JP3313366B2 - 抗生物性化合物 - Google Patents

抗生物性化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバペネム、詳しくはカルボキシ置換され
たチエニル基を含有する化合物に関する。本発明は更に
該化合物の製造方法、その製造における中間生成物、そ
の治療薬としての使用および該化合物を含有する製薬学
的組成物に関する。本発明による化合物は抗生物性化合
物であり、抗生物質で一般に処理される疾患の治療に、
たとえばヒトを含めた哺乳動物における細菌性感染の治
療に使用することができる。
カルバペネムは1974年に発酵媒体から最初に単離さ
れ、幅広いスペクトルの抗菌活性を有することが判明し
た。この発見以来実質的な研究が行われ、新規のカルバ
ペネム誘導体が発見され、多くの明細書および科学的刊
行物が出版された。
最初の、そしてこれまで唯一の市販されているカルバ
ペネムはイミペネム（Ｎ−ホルムイミドイル チエナマ
イシン）である。この化合物は抗菌活性の幅広いスペク
トルを有する。
本発明はグラム陽性および陰性の、好気性および嫌気
性のバクテリアに対して含まれる抗菌活性の幅広いスペ
クトルを有する化合物を提供する。該化合物はβ−ラク
タマーゼに対する良好な安定性を示す。更に、本発明に
よる代表的化合物は好ましい薬理動態学を示す。
ここで言及されるカルバペネム誘導体は一般的に認容
される半体系的な命名法により命名される： 本発明により、式（Ｉ）： ［式中、 R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチルまた
はヒドロキシメチルであり、 R2は水素原子またはC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素原子またはC1〜C4−アルキルであり、 かつチエニル環は、非置換またはハロ、シアノ、C1〜C4
−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C4
−アルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキ
シカルボニル、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−
C1〜C4−アルキルアミノ、スルホン酸、C1〜C4−アルキ
ルＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２である）、C1〜C4−アルカノ
イルアミノ、C1〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アル
キル）アミノ、カルバモイル、C1〜C4−アルキルカルバ
モイル、ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルおよびＮ−
C1〜C4−アルカンスルホンアミドから選択される１また
は２個の置換基により、またはチエニル環上の隣接する
炭素原子に結合したテトラメチレン基により更に置換さ
れている］で示される化合物またはその製薬学的に認容
される塩または生体内で加水分解可能のエステルが提供
される。
“アルキル”という用語にはすべての直鎖または分枝
鎖の構造が含まれ、たとえばC1〜C4−アルキルにはｎ−
ブチルおよび２−メチルプロピルが含まれる。
有利にはR1は１−ヒドロキシエチルである。
R2は水素原子またはC1〜C4−アルキル、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチルおよびｎ
−ブチルである。
有利にはR2は水素原子またはメチルである。特にR2は
メチルである。
R3は水素原子またはC1〜C4−アルキル、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチルおよびｎ
−ブチルである。
有利にはR3は水素原子またはメチルである。特にR3は
水素原子である。
チエニル環のための適当な置換基は、たとえば、 ハロに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ード、 C1〜C4−アルキルに関しては、メチル、エチル、プロ
ピル、１−メチルエチル、ブチルおよび２−メチルプロ
ピル、 C1〜C4−アルコキシに関しては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシおよび
２−メチルプロポキシ、 C1〜C4−アルキルカルバモイルに関しては、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバ
モイル、 ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルに関しては、ジメ
チルカルバモイルおよびジエチルカルバモイル、 C1〜C4−アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、
エチルアミノおよびプロピルアミノ、 ジ−C1〜C4−アルキルアミノに関しては、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ、 C1〜C4−アルキルＳ（Ｏ）ｎに関しては、メチルチ
オ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル、 C1〜C4−アルカノイルアミノに関しては、アセトアミ
ドおよびプロピオンアミド、 C1〜C4−アルコキシカルボニルに関しては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカル
ボニル、 C1〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アルキル）アミ
ノに関しては、Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−エチ
ルアセトアミド、 Ｎ−C1〜C4−アルカンスルホンアミドに関しては、Ｎ
−メタンスルホンアミドおよびＮ−エタンスルホンアミ
ドである。
有利にはチエニル環が置換されている場合は、その置
換基は、ハロ、シアノ、C1〜C4−アルキル、ニトロ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、カルバモ
イル、アミノ、トリフルオロメチルおよびテトラメチレ
ンから選択される。
最も有利にはチエニル環は更に置換されていないかま
たは１つのヒドロキシ、メチルまたはテトラメチレン基
により更に置換されている。
本発明には、５位の絶対立体化学が式（Ｉ）で示され
るような式（Ｉ）の化合物のすべてのエピマー、ジアス
テレオ異性体および互変異性体の形が含まれる。結合が
くさび形で示される場合は、これは立体的にみて結合が
紙面の前面にのびていることを示し、かつ結合がハッチ
ングで示される場合は、これは立体的にみて結合が紙面
の背面にのびていることを示す。式（Ｉ）の化合物はほ
かの多くの立体中心を有する。すなわち、基R1の内部に
（R1が１−ヒドロキシエチルまたは１−フルオロエチル
である場合）、６位に、１位に（R2がC1〜C4−アルキル
である場合）およびピロリジン環の２′位および４′位
に： 有利な化合物はβ−ラクタムプロトンが互いにトラン
ス配置にあるものである。R1が１−ヒドロキシエチルま
たは１−フルオロエチルである場合は、有利には８位の
置換基はＲ配置を有する。従って、有利な化合物の種類
は式（III）： （R2、R3およびチエニル環上の任意の置換基は前記のも
のを表す）の化合物およびその製薬学的に認容される塩
および生体内で加水分解可能のエステルである。
R2がC1〜C4−アルキル、たとえばメチルである場合
は、有利には化合物は1R配置の形で存在する。
有利な化合物はピロリジン環が２′位および４′位に
以下の絶対立体化学を有するものである： 本発明の適当な化合物の種類は、式（IV）： （R3およびチエニル環上の任意の置換基は式（Ｉ）に記
載のものを表す）の化合物およびその製薬学的に認容さ
れる塩および生体内で加水分解可能のエステルである。
別の構成においては、適当な化合物の種類は、R3が水
素原子、メチルまたはエチルであり、かつチエニル環上
の任意の置換基が式（Ｉ）に記載のものを表す式（IV）
の化合物である。
更に別の構成においては、適当な化合物の種類は、チ
エニル環が非置換またはメチル、エチル、ヒドロキシ、
カルボキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、カル
バモイル、ニトロ、メトキシ、エトキシおよびプロポキ
シから選択される１または２個の置換基により、または
チエニル環の隣接した炭素原子に結合したテトラメチレ
ン基により更に置換されており、かつR3が式（Ｉ）に記
載のものを表す式（IV）の化合物である。
本発明の特別な化合物の種類は、R3が水素原子または
メチルであり、かつチエニル環が非置換またはメチル、
エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、ブ
ロモ、ニトロ、メトキシ、エトキシおよびテトラメチレ
ンから選択される１つの置換基により更に置換されてい
る式（IV）の化合物である。
本発明の化合物の有利な種類は、R3が水素原子であ
り、かつチエニル環が非置換またはメチル、ヒドロキ
シ、クロロ、テトラメチレンおよびカルボキシから選択
される１つの置換基により更に置換されている式（IV）
の化合物である。
本発明の化合物の更に有利な種類は、R3が水素原子で
あり、かつチエニル環が更に置換されていないかまたは
メチルまたはヒドロキシから選択される１つの置換基に
よりまたはテトラメチレンにより置換されている式（I
V）の化合物である。
本発明の特別の化合物は、たとえば以下の式（IV）の
化合物： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−（4,5,6,7）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−メチル−２−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−３−ヒドロキシ−２−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 およびその製薬学的に認容される塩および生体内で加水
分解可能のエステルである。
