の塩基処理は脱硫剤存在
下適当な溶媒中で実施することができる。塩基として
は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金
属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミドの如き
アルカリ金属アミド、トリエチルアミンの如きトリ低級
アルキルアミン、ピリジンの如き芳香族アミン等があげ
られる。脱硫剤としては、例えばトリフェニルホスフィ
ンの如きトリアリールホスフィン、トリエチルホスファ
イトの如きトリ（低級アルキル）ホスファイト、トリエ
チルホスフィンの如きトリ低級アルキルホスフィン、ト
リス（ジ低級アルキルアミノ）ホスファイト、ビス（ジ
低級アルキルアミノ−低級アルキル）ホスファイト等が
あげられる。溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニト
リル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等があげられる。本反応は
冷却下〜室温、とりわけ−４０℃〜０℃で実施するのが
好ましい。また、必要に応じ、上記本反応を更に効率よ
く進行させる目的で、リチウムブロミド、過塩素酸リチ
ウム等のリチウム塩を反応液中に添加することもでき
る。

【００１５】上記脱硫剤存在下での塩基処理により得ら
れる生成物は、次の構造を有すると考えられる。

【００１６】

【化１１】

【００１７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）上記生成物と水酸基の活性エステル化剤との反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。水酸基の活
性エステル化剤としては、例えばリン酸ジフェニル等の
如きリン酸ジアリール；リン酸ジエチル等の如きリン酸
ジ低級アルキル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸等の如き非置換もしくは置換低級アルカン
スルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホン酸等の如き非置換もしくは置換ベンゼンスル
ホン酸等のリン酸またはスルホン酸化合物の反応性誘導
体（例えば、対応酸ハライド、対応酸無水物等）があげ
られる。溶媒としては、例えば化合物〔ＩＩ〕の塩基処
理に際して例示した溶媒のほか、酢酸エチル、ジオキサ
ン等を使用することができる。本反応は冷却下〜室温、
とりわけ−４０℃〜０℃で実施するのが好ましい。かく
して得られるβ−ラクタム化合物〔Ｉ〕は、所望のカル
バペネム（もしくはペネム）系抗菌剤、或いはセフェム
系抗菌剤に適宜変換することができる。

【００１８】例えば、β−ラクタム誘導体〔Ｉ〕は、該
化合物と一般式〔ＩＩＩ〕

【００１９】

【化１２】

【００２０】（但し、Ｒ^４は有機基を表す。）で示され
るメルカプタン化合物またはその塩とを縮合反応させる
ことにより、一般式〔ＩＶ〕

【００２１】

【化１３】

【００２２】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるβ−ラクタム誘導体に変換することができ
る。

【００２３】上記反応で用いられるメルカプタン化合物
〔ＩＩＩ〕において、Ｒ^４で示される有機基の例として
は、既知カルバペネム（もしくはペネム）系抗菌剤或い
はセフェム系抗菌剤に使用されている基をいずれも使用
することができる。かかる基の具体例としては、例えば
メチル、エチル等の低級アルキル基；シクロヘキシル基
等のシクロアルキル基；フェニル基等の６〜８員アリー
ル基；ピロリジニル基等の４〜８員脂肪族複素環式基；
ピリジル基、チアゾリル基等の４〜８員芳香族複素環式
基等があげられる。さらにこれらの基は１以上の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ば、低級アルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；モノ
−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；メルカプト基；
低級アルキルチオ基；アミジノ基；グアニジノ基；カル
バモイル基；チオカルバモイル基；スルファモイル基；
シアノ基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル
基；アラルキルオキシカルボニル基；オキソ基；ハロゲ
ノ基；シクロヘキシル基等の炭素数３〜８のシクロアル
キル基；フェニル基等の６〜８員アリール基；ピロリジ
ニル基等の４〜８員脂肪族複素環式基；ピリジル基、チ
アゾリル基等の４〜８員芳香族複素環式基等があげられ
る。

【００２４】また、メルカプタン化合物〔ＩＩＩ〕は、
上記以外に、本願出願人による特願平３−３０５７２５
に記載の一般式〔ＩＩＩ−ａ〕

【００２５】

【化１４】 （但し、Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基を表す。）で示される化合物を好適に用いるこ
とができる。

【００２６】上記メルカプタン化合物〔ＩＩＩ〕は塩の
形でも使用することができ、かかる塩の具体例として
は、アルカリ金属塩、トリ低級アルキルアンモニウム塩
等があげられる。

