SK132193A3 - Antibiotic compounds - Google Patents
Antibiotic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK132193A3 SK132193A3 SK1321-93A SK132193A SK132193A3 SK 132193 A3 SK132193 A3 SK 132193A3 SK 132193 A SK132193 A SK 132193A SK 132193 A3 SK132193 A3 SK 132193A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- formula
- carboxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title 1
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 138
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical group COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- SZHKHACZQDMGGI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-thiophenecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CS1 SZHKHACZQDMGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical group C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 4
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 6317-37-9 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)S1 UNEPVPOHGXLUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 4-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CSC(C(O)=O)=C1 CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDRZMDDHPPVQJU-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 2-o-ethyl 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophene-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=1OC(C)(C)C NDRZMDDHPPVQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N SC(=O)CC1CCNC1 Chemical compound SC(=O)CC1CCNC1 JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ILYCZKOBLRJJSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C)=CSC=1N ILYCZKOBLRJJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- NMWQSAWLXFIMIX-BYDSUWOYSA-N (5S)-4-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OCCC1(C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O)C NMWQSAWLXFIMIX-BYDSUWOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AIVGUJPHQIFPPG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-tert-butylbenzene Chemical group CC(C)(C)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AIVGUJPHQIFPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- QINYSMPNXLIASO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(OC(C)(C)C)=C(C(O)=O)S1 QINYSMPNXLIASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTFGKKLLQUAPGE-UHFFFAOYSA-N 3-nitrothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1[N+]([O-])=O LTFGKKLLQUAPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCXAVLSIKFZMY-UHFFFAOYSA-N 5-aminothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CS1 GDCXAVLSIKFZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFMYZBOYLGYGB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C(O)=O)=CC=1O OUFMYZBOYLGYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJUNWUOAKEIKG-UHFFFAOYSA-N 5-nitrothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1 VNJUNWUOAKEIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFBNYIKOIVOKO-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1OC(C)(C)C)C(=O)OCCCC Chemical compound NC=1SC(=CC1OC(C)(C)C)C(=O)OCCCC OUFBNYIKOIVOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N nitroformic acid Chemical compound OC(=O)[N+]([O-])=O LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- BOUIDEPAKOISBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-carbonazidoyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(OC(C)(C)C)=C(C(=O)N=[N+]=[N-])S1 BOUIDEPAKOISBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález ša týka karbapenémov a najmä zlúčenín s t i eny1ov o u skupinou substituovanou karboxylovou skupinou. Vynález sa ďalej týka ich prípravy, medziproduktov na icn prípravu, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú. Zlúčeniny podľa vynálezu sú antibiotiká a môžu sa použiť na liečenie akéhokoľvek ochorenia, ktoré sa obvykle lieči antibiotikami, napríklad na liečenie bakteriálnej infekcie u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky zoicva.né z rermentačnéno proszistilo, že majú široké s p e k Od tých čias boli vykonané
Karbapenémy boli prvýkrát i tredia v roku 1974, pričom sa trum antibakteri á 1 nej aktivity, rozsiahle štúdie nových karbapenémovýcn derivátov a boli publikované stovky patentov a vedeckých článkov.
Prvý a dosiaľ jediný komerčne uplatnený karbapeném je imipeném (N-fórmi m idoy11 iénamyc í n). Táto zlúčenina má široké spektrum antibakteri á 1 nej aktivity.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny so širokým spektrom antibakteriálnej aktivity, a to proti grampozitívnym aj gramnegativnym, aeróbnym a anaeróbnym baktériám. Majú dobrú stabilitu voči beta-1aktamázam . Okrem toho niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú priaznivé vlastnosti pokiaľ ide o farmakokineti ku.
Tu uvedené karbapenémové deriváty sú pomenované v súlade so všeobecne prijatou semisys temati c k o u nomenklatúrou:
Predmetom vynálezu v ktorom
je teda zlúčenina všeobecného vzorca I
R 1
R2
R3 predstavuje 1-hydroxyetylovú skupinu, 1-fluóretylovú
I skupinu alebo hydroxymety1ovú skupinu, je atpm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 alebo 4 atómami uhlíka a tienyúový kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, a 1ky1 am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, d i a 1ky 1 am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyselinu sulfónovú, skupinu alkyl— S(O)n-, v ktorej alkyl má 1 až 4 atómy uhlíka a n je celé číslo s hodnotou 0 až 2, a 1kanoy1 am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a 1kanoy1(N-a1ky1)am inoskupi nu s 1 až 4 atómami uhlíka v a 1 kanoyo vej i alkylovej časti, karbamoylovú skupinu, a 1 k y 1 karbamoyiovú skupinu S’ 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dial— ky1 kárbamoy1ovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a N-a1kánsu1fónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo tetrametylénovou skupinou pripojenú k susedným atómom uhlíka na tienylovom kruhu, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester.
Výraz alkyl zahrňuje všetky štruktúry s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahrňuje n-butylovú skupinu a 2-mety1propy1ovú skupinu.
R1 je s výhodou 1-h y d r o xy etylová skupina.
R- je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, 1-metyletylová skupina a n-butylová skupina.
R2 je s výhodou atóm vodíka alebo metylová skupina. Najmä je R2 metylová skupina.
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, 1-metyletylová skupina a n-butylová skupina.
R3 je s výhodou atóm vodíka alebo metylová skupina. Najmä je R3 atóm vodíka.