適当な製薬学的に認容される塩には、酸付加塩、たと
えば塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩お
よび燐酸および硫酸とともに形成される塩が含まれる。
ほかの構成においては適当な塩は、塩基性塩、たとえば
アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩または
マグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルア
ミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチル
ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジ
ベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえばリシン
である。
確かなことであるが、1,2,3または４個の塩形成カチ
オンはカルボン酸官能基の数および前記カチオンの原子
価に依存していてもよい。
有利な製薬学的に容認される塩はナトリウム塩または
カリウム塩である。しかしながら、製造中に塩の単離を
促進するためには、製薬学的に認容されてもされなくて
も選択される溶剤中で難溶性の塩が好ましい。
生体内で加水分解可能のエステルは、人体内で加水分
解して親のヒドロキシまたはカルボキシ化合物を生じる
製薬学的に認容されるエステルである。そのようなエス
テルは、たとえば試験動物に試験下の化合物を静脈注射
し、引続き試験動物の体液を検査することにより確認す
ることができる。ヒドロキシに関する適当な生体内で加
水分解可能のエステルを形成する基にはアセチル、プロ
ピオニル、ピバロイル、C1〜C4−アルコキシカルボニ
ル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェニルアセチ
ルが含まれる。カルボキシに関する適当な生体内で加水
分解可能のエステルには、C1〜C6−アルコキシメチルエ
ステル、たとえばメトキシメチルエステル、C1〜C6−ア
ルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイル
オキシメチルエステル、C3〜C8−シクロアルコキシカル
ボニルオキシC1〜C6−アルキルエステル、たとえば１−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、1,3−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、
たとえば５−メチル−1,3−ジオキソレン−２−オニル
メチルエステル、フタリジルエステルおよびC1〜C6−ア
ルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１
−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、
本発明の化合物中で任意のカルボキシ基に接触して形成
されてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容される塩
または生体内で加水分解可能のエステルを、ヒトを含め
た哺乳動物の治療のために、特に感染の治療に使用する
ために、製薬学的組成物として標準的な製薬学的処理に
より一般に製剤化する。
従って、本発明のもう１つの構成においては、式
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容される塩また
は生体内で加水分解可能のエステルおよび製薬学的に認
容される担持物質からなる製薬学的組成物が提供され
る。
本発明の製薬学的組成物は、治療することが所望され
る疾患状態のための標準的な方法で、たとえば経口、直
腸または腸管外投与により投与されてもよい。この目的
のために本発明の化合物を技術的に周知の手段により、
たとえば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または
懸濁液、乳化剤、分散可能の粉末、座薬および殺菌した
注入可能の水性または油性の溶液または懸濁液の形に製
剤化することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物を単独でまたは乾
燥したブレンド混合物として含有してもよい乾燥粉末を
充填した瓶として製剤化することができる。たとえば本
発明の酸性化合物はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩
と乾燥ブレンドされてもよい。本発明の化合物の凍結乾
燥した製剤化は単独でまたは標準的な賦形剤との混合物
として可能である。標準的な賦形剤には構造形成剤、凍
結防止剤およびpH変性剤、たとえばマンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、
デキストラン、スクロース、マルトース、ゼラチン、ウ
シ血清アルブミン（BSA）、グリシン、マンノース、リ
ボース、ポリビニルピロリジン（PVP）、セルロース誘
導体、グルタミン、イノシトール、グルタミン酸カリウ
ム、エリトリトール、セリンおよびほかのアミノ酸およ
び緩衝剤、たとえば燐酸水素二ナトリウムおよびクエン
酸カリウムが含まれる。
本発明の化合物に加えて本発明の製薬学的組成物はま
た、ほかの臨床的に有効な抗菌剤（たとえばほかのβ−
ラクタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼ
阻害剤（たとえばクラブラン酸）、腎尿細管ブロッキン
グ剤（たとえばプロベネシド）および代謝酵素阻害剤
（たとえばデヒドロペプチダーゼ阻害剤、たとえばＺ−
２−アシルアミノ−３−置換されたプロペノエート、た
とえばシラスタチン）およびＮ−アシル化されたアミノ
酸、たとえばベタミプロン（欧州特許公開第178911号明
細書を参照）から選択された１種以上の周知の薬剤を含
有するかまたは一緒に投与することができる。
本発明の適当な製薬学的組成物は単位配量形態、たと
えば本発明の化合物100mg〜1gを含有する錠剤またはカ
プセルでの経口投与のために適当な組成物である。
本発明の有利な製薬学的組成物は静脈、皮下または筋
肉内注射のための適当な組成物、たとえば本発明の化合
物１〜50％w/wを含有する殺菌した注入可能の組成物で
ある。
水中１％溶液として構成され、凍結乾燥し、かつ0.9
％塩化ナトリウム水溶液を添加することにより所望の濃
度、有利には1mg〜10mg/mlを生じる組成物の特定の例は
以下の通りである： 組成物１ 例１の化合物 50mg 組成物２ 例１の化合物 50mg グリシン 31mg 組成物のほかの特定の例は上記と同様であるが、例１
の化合物の代わりに例２〜７のいずれか１つを使用した
例である。
本発明の製薬学的組成物は、イミペネムの臨床的使用
に対して本発明の化合物の薬理動態学の配量水準を考慮
した上でイミペネムのために使用されるのと同じ方法で
バクテリアによって生じた感染を治癒するために一般に
ヒトに投与する。従って、それぞれの患者に１日当り静
脈、皮下または筋肉内注射で本発明の化合物0.05〜5g、
有利には0.1〜2.5gの配量を摂取させ、組成物は１日１
〜４回、有利には１または２回投与する。静脈、皮下お
よび筋肉内の配量はボーラス注入により実施してもよ
い。選択的に静脈内配量を一定の時間にわたって連続的
注入により行ってもよい。選択的にそれぞれの患者に１
日の腸管外配量にほぼ等しい１日の経口配量を摂取させ
る。たとえば適当な１日の経口配量は本発明の化合物0.
05〜5gであり、組成物は１日１〜４回投与する。
ほかの構成において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ま
たはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分
解可能のエステルの製造方法を提供し、該方法は式
（Ｉ）と同様にチエニル環が場合により更に置換された
式（Ｖ）： ［式中、 R2は前記のものを表し、R10は基R3またはアミノ保護
基であり、R13は基R1、保護されたヒドロキシメチルま
たは１−（保護されたヒドロキシ）エチルであり、R11
は水素原子またはカルボキシ保護基であり、R12は水素
原子またはアミノ保護基であり、R18はカルボキシまた
は保護されたカルボキシ基であり、チエニル環上の任意
の置換基は保護されていてもよく、かつ少なくとも１つ
の保護基が存在する］の化合物の保護基を除去し、その
後必要により、 （ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 （ii）エステル化して生体内で加水分解可能のエステル
を形成することよりなる。
保護基は一般に当該基の保護に関して適当な文献に記
載のまたは熟練した化学者に周知の任意の基から選択
し、かつ一般的な方法により導入することができる。
保護基は、分子内のほかの基の妨害を最小にして保護
基の除去を達成するために選択される、当該保護基の除
去に関して適当な文献に記載のまたは熟練した化学者に
周知の任意の一般的な方法により除去することができ
る。
式（Ｖ）の化合物は新規であり本発明のもう１つの構
成を形成する。
保護基を特定の例は便宜上以下に記載するが、このな
かで“低級”は適用される基が１〜４個の炭素原子を有
することを示す。これらの例は完全でないと理解される
べきである。保護基の除去のための方法の具体的な例が
以下に記載される箇所ではこれらも同様に完全でない。
特別に記載されていない保護基の使用および保護基を除
去する方法ももちろん本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基はエステルを形成する脂肪族または
アル脂肪族のアルコールまたはエステルを形成するシラ
ノールの残留物であってもよい（上記アルコールまたは
シラノールは有利には１〜20個の炭素原子を有する）。
カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖の（１
〜12C）アルキル基（たとえばイソプロピル、ｔ−ブチ
ル）、低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキ
シメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）、低
