JP2000191680A - カルバペネム誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗菌活性を有するカルバペネム化合物を製造す
る際の重要中間体であるカルバペネム誘導体およびその
製造方法を提供する。 【解決手段】次の構造を有する（１ａ）または（１
ｂ）。 【化１】 （式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を
表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、ＰＮＢはｐ
−ニトロベンジル基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗菌活性を有するカ
ルバペネム化合物を製造する際の重要中間体であるカル
バペネム誘導体、およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭６０−１９７８７号公報、特開昭
６０−１０４０８８号公報、および特開平３−２６４５
８６号公報において優れた抗菌活性を有するカルバペネ
ム化合物が記載されており、その製造方法としては、特
開昭６２−１０３０８４号公報、あるいはＨｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２１，２９（１９８４）に記載
された方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの方法
は、例えばジフェニル クロロホスフェートのような比
較的高価であるか、あるいは工業的に必ずしも入手の容
易でない活性エステル化剤を使用する必要がある。ま
た、特開平３−１５３６８７号公報には、一般式（８）

【化８】 〔式中、Ｒ⁵ またはＲ⁶ の１つは水素であり、Ｒ⁵ また
はＲ⁶ の別の１つは１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ
⁷ はクロロ置換フェニル基を示す。〕で表されるカルバ
ペネム化合物中間体を経由するカルバペネム類の製造方
法が開示されている。しかし、この方法で用いるビス
（クロロ置換フェニル）クロロホスフェートも、その工
業的入手は容易ではない。さらに、これらの方法は後記
一般式（６）で表されるチオール化合物の種類によって
は反応性が異なり、収率の低い場合もある。従って、工
業的製造法という観点からさらに優れた方法が望まれて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、後記一般式
（２）あるいは（５）で表される化合物から、一般式
（１）

【化９】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、水素原
子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³
は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、ＱおよびＹ
は、それぞれ独立して、アリールオキシ基またはアリー
ルアミノ基を示す。ただしＱおよびＹがともにアリール
オキシ基である場合を除く。〕で表される化合物が容易
に得られること、そしてこれらの化合物を一般式（６） ＨＳ−Ｒ⁴ （６） 〔式中、Ｒ⁴ は、有機基を意味する。〕で表されるチオ
ール化合物もしくはそのチオール化合物と塩基との塩で
処理した場合、一般式（７）

【化１０】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は、前記と同じ意
味を有する。〕で表される置換カルバペネム誘導体が、
収率良く得られることを見いだし、本発明を完成したも
のである。

【０００５】すなわち、本発明は、第１に、前記一般式
（１）で表されるカルバペネム誘導体、第２に、Ａ）
一般式（２）

【化１１】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、水素原
子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³
は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、およびＺは
オルガノチオ基を示すか、あるいはＣＯＺとしてカルボ
キシ基の活性エステルまたは活性酸無水物を意味す
る。〕で表される化合物を塩基と反応させ、さらに、反
応で生成する一般式（３） Ｚ- （３） 〔式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。〕で表される残
基をアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉し、次いで塩
基の存在下、一般式（４）

【化１２】 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＱおよびＹは、それぞれ
独立して、アリールオキシ基またはアリールアミノ基を
示す。ただしＱおよびＹがともにアリールオキシ基であ
る場合を除く。〕であらわされる化合物と反応させる
か、または、 Ｂ） 一般式（５）

【化１３】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を有す
る。〕で表される化合物を塩基の存在下、前記一般式
（４）であらわされる化合物と反応させることを特徴と
する前記一般式（１）で表されるカルバペネム誘導体の
製造方法、第３に、前記一般式（１）で表されるカルバ
ペネム誘導体を、塩基の存在下、前記一般式（６）で表
されるチオール化合物もしくはそのチオール化合物と塩
基との塩を反応させることを特徴とする前記一般式
（７）で表される置換カルバペネム誘導体の製造方法、
第４に，前記一般式（２）あるいは（５）で表される化
合物から上記方法により前記一般式（１）で表されるカ
ルバペネム誘導体を製造し、これを単離することなくひ
き続いて同一反応容器内で行われる、前記一般式（７）
で表される化合物の製造方法に関する。