Vhodné substituenty pre tienylový kruh sú napríklad:
ako halogén: atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu ako alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka: metylová, etylová, propylová, 1m e t y 1 e t y 1 c v á, butylová a 2 - m e t y 1 propylová skupina akoalkoxyskupinasi až 4 atómami uhlíka: metoxyskupina, etoxyskúp i na , pro poxy skupina, i-metyletoxyskupina, 1 butoxyskupi na a 2-mety1propoxyskup i na ako a 1ky1 karbamoy1ová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: mety 1karbamoy 1 ová, ety1 karbamoy1ová a propy 1 karbamoy1ová skupina akodi-alkylkarbamcylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: d imety 1 karbamoy1ová a dietylkarbamoylová skupina ako alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka: mety 1 am inoskupi na, ety1 am inoskupina a propylaminoskupina ako d. i-alkyl aminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka:
dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a mety lety!aminoskupina ako skupina alky1S(0)ns 1 až 4 atómami uhlíka: metyltioskupina, mety 1su1 f i ny1ová í skupina a metylsulfonylová skupi, na ako a 1 kanoy1 am i nos kupi na s 1 až 4 atómami uhlíka: acetamidoskupina a propionamidoskup i na ako a 1 koxykarbony1ová skupina s 1 až1. 4 atómami uhlíka v a 1 k c z\ y 1 c v e j časti:
I metoxykarbonylová, etoxykarbony1 o v á a propoxykarbonylová skupina ako alkanoyl(N-alkyl) aminoskupina s 1 až4 atómami uhlíka v alkanoylovej i alky1 ovej čast i:
N-metylacetamidoskupina a N-etylacetam i doskup i na ako N-a1kánsu1 fónamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka: N-metánsu1 fónamidoskupi na a N-etánsulfónamiaoskupina.
Ak tienylový kruh je substituenty s:ú s výhodou pripadne substituovaný, pripadne zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s až 4 atómami uhskupinu, hydroxylovú skupinu, uhlíka, karbamoylovú skupinu, líka, nitroskupinu, karboxylovú a l.koxy s k up i nu :s 1 až 4 atómami aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu a tetramety1 snovú skupinu.
Najvýhodnejšie je, ak tienylový kruh nie je ďalej substituovaný alebo je ďalej substituovaný jednou 'nydroxyskupinou, metylovou skupinou alebo tetramety1énovou skupinou.
Vynález zahrňuje všetky epimérne, d iastereoizomérne a tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom je absolútna stereochémia v polohe 5, ako znázorňuje všeobecný vzorec i. Ak je väzba v tvare klinu, znamená to, že v prípade tro jrozmer ného; znázornenia by väzba vystupovala dopredu z papiera, a ak je väzba znázornená šrafovaním, znamená to, že v prípade trojrozmerného znázornenia by väzba zapadala spät do papiera. Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú rad iných stereocentier, a to: v skupine R1 (ak R1 je 1-hydroxyetylová alebo 1-f 1 uór ety 1 ová1 skupina): v polohe 6; v polohe 1 (ak R= je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka) a v polohe 2' a 4' v pyrolidinovom kruhu:
k Í.Ve>’^Sj \aVMn'* ™i»'.‘l«»‘*' (II)
Výhodné zlúčeniny sú také, v ktorých sú protóny beta-laktámu navzájom v konfigurácii trans. Ak R' je 1-hydroxyety1ová alebo 1-f 1uóretyiová skupina, je výhodné, aby 8-substituent mal konfiguráciu R. Výhodnou niny všeobecného vzorca III:
skupinou zlúčenín sú teda zlúče-
COOE co/jTVCCOä (III) a ich farmaceutický prijateľné soli a estery hydrolyzovateľné in vivo, kde R: a prípadné substiťuenty na tienylovom kruhu majú vyššie uvedený význam.
-Ak R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, je výhodné, aby zlúčenina bola vo forme konfigurácie 1R.
Výhodné zlúčeniny sú také, v ktorých má pyrilidínový kruh nasledujúcu absolútnu stereochémiu v polohe 2' a 4' :
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca IV:
podľa vynálezu sú zlúčeniny
(IV) a ich farmaceutický prijateľné solí a estery hydrolyzovateľné in vi vo, kde R3 a prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú význam definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I.
Podľa iného význaku vynálezu vhodnú skupinu zlúčenín tvoria z 1účeniny : všeobecného vzorca IV, v ktorom R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú význam definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I.
Podľa ďalšieho význaku vynálezu vhodnú skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom je tienylový kruh pripadne ďalej substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, etylovú skupinu ,hydroxyskupinu , karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, fluór, chlór, bróm, karbamoy1ovú skupinu, nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu a propoxyskúp inu, alebo tetramet y 1 é nov ú skupinu pripojenú k susedným atómom uhlíka na tienylovom kruhu:
a R·5 má význam definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I.
Špeciálnu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria.zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom
R3 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a tienylový kruh je pripadne ďalej substituovaný jedným s u b s t i tuentom zvoleným zo suboru zahrnujúceho metylovú skupinu, etylovú skupinu, hydroxyskupínu, karboxylovú skupinu, k y a n o s k u p i n u, chlór, bróm, nitroskupinu, metoxyskupinu, e toxyskupinu a tetramety Iénovú skupinu.
Výhodnú skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka a tienyiový kruh je pripadne ďalej substituovaný jedným substituentom zvoleným zo súboru zahrnujúceho metylovú skupinu, hydroxyskupínu, chlór, tetrametyiénovú skupinu a karboxylovú skupinu.
Výhodnejšiu skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R3 predstavuje atóm vodíka a tienylový kruh buď nie je ďalej substituovaný alebo je substituovaný jedným substituentom zvoleným zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, hydroxylovu skupinu a tetramety1énovú skupinu.