級脂肪族のアシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル）、低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル）、アリール低級アルキル基（たとえばｐ
−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）、トリ
（低級アルキル）シリル基（たとえばトリメチルシリル
およびｔ−ブチルジメチルシリル）、トリ（低級アルキ
ル）シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリル
エチル）、ジアリール（低級アルキル）シリル基（たと
えばｔ−ブチルジフェニルシリル）および（２−6C）ア
ルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル）が含
まれる。
カルボキシ保護基を除去するための特に適当な方法に
は、たとえば酸−、塩基−、金属−または酵素により触
媒作用させた加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような基のためには水素添加およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基のためには光分解
が該当する。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（たと
えばアリル）、低級アルカノイル基（たとえばアセチ
ル）、低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブト
キシカルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル基
（たとえばアリルオキシカルボニル）、アリール低級ア
ルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）、トリ低級アルキルシリル基（たとえ
ばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、ジ
アリール（低級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）およびアリール低級アルキル（た
とえばベンジル）基が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アルアルキル基
（たとえばベンジルおよび置換されたベンジル、たとえ
ばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4−
ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）、ジ
−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基、低級ア
ルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニ
ル）、低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばア
リルオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカル
ボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）、トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリ
ルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、ジアリール（低
級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチルジフェニル
シリル）、アルキリデン基（たとえばメチリデン）、ベ
ンジリデン基および置換されたベンジリデン基が含まれ
る。
ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するための適当
な方法には、たとえば酸−、塩基−、金属−または酵素
により触媒作用させた加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基のためには水素添加およびｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のために
は光分解が該当する。
式（Ｉ）の化合物中のカルボキシおよびヒドロキシ基
のための有利な保護基はアリル基およびｐ−ニトロベン
ジル基である。アリル基を除去するための有利な方法
は、パラジウム触媒により、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムおよびメルドラム酸を使用して
DMFまたは双極性の非プロトン性溶剤／テトラヒドロフ
ラン混合物、たとえばジメチルスルホキシド／テトラヒ
ドロフランまたは1,3−ジメチル−２−オキソ−テトラ
ヒドロピリミジン／テトラヒドロフラン、またはアルコ
ール／テトラヒドロフラン混合物、たとえばイソプロパ
ノール／テトラヒドロフランまたはエタノール／テトラ
ヒドロフラン中で有利には周囲温度で実施する。選択的
にメチルアニリンをメルドラム酸の代わりにジクロロメ
タン中で使用してもよい。これらの条件はナトリウム２
−エチルヘキサノエートのようなナトリウム塩を添加し
てナトリウム塩を沈殿することにより生成物の単離を可
能にする。
ｐ−ニトロベンジル基を除去するための有利な方法は
パラジウム触媒を使用した水素添加である。
本発明の別の構成においては、式（Ｉ）および（Ｖ）
の化合物を、 ａ）式（VI）および（VII）： （R2、R10、R11、R12、R13およびR18は前記のものを表
し、チエニル環上の任意の置換基は前記のものを表し、
かつＬは脱離基である）の化合物を反応させるか、また
は ｂ）式（VIII）： （R2、R10、R11、R12、R13およびR18は前記のものを表
し、チエニル環上の任意の置換基は前記のものを表し、
かつR14、R15およびR16は、無関係にC1〜C6−アルコキ
シ、アリールオキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノおよ
びジアリールアミノから選択されるか、またはR14〜R16
のいずれか２つがｏ−フェニレンジオキシを表し、また
はR14〜R16の１つがC1〜C4−アルキル、アリル、ベンジ
ルまたはフェニルであり、かつほかの２つのものが無関
係にC1〜C4−アルキル、トリフルオロメチルまたはフェ
ニルから選択され、任意のフェニル基が非置換またはC1
〜C3−アルキルまたはC1〜C3−アルコキシで置換されて
おり、任意の官能基は保護されてもよい）の化合物を環
化し、その後必要により、 （ｉ）保護基を除去し、 （ii）製薬学的に認容される塩を形成し、 （iii）エステル化して生体内で加水分解可能のエステ
ルを形成することにより製造することができる。
好ましくは式（VI）の化合物において、Ｌはヒドロキ
シ基を有する反応性のエステル、たとえばスルホネート
（たとえばC1〜C6−アルカンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ、トルエンスルホニルオキシ）、燐酸エステル（た
とえばジアリール燐酸エステル、たとえばジフェニル燐
酸エステル）であるか、またはＬはハロゲン化物（たと
えば塩化物）である。選択的にはＬはスルホキシド、た
とえば−SOCH＝CH−NHCOCH3であり、容易に置換されて
もよい。有利には、Ｌはジフェニル燐酸エステル（−OP
（Ｏ）（OPh）２）である。
式（VI）の化合物およびその製造はカルバペネム文献
に周知であり、たとえば欧州特許公開126587号明細書、
同第160391号明細書、同第243686号明細書および欧州特
許公開第343499号明細書を参照されたい。
式（VI）および（VII）の化合物の反応は、典型的に
は塩基、たとえば有機アミン、たとえばジ−イソプロピ
ルエチルアミンまたは無機塩基、たとえばアルカリ金属
炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施する。反
応は有利には−25℃と周囲温度の間の温度で、有利には
約４℃で実施する。反応は一般に有機溶剤、たとえばア
セトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施す
る。反応は一般に類似の反応のために文献に記載と同様
の方法で実施する。
式（VII）の化合物は新規であり、本発明のもう１つ
の構成を形成する。
式（VII）の化合物は、式（IX）： （R10、R12およびR18は前記のものを表し、チエニル環
上の任意の置換基は前記のものを表し、かつR17は保護
基、たとえばC1〜C6−アルカノイル、C1〜C6−アルコキ
シカルボニルまたはベンゾイルである）の化合物の保護
基を除去することにより製造することができる。R17の
ための有利なものはアセチルおよびｔ−ブトキシカルボ
ニルである。式（IX）の化合物は保護基を除去する標準
的な方法で式（VII）の化合物に転化することができ、
たとえばアセチル基を水性アルカノール、アルケノー
ル、たとえばアリルアルコールまたはテトラヒドロフラ
ン中で塩基性の加水分解により除去することができる。
式（IX）の化合物は新規であり、本発明のもう１つの
構成を形成する。
式（IX）の化合物は、その場で形成することができる
式（Ｘ）の化合物の活性化した誘導体を式（XI）： （R10、R12、R17およびR18は前記のものを表し、かつチ
エニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合
物と反応させることにより製造することができる。
式（Ｘ）の化合物の活性化した誘導体には酸ハロゲン
化物、無水物および活性化したエステル、たとえば1H−
ベンゾ［1,2,3］−チアゾール−１−イル、ペンタフル
オロフェニルおよび2,4,5−トリクロロフェニルエステ
ルまたは（Ｘ）に相当するチオカルボン酸のベンズイミ
ダゾール−２−イルエステルが含まれる。式（Ｘ）およ
び（XI）の化合物の反応は標準的な方法のもとで、たと
えば周囲温度でスルホニルクロリドの存在下で実施す
る。
式（Ｘ）および（XI）の化合物は、以下の例の方法の
ような熟練した化学者に周知の標準的な方法により、欧
州特許公開第126587号明細書に記載の方法によりまたは