【０００６】以下、本発明について詳細に述べる。Ｒ¹
で表される低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、またはヘキシ
ル基などの炭素原子数１〜６個の低級アルキル基があげ
られる。置換されていてもよい低級アルキル基の置換基
としては、ハロゲン原子または水酸基があげられる。好
ましいＲ¹ としてはエチル基、イソプロピル基のような
低級アルキル基、１−フルオロエチル基のようなハロゲ
ン化低級アルキル基、または水酸基が保護または無保護
の１−ヒドロキシエチル基のようなヒドロキシ低級アル
キル基などがあげられ、より好適には、絶対配置がＲ
で、水酸基が保護または無保護の１−ヒドロキシエチル
基があげられる。水酸基の保護基としては、通常に用い
られる保護基であれば特に限定はないが、例えば、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリアルキルシリル基；フェニルジメチルシリル基の
ようなジアルキルアリールシリル基；ジフェニルメチル
シリル基のようなアルキルジアリールシリル基；トリフ
ェニルシリル基のようなトリアリールシリル基；ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の
ようなアリールアルコキシカルボニル基；メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−ヨウ
化エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基のような炭素原子数１〜６個の低級ア
ルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、ク
ロチルオキシカルボニル基のような炭素原子数８個以下
の低級アルケニルオキシカルボニル基；ベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ク
ロロベンジル基、トリフェニルメチル基、ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル基のようなアリールアルキル
基；などがあげられる。

【０００７】Ｒ² で示される低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、またはヘキシル基などの炭素原子数１〜６個の低級
アルキル基があげられる。置換されていてもよい低級ア
ルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、またはメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
低級アルコキシ基があげられる。好ましいＲ² としては
水素原子またはβ配位のメチル基があげられる。

【０００８】Ｒ³ で表されるカルボキシ基の保護基とし
ては、通常用いられる保護基であれば特に限定はない
が、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチルのような直鎖状もしくは分鎖状の炭素原子数１
〜６個の低級アルキル基；２−ヨー化エチル、２，２，
２−トリクロロエチルのような炭素原子数１〜６個のハ
ロゲノ低級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、イソプロポキシメチルのような炭素原子数６個以下
の低級アルコキシメチル基；アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルのような炭素原子数６個以下の低級脂肪
族アシルオキシメチル基；１−メトキシカルボニルオキ
シエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な炭素原子数８個以下の１−低級アルコキシカルボニル
オキシエチル基；アリル、２−メチルアリル、３−メチ
ルアリル、３−フェニルアリルのような置換されていて
もよい炭素原子数６個以下の低級アルケニル基；ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ク
ロロベンジルのようなモノアリールアルキル基；ジフェ
ニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのようなジアリー
ルアルキル基；フェニル、ｐ−クロロフェニル、２，
４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ
−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニルのようなアリ
ール基；２−ピリジル、３−ピリジルなどのようなヘテ
ロアリール基；などをあげることができる。

【０００９】アリールオキシ基としては、無置換また
は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６個の低
級アルキル基、もしくは炭素原子数１〜６個の低級アル
コキシ基で置換されたフェニルオキシ基があげられ、具
体的にはフェニルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルオキ
シ基、ｐ−クロロフェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニ
ルオキシ基、ｐ−メチルフェニルオキシ基、２，４，６
−トリメチルフェニルオキシ基があげられる。アリール
アミノ基としては、無置換、または、ハロゲン原子、炭
素原子数１〜６個の低級アルキル基、もしくは炭素原子
数１〜６個の低級アルコキシ基で置換されたフェニルア
ミノ基があげられ、具体的にはＮ−フェニルアミノ基、
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）アミノ基、Ｎ−（ｏ−クロ
ロフェニル）アミノ基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）
アミノ基、Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）アミノ基があげ
られる。

【００１０】Ｚで表されるオルガノチオ基としては、フ
ェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、２，４，６
−トリクロロフェニルチオ基、ｐ−ニトロフェニルチオ
基、ｏ−ニトロフェニルチオ基、ｐ−メトキシフェニル
チオ基などの無置換またはハロゲン原子、ニトロ基、も
しくは、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基で置換され
たアリールチオ基；２−ピリジルチオ基、３−ピリジル
チオ基、４−ピリジルチオ基、２−ピリミジルチオ基、
２−（４，６−ジメチル）ピリミジルチオ基などのヘテ
ロアリールチオ基；メチルチオ基、エチルチオ基、イソ
プロピルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基のような炭素
原子数１〜６個の低級アルキルチオ基；２−ヨウ化エチ
ルチオ基、２，２，２−トリクロロエチルチオ基のよう
な、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子で任意に置
換されている炭素原子数１〜６個のハロゲノ低級アルキ
ルチオ基；アリルチオ基、２−メチルアリルチオ基、２
−クロロアリルチオ基、シンナミルチオ基などの、塩
素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチル、などの
低級アルキル基、あるいはフェニルなどのアリール基で
置換されていてもよい低級アルケニルチオ基；をあげる
ことができる。