【００２７】化合物〔Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との縮合
反応は、適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、
酢酸エチル等）中、塩基（例えば、トリ低級アルキルア
ミン、４−ジ低級アルキルアミノピリジン等）の存在下
又は非存在下に実施することができる。

【００２８】かくして得られる化合物〔ＩＶ〕におい
て、基Ｒ^１が保護されたヒドロキシ低級アルキル基もし
くは保護されたアミノ基であるか、又は／及び基Ｒ^２が
エステル残基である場合、所望により当該保護基又は／
及びエステル残基を除去することにより、一般式〔ＩＶ
−ａ〕

【００２９】

【化１５】

【００３０】（但し、Ｒ¹¹はヒドロキシ低級アルキル基
またはアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を表
す。）で示される化合物またはその塩を得ることがで
き、保護基またはエステル残基の除去は常法に従って実
施できる。更に、化合物〔ＩＶ−ａ〕またはその塩は、
常法により、エステル化することにより一般式〔ＩＶ−
ｂ〕

【００３１】

【化１６】

【００３２】（但し、Ｒ^２１はエステル残基を表し、他
の記号は前記と同一意味を表す。）で示される化合物に
変換することができる。

【００３３】上記化合物〔ＩＶ〕のうち、基Ｒ^１が保護
されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基であ
り、Ｘがメチル基で置換されていてもよいメチレン基ま
たは硫黄原子である化合物は、カルバペネム（もしくは
ペネム）系抗菌剤として有用な化合物である。一方、基
Ｒ^１が保護されていてもよいアミノ基であり、Ｘが式：
−Ａ−ＣＨ_２−で示される基であり、Ａが硫黄原子、酸
素原子またはメチレン基である化合物は、セフェム、オ
キサセフェムまたはカルバセフェム系抗菌剤の合成中間
体として有用な化合物であり、該化合物は、例えば特開
平４−２１６８５号記載の方法に準じて所望のセフェム
系抗菌剤等に変換することができる。

【００３４】上記化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｒ^１が保護さ
れていてもよい１−ヒドロキシエチル基であり、Ｘがエ
チリデン基である化合物〔Ｉ〕と上記メルカプタン化合
物〔ＩＩＩ−ａ〕とを縮合反応させることにより得られ
る一般式〔ＩＶ−ｃ〕

【００３５】

【化１７】

【００３６】（但し、Ｒ^６は水素原子または水酸基の保
護基；他の記号は前記と同一意味を表す。）で示される
１−メチルカルバペネム誘導体は、グラム陰性菌及び陽
性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた抗菌作用を
示し、ジヒドロペプチダーゼＩに対する安定性が高い等
種々の優れた特長を有する化合物である。

【００３７】上記本発明方法において、原料化合物〔Ｉ
Ｉ〕にはその不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在し
うるが、原料として光学活性化合物〔ＩＩ〕を用いた場
合、反応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化
することなく化合物〔Ｉ〕及び化合物〔ＩＶ〕へと変換
することができる。また、原料化合物〔ＩＩ〕から
〔Ｉ〕への変換反応とそれに続く化合物〔ＩＶ〕への変
換反応においては、化合物〔Ｉ〕は常法により容易に単
離することができるが、単離することなく化合物〔Ｉ
Ｉ〕から〔ＩＶ〕への変換を同一反応容器内で行うこと
も可能である。

【００３８】尚、本発明における原料化合物〔ＩＩ〕は
新規化合物であり、該化合物〔ＩＩ〕は、例えば Ａ）一般式〔Ｖ〕

【００３９】

【化１８】

【００４０】（但し、Ｚはチオール基の保護基；他の記
号は前記と同一意味を表す。）で示されるアゼチジノン
化合物と一般式〔ＶＩ〕

【００４１】

【化１９】

【００４２】（但し、Ｒ^２は前記と同一意味を表す。）
で示されるグリオキシル酸エステルとを適当な溶媒（例
えば、ベンゼン、クロロホルム、アセトニトリル等）
中、加熱下に反応させるか、或いは Ｂ）化合物〔Ｖ〕と一般式〔ＶＩＩ〕

【００４３】

【化２０】

【００４４】（但し、Ｙ^２はハロゲン原子；Ｒ^２は前記
と同一意味を表す。）で示されるハロゲノグリオキシル
酸エステルとを適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム
等）中塩基（例えば、２，６−ルチジン、ピリジン等）
の存在下に反応させた後生成物を還元するかして一般式
〔ＶＩＩＩ〕