これと同様なまたは類似した方法により製造する。
好ましくは式（VIII）の化合物において、R14、R15お
よびR16は無関係にC1〜C6−アルコキシ、たとえばメト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシまた
はｎ−ブトキシ、アリールオキシ、たとえば場合により
置換されたフェノキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、
たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ジアリ
ールアミノ、たとえばジフェニルアミノから選択される
かまたはR14〜R16のいずれか２つがｏ−フェニレンジオ
キシを表す。有利には、R14〜R16のそれぞれが同じもの
を表し、かつC1〜C6−アルコキシ、たとえばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシまたはｎ−ブトキシであるか
またはフェノキシである。
式（VIII）の化合物は技術的に周知の一般的な条件下
で環化し、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な条件
は実質的に不活性の有機溶剤、たとえばトルエン、キシ
レンまたは酢酸エチル中で60〜150℃の範囲内の温度で
加熱することである。典型的には反応は窒素雰囲気内で
実施し、かつラジカル掃去剤、たとえばヒドロキノンの
存在下で実施する。
式（VIII）の化合物はその場で形成し、かつ環化する
ことができる。式（VIII）の化合物は、有利には式（XI
I）： および PR14R15R16 （XIII） （R2、R10〜R16およびR18は前記のものを表し、チエニ
ル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合物を
反応させることにより製造することができる。好ましく
は式（XIII）の化合物はホスフィットであるかまたはそ
のような化合物の官能性の等価物である。
式（XII）および（XIII）の化合物の反応は有利には
有機溶剤、たとえばトルエン、キシレン、酢酸エチル、
クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたは
ジメチルホルムアミド中で実施する。典型的には反応は
高められた温度で、たとえば60〜150℃で実施する。
式（XII）の化合物は技術的に周知の多くの方法によ
り製造することができる。たとえば式（XII）の化合物
は式（XIV）： （R2、R10、R12、R13およびR18は前記のものを表し、か
つチエニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の
化合物を式（XV）： Cl−CO−COOR11 （XV） （R11は前記のものを表す）の化合物とアシル化するこ
とにより製造することができる。
式（XIV）の化合物は式（XVI）： （R2およびR13は前記のものを表す）および式（VII）の
化合物を反応させることにより製造することができる。
式（XVI）の化合物は技術的に周知であり、かつ式（VI
I）の化合物と技術的に周知の一般的なアシル化の方法
のもとで反応させることができる。
式（VII）、（XII）および（XIV）の化合物は新規で
あり、そのまま本発明のもう１つの構成を形成する。
以下の生物学的試験方法、データおよび例は本発明を
説明するために用いられる。
抗菌活性 本発明の製薬学的に認容されるカルバペネム化合物
は、病原バクテリアに対する活性に関して選別するため
に使用されるグラム陰性およびグラム陽性の両方の、標
準的実験微生物に対する生体内活性の幅の広いスペクト
ルを有する有効な抗菌剤である。抗菌スペクトルおよび
特別の化合物の有効性は標準的試験装置で決定すること
ができる。特に本発明のカルバペネムはβ−ラクタマー
ゼに対する良好な安定性を示し、かつ哺乳動物における
特に良好な排出半減期を有する。一般に化合物はイミペ
ネムよりすぐれた著しい改良を示す。
本発明の化合物の抗菌特性は生体内で一般的な試験で
示すこともできる。
カルバペネム化合物は一般に定温動物に対して相対的
に毒性がないことが判明し、かつこの一般化は本発明の
化合物にあてはまる。本発明の代表的化合物はマウスに
バクテリアの感染に対して保護できるために必要である
より過剰の配量で投与し、かつ投与された化合物に起因
する明らかな毒性の兆候または副作用が認められなかっ
た。
以下の結果が診断感受性試験を使用した標準的生体内
試験方法で代表的な化合物に関して得られた。抗菌活性
は、104CFU/スポットの大きさの摂取材料を使用した寒
天希釈技術により最小阻止濃度（MIC）に関して記載さ
れる。
以下の実施例において、略号は以下の意味を表す： （ａ）ほかに記載されない限り、NMRスペクトルは200MH
zまたは400MHzで測定した。
（ｂ）アリルオキシはプロペン−１−イルオキシ基：−
OCH2CH＝CH2を表す。
（ｃ）THFはテトラヒドロフランを表す。
（ｄ）DMFはジメチルホルムアミドを表す。
（ｅ）DMSOはジメチルスルホキシドを表す。
（ｆ）溶剤の蒸発は減圧下で実施した。
（ｇ）HPLCは高圧液体クロマトグラフィーを表す。
（ｈ）温度は摂氏温度を表す。
（ｉ）TFAはトリフルオロ酢酸を表し、かつ （ｊ）tlcは薄層クロマトグラフィーを表す。
例１ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−４−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸（二カリウム塩）。
水（10ml）および重炭酸カリウム（65mg,0.629mM）中
の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２
−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
（ジイソプロピルエチルアミン塩）（遊離酸250mgに相
当、0.31mM）の溶液をパラジウム／炭（10％）（200g）
の存在下で大気圧で水素添加した。反応に続いて分析HP
LCを行った。反応の終了時に触媒を濾過により除去し、
かつ残留溶液を分取HPLC（Nucleosil C−18,10μＭ、直
径2.4cm、長さ25cm）により精製した。溶離剤として水
を使用して所望の化合物を含有するフラクションを濃縮
し、凍結環装して標題化合物が得られた（65mg,37
％）。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,2H）;1.75
（m,1H）;2.65（m,1H）;2.82（m,1H）;3.2（dd,1H）,3.
3〜3.5（m,2H）;3.65（m,1H）;3.85〜4.05（m,2H）;4.1
5（dd,1H）;7.72（s,1H）;7.78（s,1H）。
出発物質は以下のようにして製造した： ４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸 ２−チオフェンカルボン酸（6.4g,50mM）を無水酢酸
（15ml）中で懸濁させ、かつ氷酢酸（25ml）中の燻蒸し
た硝酸（16ml）を撹拌しながら１時間かけて緩慢に加
え、この間に反応混合物の温度を30℃以下に維持した。
反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。生成物を溶離
剤としてメタノール／（水＋１％酢酸）:0/100→50/50
を使用してHP20SS樹脂上のクロマトグラフィー（470m
l）により精製した。４−および５−ニトロチオフェン
−２−カルボン酸の混合物（4.4g）といっしょに純粋な
標題化合物（1.3g）が得られた。
NMR（CDCl3）：δ8.35（d,1H）;8.5（d,1H）。
４−アミノ−２−チオフェンカルボン酸 ４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸（1g,5.7ミリ
モル）を撹拌しながら濃縮したHCl（10ml）中のSnCl2・
2H2O（3.25g,14.4ミリモル）の溶液に加えた。混合物を
周囲温度で６時間撹拌し、かつ溶離剤として水を使用し
てHP20SS樹脂上のクロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物（0.59g,71％）が得られた。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ7.6（s,2H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルカルボニル）−
２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート。
（2S,4S）−４−アセチルチオ−２−カルボキシ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジ
ン（1.5g,4.08ミリモル）を周囲温度で塩化チオニル（1
0ml）中に溶かした。混合物を周囲温度で４時間撹拌し
た。塩化チオニルを蒸発させ、残留する油状物をジクロ
ロメタン／トルエン（10ml,1:1）中に取り、かつ溶剤を
蒸発により除去した。残留する油状物を真空下で１時間
乾燥させ、かつジクロロメタン（25ml）中に溶かした。
０℃でこの溶液をジクロロメタン（40ml）中の４−アミ
ノ−２−チオフェンカルボン酸（0.58g,4.08ミリモ
ル）、トリメチルシリルクロリド（1ml,8.2ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（3ml,17.25ミリモ
ル）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で12時間
撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をDMF中に溶か
し、溶離剤としてアセトニトリル／水／酢酸（40:60:
1）を使用してHP20SS樹脂上でクロマトグラフィー処理
し、引続き濃縮し、凍結乾燥して標題化合物（0.84g,42
％）が得られた。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.92（m,1H）,2.32（s,
3H）,2.76（m,1H）,3.35（m,1H）,3.9〜4.2（m,2H）;4.