【００１１】ＺがＣＯＺとしてカルボキシ基の活性エス
テルまたは活性酸無水物を意味する場合のＺとしては、
塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；エトキシカ
ルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニルオキシのような炭素原子数２
〜７個の低級アルコキシカルボニルオキシ基；メタンス
ルホニルオキシのような炭素原子数１〜６個の低級アル
カンスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキ
シのようなアリールスルホニルオキシ基；ジメチルホス
ホリルオキシ基のようなジ（低級アルキル）ホスホリル
オキシ基；ジフェニルホスホリルオキシのようなジアリ
ールホスホリルオキシ基；Ｎ−サクシイミドオキシ、Ｎ
−フタルイミドオキシのような環状イミドオキシ基；イ
ミダゾール、トリアゾールのようなヘテロアリール基；
２−チオキソ−３−チアゾリジニルのようなヘテロシク
ロアルキル基；などがあげられる。

【００１２】Ｘで表されるハロゲン原子としては塩素原
子または臭素原子が挙げられ、塩素原子が好ましい。Ｒ
⁴ で表される有機基としては、安定して存在するもので
あれば特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、Ｎ−ベンゾイル−
２−アミノエチル基、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−アミノエチル基、２−プロペニル
基、３−ペンテニル基、４−ヘキシニル基のような置換
されていてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、
もしくは低級アルキニル基；シクロペンチル基、６−シ
クロヘキシルヘキシル基、５−シクロぺンチル−３−ペ
ンテニル基、６−エトキシ−３−ヘキシニル基のような
置換されていてもよいシクロアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、もしくは
シクロアルキルアルキニル基；フェニル基、ｐ−クロロ
フェニル基、ｐ−クロロベンジル基、シンナミル基、６
−フェニル−４−ヘキシニル基のような置換されていて
もよいアリール基、アリールアルキル基、アリールアル
ケニル基、アリールアルキニル基；２−ピリジル基、３
−（３−ピリジル）−プロピル基、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３−ピロリジニル基、Ｎ−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−３−ピペリジニル基のよう
な、ヘテロ環部分に１から４個の、酸素、窒素、または
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をふくむ、置換してよ
いヘテロアリ−ル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテ
ロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル
基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘ
テロシクリルアルケニル基、ヘテロシクリルアルキニル
基；などがあげられ、

【００１３】なお、上述の基における置換基は、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アミノ基、モノおよびジアルキルアミノ基、トリ
アルキルアンモニウム基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、メルカプト基、アルキルチオ基、フェニルチオ基な
どのアリールチオ基、スルホキシル基、スルファモイル
基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原
子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルフィニ
ル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、必要に
応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されたカルバモ
イル基、さらには上記の置換基で置換された低級アルキ
ル基；からなる群から選ばれる。

【００１４】さらに、前記一般式（６）で表される化合
物は、次に示すような、一般式（９ａ）、及び一般式
（９ｂ）で表されるチオール化合物を包含する。

【化１４】 〔式中、Ｒ⁸ は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基などのようなアミノ基の保護基を示
し、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰は、独立して、（ａ）水素原子； （ｂ）メチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−プロピル
基、アリル基、３−ペンチニル基のような置換されてい
てもよい炭素原子数１〜６個の低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基； （ｃ）シクロペンチル基、６−シクロヘキシルヘキシル
基、６−（４−メトキシシクロヘキシル）ヘキシル基の
ような置換されていてもよいシクロアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シ
クロアルキルアルキニル基；

【００１５】（ｄ）ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキ
シフェニルプロピル基のような置換されていてもよいア
リール基あるいはアリールアルキル基、アリールアルケ
ニル基、アリールアルキニル基； （ｅ）２−ピリジル基、３−（３−ピリジル）プロピル
基、３−（４−メチル−３−ピリジル）プロピル基のよ
うな置換されていてもよいヘテロアリール基あるいはヘ
テロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル
基、ヘテロアリールアルキニル基；のいずれかを示す
か、または、Ｒ⁹ およびＲ¹⁰で、１−アゼチジノ基、１
−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−メチル−
１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１
−ピペラジニル基、４−メチル−１，４−ジアザ−１−
シクロヘプチル基、５−（２−メトキシエチル）−１，
５−ジアザシクロオクチル基のような、互いに結合する
アルキレン鎖、もしくは酸素原子、硫黄原子、または置
換窒素原子を介するアルキレン鎖を表して隣接する窒素
原子とともに、４〜８員環の、置換されていてもよい環
状アミノ基を意味する。