【００４５】

【化２１】

【００４６】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とし、次いで、該化合物〔ＶＩＩＩ〕
を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）
中塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン等）の存在下または非存在下ハロゲン化剤
（例えば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、三臭
化リン、三塩化リン、メタンスルホニルクロリド等）で
処理して一般式〔ＩＸ〕

【００４７】

【化２２】

【００４８】（但し、Ｙ³ はハロゲン原子；他の記号は
前記と同一意味を表す。）で示される化合物とし、更
に、該化合物〔ＩＸ〕を適当な溶媒（ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、酢酸エチル等）中塩基
（トリエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン、ナト
リウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属アミド等）で処理して閉環させることにより製
造することができる。チオール基の保護基（Ｚ）は、化
合物〔ＩＸ〕の塩基処理による閉環反応の際に除去さ
れ、かかる保護基Ｚの具体例としては、例えば２，２−
ビス（低級アルコキシカルボニル）エチル基、２，２−
ジシアノエチル基、２−低級アルコキシカルボニルエチ
ル基、２−シアノエチル基等があげられる。

【００４９】また、上記原料化合物〔Ｖ〕は、常法に準
じ、例えば一般式〔Ｘ〕

【００５０】

【化２３】

【００５１】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアゼチジノンカルボン酸化合物と一般式〔Ｘ
Ｉ〕

【００５２】

【化２４】

【００５３】（但し、Ｚは前記と同一意味を表す。）で
示される化合物とを適当な溶媒（例えば、アセトニトリ
ル等）中縮合剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、
ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下に反応さ
せるか、或いは一般式〔ＸＩＩ〕

【００５４】

【化２５】

【００５５】（但し、Ａｃはアセチル基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示されるアセトキシ
アゼチジン化合物と一般式〔ＸＩＩＩ〕

【００５６】

【化２６】 （但し、Ｍは水素原子、ナトリウム原子またはリチウム
原子；Ｘ^１は式：−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−また
は−ＣＨ_２ＣＨ_２−；Ｚは前記と同一意味を表す。）で
示される化合物とを反応させることにより製造すること
ができる。なお、本明細書及び特許請求の範囲におい
て、低級アルキル基、低級アルキレン基及び低級アルコ
キシ基の好ましい例としては、炭素数１〜６のものがあ
げられ、低級アルカノイル基及び低級アルケニル基とし
ては炭素数２〜８のものが、更に低級アルケノイル基及
びシクロアルキル基としては炭素数３〜８のものがあげ
られる。

【００５７】

【実施例】

実施例１ （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）
−１−カルボキシエチル〕−２−アゼチジノン２６．７
ｇをアセトニトリル５００ｍｌにけん濁し、カルボニル
ジイミダゾール１４．６ｇを加え、室温で３０分間かく
拌する。反応液にメルカプトメチルマロン酸ジエチルエ
ステル２０．３ｇを加えて室温で２０分間かく拌し、反
応液から溶媒を減圧下に留去する。残さにジエチルエー
テル５００ｍｌを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製する
ことにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニ
ル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−２−アゼチジノ
ン３３ｇを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３０８０，１７６５，１７３
５，１６９０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ），１．
１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．８−３．０（ｍ，１Ｈ），３．３４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），４．
２−４．３（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

【００５８】（２）本品１ｇ及びグリオキシル酸エチル
エステル０．７６ｇをベンゼン１０ｍｌに溶解し、モレ
キュラーシーブ４Ａ（ナカライテスク社製の商品名）１
０ｇを充填した冷却管を装着した反応容器中で２時間加
熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）にて精製することにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−１
−（１−ヒドロキシ−１−エトキシカルボニルメチル）
−２−アゼチジノン１．０ｇを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：３４５０，１７７０，１７
４８，１６９０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６＋０．０８（ｓ＋
ｓ，６Ｈ），０．８７＋０．８８（ｓ＋ｓ，９Ｈ），
１．２−１．４（ｍ，１５Ｈ），２．９−３．１（ｍ，
２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０−４．４（ｍ，９
Ｈ），５．３０＋５．４６（ｄ＋ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ）

【００５９】（３）本品０．７８ｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｍｌ溶液に−５０℃でピリジン０．２１ｍｌ及び
チオニルクロリド０．１７ｍｌを滴下し、該混合物を−
５０〜−４０℃で３０分間かく拌する。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、洗浄後、有機層を分取する。該有機層を
乾燥後、溶媒を留去する。残さ〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エト
キシカルボニル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−１
−（１−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル）−２
−アゼチジノン〕（０．８ｇ）をジメチルホルムアミド
に溶解し、該溶液に−２０℃でトリエチルアミン０．２
１ｍｌを加え、−２０〜０℃で１時間かく拌する。反応
液に酢酸エチル１０ｍｌを加えた後、洗浄し、有機層を
分取する。該有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製することにより、
（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−５−メチル−
４，８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸エチルエステ
ル０．２０ｇを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７７９、１７４５、１６
９０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ^＋−１５），３４４
（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８（ｓ，３Ｈ），０．
１０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２０
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，３．０Ｈｚ），３．５６（ｑｕｉｎｔｅｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），
４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．７９（ｓ，１Ｈ）