42（m,1H）;5.0〜5.35（m,2H）;7.45（d,1H）;7.65（d,
1H）;7.76（s,2H）;7.96（d,1H）;8.22（d,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオール。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（0.475g,
0.963ミリモル）をジオキサン／水（1:1）の混合物（20
ml）中に溶かし、かつNaOH1M水溶液（2.5ml,2.4ミリモ
ル）で処理した。反応をHPLCにより追跡した。１時間後
０℃でHC16M水溶液でpH値をpH3に調整した。引続き反応
混合物を蒸発させ、かつ真空下で１時間乾燥させた。
４−ニトロベンジル（1R,5R,6R,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジ
イソプロピルエチルアミン塩） DMF（5ml）中の４−ニトロベンジル（1R,5R,6S,8R）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジ
フェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキ
シレート（0.575g,0.968ミリモル）の溶液をDMF（5ml）
中の（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオールの溶液に加え
た。ジイソプロピルエチルアミン（0.505ml,2.9ミリモ
ル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.24ml,0.968ミリ
モル）および水（20μl,0.968ミリモル）を反応混合物
に加え、これを４℃で14時間撹拌した。溶離剤としてア
セトニトリル／水（30:70）を使用してHP20SS樹脂（100
ml）上のクロマトグラフィーにより標題化合物を精製し
た。蒸発および凍結乾燥により標題化合物（0.375g,49
％）が得られた。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（t,15H）;1.25（2
d,6H）;1.95（m,1H）;2.81（m,1H）;3.15（q,2H）;3.3
（m,1H）;3.42（m,1H）;3.5〜3.7（m,3H）;3.9〜4.2
（m,3H）;4.2〜4.35（m,1H）;4.35〜4.55（m,1H）;5.15
〜5.45（m,4H）;7.35〜8.05（m,8H）;8.15（s,1H）;8.1
8（s,1H）。
例２ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−３−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸（二カリウム塩）。
THF（25ml）中のアリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−カルボキシ−３−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
トジイソプロピルエチルアミン塩（遊離酸0.49gに相当,
0.7ミリモル）の溶液をトリフェニルホスフィン（20mg,
0.076ミリモル）、カリウムヘキサノエート（酢酸エチ
ル中0.46M,3.2ml,1.47ミリモル）、ヘキサン酸（0.235m
l,1.47ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（70mg）を加えて周囲温度で１時間
処理した。引続き反応混合物に酢酸エチル（25ml）を加
え、かつ沈殿物を濾過により収集した。沈殿物を酢酸エ
チルで洗浄し、かつ乾燥させた（0.45g,87％）。この粗
製生成物を水（10ml）中に溶かし、かつ大気圧でパラジ
ウム／炭（10％,0.35g）上で水素添加した。保護基除去
に続いて分析HPLCを行った。反応終了時（一般に0.5〜
１時間）に触媒を濾過し、濾液を濃縮し、かつ溶離剤と
して水を使用して分取クロマトグラフィー（Nucleosil
C−18）により精製し、所望のフラクションを濃縮し、
かつ凍結乾燥した後で標題化合物が得られた（0.13g,38
％）。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,6H）;1.75
（m,1H）;2.5〜2.7（m,2H）;3.18（dd,1H）;3.2〜3.65
（m,3H）;3.9〜4.05（m,2H）;4.15（dd,1H）;7.55（d,1
H）;7.98（d,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−３−チエニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。
３−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸から例１と同
様の方法を使用して標題化合物を製造した、ただしシリ
ル化は必要でなかった。アミノ酸をジクロロメタン中で
ジイソプロピルエチルアミンを加えて可溶化した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4,TFA−ｄ）：δ2.15（m,1H）;
2.27（s,3H）;2.85（m,1H）;3.4（m,1H）;3.85〜4.3
（m,2H）;4.53（dd,1H）;5.22（d,2H）;7.5（d,2H）;7.
75（d,1H）;7.92（d,1H）;8.05（d,2H）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボ
キシ−３−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピル
エチルアミン塩）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルカルボニル）
−２−（２−カルボキシ−３−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオールおよびアリル（1R,5R,6
S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カ
ルボキシレートから例１と同様の方法を使用して標題化
合物を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（s,15H）;1.3（2
d,6H）;2.05（m,1H）;2.88（m,1H）;3.15（q,2H）;3.25
（dd,1H）;3.32〜3.58（m,2H）;3.62（qi,2H）;3.9〜4.
05（m,2H）;4.05〜4.3（m,2H）;4.4〜4.65（m,3H）;5.0
〜5.4（m,4H）;5.85（m,1H）;7.45（d,1H）;7.64（d,1
H）,7.7（d,1H）;7.85〜8.02（m,2H）;8.25（d,1H）。
例３ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
キシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸（二カリウム塩）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリ
ルオキシカルボニル−２−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
ジイソプロピルエチルアミン塩から例２と同様の方法を
使用して標題化合物を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.16（2xd,6H）;1.67
（m,1H）;2.55（m,1H）;2.64（m,1H）;3.2（dd,1H）;3.
39〜3.43（m,2H）;3.60（m,1H）;3.93〜3.97（m,2H）;
4.15（dd,1H）;7.15（s,1H）;7.67（s,1H）。
アリル２−ニトロ−４−チオフェンカルボキシレート ２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸（2.5g,14.45
ミリモル）をDMF（25ml）中で炭酸カリウム（4g,28.9ミ
リモル）の存在下で周囲温度で懸濁させた。臭化アリル
（5ml,57.8ミリモル）をこの溶液に加え、かつ混合物を
周囲温度で夜通し撹拌した。混合物を水で希釈し、かつ
酢酸エチルで抽出した。濃縮後残留物を溶離剤として酢
酸エチル／石油エーテル（10:30）を使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得ら
れた（2.45g,77％）。
NMR（CDCl3）：δ4.78（m,1H）;4.80（m,1H）;5.25（m,
1H）;5.45（d,1H）;6.0（m,1H）;8.25（d,1H）;8.75
（d,1H）。
アリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキシレート アリル２−ニトロ−４−チオフェンカルボキシレート
を０℃で濃縮したHCl（25ml）中で懸濁させた。SnCl2・
2H2O（7.44g,32.36ミリモル）を加え、かつ周囲温度で
４時間撹拌した後でpH値をNaOHで10に調整した。酢酸エ
チルで抽出し、かつ溶離剤として酢酸エチル／石油エー
テル（25:75）を使用してフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（1.
15g,55％）。
NMR（CDCl3）：δ3.75（m,2H）;4.65（m,1H）;4.72（m,
1H）;5.2（m,1H）;5.35（d,1H）;6.（m,1H）;6.57（d,1
H）;7.35（d,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チエニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
アリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキシレート
から例１と同様の方法を使用して標題化合物を製造し
た、ただしアリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキ
シレートを例２に記載のようにジクロロメタン中でジイ
ソプロピルエチルアミンを加えて可溶化した。
NMR（DMSO−d6）：δ1.9（m,1H）;2.35（s,3H）;2.75
（m,1H）;3.25（m,1H）;3.85〜4.25（m,2H）;4.5（m,1
H）;4.65〜4.85（m,2H）;5.05〜5.5（m,4H）;6.0（m,1
H）,6.9〜8.4（m,6H）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリル
オキシカルボニル−２−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チエ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
トから例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造し
た。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,6H）;1.9（m,
1H）;2.8（m,1H）;3.25（dd,1H）;3.35（m,1H）;3.55
（m,1H）;3.9〜4.05（m,2H）;4.2（m,1H）;4.4〜4.75
（m,5H）;5.0〜5.4（m,6H）;5.8〜6.1（m,1H）;7.4〜8.
3（m,6H）。
例４ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−２−（4,5,6,7）−テトラヒドロベンゾ（ｂ）−
チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸（二カリウム塩）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カル
ボキシ−２−（4,5,6,7）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートジイソプロピルエチルアミン
塩から例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造し
た。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,6H）;1.60〜
1.85（m,4H）;2.4〜2.85（m,6H）;3.18（dd,1H）;3.3〜
3.65（m,3H）;3.88〜4.1（m,2H）;4.15（dd,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−カルボキシ−２−（4,5,6,7）−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チエニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオアセテート ２−アミノ−３−カルボキシ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェンから例２と同様の方法を使用
して標題化合物を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.62〜1.82（m,4H）;2.