Konkrétnymi zlúčeninami podľa vynálezu sú napríklad nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
k y s e 1 i na (. 1R , 5 3 , 6 S , 8 R , 2 'S,4S}-2-(2-(2-karboxy-4-tienylkarbamoy 1 Ipyro 1 idín — 4 — yltioj — 6 — ( 1-hydroxyetyl )-l-metylkarbapeném-3karboxylová;
kyselina (1R,5S,6S,8R,2S,4S)-2-(2-(.2-karboxy-3-tienylkarbamoyl ) pyr o 1 idin-4-y 11 i o 1 - 6-(, 1-hydroxyetyl )-1-metylkarbapeném-3karboxylová;
kyselina (1R,'5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(.4-karboxy-2-tienylkarbamoy 1 Ipyro 1 ídin-4-y 111 o)- 6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3karboxylovä;
kyselina (iR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-i.4,5,b,/')-tetrahydrobenzoLbj-tienylkarbamoyl )pyr o 1 icin-4-yir.ioj-b- ť. 1-hydroxyetyl)-1-mety 1 karbapeném-3-karboxy 1ová;
k y s e 1 i n a (1R,5S,6S,8R,2 ’S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metyl-2-tienylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(i-hydroxyetylj-i-metylkarbapeném-3-karbcxylová;
kyselina (iR,5S,bS,8R,2 S,4'S)-2-(2-(2-karboxy-5-tienylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-b-(i-hydroxyetyl)-i-metylkarbapeném-3karboxylová;
kyselina (lR,5.S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-3-hydroxy-2-tienylkarbamoyljpyrol idin-4-yltio)-b-(1-hydroxyetyl)-i-metylkarbapeném-3-karboxylová a ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery .
Vhodné farmaceutický prijateľné s o ľ i sú napríklad adičné soli s kyselinami ako hydroch1 or i d, hydrobromia, citrát, maleá t so soľou vytvorenou kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. Podľa iného význaku sú vhodnými soľ am i zásadité soli ako soľ alkalického kovu, napríklad sodíka alebo draslíka, soľ kovu alkalickej zeminy, napríklad vápnika alebo horčíka, soľ organického aminu, napríklad trietylaminu, morfolinu, N-mety 1 piper.idinu, N-ety1 p i per i d inu, prokainu, d ibenzy1aminu , N,Ndibenzyletylamínu, alebo aminokyselín, napríklad 1 y z i nu.
Aby sa predišlo pochybnostam, treba uviesť, že môžu byť jeden, dva, tri alebo štyri soľotvorné katióny podľa počtu karboxylových funkcii a podľa valencie uvedených katiónov.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú sodné a draselné soli. Avšak na uľahčenie izolácie počas ich prípravy možno dať prednosť soliam, ktoré sú menej rozpustné v zvolenom rozpúšťadle, či už sú tieto soli farmaceutický prijateľné alebo n i e .
Estery hydrolyzovateľné in vivo sú také farmaceutický prijateľné estery, ktoré hydrolyzujú v ľudskom tele pri vzniku . i - .
IJ skupiny s hydroxylovou skúpipropionyiovú skupinu, p i v a i o y základnej hydŕoxyzlúčeniny alebo kar boxy zlúčeniny. Tieto estery sa môžu identifikovať podaním pokusnému zvieraťu, napr. intravenózne, zlúčeniny, ktorá je testovaná a následným vyšetrením te1esnýcn tekutí n pokusného zvieraťa, vhodné, in vivo hyarolyzovateľný ester vytvárajúce nou zahrňujú acetyiovú skupinu, lovú skupinu, a 1koxykarbony 1 ovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad etoxykar bony 1ovú skupinu a fenylacetylovú skupinu, vhodné, in vivo hydrolyzovateľné estery s karboxylovou skupinou zahrňujú a 1 koxymetyiestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad metoxymety1ester, a 1kanoy1oxymety 1 estery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoy1 o v e j časti, napríklad pivaloyloxymetylester, cykloalkoxykarbony1oxya1ky1ester s 3 až 8 atómami uhlíka v cyk 1oa1koxy 1 ovej časti a s i až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad i-cyklohexyioxykarbonyloxyetylester, 1,3-dioxolén-ž-cnyimetylestery, napríklad 5-mety1-i,3-dioxo1én-2-ony1 mety 1ester, ftalidylestery a alkoxykarbonyloxyetylestery, napríklad 1-meťoxykarbonyloxyetylester, a môžu byť tvorené na ktorejkoľvek karboxylovej skupine v zlúčeninách podľa vynálezu.
Aby sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester použili na liečenie cicavcov vrátane človeka, najmä na liečenie infekcie, spracuje sa normálne v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou na farmaceutický prípravok.
Preto podľa iného význaku je predmetom vynálezu farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu byť aplikované štandardným spôsobom pri ochorení, ktoré sa má liečiť, napríklad orálnou, rektálnou alebo parenterá 1 nou aplikáciou. Pre tieto účely sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu spracovať známymi spôsobmi do formy napríklad tabliet, toboliek, vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií, emulzii, d ispergovateľnýcn práškov, čipkov a s:sriinycn injekcnycn voanvcn aieco olejových roztokov alebo suspenzií.