【００６０】（４）本品２０ｍｇとトリフェニルホスフ
ィン１６ｍｇをトルエン１ｍｌに溶解し、該溶液に−４
０℃でｔｅｒｔ−ブトキシカリウム７ｍｇを加え、−４
０〜−２０℃で３０分間かく拌する。反応液に同温でク
ロロリン酸ジフェニル１５ｍｇのアセトニトリル０．５
ｍｌ溶液を加え、０℃まで徐々に昇温させる。反応液を
濃縮し、残さを薄層クロマトグラフィー（溶媒；酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製することにより、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ジフェニル
ホスホリルオキシ−１−メチルカルバペン−２−エム−
３−カルボン酸エチルエステル（油状物）２０ｍｇを得
る。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６０１（Ｍ^＋），５４４（Ｍ^＋−
５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．
８７（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，９Ｈ），３．
２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ），
３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．４（ｍ，１
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）

【００６１】実施例２ （１）対応化合物を実施例１（２）と同様に処理して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオカル
ボニル｝エチル〕−１−（１−ヒドロキシ−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−２−アゼチジ
ノンを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０ −０．１０（ｍ，６
Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，１
２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．３−３．５
（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），４．０−
４．５（ｍ，７Ｈ），５．３−５．６（ｍ，３Ｈ），
７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），８．２−８．３（ｍ，２
Ｈ）

【００６２】（２）本品を実施例１（３）と同様に処理
して、（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−５−メチ
ル−４，８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７８６、１７４２、１６
８２ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５（ｓ，３Ｈ），０．
０７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．２０
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２２（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，３．０Ｈｚ），３．４９（ｑｕｉｎｔｅｔ，３
Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），
４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３．０Ｈ
ｚ），５．３１及び５．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１
３．１Ｈｚ），５．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）

【００６３】（３）本品を実施例１（４）と同様に処理
することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６−０．０７（ｍ，６
Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２−１．３（ｍ，６
Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．０
Ｈｚ），３．３−３．６（ｍ，１Ｈ），４．１−４．３
（ｍ，２Ｈ），５．２３及び５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，
Ｊ＝１３．８Ｈｚ），７．０−７．６（ｍ，１０Ｈ），
７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）

【００６４】実施例３ （１）（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）
−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチ
オカルボニル｝エチル〕−２−アゼチジノン１．４ｇ及
びピバロイルオキシメチルオキサリルクロリド０．６４
ｇをジクロロメタンに溶解し、該溶液に氷冷下２，６−
ルチジン０．３４ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン１０ｍｇを加えて同温度で３０分間かく拌する。反
応液に（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）
−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチ
オカルボニル｝エチル〕−２−アゼチジノン０．６４ｇ
及び２，６−ルチジン０．３４ｍｌを更に添加し、３０
分間かく拌する。反応液を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７）１００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製することにより、（３
Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオカル
ボニル｝エチル〕−１−ピバロイルオキシメチルオキシ
オキサリル−２−アゼチジノン１．７２ｇを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１８０９，１７５２，１７３
２，１７０１ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．００（ｓ，３Ｈ），０．
０６（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．１７
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（ｓ，９
Ｈ），１．２８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２
９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２−３．６
（ｍ，５Ｈ），４．２−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２５
（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４−４．５（ｍ，
１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）

【００６５】（２）本品１．７ｇを酢酸１０ｍｌ及びジ
クロロメタン１０ｍｌの混液に溶解し、該溶液に氷冷下
亜鉛５ｇを加え３０分間かく拌する。不溶物をセライト
を用いてろ去し、ろ液を減圧留去する。残さをジクロロ
メタンで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製す
ることにより、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−
〔（１Ｒ）−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニ
ル）エチルチオカルボニル｝エチル〕−１−〔１−ヒド
ロキシ−１−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）メチル〕−２−アゼチジノン１．５２ｇを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４６０，１７５４，１６９
２ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６２０（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．
８８（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１−
１．４（ｍ，１８Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），
３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，７．４Ｈｚ），
３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０−４．
３（ｍ，７Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），５．３０＋５．５２（ｄ＋ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），５．７−５．９（ｍ，２Ｈ）