15（m,1H）;2.5〜2.9（m,5H）;3.45（m,1H）;3.95〜4.2
5（m,2H）;4.6（dd,1H）;5.15（d,1H）;5.37（d,1H）;
7.5（d,2H）;8.05（d,2H）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボ
キシ−２−（4,5,6,7）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チ
エニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン
塩）。
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートおよび（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−カルボキシ−２−（4,5,6,7）−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオールから例１と同様の方法を使用して標題化合物
を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,6H）;1.7（s,
4H）;2.05（m,1H）;2.65（s,4H）;3.25（dd,1H）;3.3〜
4.75（m,10H）;4.9〜5.45（m,4H）;5.75（m,1H）;7.1〜
8.35（m,4H）。
例５ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−４−メチル−２−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（二カリウ
ム塩）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−（２−（３−カ
ルボキシ−４−メチル−２−チエニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネムカルボキシレートジイソ
プロピルエチルアミン塩から例２と同様の方法を使用し
て標題化合物を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（2d,6H）;1.7（m,
1H）;2.32（s,3H）;2.52（m,1H）;2.67（m,1H）;3.18
（dd,1H）;3.19（m,1H）;3.50（m,2H）;3.95（m,1H）;
4.02（m,1H）;4.15（dd,1H）;6.55（s,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−エトキシカルボニル−４−メチル−２
−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテート。
エチル２−アミノ−４−メチル−３−チオフェンカル
ボキシレートから例２と同様の方法を使用して標題化合
物を製造した、ただしエチル２−アミノ−４−メチル−
３−チオフェンカルボキシレートをジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下でジクロロメタン中に溶かした。
NMR（CDCl3）：δ1.35（m,3H）;2.2（m,2H）;2.35（2s,
6H）;2.82（m,1H）;3.52（m,1H）;4.0（m,1H）;4.12〜
4.4（m,3H）;4.4〜4.7（m,1H）;4.9〜5.5（m,2H）;6.42
（s,1H）;7.2〜8.3（m,4H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２（３−カルボキシ−４−メチル−２−チエニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。
ジオキサン（10ml）および水（5ml）中の（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−エトキシカルボニル−４−メチル−２−チエニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
（0.86g,1.6ミリモル）を1MNaOH（5ml,4.8ミリモル）で
60℃で３時間処理した。反応混合物を０℃で6MHClでpH6
に中和した。沈殿した白い固形物を濾過し、水で洗浄
し、かつ真空下で乾燥した。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボ
キシ−４−メチル−２−チエニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジ
イソプロピルエチルアミン塩）。
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートおよび（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−カルボキシ−４−メチル−２−チエニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオールから例１と同様の
方法を使用して標題化合物を製造した。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）:1.15（m,6H）;2.05（m,1
H）;2.15（m,3H）;2.9（m,1H）;3.12（dd,1H）;3.4〜3.
6（m,2H）;3.9〜4.15（m,2H）;4.42（m,2H）;4.6（m.,3
H）;5.0〜5.4（m,4H）;5.6〜6.05（m,1H）;6.62（m,1
H）;7.2〜8.3（m,4H）。
例６ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸、二カリウム塩。
塩化メチレン（5ml）および酢酸エチル（5ml）の混合
物中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チエニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（1g,1.2ミリモル）の溶液に、トリフェ
ニルホスフィン（32mg,0.12ミリモル）、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（48mg,0.04ミリモ
ル）および酢酸エチル（3.5ml,1.38ミリモル）中のカリ
ウム２−エチルヘキサノエートの0.4M溶液を加えた。反
応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、かつ真空下で
乾燥した。未精製の酸を炭酸水素カリウム（132mg,1.32
ミリモル）を含有する水（30ml）の溶液中に溶かし、10
％パラジウム・オン・木炭（0.5g）と混合した。混合物
を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、有機
相を除き、水相を部分的に濃縮し、溶離剤として水を使
用した逆相クロマトグラフィー（Nucleosil C−18,10
μ,3.5×20cm）により精製し、凍結乾燥した後で標題化
合物が得られた（183mg,27％）。
NMR（DMSO−d6,AcOD−d4）：δ1.15（d,3H）;1.17（d,3
H）;1.75（m,1H）;2.63（m,1H）;2.76（m,1H）;3.20（d
d,1H）;3.34〜3.43（m,2H）;3.64（m,1H）;3.94〜4.02
（m,2H）;4.15（dd,1H）;6.87（d,1H）;7.49（d,1H）。
MS（FAB＋ve）:482（Ｍ＋Ｈ）+;520（Ｍ＋Ｋ）＋。
出発物質は以下のようにして製造した： ５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸。
２−チオフェンカルボン酸、同時に例１にすでに記載
の４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸から出発して
標題化合物が得られた。
NMR（CDCl3）：δ7.65（d,1H）;7.88（d,1H）。
アリル５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシレート DMF（140ml）中の５−ニトロ−２−チオフェンカルボ
ン酸（20g,0.11モル）の溶液に、反応混合物の温度を30
℃以下に維持するために冷却しながら臭化アリル（40m
l,0.46モル）およびトリエチルアミン（64ml,0.46モ
ル）を順次加えた。反応剤を添加後反応混合物を周囲温
度で３時間撹拌し、更に酢酸エチルで希釈した。沈殿し
た固形物を濾過し、濾液を水で洗浄し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、かつ濃縮し
た。残留物を溶離剤としてCH2Cl2/石油エーテル（3:7）
の混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、白い固形物として標題化合物が得られた
（8.8g,38％）。
NMR（CDCl3）：δ4.84（d,2H）;5.36〜5.45（m,2H）;6.
00（m,1H）;7.71（d,1H）;7.88（d,1H）。
アリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート 濃縮した塩化水素（35ml）中のアリル５−ニトロ−２
−チオフェンカルボキシレート（3.2g,15ミリモル）の
溶液に冷却下でSnCl2・H2O（10.1g,45ミリモル）を加え
た。混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、酢酸エチルで
希釈し、かつ5NNaOHを加えてpH10に塩基性にした。有機
層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、MgSO
4上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物を酢酸エチルお
よび石油エーテル（3:7）の混合物を使用してシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物
として標題化合物が得られた（1.94g,72％）。
NMR（CDCl3）：δ4.34（brs,2H）;4.73（d,2H）;5.23
（d,1H）;5.36（d,1H）;5.99（m,1H）;6.09（d,1H）;7.
48（d,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チエ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
ト。
CH2Cl2（12ml）中の（2S,4S）−４−アセチルチオ−
２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン（3.79g,10.3ミリモル）の溶液に塩
化チオニル（3.75ml,51.5ミリモル）およびDMF（0.055m
l）を加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、濃縮
し、残留する油状物をCH2Cl2/トルエン中に取り、再び
蒸発させた。残留物を真空下で乾燥し、CH2Cl2（25ml）
中に溶かした。０℃に冷却したこの溶液にＮ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（2.05ml,11.8ミリモル）およびア
リル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（1.