Zlúčeniny, podľa vynálezu môžu byť spracované ako ampulky naplnené suchým práškom, ktoré môžu oosanovat zlúčeninu podľa vynálezu samotnú alebo vo forme suchej zmesi. Napríklad kyslá zlúčenina podľa vynálezu sa môže zmiešať za sucha s uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom alkalického kovu. Lyofilizované prípravky zlúčenín podľa vynálezu samotných alebo v zmesi so štandardnými excipientmi prichádzajú tiež do úvahy. Štandardné excipienty zahrnujú prostriedky vytvárajúce štruktúru, kryoprctektory a modifikátory pi-i, ako napríklad manitol, sorbitol, laktózu, glukózu, chlorid sodný, dextran, sacharózu, maltózu, želatínu, hovä'dzie sérum albumín, glycín, manózu, ribózu, poly v i n y 1 p y r o i i d í n (PVP), deriváty celulózy, glutamin, inositol, glutamát draselný, erytritol, serín a iné aminokyseliny a pufry, napr. dinätrium-hydrogénfosforečnan a citrát draselný.
UKrem ziucemn pocia vynaiezu mozu rarmaceutic«e prípravky podľa vynálezu tiež obsahovať alebo môžu byť aplikované spolu s jedným alebo viacerými známymi liečivami zvolenými z iných klinicky použiteľných antibakterialnych prostriedkov (napríklad iných beta-1 aktámov alebo am inog 1 ykoziaov), inhibítorov. beta-1aktamáz (napríklad kyselina k 1 avu 1 anová), obličkových tabulárnych blokátorov (napr. probenecíd) a inhibítorov metabo1 izujúci ch enzýmov (napríklad inhibítorov Cenydropepti aáz, napríklad Ζ-2-acy1 am iηο-3-substituovaných propenoátov ako je c i 1 a s t a t í n) a N-acylovaných aminokyselín ako je betamiprón í v i ď t i a ž E P - Á - i 7 ó š i í 1 .
vyhovujúci farmaceutický prípravok ký, ktorý je vhodný pre orálnu aplikáciu dávok, napríklad tableta alebo tobolka, až i g zlúčeniny podľa vynálezu.
podľa vynálezu je ťavo forme jednotlivých ktorá obsahuje 100 mg
Výhodný farmaceutický prípravok podľa vynálezu je taký, ktorý je vhodný pre intravenóznu, subkutánnu alebo intramuskulárnu aplikáciu, napríklad sterilný injekčný príprayokobsanujúci zlúčeniny podľa vynálezu.
Konkrétne príklady vytvorené ako i % roztok môže pridať ú,ý % vodný potrebnej koncentrácie, prípravkov podľa vynálezu, ktoré sú vo vode, 1 yofi i izovaný a ku ktorým sa roztok chloridu sodného na docielenie s výhodou 1 mg až i ú mg/ml, sú nasledujúce:
Prípravok i
| Zlúčenina z príkladu 1 | 50 | mg |
| Prípravok í | ||
| Zlúčenina z príkladu i | 50 | mg |
| Glycín | 3 i | mg |
Ďalšie konkrétne príklady farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sú podobné vyššie uvedeným s tým rozdielom, že zlúčenina z príkladu 1 je nahradená ktoroukoľvex zlúčeninou z príkladu 2 až 7.
Farmaceut icke prípravky pódia vynaiezu sa Pudu normálne podávať človeku v boji proti infekciám spôsobeným baktériami rovnakým všeobecným spôsobom, aký sa používa pre imipeném, s potrebnou odchýlkou v hladinách dávkovania pre farmakokinetiku zlúčeniny podľa vynálezu vzhľadom na klinické použitie imipenému. Každý pacient tak dostane dennú intravenóznu, subkutánnu alebo i'ntramusku 1 ár nu dávku C,05 až 5 g zlúčeniny podľa vynálezu, pričom sa 1 až 4-krát denne, s výhodou 1 alebo nózna, subkuťánna a intramusku1 ár na dávka sa môže aplikovať jednorázovo. Intravenózna dávka sa však môže aplikovať kontinuálnou infúziou počas určitej doby. Alebo každý pacient dostane dennú orálnu dávku, ktorá je približne ekvivalentná dennej parenterá1 ne j dávke. Vhodná denná orálna dávka je 0,05 až 5 g z 1účeniny podľa vynálezu, pričom sa prípravok podáva 1 až 4-krátdenne..' g, s výhodou 0,1 až 2,5 prípravok bude podávať ž-krát denne. IntravePodľa ďalšieho vy znak u je predmet um v y na ietu sposoo prípravy z i údení n všeobeonéno vzorca I aieuo ich farmaoeuc i o k y prijateľných soli alebo ich in vivo h y or o 1 y zovateľných esterov, ktorý spočíva v tom, že sa odstránia chrániace skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom tienylový kruh pripadne ďalej substituovaný oproti všeobecnému vzorcu I:
(V) v ktorom
R~ má vyššie uvedený význam,
R'- je skupina R~ alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R ' u je skupina R ‘ , o h r' á n e n á h y d r o x y in e t y 1 o v á skupina alebo i-(chránená hydroxyj e tylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca'karboxylovú skupinu,
R1' je atóm vodí Ká alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R1 u je karboxylová skupina alebo chránená karboxylová skupina a v ktorom
..ktorýkoľvek prípadný substituent na tienylovoín kruhu je pripadne chránený a v ktorom je prítomná najmenej jedna chrániaca skupina, potom sa p r' í p a d n e (i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, (ii) esterifikuje za vzniku in vivo nydroIyzovateľnéno esteru.
Chrániace skupiny môžu byt všeobecne zvolené z Tubovoľných skupín popísaných v literatúre alebo pre odborníkov známych ako vhodné pre chránené príslušné skupiny a inôžu byt zavedené obvyklými metódami.
Chrániace skupiny môžu byt odstránené ľubovoľnou vhodnou metódou popísanou v literatúre alebo pre odborníkov známou ako vhodná na odstránenie príslušnej chrániacej skupiny, pričom sa takáto metóda·z vo 1 i tak, aby sa dosiahlo odstránenie chrániacej skupiny s minimálnym narušením skupín umiestnených v inej časti molekuly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca v sú nové a predstavujú ďalší predmet vynálezu.