【００１６】Ｗ^１は酸素原子、イオウ原子、またはＮＨ
であり、Ｗ^２は窒素原子、または炭素原子であり、Ｗ^２
が窒素原子の場合ｎ＝０、Ｗ^２が炭素原子の場合ｎ＝１
である。Ｒ^１１、Ｒ^１２は、各々独立して、 （ａ）水素原子； （ｂ）メチル基、エチル基、２−メトキシエチル基、３
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボノル）−プロピル
基、アリル基、３−ブチニル基のような置換されていて
もよい炭素数１〜６個の低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基； （ｃ）シクロヘキシル基、シクロヘキ−１−センー１−
イル基のような置換されていてもよいシクロアルキル
基、シクロアルケニル基； （ｄ）フェニル基、フェニルメチル基、２−フェニルビ
ニル基、４−フェニル−２−ブチニル基のような置換さ
れていてもよいアリール基、アリールアルキル基、アリ
ールアルケニル基、アリールアルキニル基； （ｅ）２−ピリジル基、２−ピラジニルメチル基、２−
（３−ピリジル）−ビニル基、５−（４−ピリジル）−
３−ペンチニル基のようなヘテロアリール基、ヘテロア
リールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテ
ロアリールアルキニル基； （ｆ）ジメチルアミノ基、１−アリルオキシカルボニル
−４−ピペラジニル基、１−アリルオキシカルボニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基の
ような置換されていてもよいアミノ基、３〜８員環の環
状アミノ基； （ｇ）２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル基、３
−アザ−２−オキソシクロペンチル基のような置換され
ていてもよい３〜８員環の環状ラクトン基、環状ラクタ
ム基； （ｈ）水酸基； （ｉ）メトキシ基、アリルオキシ基、２−ブチニルオキ
シ基、フェノキシ基、２−ピリジルオキシ基のような置
換されていてもよい炭素数１〜６個の低級アルキルオキ
シ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ
基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基； （ｊ）エチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチ
オ基のような置換されていてもよいアルキルチオ基、ア
リールチオ基、ヘテロアリールチオ基；

【００１７】（ｋ）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基の
ような置換されていてもよいカルバモイル基； （ｌ）カルボキシル基； （ｍ）エチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル基、２−プロピニルオキシカルボニル基、フェニル
オキシカルボニル基、４−ピリジルオキシカルボニル基
のような置換されていてもよい低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキ
ニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、ヘテロアリールオキシカルボニル基； （ｎ）エチルオキシカルボニルオキシ基、アリルオキシ
カルボニルオキシ基礎、２−プロピニルオキシカルボニ
ルオキシ基、フェニルオキシカルボニルオキシ基、４−
ピリジルオキシカルボニルオキシ基のような置換されて
いてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級ア
ルケニルオキシカルボニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオ
キシ基、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基； （ｏ）ハロゲン原子； （ｐ）ニトロ基； （ｑ）シアノ基； （ｒ）メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基のよ
うなアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基； （ｓ）エタンスルフィニル基、フェニルスルフィニル基
のようなアルキルスルフィニル基、アリールスルフィニ
ル基；のいずれかを示すか、または、Ｒ^１１およびＲ
^１２でシクロヘキセン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジ
ン環、イミダゾール環、オキサゾール環、フラン環、チ
アゾール環、イソオキサゾール環のような互いに結合す
るメチレン鎖、メチン鎖、炭素原子、酸素原子、窒素原
子、硫黄原子、のいずれかとともに４〜８員環の置換さ
れていてもよいシクロアルケニル基、シクロアリール
基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロシクロアリール
基を意味する。

【００１８】上述の基における置換基は、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
アミノ基、モノおよびジアルキルアミノ基、トリアルキ
ルアンモニウム基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
アルキルチオ基、フェニルチオ基などのアリールチオ
基、スルファモイル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニ
トロ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、
アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カル
バモイル基、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で
置換されたカルバモイル基、さらには上記の置換基で置
換された低級アルキル基；からなる群から選ばれる。〕

【００１９】前記一般式（６）のチオール化合物が塩基
との塩を形成する場合における塩基との塩としては、リ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩などがあげられる。一般式（１）で示されるカルバ
ペネム誘導体、および一般式（７）で示される置換カル
バペネム誘導体には、カルバペネム部４位、５位、およ
び６位の不斉炭素に基づく立体異性体が存在し、これら
異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、もち
ろん本発明はこれら異性体をすべて含むものである。し
かしながら、カルバペネム化合物の中間体として好適な
ものとしては、４位については置換されていてもよい低
級アルキル基がβ配位であり、５位については水素原子
がα配位であり、６位については水素原子がβ配位の化
合物をあげることができる。

【００２０】以下、本発明の化合物（１）の製造方法、
さらに化合物（１）から一般式（７）で表される置換カ
ルバペネム誘導体の製造方法を詳細に説明する。 （１）工程１