【００６６】（３）本品を実施例１（３）と同様に処理
することにより、（５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−５
−メチル−４，８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビ
シクロ〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステルを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７６５、１６９１ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ^＋−１５）、４３０
（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．
８８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２１
（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，６Ｈ），２．９−
３．０（ｍ，１Ｈ），３．４−３．６（ｍ，１Ｈ），
４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），４．５−４．６（ｍ，１
Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８
３（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）

【００６７】（４）本品を実施例１（４）と同様に処理
することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステルを得る。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６８７（Ｍ^＋）、６３０（Ｍ^＋−
５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．
８６（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，１５Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．６（ｍ，１
Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）

【００６８】実施例４ （１）対応化合物を実施例３（１）と同様に処理して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−
｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオカル
ボニル｝エチル〕−１−イソブチリルオキシメチルオキ
シオキサリル−２−アゼチジノンを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１８１０，１７５３，１７
３７，１７０５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ，３Ｈ），０．
５８（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），１．１−
１．４（ｍ，１８Ｈ），２．５−２．８（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．７（ｍ，５Ｈ），４．１−４．５（ｍ，６
Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）

【００６９】（２）本品を実施例３（２）と同様に処理
して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）
−１−｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチ
オカルボニル｝エチル〕−１−〔１−ヒドロキシ−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル〕−２−アゼチジノンを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３７，１７５４，１６８５ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６０６（Ｍ⁺ −５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．
８８（ｓ，９Ｈ），１．１−１．４（ｍ，１８Ｈ），
２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２
Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７
（ｍ，１Ｈ），４．５−４．５（ｍ，７Ｈ），５．３−
５．６（ｍ，１Ｈ），５．７−６．０（ｍ，２Ｈ）

【００７０】（３）本品を実施例１（３）と同様に処理
して、（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−５−メチ
ル−４，８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸イソブチリル
オキシメチルエステルを得る。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：１７６６，１６９１，１４７
１ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，３Ｈ），０．
０８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１−
１．３（ｍ，１２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，４．８Ｈｚ），４．２３
（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，
７．２Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）

【００７１】（４）本品を実施例１（４）と同様に処理
して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ジフ
ェニルホスホリルオキシ−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸イソブチリルオキシメチルエステ
ルを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７８０，１７６２，１４
９０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：６５８（Ｍ^＋−１５），６１６
（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ），０．
８７（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，１２Ｈ），
２．５５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，６．２Ｈｚ），３．４４（ｍ，１Ｈ），
４．０−４．６（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１
０Ｈ）

【００７２】実施例５ （１）対応化合物を実施例１（２）と同様に処理して、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ヂメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−２−
｛２，２−ビス（エトキシカルボニル）エチルチオカル
ボニル｝エチル〕−１−（１−ヒドロキシ−１−アリル
オキシカルボニルメチル）−２−アゼチジノンを得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０ −０．１０（ｍ，６
Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ，１
２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４
（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），４．０−
４．５（ｍ，７Ｈ），４．６−４．８（ｍ，２Ｈ），
５．２−５．６（ｍ，３Ｈ），５．９−６．１（ｍ，１
Ｈ）

【００７３】（２）本品を実施例１（３）と同様に処理
して、（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−５−メチ
ル−４，８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシクロ
〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸アリルエステ
ルを得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７７９、１７４５、１６
９０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ^＋−５７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．６３（ｓ，３Ｈ），０．
７８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
７，２．９Ｈｚ），３．５５（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１−４．３（ｍ，１Ｈ），４．
５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，２．９Ｈｚ），４．６
−４．８（ｍ，２Ｈ），５．３−５．５（ｍ，２Ｈ），
５．８４（ｓ，１Ｈ），５．８−６．０（ｍ，１Ｈ）

【００７４】実施例６ （１）（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン４．
５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌにけん濁し、トリ
フェニルホスフィン２３．４ｇを加え１０分間かく拌
後、アゾジカルボン酸ジエチル１４ｍｌを−１０℃以下
で滴下し、同温度で１０分間かく拌する。反応混合物
に、チオ酢酸６．３ｍｌを−１０℃以下で滴下し、同温
度で２時間かく拌後、溶媒を留去する。残さをジイソプ
ロピルエーテルで結晶化し、結晶をろ去後、ろ液を減圧
濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：エタノール＝９８：２）で精製
することにより、（４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−ピ
ロリドン３．８ｇを油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２９（ｄｄ，１Ｈ），
２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．
３１（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．１
０−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１７（ｂ，
１Ｈ）