Ďalej sú uvedené konkrétne príklady chrániacich skupín, v ktorých výraz nižšia znamená, že príslušná skupina má s výhodou i až 4 atómy uhlíka. Tieto príklady nie sú samozrejme vyčerpávajúce. Pokiaľ sú uvedené konkrétne príklady metód na odstránenie chrániacich skupín, nie sú ani tieto vyčerpávajúce. Do rozsahu vynálezu samozrejme patrí použitie chrániacich skupín a metód ich odstránenia, ktoré nie sú konkrétne uvedené.
Skupinou chrániacou karboxylovú skupinu môže byt zvyšok alifatického alebo aralifatického alkoholu vyt.várajúceno ester alebo silanolu vytvárajúceho ester, pričom uvedený alkohol alebo silanol obsahuje s výhodou 1 až 20 atómov uhlíka.
Pri k 1 ady skúp i n chrániacich karboxylovú skupinu zahrňujú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, napr. izopropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu; nižšie alkoxy nižšej alkylovej skupiny, napríklad metoxymety1ovú skupinu, etoxymety1ovú skupinu, izobutoxymetylovú skupinu; nižší alifatický acyloxxy nižšej alkylovej skupiny, napr. acetoxymety1ovú skupinu, propionyioxymetylovú skupinu, butyryioxymetylovú skupinu, pivaloyloxymétylovú skupinu; nižší a 1koxykarbonyloxy nižšej alkylovej skupiny, na-.
p r i k i aa i-metóxykarbonyioxyetyiovú skupinu, í-etoxykaroonyloxyetyiovú skupinu; ary i nižšej alkylovej skupiny, napr. p-metoxyoenzylovú skupinu, o-nitrobenzyiovú skupinu, benznydryiovú skupinu a ftaiidyiovú skupinu; t r i(n i ž š í a i k y 1 ) s i i y iovej skupiny, napr. t r i met y i s i i y iovú skupinu a terc.butyi dimetyi s i 1 y iovú skupinu; t r i ( n i ž š i a 1 k y i)s i iy i nižšej alkylovej skupiny, napr. tr imety 1 sily 1 etylovú skupinu; diarylinižši alkyl)silylovej skupiny, napr. terc.butyi d i fenyi s i i y iovú skupinu a alkenylové skupiny s 2 až ó atómami uhlika, napr. a 1 y 1ovú s k u p i n u a viny letyiovú skupinu.
Zvlášť vhodná metóca na odstránenie skupín chrániacich karboxylovú skupinu je napríklad hydrolýza kataiyzovaná kyselinou, zásadou, ^kovom alebo enzymaticky, pre skupiny ako p-nitrobenzyioxykarbonyiovú skupinu je co nydrogenácia a pre skupiny ako o-nitrpbenzyloxykarbonyiovú je to foto1 ý za.
HriKiaay skupín chramacicn nyaroxyiovu sxupinu zahrnujú nižšie alkenylové skupiny, napr. aiyiovú skupinu; nižšie a i kanoyiové skupiny, napr nyiové skupiny, napr acetylovú skupinu; nižšie aikoxvkarboterc.butoxykarbonyiovú SKupinu; nižšie alkenyioxykarbonyiové skupiny, napr. alyioxykarbonyiovú skupinu; aryl nižšej a ikoxykarbonyiovej skupiny, napr. benzyioxykaroonyiovú skupinu, p-metoxybenzyioxykarbonyiovú skupinu, onitrobenzyioxykarbonyiovú skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonyiovú skupinu; tri nižšie alkylsilylové skupiny, napr. t r i mety 1 siiyiovú skupinu, terc.butyidimetyisilylovú skupinu; diaryi(nižší a 1kyi)s i 1 y 1ovej skupiny, napr. terc.buty1 d iťeny1 s i 1 y 1οΙ ovú· skupinu, a aryl nižšej alkylovej skupiny, napr. benzylovú skupinu.
Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú rormyiovú skupinu, araikylové skupiny, napr. benzylovú skupinu a substituovanú benzylovú skupinu, napr. p-metoxybenzyiovú skupinu, n itrobenzy1 ovú skupinu a 2,4-dimetoxybenzy 1 ovú skupinu, a tri fenyimetyiovú skupinu; d i-p-anizyimetyiovú skupinu a ťuryimetyiovú skupinu; nižšie a ikenyioxykarbony1 ové skupiny, napr. terc.-butoxykarbonyiovú skupinu; nižšie a ikenyioxykarb o n y i o v é skupiny, napr. a 1 y 1 o x y κ a r b o n y 1 o v ú skupinu: aryl nižšie alkoxykarbonylové skupiny, napr. benzyloxykarbonylovú skupinu, p-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, o-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, prial k y 1 s i 1 y 1 ové skupiny, napr. t r i met y 1 s i 1 y 1 ov ú skupinu a ter c.butyiaimetyisiiylovú skupinu; d i ar y 1 (nižší a 1 k y 1 .) s i 1 y 1 o v é skupiny, napr. 'terc.butyidifenylsilyiovú Skupinu; alkyl idénové skupiny, napr. metylidénovú skupinu; benzylidénové skupiny a substituované benzy 1 idénové skupiny.