【化１５】

【００２１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｚ、Ｑ、およ
びＹは、前記と同じ意味を示し、Ｂはアルカリ金属原子
を示し、Ｒ−Ａはアルキル化剤あるいはアシル化剤を示
す。〕 化合物（１）は、工程１−（ｉ）において化合物（２）
を塩基と反応させ、必要に応じて、反応液中の前記一般
式（３）で表される残基を捕捉し、次いで工程１−（ｉ
ｉ）において塩基の存在下、前記一般式（４）の化合物
と反応させることにより製造することができる。工程１
−（ｉ）あるいは（ｉｉ）の反応は、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭
化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホ
ラン等の非プロトン性極性溶媒類などの、反応に悪影響
を及ぼさない常用の溶媒、もしくはその混合溶媒などを
使用して行う。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下または室温で行う。好ましくは−７８℃から１０
℃の間で行う。

【００２２】工程１−（ｉ）で使用される塩基として
は、例えば、リチウムイソプロピルアミド、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムアミドなどの
アミン類の金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの水素化アルカリ金属類、ソジウムメチルスルフィ
ニルメチド、ソジウムアミドなどのアミン類の金属塩を
あげることができる。これら塩基は、反応が充分に進行
するだけの量を用いることが望ましく、適当量は化合物
（２）に対して１．５〜３当量ということができる。

【００２３】工程１−（ｉ）で加える、反応液中の一般
式（３）で表される残基の捕捉剤（Ｒ−Ａ）としては、
ヨードメタン、ヨードプロパン、臭化アリル、臭化ベン
ジル、ｐ−トルエンスルホン酸メチルエステルなどのア
ルキル化剤、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタン
スルホニルクロリドなどのアシル化剤があげられる。こ
れらの捕捉剤は、反応が充分に進行するだけの量を用い
ることが望ましく、適当量は化合物（２）に対して０．
８〜１．５当量ということができる。これらの捕捉剤を
加えないで反応を行うこともできるが、通常は加えた方
が好ましい。またこれらの捕捉剤はあらかじめ塩基を加
える前に反応液に加えてもよいし、塩基を加えた後に加
えてもよい。工程１−（ｉｉ）で加える前記一般式
（４）の化合物は反応が充分に進行するだけの量を用い
ることが望ましく、適当量は化合物（２）に対して０．
８〜１．６当量ということができる。工程１で得られた
化合物（１）は通常の有機化学的手法により単離、精製
することが可能であるが、通常単離する必要はなく、分
離または精製せずにそのまま次の工程に使用することが
好ましい。

【００２４】（２）工程２

【化１６】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｑ、およびＹは、前記と同
じ意味を示す。〕 化合物（１）は、化合物（５）を塩基の存在下、前記一
般式（４）の化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。工程２で使用される溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド、スルホラン等の非プロ
トン性極性溶媒類、酢酸エチル等の酢酸エステル類のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、もしくはこ
れらの混合溶媒を使用して行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下または室温で行
う。好ましくは−７８℃から１０℃の間で行う。

【００２５】工程２で使用される塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリア
ルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジ
メチルアミノピリジンなどのピリジン化合物、キノリ
ン、イミダゾール、Ｎ−メチルピロリジン、１，５−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）などを挙げることが
できる。これら塩基は、反応が充分に進行するだけの量
を用いることが望ましく、適当量は、化合物（５）に対
して、０．８〜２当量である。工程２で加える前記一般
式（４）の化合物は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、その適当量は、化合物（５）に対
して０．８〜１．６当量である。 工程２で得られた化
合物（１）は、通常の有機化学的手法により単離、精製
することが可能であるが、通常は化合物（１）は単離す
る必要はなく、分離または精製せずにこのまま使用する
ことが好ましい。

【００２６】（３）工程３

【化１７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｑ、およびＹは、前
記と同じ意味を示す。〕 化合物（７）は、化合物（１）を塩基の存在下、前記一
般式（６）の化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。工程３で使用される溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホリックトリアミド、スルホラン等の非プロ
トン性極性溶媒類、酢酸エチル等の酢酸エステル類のよ
うな反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒、もしくはこ
れらの混合溶媒を使用して行うことができる。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下または室温で行
う。好ましくは−５０℃から２０℃の間で行う。

【００２７】工程３は、工程１あるいは工程２から引き
続いて行うことも可能であり、その場合には工程１ある
いは工程２で使用した溶媒中で反応を行うことが可能で
あり、あるいは必要に応じて、上述の溶媒のいずれかを
加えてもよい。工程３で使用される塩基としては、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリ
アルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−
ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物、キノリ
ン、イミダゾール、Ｎ−メチルピロリジン、１，５−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデシ−７−エン（ＤＢＵ）などを挙げることが
できる。