【００７５】（２）本品４．８ｇ、トルエン１００ｍｌ
及びローソン試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，
４−ジスルフィド〕６．１ｇの混合物を１５分間加熱還
流後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５：
５）で精製することにより、（４Ｓ）−アセチルチオピ
ロリジン−２−チオン３．６ｇを無色針状晶として得
る。 ｍ．ｐ．９１−９２℃ 〔α〕_Ｄ ^２０−５７．５゜（ｃ＝１、メタノール）

【００７６】（３）本品３．６ｇ及び１６％アンモニア
−メタノール溶液３６ｍｌの混合物を氷冷下３０分間か
く拌する。反応液から溶媒を留去後、残さにトルエン３
６ｍｌを加え濃縮することにより、（４Ｓ）−４−メル
カプトピロリジン−２−チオン２．７ｇを粗生成物とし
て得る。本品は精製することなく次工程に用いた。

【００７７】（４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−メチ
ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル２０ｍｇをアセトニトリル１ｍｌに
溶解し、窒素気流下−２０℃で上記（３）で得られた
（４Ｓ）−４−メルカプトピロリジン−２−チオン４．
３ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．１
ｍｇを加え、徐々に０℃になるように２時間かく拌す
る。反応液を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残さを薄層クロマトグラフィー（溶媒；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：５）で精製することによ
り、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−〔（４
Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ〕−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル７ｍｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．１４３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３６（（Ｍ^＋−３４）

【００７８】実施例７ （１） （５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル〕−５−メ
チル−４、８−ジオキソ−１−アザ−３−チア−ビシク
ロ〔４．２．０〕オクタン−２−カルボン酸イソブチリ
ルオキシメチルエステル５００ｍｇ及びトリフェニルホ
スフィン２７７ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、窒素
気流下−４０℃でかく拌しつつｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム１３０ｍｇを加え、該混合物を同温にて５０分間攪
かく拌する。該反応液にクロロリン酸ジフェニル３１２
ｍｇのアセトニトリル１０ｍｌ溶液を−４０℃で滴下
し、４０分間かく拌する。反応液に（４Ｓ）−４−メル
カプトピロリジン−２−チオン１５５ｍｇ及びジイソプ
ロピルエチルアミン１４８ｍｇを加え、−２０℃で８０
分間、−５℃で１．５時間かく拌する。反応液を０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−
ヘキサン；酢酸エチル：クロロホルム＝５：５：１）で
精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−２−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−
４−イルチオ〕−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボン酸イソブチリルオキシメチルエステル２４８
ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．１４２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３３４７，１７７１，１５９
０，１５３７

【００７９】（２）本品１０ｍｇをテトラヒドロフラン
０．２ｍｌに溶解し、酢酸０．００６ｍｌ及びテトラブ
チルアンモニウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液０．０７２ｍｌを加え、３日間室温でかく拌す
る。反応液を酢酸エチルで希釈後、洗浄し、有機層を分
取する。該有機層を乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチ
ル）で精製することにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−〔（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチ
オ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチ
リルオキシメチルエステル５ｍｇを無色針状晶として得
る。 ｍ．ｐ．１５８−１５９℃

【００８０】参考例１ （１）マロン酸ジエチルエステル８０ｇ、パラホルムア
ルデヒド３０ｇ、酢酸カリウム５ｇ、酢酸第二銅１水和
物５ｇ及び酢酸２００ｍｌの混合物を９０〜１００℃で
２時間加熱する。反応液から酢酸を減圧留去し、残さを
減圧蒸留することにより、ビス（エトキシカルボニル）
エチレン４４ｇを得る。 ｂ．ｐ．９０−９３℃（１．３ｍｍＨｇ）

【００８１】（２）本品をチオ酢酸２２ｇ及びチオ酢酸
カリウム５００ｍｇのテトラヒドロフラン５００ｍｌに
溶液に氷冷かく拌下滴下する。反応液から溶媒を留去
し、残査にジエチルエーテルを加え、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残さに２Ｎ塩酸−エタノールを加え、室温
で１４時間かく拌する。反応液から溶媒を留去し、残査
を減圧蒸留することにより、メルカプトメチルマロン酸
ジエチルエステル１８．３ｇを得る。 ｂ．ｐ．７８−８２℃（１ｍｍＨｇ）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｔ，６Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），３．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，７．３
Ｈｚ），３．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．
２３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）