Metódou vhodnou na ocstráneie skúp i n cnnániacich nydroxylovú skupinu a aminoskupinu je napríklad nydrolýza kataiyzovyná kyselinou, zásadou, kovom alebo enzymaticky, pre skupiny ako je p-nitrobenz y ioxykar bony iová skupina je to hydrogenácia a pre skupiny ako je o-n i t robenzy i oxy karbony l.ová . s k.up i na je to foto1ýza.
výhodnými chrániacimi skupinami pre karboxylovú skupinu a pre hydroxylová skupinu v ziúčeninácn všeobecného vzorca I sú alylová skupina a p-nitrobenzyiová skupina. výhodnou metódou na odstránenie alylovej skupiny je katalýza paláaiom pri použití tetrak i s(tri fény 1 fosrí n)pa1áai a a Melarumovej kyseliny v DMF alebo v zmesi dipolárneno aprotickéno rozpúšťadla a tetrahydrofuránu, ako napríklad v zmesi dimetyisuifoxidu a tetrahydrofuránu alebo , 1,3-dimetyi-2-oxo-tetrahydropyrimidínu a tetrahydrofuránu, alebo v zmesi alkoholu a tetrahydrofuránu, ako napríklad v zmesi izopropanolu a tetrahydrofuránu alebo v zmesi etanolu tetrahydrofuránu, s výhodou pri izbovej teplote. Namiesto Melarumovej kyseliny sa môže použiť metylanilín v dien 1 órmetáne . Tieto podmienky umožňujú izoláciu produktu vyzrážaním sodnej soli po prídavku sodnej soli ako napríklad 2etylhexanoátu sodného.
Výhodnou metódou na odstránenie p-nitrobenzy1 ovej skupiny je hydrogenácia s použitím paládioveno katalyzátora.
Podľa iného význaku sa môžu zlúčeniny všeobecných vzorcov.
I a V p r i p r a v i ť t a k , wf,.·
a) že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov vI a v 11:
v ktorých
R-· R'Ä, R·'. R· =, R ‘z a R'“ majú vyššie uvedený význam, prípadné substituenty na tienyiovom kruhu.majú vyššie uvedený význam a
L je odstupujúca skupina, alebo sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca vIII
v ktorom
R=- R'°, R'·, R'-, R‘ = a R'G majú vyššie uvedený význam, prípadné substituenty na tienyiovom kruhu majú vyššie uvedený význam a
R'~, R:~ a R 1 = sú nezávisle od seba zvolené zo-súborutvoreného alkoxyskupinami s i až ô atómami uhlíka, aryloxyskupinami, b i a 1 k y 1 am inoskupinami s 1 až ó atómami uhlíka a d i ary iaminoskupinami aieoo ktorékoľvek dva zo substituentov R : aR ' ° predstavujú o-reny1énaioxyskúp inu alebo jeden zo substituentov R ’ ~ až R ‘ ” je alkylová skupina s i až 4 atómami uhlika, alylová skupina, benzylová skupina alebo fenylová skupina a ostatné dva významy sú nezávisle od seba zvolené zc súboru tvoreného alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, triŕluórmetylovou skupinou a fenylovou skupinou, pričom ktorákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná alkýlovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou si až 3 atómami uhlíka a pričom ktorákoľvek z funkčných, skúp í n je prípadne chránená, potom sa pripadne (i) odstránia chrániace skupiny,
Ci i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, (i i i) esterifikuje pri vzniku in vivo hydro1yzovateľného esteru. 1
V zlúčenine všeobecného vzorca VI je L s výhodou reaktívny ester hyaroxylovej skupiny, ako je sulfonát, napríklad alkánsu1 fony 1oxy s 1 až 6 atómami uhlíka, tr 1 ŕ 1 uórmetánsu1ŕonyloxy, benzénsu1 fony Ioxy, to 1uénsu1 fony 1cxy, ester kyseliny fosforečnej, napríklad ester kyseliny diary[fosforečnej, ako ester kyseliny ' d i feny 1 fosforečnej, alebo je L halogenid, napríklad chlorid, L môže byť tiež sulfoxid, napríklad -SOCH=CH-NHCOCHa, ktorý môže byť ľahko vytlačený. S výhodou je L ester kyseliny d i fény 1 fosforečnej (-OP(O)(OPh)s).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a ich príprava sú dobre známe z literatúry o karbapenémocn, viď napríklad EP-A-126587, EP-A-160391, EP-Q-243686 a EP-A-343499.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecného vzorca VI a všeoC · .. . I · λ «ΛΛ »««ι Jk^ŕi 13 is».·» becnehovzorca VII sa ušku točňu je zasadne v prítomnosti zásady, ako organického amínu, napríklad di-izopropyletylamínu, alebo anorganickej zásady, napríklad uhličitanu alkalického kovu, ako uhličitanu draselného. Reakcia sa uskutočňuje účelne pri teplote v rozpätí -25 ~'C až izbová teplota, s výhodou pri teplote približne 4 “C. Reakcia sa uskutočňuje zvyčajne v organickom rozpúšťadle, ako v acetón itri 1 e alebo d i met y 1 formám i de. všeobecne sa reakcia uskutočňuje podobným spôsobom, ako je popísaný v literatúre pre podobné reakcie.
Zlúčeniny všeobecného predmetom ďalšieho význaku vzorca VII sú nové vynálezu.
zlúčeniny a sú
Z ľucemný vseooecneho ranení m chrániacej skupiny vzorca VII sa môžu pripraviť o d s t zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
(IX) v Ktorom
R'c, R’- a R ď majú vyššie uvedený význam, prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú vyššie uvedený význam a
R17 ' je chrániaca skupina, napríklad, alkanoylová skupina s 1 až ô atómami uhlíka, akoxykarbonylová skupina s i až ô atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo benzoyiová skupina, s výhodou acetylová skupina alebo terc.butoxykar bonylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu previesť ceniny všeobecného vzorca VII štandardnými metódami na nie chrániacich skupín. Napríklad acetylové skupiny odstrániť zásaditou hydrolýzou vo vodnom alkanole, a na z i úoastránesa môžu k e n o 1 e , napríklad alylalkohoie, alebo tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú nové zlúčeniny a sú predmetom ďalšieho význaku vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť reakciou aktivovaného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca X, ktorý môže byť vytvorený in situ, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI:
R^S
E·· H č R“S r > (J!’ □ 10 I padne substituenty na tienylovom kruhu majú vyššie uvedený význam.