【００２８】工程３を、工程２から引き続いて行う場
合、その際に使用される塩基は工程２で使用した塩基と
同じであっても、あるいは異なってもよい。工程３で加
える塩基は反応が充分に進行するだけの量を用いること
が望ましく、適当量は、化合物（１）に対して、０．９
〜２当量ということができる。工程３で加える前記一般
式（６）の化合物は反応が充分に進行するだけの量を用
いることが望ましく、適当量は、化合物（１）に対し
て、０．８〜１．５当量ということができる。工程３で
得られた化合物（７）は、通常の有機化学的手法により
単離、精製することが可能であり、あるいは分離または
精製せずにこのまま次反応に使用することも可能であ
る。上記の工程１、２、あるいは３において、一般式
（２）あるいは一般式（５）におけるＲ² が置換されて
いてもよい低級アルキル基である場合には、Ｒ² の結合
する不斉炭素の立体は保持したまま、カルバペネム誘導
体（１）、あるいは置換カルバペネム誘導体（７）が得
られる。

【００２９】上記工程１−（ｉ），１−（ｉｉ）の方法
あるいは工程２の方法により、具体的には例えば、（４
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリルオキシカルボニル−４−
メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエ
チル）−１−アザ−７−オキソビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−３−イル ｐ−クロロフェニル Ｎ
−フェニルホスホロアミデート；（５Ｒ，６Ｓ）−２−
アリルオキシカルボニル−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ−７
−オキソビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−３
−イル ｐ−クロロフェニル Ｎ−フェニルホスホロア
ミデート；（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−メチル−６−（（Ｒ）
−１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザ−７
−オキソビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−３
−イル フェニル Ｎ−フェニルホスホロアミデート；
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリルオキシカルボニル−
４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザ−７−オキソビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−３−イル Ｎ，Ｎ’−ジフェニ
ルホスホロジアミデート；（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−６−（（Ｒ）−１
−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザ−７−オ
キソビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−３−イ
ル Ｎ，Ｎ’−ジ（ｐ−クロロフェニル）ホスホロジア
ミデート；（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アリルオキシカ
ルボニル−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザ−７−オキソビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−３−イル フェニル Ｎ−フェ
ニルホスホロアミデート；（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メチル
−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−アザ−
７−オキソビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
３−イル Ｎ，Ｎ’−ジフェニルホスホロジアミデー
ト；が得られる。

【００３０】上記工程３の方法により、具体的には例え
ば、アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニル−４−ピロジニルチオ〕−４−メチル−６
−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート；ベンジル （４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ピロ
ジニルチオ〕−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート；アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−ジメチルアミノカルボニル−４−ピロジニル
チオ〕−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート；

【００３１】アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニル−４−ピロジニルチオ〕−
４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート；アリル
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−ア
リルオキシカルボニル）−２−（１−ピロリジニルカル
ボニル）−４−ピロジニルチオ〕−４−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート；アリル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）−４−ピロジニルチオ〕−４−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート；アリル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−４−ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６−
（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート；

【００３２】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミ
ノエチルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリ
メチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート；アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ
エチルチオ〕−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメ
チルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート；アリル （５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４
Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニル−４−ピロジニルチオ〕−６−（（Ｒ）−
１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート；アリル （５Ｓ，６Ｓ）−３−〔Ｎ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ
エチルチオ〕−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチル
シリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー
ト；

【００３３】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔２−ヒドロキシ−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾ
イル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−
４−ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６−（（Ｒ）−
１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシク
ロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート；アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４，５−ビス（アリルオキ
シ）−２−ピリジルメチル〕−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノカルボニル）−４−ピロリジニルチオ〕−４−メ
チル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート；ｐ−ニトロベン
ジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
〔４，５−ビス（アリルオキシ）−２−ピリジルカルボ
ニルアミノメチル〕−４−ピロリジニルチオ〕−４−メ
チル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート；

【００３４】アリル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニル−４−ピロジニルチオ〕−４
−メチル−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−
オンー２−カルボキシレート；ｐ−ニトロベンジル
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルアミノカルボニル−４−ピロジニルチオ〕−４−メチ
ル−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オンー
２−カルボキシレート；ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，
５Ｓ，６Ｓ）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル
チオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−７−オンー２−カルボキシレート；
ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（４
−フェニルオキサゾール−２−イルチオ）−４−メチル
−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−
７−オンー２−カルボキシレート；アリル （４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）
−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシリルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト
−２−エン−７−オンー２−カルボキシレート；アリル
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（ベンゾオキサゾール−
２−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリ
メチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−７−オンー２−カルボキシ
レート；が得られる。