【００８２】参考例２ （１）塩化イソブチリル４２５ｇに塩化亜鉛８５０ｍｇ
及びパラホルムアルデヒド１１９ｇを加えて９０〜１０
０℃で８時間加熱する。反応液を蒸留（３回）し、沸点
１２０〜１３０℃の画分を集めることにより、イソ酪酸
クロロメチルエステル３１１ｇを得る。

【００８３】（２）シュウ酸モノベンジルエステル・テ
トラｎ−ブチルアンモニウム塩３．５３ｋｇ及び上記
（１）で調製したイソ酪酸クロロメチルエステル１．１
３ｋｇをアセトン４リットルに溶解し。該溶液を一夜か
く拌する。反応液からアセトンを減圧留去し、残さを酢
酸エチルに溶解し、該溶液を洗浄、乾燥後溶媒を留去す
ることにより、シュウ酸ベンジルイソブチルオキシメチ
ルエステル２．２２ｋｇ（淡黄色油状物）を得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７５４ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ^＋）

【００８４】（３）本品２８ｇを酢酸エチル２００ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素５ｇを加え、加圧下
で８時間接触還元する。反応液から触媒をろ去し、ろ液
を濃縮することにより、シュウ酸モノイソブチリルオキ
シメチルエステル１８ｇ（無色油状物）を得る。 ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１７５６ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ^＋）

【００８５】（４）本品２６ｇをメチレンクロリド２０
０ｍｌに溶解し、該溶液に塩化オキザリル１７ｇを加え
て室温で３時間かく拌する。反応液を濃縮し、残さにベ
ンゼン５０ｍｌを加えて減圧留去（３回）した後、残さ
を蒸留することにより、シュウ酸クロリドイソブチリル
オキシメチルエステル１５ｇ（無色油状物）を得る。 ｂ．ｐ．７８−８０℃（１ｍｍＨｇ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^-1：１７６８ Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ⁺ ）

【００８６】

【発明の効果】本発明方法によれば、新規化合物である
１−アザ−３−チア−ビシクロアルカン化合物〔ＩＩ〕
を原料化合物として用いることにより、カルバペネム
（もしくはペネム）系及びセフェム系抗菌剤等の合成中
間体として有用なβ−ラクタム誘導体〔Ｉ〕及び抗菌剤
として有用な化合物〔ＩＶ〕を簡便な操作で効率よく製
造することができる。例えば、本発明方法においては、
化合物〔ＩＩ〕の上記脱硫剤存在下での塩基処理と活性
エステル化、及びそれに続くメルカプタン化合物〔ＩＩ
Ｉ〕との縮合反応は、同一反応容器内で実施することが
できるという特長を有する。

【００８７】また、特開昭５７−１２３１８２号等記載
の従来法では、Ｒ^２で示される基がイソブチリルオキシ
メチル基等の脱離しやすいエステル残基である化合物
〔Ｖ〕を製造するに際し、Ｒ^２が当該エステル残基であ
る対応原料化合物を使用した場合には、該エステル残基
が反応操作中に脱離してしまうという難点があったが、
本発明方法では、反応操作中のエステル残基の脱離を伴
わずに実施することができるため、目的とする化合物
〔ＩＶ〕を効率よく取得できる。更に、本発明方法は、
特開昭５７−１２３１８２号記載の方法のようにジアゾ
化合物型中間体を経由しないため、取扱いに注意を要す
るスルホニルアジド等の如きアジド化合物を使用するこ
となく実施できるという特長をも有する。

【００８８】更にまた、本発明のβ−ラクタム誘導体
〔Ｉ〕から誘導されるカルバペネム化合物〔ＩＶ−ｃ〕
もしくはその薬理的に許容しうる塩は、抗菌剤として非
常に優れた諸特性を有する新規化合物である。例えば、
化合物〔ＩＶ−ｃ〕もしくはその薬理的に許容しうる塩
は、エシェリシア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、スタ
フィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、
シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）等のグラ
ム陽性菌及びグラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に
対し優れた抗菌活性を有し、かつ病原性の臨床分離株に
対しても高い抗菌活性を有するため、感染症に対して優
れた治療効果を示す。また、化合物〔ＩＶ−ｃ〕は、特
開平２−４９７８３号に記載された２位の置換基が２−
オキソピロリジン−４−イルチオ基である化合物と比較
して、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．
ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エシェリシア・コリ（Ｅ．
ｃｏｌｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ）、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ．ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ）に対し２倍から４倍以上強い抗菌活
性を有する。