Aktivované deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca X zahrňujú nalogenidy kyseliny, anhydridy kyseliny a 'aktivované' es tery ako 1H-benzoĹ1,2,3]triazol-1-ylester, pentaf’uórfenylester a 2,4,5-trichlórfenylester alebo benzimidazol-2-ylester kyseliny tiokarboxylovej zodpovedajúci všeobecnému vzorcu X.
Reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov X a XI sa uskutočňuje štandardnými metódami, napríklad v prítomnosti sulronylchloridu pri izbovej teplote.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov X a XI sa pripravujú štandardnými metódami, ktoré sú pre skúseného chemika známe, ako metódami podľa ďalej uvedených príkladov, metódami popísanými v EP-A-1265S7 alebo analogickými alebo podobnými metódami.
V zlúčeninách všeobecného vzorca VIII sú R1 1, R 1 3 a R13 účelne nezávisle od seba zvolené z alkoxyskupín s 1 až ô atómami uhlíka, ako z metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, n-propoxyskupiny aieóo n-butoxyskupíny; z aryloxyskupín, ako z pripadne substituovanej fenoxyskupiny; z di-Ci-&alkylaminoskupín, ako z dimetylaminoskupiny alebo dietylaminoskupiny ; z diarylaminoskupín, ako z difenylaminoskupiny alebo ktoréhokoľvek z dvoch symbolov R ’ ~ až R1“ predstavujú o-ŕenylénd i oxy sk up i nu . S výhodou má každý zo symbolov R1-1 až R 1 a rovnaký význam a znamená alkoxyskupinu s 1 až ô atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupínu, izopropoxyskupinu alebo n-butoxyskúp inu alebo znamená fenoxyskúp ínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa cyklizujú pri obvyklých všeobecne známych podmienkach pri vzniku zlúčenín všeobecného vzorca V. Typické podmienky sú zohrievanie v organickom rozpúšťadle v podstate inertnom, ako v toluéne, xyléne alebo etylacetáte pri teplotách od 50 do 150 °C, Obvykle sa reakcia uskutočňuje v atmosfére dusíka a v prítomnosti látky zachytávajúcej radikály, napríklad hydrocninónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu tvoriť a cyklizovať in situ. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu účelne pripravovať reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov XII a XIII:
v ktorých R2,' R 'u až R1 a a Rla majú vyššie uvedený význam a prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú. vyššie uvedený význam. Zlúčenina všeobecného vzorca XIII.je účelne fosfit alebo funkčný ekvivalent tejto zlúčeniny.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov XII a XIII sa uskutočňuje s výhodou v organickom rozpúšťadle, ako v toluéne, xyléne, etylacetáte, chloroforme, dichlórmetáne, acetonitrile alebo dimetylformamide. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad od 60 do 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť mnohými známymi metódami. Napríklad sa zlúčeniny všeobecného vzorca XII môžu pripraviť acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV:
(21 Y) v ktorom R-, R'1J, R1-, R1- a R'a majú vyššie uvedený význam a prípadné substituenty na tíenylovom kruhu majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XV:
C 1-CO-COOR 1 1 íxv) v ktorom R11 má vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov
XIV sa môžu XVI a VII:
pr i práv i ť
(XVI) v ktorom R- a R’- majú vyššie uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sú známe zlúčeniny a môžu sa nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII použitím obvyklých acy1ačnýcn metód.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII, XII a XIV sú nové zlúčeniny a ako také tvoria ďalší predmet vynálezu.
Nasledujúce skúšobné biologické metódy, údaje a príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.
Antíbakteriálna aktivita
Farmaceutický prijateľné karbapenémové zlúčeniny sú užitočné antibakteriálne prostriedky sc širokým spektrom aktivity in vitro voči štandardným laboratórnym mikroorganizmom, a to gramnegatívnym aj grampozi t ívnym, ktoré sa používajú na zisťovanie aktivity voči patogénnym baktériám. Antibakteriálne spektrum a účinnosť určitej zlúčeniny sa môže stanoviť štandardným skúšobným systémom. Karbapenémy podľa vynálezu sa vyznačujú najmä dobrou stabilitou voči beta-iaktamázam a zvlášť dobrým polčasom vylučovania u cicavcov. Celkove predstavujú zlúčeniny podľa vynálezu významné zdokonalenie oproti imipenému .
Antibakteriálne vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu môžu byť demonštrované in vivo obvyklými testami.
karbapenémovýcn zlúčeninách sa všeobecne zistilo, že sú relatívne netoxické voči teplokrvným zvieratám, a toto všeobecné zistenie platí pre zlúčeniny podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu boli aplikované myšiam vo vyšších dávkach, ako sú potrebné na dosiahnutie ochrany proti bakteriálnym infekciám, a neboli pozorované žiadne zjavné toxické symptómy alebo vedľajšie účinky, ktoré by mohli súvisieť s aplikovanými zlúčeninami.
Nasledujúce výsledky boli dosiahnuté pre určité zlúčeniny podľa vynálezu pri štandardnom testovacom systéme in vitro pri použití diagnostického testu na senzitivitu. Antibakteriálna aktivita je popísaná ako minimálna koncentrácia pre inhibiciu (MIC), stanovená technikou riedenia agaru s veľkosťou inokula 1O~ CFU/terčík.