【００３５】

【発明の効果】本発明により、優れた抗菌活性を有する
ことが知られている置換カルバペネム誘導体を製造する
際の重要中間体であるカルバペネム誘導体の工業的製造
が可能となった。

【００３６】

【実施例】次に実施例および参考例をあげて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって
限定されるものではない。また、式中の略語は次のもの
を示す。 ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基 ＰＮＢ ｐ−ニトロベンジル基 ＴＭＳ トリメチルシリル基 ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル基

【００３７】実施例１

【化１８】

【００３８】（ｉ） （３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルチオカルボニ
ル）エチル〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル）−２−アゼチジノン（３１１ｍｇ）をトル
エン−テトラヒドロフラン（４：１）の混合溶媒（２ｍ
ｌ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（油性）（５４
ｍｇ）、臭化ベンジル（１１１ｍｇ）、トリメチルシラ
ノール（２ｍｇ）、トルエン−テトラヒドロフラン
（４：１）の混合溶媒（２ｍｌ）との懸濁液に、−１５
から−１０℃で、クロロリン酸ジアニリド（１６０ｍ
ｇ）を加えた。さらに４時間撹拌ののち、反応混合物に
０．１Ｍリン酸２水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を
合わせ、０．１Ｍ、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で洗浄
し、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム（１：１）で乾燥
した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフフィーにて精製し、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メチ
ル−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザ−７−オキソビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−３−イル Ｎ，Ｎ’
−ジフェニルホスホロジアミデートを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２６，１７７４，１５２３，１３
４６，１２２０ｃｍ-¹． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ０．０６（３Ｈ，ｓ），
０．０７（３Ｈ，ｓ）， ０．８５（９Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， １．２１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．２９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．２，５．１Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ，
ｍ）， ４．２５（２Ｈ，ｍ）， ５．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），６．９３−７．３１（１０Ｈ，ｍ），
７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．２２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．

【００３９】（ｉｉ） （４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−メチル
−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−１−アザ−７−オキソビシクロ〔３．
２．０〕ヘプト−２−エン−３−イル Ｎ，Ｎ’−ジフ
ェニルホスホロジアミデート（７１ｍｇ）をアセトニト
リル（１ｍｌ）に溶かし、−１５から−１０℃、でＮ−
ベンゾイル−２−アミノエタンチオール（１８ｍｇ）を
加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ）
を加え、−１５から−１０℃で１夜間撹拌した。反応混
合物に０．１Ｍリン酸２水素カリウム水溶液（５ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を合わせ、０．１Ｍ、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフフィーにて精製
し、ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
（Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチルチオ）−４−メチ
ル−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ−トを得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７３，１６５４，１５２
４ｃｍ-¹． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ０．０５（３Ｈ，ｓ），
０．０６（３Ｈ，ｓ）， ０．８５（９Ｈ，ｓ），
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， １．２３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．１６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ）， ４．２４（１Ｈ，
ｍ）， ５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ６．６１
（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）， ７．４０−７．５５（３Ｈ，
ｍ）， ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．
７３−７．７６（２Ｈ，ｍ）， ８．２０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ）．

【００４０】実施例２

【化１９】

【００４１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−トリ
メチルシリルオキシエチル）−４−〔（Ｒ）−１−（ｐ
−クロロフェニルチオカルボニル）エチル〕−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−２−アゼ
チジノン（５７９ｍｇ）をトルエン−テトラヒドロフラ
ン（４：１）の混合溶媒（３ｍｌ）に溶かし、６０％水
素化ナトリウム（油性）（１０８ｍｇ）、臭化ベンジル
（２２２ｍｇ）、トリメチルシラノール（３ｍｇ）、ト
ルエン−テトラヒドロフラン（４：１）の混合溶媒（３
ｍｌ）との懸濁液に−１５から−１０℃で滴下し、２時
間撹拌ののち、ついで同温度で、４−クロロフェニル
Ｎ−フェニルホスホロアミドクロリデート（３６３ｍ
ｇ）を加えた。さらに４時間撹拌ののち、Ｎ−ベンゾイ
ル−２−アミノエタンチオール（１８１ｍｇ）のアセト
ニトリル（６ｍｌ）溶液を加え、次いでジイソプロピル
エチルアミン（１９４ｍｇ）を加え、−１５から−１０
℃で１夜間撹拌した。反応混合物に０．１Ｍリン酸２水
素カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１
０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、０．１Ｍ、
ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフフィーにて精製し、ｐ−ニトロベンジル
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（Ｎ−ベンゾイル−２−
アミノエチルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−
トリメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレートを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７３，１５２４，１３４４ｃｍ
-¹． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ０．１１（９Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）， １．２４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ４．１１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ）， ４．２１（１Ｈ，
ｍ）， ５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ７，４０
−７．５５（３Ｈ，ｍ）， ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）， ７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），
８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