【００８９】更に、化合物〔ＩＶ−ｃ〕もしくはその薬
理的に許容しうる塩は、１−メチルカルバペネム骨格の
２位を２−チオキソピロリジン−４−イルチオ基とする
ことにより、デヒドロペプチダーゼＩに対してもより一
層高い安定性を示すという優れた特性を有する。例え
ば、上記特開平２−４９７８３号記載化合物と比較し
て、化合物〔ＩＶ−ｃ〕はデヒドロペプチダーゼＩに対
して２倍以上優れた安定性を示す。また、化合物〔ＩＶ
−ｃ〕はもしくはその薬理的に許容しうる塩は、高い経
口吸収性を示し、高い治療効果を発揮するという特長を
も有する。例えば、スタフィロコッカス・アウレウス
（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染マウスに化合物〔ＩＶ−ｃ〕
を経口投与した場合、上記特開平２−４９７８３号記載
化合物を経口投与したときに較べて、２〜８倍高い治療
効果を示す。更に、化合物〔ＩＶ−ｃ〕はもしくはその
薬理的に許容しうる塩は、胆汁への移行性が高いため、
胆道感染に対して特に有効である。また、化合物〔ＩＶ
−ｃ〕はもしくはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性
であり、医薬として高い安全性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 499/897 Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｂ 505/00 Ｚ 513/04 ３９１ 499/06 515/04

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、Ｒ^１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ
   ^２は水素原子またはエステル残基；Ｘは低級アルキル基
   で置換されていてもよいメチレン基、硫黄原子または
   式：−Ａ−ＣＨ_２−で示される基；Ａは硫黄原子、酸素
   原子またはメチレン基を表す。）で示される１−アザ−
   ３−チア−ビシクロアルカン化合物またはその塩を脱硫
   剤の存在下塩基で処理し、次いで生成物を水酸基の活性
   エステル化剤と反応させることを特徴とする一般式
   〔Ｉ〕 【化２】 （但し、Ｗは水酸基の活性化エステル残基を表し、他の
   記号は前記と同一意味を表す。）で示されるβ−ラクタ
   ム誘導体またはその塩の製法。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が保護されていもよい１−ヒドロ
   キシエチル基であり、Ｘがエチリデン基である請求項１
   記載の製法。
3. 【請求項３】 一般式〔ＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ^１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ
   ^２は水素原子またはエステル残基；Ｘは低級アルキル基
   で置換されていてもよいメチレン基、硫黄原子または
   式：−Ａ−ＣＨ_２−で示される基；Ａは硫黄原子、酸素
   原子またはメチレン基を表す。）で示される１−アザ−
   ３−チア−ビシクロアルカン化合物またはその塩を脱硫
   剤の存在下塩基で処理し、次いで生成物を水酸基の活性
   エステル化剤と反応させて一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、Ｗは水酸基の活性エステル残基を表し、他の記
   号は前記と同一意味を表す。）で示される化合物とし、
   該化合物を一般式〔ＩＩＩ〕 【化５】 （但し、Ｒ^４は有機基を表す。）で示されるメルカプタ
   ン化合物またはその塩と縮合反応させることを特徴とす
   る一般式〔ＩＶ〕 【化６】 （但し、記号は前記と同一意味を表す。）で示されるβ
   −ラクタム誘導体の製法。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＶ〕で示されるβ−ラクタ
   ム誘導体において、Ｒ^１が保護されたヒドロキシ置換低
   級アルキル基もしくは保護されたアミノ基であるか、ま
   たは／及びＲ^２がエステル残基である場合、当該保護基
   または／及びエステル残基を除去する請求項３記載の製
   法。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が保護されていてもよい１−ヒド
   ロキシエチル基であり、Ｘがエチリデン基であり、化合
   物〔ＩＩＩ〕が一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化７】 （但し、Ｒ⁵ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ低級アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級ア
   ルキル基；他の記号は前記と同一意味を表す。）で示さ
   れる化合物である請求項３記載の製法。
6. 【請求項６】 一般式〔ＩＩ〕 【化８】 （但し、Ｒ^１は保護されていてもよいヒドロキシ置換低
   級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ
   ^２は水素原子またはエステル残基；Ｘは低級アルキル基
   で置換されていてもよいメチレン基、硫黄原子または
   式：−Ａ−ＣＨ_２−で示される基；Ａは硫黄原子、酸素
   原子またはメチレン基を表す。）で示される１−アザ−
   ３−チア−ビシクロアルカン化合物またはその塩。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が保護されていてもよい１−ヒド
   ロキシエチル基であり、Ｘがエチリデン基である請求項
   ６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が保護されていてもよいアミノ基
   であり、Ｘが式：−Ｓ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−また
   は−ＣＨ_２ＣＨ_２−で示される基である請求項６記載の
   化合物。