9g,10.3ミリモル）の溶液を加えた。周囲温度で15分後
溶剤を蒸発させ、かつ残留物を水および酢酸エチルの混
合物中に取った。有機層をMgSO4上で乾燥させ、かつ蒸
発して乾燥した。残留物をCH2Cl2/エーテル（9:1）の混
合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製し、黄色のフォームとして標題化合物が得られた
（4.68g,85％）。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ2.33（s,3H）;2.80（m,
1H）;3.38（m,1H）;4.00〜4.15（m,2H）;4.52（m,2H）;
4.77（d,2H）;5.02〜5.42（m,4H）;6.00（m,1H）;6.77
（m,1H）;7.45（m,1H）;7.60〜7.68（m,2H）;7.95（m,1
H）;8.23（m,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チエニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。
ジクロロメタン（2ml）中の（2S,4S）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオ
キシカルボニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオアセテート（1.06g,2ミリモル）の溶
液に０℃でエタノール（4ml）を、引続きエタノール中
のメチルアミン（0.8ml,4ミリモル）の5N溶液を加え
た。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、6NHClでpH
4に酸性にした。この溶液に酢酸エチルを加え、有機層
を水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で
乾燥させ、蒸発させて、黄色のフォームとして標題化合
物が得られた（0.96g,97％）。
NMR（DMSO−d6−TFA）：δ1.87（m,1H）;2.73（m,1H）;
3.29（m,1H）;3.44（m,1H）;4.01（m,1H）;4.42（m,1
H）;4.72（brs,2H）;5.02〜5.40（m,4H）;6.01（m,1
H）;7.76（m,1H）;7.43（d,1H）;7.61〜7.68（m,2H）;
7.93（d,1H）;8.25（d,1H）。
４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−アリルオキシカルボニル−５−チエニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ
シレート。
アセトニトリル（10ml）中の４−ニトロベンジル（1
R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−
３−カルボキシレート（940mg,1.9ミリモル）の溶液
に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（0.095ml,0.38ミリモ
ル）および水（0.03ml）中のＮ−ジイソプロピルエチル
アミン（0.33ml,1.9ミリモル）および（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−
アリルオキシカルボニル−５−チエニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ（1g,1.9ミリモル）を順次加
えた。反応混合物を夜通し４℃に維持し、蒸発乾燥し、
残留物をCH2Cl2−CH3CN（7:3）の混合物を使用してシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色のフ
ォームとして標題化合物が得られた（1.03g,72％）。
NMR（DMSO−d6−AcOD−d4）：δ1.17（d,3H）;1.19（d,
3H）;1.95（m,1H）;2.83（m,1H）;3.30〜3.62（m,3H）;
3.96〜4.30（m,4H）;4.47〜4.60（dt,1H）;4.73（brs,2
H）;5.03〜5.44（m,6H）;6.00（m,1H）;6.77（dd,1H）;
7.44（d,1H）;7.61（dd,1H）;7.67（d,1H）;7.7（d,2
H）;7.94（d,1H）;8.21（d,1H）;8.24（d,2H）。
例７ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（５−カルボキシ−
３−ヒドロキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 水（5ml）および重炭酸ナトリウム（pH7.5に調整し
た）中のナトリウム（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（５−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−チエニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（92mg,0.13ミリモル）の溶液を大気圧でP
d/C（10％）（45mg）の存在下で水素添加した。反応に
続いて分析HPLCを実施し、約45分経過した。触媒を濾過
し、水溶液を濃縮し、かつ溶離剤として水を使用して分
取HPLC（Nucleosil C−18）により精製した。適当なフ
ラクションを凍結乾燥して標題化合物が得られた（30m
g,42％）。
NMR（DMSO−d6＋AcOD−d4）：δ1.15（m,6H）;1.7（m,1
H）;2.65（m,2H）;3.2（dd,1H）;3.45（m,2H）;3.6（m,
1H）;3.95（dq,1H）;4.05（t,1H）;4.15（dd,1H）;7.18
（s,1H）。
出発物質は以下のようにして製造した： ｔ−ブチル３−ｔ−ブトキシ−２−エチルオキシカルボ
ニル−５−チオフェンカルボキシレート 乾燥したCH2Cl2（200ml）中のエチル−３−ヒドロキ
シ−５−カルボキシ−２−チオフェンカルボキシレート
（25g,0.115ミリモル）の溶液をジイソプロピル−ｔ−
ブチルイソウレア（175ml）を滴加して周囲温度で処理
した。これにより発熱を生じ、発熱により混合物を還流
加熱した。更に反応混合物を12時間撹拌し、固形物を濾
過により除去し、かつCH2Cl2を蒸発した。残留する油状
物を溶離剤として石油エーテル：エーテル（90:10）を
使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
２種の生成物の混合物が得られた（28.5g）。この２種
の生成物を溶離剤としてCH2Cl2:石油エーテル（1:1）を
使用してフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、
標題化合物が得られた（12.6g,33％）。
NMR（DMSO−d6）：δ1.29（t,3H）;1.36（s,9H）;1.53
（s,9H）;4.25（q,2H）;7.41（s,1H）。
ｔ−ブチル−３−ｔ−ブトキシ−２−カルボキシ−５−
チオフェンカルボキシレート NaOH（2N）を加えたジオキサン（34.5ml,70ミリモ
ル）中のｔ−ブチル−３−ｔ−ブトキシ−２−エチルオ
キシカルボニル−５−チオフェンカルボキシレート（1
1.5g,35ミリモル）の溶液を50℃で1.45時間加熱した。
混合物を０℃に冷却し、HCl（2N）で中和し、かつ溶剤
を蒸発させた。残留物をNa2CO3の濃縮した水溶液（400m
l）およびエーテル（200ml）で磨砕した。水相を回収
し、０℃に冷却し、HCl（5N）で酸性にし、かつエーテ
ルで抽出した。乾燥し、エーテル性の相を濃縮し、かつ
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た後で標題化合物が得られた（3.45g）。
NMR（CDCl3）：δ1.55（s,9H）;1.58（s,9H）;7.5（s,1
H）。
ｔ−ブチル−２−アジドカルボニル−３−ｔ−ブトキシ
−５−チオフェンカルボキシレート 乾燥したアセトン（100ml）中のｔ−ブチル−２−カ
ルボキシ−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキ
シレート（3g,0.01ミリモル）の溶液を０℃でトリエチ
ルアミン（1.7ml,0.012ミリモル）を滴加して処理し
た。混合物を15分間撹拌し、かつ０℃でエチルクロロホ
ルメート（1.25ml,0.013ミリモル）を滴加した。30分後
０℃で水（5ml）中のナトリウムアジド（1.1g,0.017ミ
リモル）を緩慢に加えた。４時間後周囲温度で撹拌し
て、反応混合物を濾過し、かつ溶剤を蒸発させた。油状
の残留物をCH2Cl2中に溶かし、溶液を水で洗浄し（２
回）、MgSO4上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させて標題
化合物が得られた（3.25g,100％）。
NMR（DMSO−d6）：δ1.50（s,9H）;1.60（s,9H）;7.45
（s,1H）。
ｔ−ブチル−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−
ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート アリルアルコール（0.5ml,7.3ミリモル）および乾燥
したトルエン（15ml）中のｔ−ブチル−２−アジドカル
ボニル−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシ
レート（1.5g,4.6ミリモル）の溶液を窒素の発生が終了
するまで100℃で30分間加熱した。混合物を蒸発させ、
残留物を溶離剤として石油エーテル：エーテル（4:1）
を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物が得られた（1.64g,100
％）。
NMR（CDCl3）：δ1.28（s,9H）;1.49（s,9H）;4.66（m,
2H）;5.25〜5.37（m,2H）;6.0（m,1H）;7.25（m,1H）。
ｔ−ブチル−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ−５−チオ
フェンカルボキシレート 無水THF（50ml）中のｔ−ブチル−２−アリルオキシ
カルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェン
カルボキシレート（1.64g,4.62ミリモル）の溶液をPPh3
（240mg,0.923ミリモル）、ジメドン（1.3g,9.23ミリモ
ル）およびPd（PPh3）４（300mg,0.277ミリモル）で処
理した。30分後、溶剤を蒸発させ、残留物を溶離剤とし
て石油エーテル：エーテル（80:20）を使用してフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題
化合物が得られた（975mg,98％）。
NMR（DMSO−d6）：δ1.24（s,9H）;1.45（s,9H）;6.0
（s,2H）;7.08（s,1H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−ｔ−ブトキシ−５−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテート （2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン
（1.5g,4ミリモル）を乾燥したCH2Cl2（15ml）中で可溶
化し、塩化チオニル（1.5ml,20ミリモル）および触媒量
のDMF（20ml）で処理した。混合物を周囲温度で12時間
撹拌し、溶剤を蒸発させ、残留の油状物を真空下で２時
間乾燥させ、CH2Cl2（15ml）中で可溶化し、０℃でCH2C
l2（15ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.85m
l,4.9ミリモル）中のｔ−ブチル−２−アミノ−３−ｔ
−ブトキシ−５−テノエート（1.1g,4ミリモル）の溶液
に加えた。混合物を30分間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残
留物を溶離剤として石油エーテル：エーテル（20:80）
を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、標題化合物が得られた（2.17g,85％）。
NMR（CDCl3）：δ1.56（s,9H）;1.58（s,9H）;2.32（s,
3H）;2.55（m,1H）;2.74（m,1H）;3.38（m,1H）;4.01
（m,1H）;4.15（m,1H）;4.63（m,1H）;5.3（m,2H）;7.3
9（s,1H）;7.52（m,2H）;8.22（m,2H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チ
エニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−ｔ−ブトキシ−５−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテート（1g,1.6ミリモル）をCH2Cl2
（2ml）および乾燥したエタノール（5ml）中で可溶化
し、かつエタノール（1.15ml,4.83ミリモル）中のメチ
ルアミン（4.24M）の溶液で処理した。反応の進行をtlc
により追跡した。1.5時間後混合物を蒸発させ、残留物
をCH2Cl2（5ml）中で可溶化し、かつ周囲温度で1.5時間
TFA（5ml）で処理した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物を
エーテルで磨砕し、標題化合物が得られた（1.1g,100
％）。
NMR（DMSO−d6）：δ1.8（m,1H）;2.7（m,1H）;3.4（m,
1H）;4.00（m,2H）;4.62（m,1H）;5.00〜5.26（m,2H）;
7.16（m,1H）;7.45（m,1H）;7.65（m,1H）;7.94（m,1
H）;8.23（m,1H）。
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキ
シ−５−カルボキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
ト。
アルゴン下でDMF（8ml）中のアリル（1R,5R,6S,8R）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジ
フェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキ
シレート（800mg,1.6ミリモル）の溶液を、（2S,4S）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チエニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオール（752mg,1.6
ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.835ml,4.