【００４２】実施例３

【化２０】

【００４３】実施例２において、４−クロロフェニル
Ｎ−フェニルホスホロアミドクロリデート（３６３ｍ
ｇ）のかわりにクロロリン酸ジアニリド（３２０ｍｇ）
を用いることにより、ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−３−（Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル
チオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−トリメチルシ
リルオキシエチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
得た。

【００４４】実施例４

【化２１】

【００４５】ｐ−メトキシベンジル （５Ｒ，６Ｓ）−
６−（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔３．２．０〕−ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（４４８ｍｇ）
をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かし、窒素気流下、−
１５から−１０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１
９４ｍｇ）を加え、次いで４−クロロフェニル Ｎ−フ
ェニルホスホロアミドクロリデート（３６３ｍｇ）を加
え、同温度で２時間撹拌ののち、Ｎ−ベンゾイル−２−
アミノエタンチオール（１６３ｍｇ）を加え、次いでジ
イソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ）を加え、−１
５から−１０℃で１夜間撹拌した。反応混合物に０．１
Ｍリン酸２水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わ
せ、０．１Ｍ、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフフィーにて精製しｐ−メ
トキシベンジル （５Ｓ，６Ｓ）−３−（Ｎ−ベンゾイ
ル−２−アミノエチルチオ）−６−（（Ｒ）−１−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレ−トを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７６，１７７８，１６９７ｃｍ
-¹． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ： ０．０４（３Ｈ，ｓ），
０．０５（３Ｈ，ｓ）， ０．８５（９Ｈ，ｓ），
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．７８
（３Ｈ，ｓ）， ４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，
９．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ）， ５．２０（２
Ｈ，ｓ）， ６．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ６．８５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．５２
（５Ｈ，ｍ）， ７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）．

フロントページの続き (72)発明者 坂東 尚志 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA08 KA11 KB02 KB03 KB05 KB13 KB16 KC03 KC07 4H050 AA01 AA02 AA03 AB84 BA92 WA15 WA23

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、水素原
   子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³
   は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、ＱおよびＹ
   は、それぞれ独立して、アリールオキシ基またはアリー
   ルアミノ基を示す。ただしＱおよびＹがともにアリール
   オキシ基である場合を除く。〕で表されるカルバペネム
   誘導体。
2. 【請求項２】Ａ） 一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、水素原
   子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³
   は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、およびＺは
   オルガノチオ基を示すか、あるいはＣＯＺとしてカルボ
   キシ基の活性エステルまたは活性酸無水物を意味す
   る。〕で表される化合物を塩基と反応させ、さらに、反
   応で生成する一般式（３） Ｚ- （３） 〔式中、Ｚは前記と同じ意味を有する。〕で表される残
   基をアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉し、次いで塩
   基の存在下、一般式（４） 【化３】 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ＱおよびＹは、それぞれ
   独立して、アリールオキシ基またはアリールアミノ基を
   示す。ただしＱおよびＹがともにアリールオキシ基であ
   る場合を除く。〕であらわされる化合物と反応させる
   か、または、Ｂ） 一般式（５） 【化４】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は前記と同じ意味を有す
   る。〕で表される化合物を塩基の存在下、前記一般式
   （４）で表される化合物と反応させることを特徴とする
   一般式（１） 【化５】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、ＱおよびＹは前記と同じ意
   味を有する。〕で表されるカルバペネム誘導体の製造方
   法。
3. 【請求項３】 一般式（１） 【化６】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ² は、それぞれ独立して、水素原
   子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³
   は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、ＱおよびＹ
   は、それぞれ独立して、アリールオキシ基またはアリー
   ルアミノ基を示す。ただしＱおよびＹがともにアリール
   オキシ基である場合を除く。〕で表されるカルバペネム
   誘導体を、塩基の存在下、一般式（６） ＨＳ−Ｒ⁴ （６） 〔式中、Ｒ⁴ は、有機基を意味する。〕で表されるチオ
   ール化合物もしくはそのチオール化合物と塩基との塩を
   反応させることを特徴とする一般式（７） 【化７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記と同じ意味
   を示す。〕で表される置換カルバペネム誘導体の製造方
   法。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の方法により製造した前
   記一般式（１）で表される化合物を単離することなく、
   ひき続いて同一反応容器内でおこなわれる請求項３に記
   載の製造方法。