8ミリモル）、トリブチルホスフィン（200μl,0.8ミリ
モル）および水（15ml,0.8ミリモル）で周囲温度で12時
間処理した。更に混合物を溶離剤としてアセトニトリ
ル、水の勾配を使用してHP20SSカラム上のクロマトグラ
フィーにより精製し、標題化合物が得られた（286mg,25
％）。
NMR:（DMSOd6＋AcOD−d4）：δ1.1〜1.3（m,6H）;1.85
（m,1H）;2.75（m,1H）;3.25（dd,1H）;3.3（m,1H）;3.
5〜3.7（m,1H）;3.7〜4.3（m,4H）;4.5〜4.8（m,3H）;
4.9〜5.5（m,4H）;5.9（m,1H）;7.17（m,1H）;7.46（m,
1H）;7.66（m,1H）;7.96（m,1H）;8.73（m,1H）。
（1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシ−
５−カルボキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
アルゴン下でDMF（4ml）中のアリル（1R,5R,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ
−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（240mg,0.335ミリモ
ル）の溶液をPd（PPh3）４（30mg,0.026ミリモル）およ
びメルドラム酸（48mg,0.335ミリモル）で処理した。混
合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残
留物を水中で可溶化し、pH値をNaHCO3で7.5に調整し、
かつ溶液を溶離剤として水:CH3CN（勾配）を使用してC
18（Nucleosil）クロマトグラフィーにより精製し、標
題化合物が得られた（92mg,39％）。
NMR:（DMSOd6＋AcOD−d4）：δ1.15（m,6H）;1.85（m,1
H）;2.5（m,1H）（DMSO下で）;2.77（m,1H）;3.19（dd,
1H）;3.25〜3.5（m,1H）;3.8〜4.2（m,3H）;4.6（m,1
H）;4.7（m,1H）;5.0〜5.3（m,2H）;7.15（s,1H）;7.46
（m,1H）;7.67（m,1H）;7.97（m,1H）;8.24（m,1H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユング，フレデリク アンリ フランス国 Ｆ−51500 リリー ラ モンターニュ リュ ドゥ ムラン ク リコ テスィ （番地なし) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/40 C07D 409/12 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチルまたは
    ヒドロキシメチルであり、 R2は水素原子またはC1〜C4−アルキルであり、 R3は水素原子またはC1〜C4−アルキルであり、 かつチエニル環は、非置換またはハロ、シアノ、C1〜C4
    −アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C4
    −アルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキ
    シカルボニル、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−
    C1〜C4−アルキルアミノ、スルホン酸、C1〜C4−アルキ
    ルＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２である）、C1〜C4−アルカノ
    イルアミノ、C1〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アル
    キル）アミノ、カルバモイル、C1〜C4−アルキルカルバ
    モイル、ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイルおよびＮ−
    C1〜C4−アルカンスルホンアミドから選択される１また
    は２個の置換基により、またはチエニル環上の隣接する
    炭素原子に結合したテトラメチレン基により更に置換さ
    れている］で示される化合物またはその製薬学的に認容
    される塩または生体内で加水分解可能のエステル。
  2. 【請求項２】R1が１−ヒドロキシエチルである請求の範
    囲１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素原子またはメチルである請求の範
    囲１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がメチルである請求の範囲１または２記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】R3が水素原子である請求の範囲１から４ま
    でのいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（IV）： （式中、R3およびチエニル環上の任意の置換基は請求の
    範囲１に記載のものを表す）で示される請求の範囲１か
    ら４までのいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】チエニル環が非置換またはハロ、シアノ、
    C1〜C4−アルキル、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、
    C1〜C4−アルコキシ、カルバモイル、アミノ、トリフル
    オロメチルまたはテトラメチレンにより置換されている
    請求の範囲６記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3が水素原子であり、かつチエニル環が更
    に置換されていないかまたはメチルまたはヒドロキシか
    ら選択される１つの置換基によりまたはテトラメチレン
    により置換されている請求の範囲６または７記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】（1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２
    −（２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（２
    −カルボキシ−３−チエニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（４
    −カルボキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（３
    −カルボキシ−２−（４、５、６、７）−テトラヒドロ
    ベンゾ［ｂ］−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（３
    −カルボキシ−４−メチル−２−チエニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（２
    −カルボキシ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R、5S、6S、8R、２′Ｓ、４′Ｓ）−２−（２−（５
    −カルボキシ−３−ヒドロキシ２−チエニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 である請求の範囲１記載の化合物およびその製薬学的に
    認容される塩。
  10. 【請求項１０】請求の範囲１から９までのいずれか１項
    記載の化合物および製薬学的に認容される担持物質から
    なる細菌性感染の治療に使用する製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】請求の範囲１から９までのいずれか１項
    記載の化合物からなる細菌性感染の治療に使用する医
    薬。
  12. 【請求項１２】式（Ｖ）： ［式中、 R2は請求の範囲１に記載のものを表し、R10は基R3（請
    求の範囲１に記載のもの）またはアミノ保護基であり、
    R13は基R1（請求の範囲１に記載のもの）、保護された
    ヒドロキシメチルまたは１−（保護されたヒドロキシ）
    エチルであり、R11は水素原子またはカルボキシ保護基
    であり、R18はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
    基であり、チエニル環上の任意の置換基は請求の範囲１
    に記載のものを表し、かつ保護されていてもよく、少な
    くとも１つの保護基が存在する］の化合物の保護基を除
    去し、その後必要により、 （ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、 （ii）エステル化して生体内で加水分解可能のエステル
    を形成することからなる請求の範囲１記載の化合物を製
    造する方法。
  13. 【請求項１３】請求の範囲12記載の式（Ｖ）の化合物。
  14. 【請求項１４】式（VI）と（VII）： （式中、R2、R10、R11、R12、R13およびR18は請求の範
    囲12記載のものを表し、チエニル環上の任意の置換基は
    請求の範囲12記載のものを表し、かつＬは脱離基であ
    る）の化合物を反応させ、その後必要により、 （ｉ）保護基を除去し、 （ii）製薬学的に認容される塩を形成し、 （iii）エステル化して生体内で加水分解可能のエステ
    ルを形成することからなる請求の範囲１記載の式（Ｉ）
    の化合物または請求の範囲12記載の式（Ｖ）の化合物を
    製造する方法。
  15. 【請求項１５】式（VIII）： （式中、R2、R10、R11、R12、R13およびR18は請求の範
    囲12記載のものを表し、チエニル環上の任意の置換基は
    請求の範囲12記載のものを表し、かつR14、R15およびR
    16は無関係にC1〜C6−アルコキシ、アリールオキシ、ジ
    −C1〜C6−アルキルアミノおよびジアリールアミノから
    選択されるか、またはR14〜R16のいずれか２つがｏ−フ
    ェニレンジオキシを表し、またはR14〜R16の１つがC1〜
    C4−アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルであ
    り、かつほかの２つのものが無関係にC1〜C4−アルキ
    ル、トリフルオロメチルまたはフェニルから選択され、
    任意のフェニル基が非置換またはC1〜C3−アルキルまた
    はC1〜C3−アルコキシで置換されており、任意の官能基
    は保護されていてもよい）の化合物を環化し、その後必
    要により、 （ｉ）保護基を除去し、 （ii）製薬学的に認容される塩を形成し、 （iii）エステル化して生体内で加水分解可能のエステ
    ルを形成することからなる請求の範囲１記載の式（Ｉ）
    の化合物または請求の範囲12記載の式（Ｖ）の化合物を
    製造する方法。
  16. 【請求項１６】製薬学的に認容されない塩の形の請求の
    範囲１記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 【請求項１７】請求の範囲14記載の式（VII）または（V
    III）の化合物。
  18. 【請求項１８】式（IX）、（XII）または（XIV）： ［式中、R2、R10〜R13およびR18は請求の範囲12記載の
    ものを表し、かつR17は保護基である］で示される化合
    物。
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