Organ i zmus
S.aureus Oxford
E.c o 1 i OCO
P.morgan i i I + 00 I
Enterobacter cloacae P 3 9 B.f rag i 1 í s AMP S nasledujúcich príkladoch,
MIC ( pg/m 1)
Príklad 1
0,125
0,00ô
0,006
O , 006
O , 12 5 ktoré charakterizujú rozsah vynálezu:
| (a) | Spektrá NMR | boji stanovené pri 200 MHz alebo | 400 MHz, po- |
| k i a ľ nie je | uvedené inak. | ||
| (o) | A 1 y 1oxyskupi na znamená propén-1-y ioxyskupinu | -0CH-CH=CH2. | |
| (c) | THF znamená | tetrahydrofurán . | |
| (d) | DMF znamená | dimetylformám i d . | |
| (e) | DMSO znamená | d i m e t y 1 s u 1 f o x i d . | |
| (f) | Odparovanie | rozpúšťadiel sa uskutočňovalo | pri zníženom |
| tlaku. | |||
| (g) | HPLC znamená | vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu. | |
| (h) | Teploty sú v | stupňoch Celzia. | |
| (i) | TFA znamená | kyselinu tri f 1uóroctovú a | |
| (j) | tlc znamená | chromatografiu na tenkej vrstve. |
Príklady uskutočnenia vynálezu
P r i k 1 a c I
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Karboxy-4-tienylkarbamoy 1) py ro 1idín — 4 — yltio)—ô — (l-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3karboxylová (dikáliova soľ)
Roztok d i izopropy1etyiaminove j soli 4-ni trobenzy 1-( 1 R , 5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyioxykarbonyi)-2-(2-karboxy-4-tienylkarbamoyl ) py r o i i d í n — 4 - y 11 i o ) - ô - ( 1-hydroxyety'i )-1metyi karbapeném-3-karboxy1átu (ekvivalentné 2 50 mg voľnej kyseliny, 0,31 mM) v 10 mi vody a nydrogénuhi i č itane draselnom (65 mg, 0,625 mM) sa hydrogenova1 pri atmosférickom tlaku v prítomnosti '200 mg 10 ,¾ paládia na uhlí. Po reakcii nasledovala analytická HPLC. Pred koncom reakcie filtroval a zvyškový roztok sa vyčistil (Nucieosii C- 18, 10 μΜ, priemer 2,4 cm, dĺžka 25 cm). Použitím vody ako elučného činidla sa frakcie s požadovanou zlúčeninou odparili a lyofilizovaii, pričom vznikli v nadpise uvedené zlúčeniny (65 mg, 37 žs).
NMR (DMSO-de+AcOD-da): 61,15 (2a,
1H); 2,82 (m, 1H) ; 3,2 (dd, 1H)
1H); 3,85-4,05 (m, 2H); 4,15 (da, 1H); 7,72 1H);
Východiskový materiál bol pripravený nasledovne:
Kyselina 4-Nitro-2-tiofénkarboxylová sa xataiyzator odpreparatívnou HPLC
| 2H) ; | 1,75 (m, 1H); 2,ô5 | (m, |
| 3 , 3 | -3,5 (m, 2 H ') ; 3 , ô 5 | (m, |
| 1H) ; | 7,72 (s, 1H); 7,78 | (s , |
Kyselina '2-Tiofénkarboxy1ová (ô,4 g, 50 mM) sa suspendovala v 15 ml acetanhydridu a v priebehu 1 hodiny pri súčasnom miešaní, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržovala pod 30 °C, sa pomaly pridalo 16 ml dymivej kyseliny dusičnej v 25 mi ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Produkt sa vyčistil chromatografiou (470 ml) na živici HP20SS pri použití zmesi metanolu a vody s 1 % kyseliny octovej v pomere 0:100 až 50:50 ako elučného činidla, čistá, v nadpise uvedená zlúčenina sa získala (1,3 g) spolu so zmesou kyseliny 4- a 5-nitrotiofén-2-karboxyiovej (4,4 g).
NMR (CDCla): 66,35 (d, IH); 8,5 (d, IH)
Kyselina 4-Amino-2-t iofénkarboxy1ová
Kyselina 4-Nitro-2-tiofénkarboxy1ová (1 g, 5,7 mmol) sa pridala pri súčasnom miešaní k roztoku S nC 1 - . 2 H -·ΰ (3,25 g,
14,4 mmol) v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa miešala ô hodín pri izbovej teplote a vyčistila sa chromatografičky na živici HP 20SS použitím vody ako elučného činidla, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,59 g, 71¾).
NMR ( DMSO-de +AcOD-d.i ) : 67 , ô (S, 2H) (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzylkarbonyl)-2-(2-karboxy-4-tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát (23,4S)-4-Acetyltio-2-karboxy-1-(4-nítrobenzyloxykarbonyl)pyrolidín.(1,5 g, 4,08 mmol) sa rozpustil pri izbovej teplote v 10 ml tionylchloridu. Zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. 7 i ony 1 ch 1 or i d sa odparil, zvyškový olej sa vyňai do 10 ml zmesi d i ch 1órmetánu s toluénom v pomere 1:1 a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšný olej sa sušil vo vákuu 1 hodinu. a rozpustil sa v 25 ml d ichlórmetánu. Tento roztok sa pridal pri 0 °C k zmes i kyse1 iny 4-amiηο-2-tiofénkarboxy1 ovej (0,58 g, 4,08 mmol), tri mety 1 s i 1 y 1 ch 1 or idu (1 ml, 8,2 mmol) a d i izopropy1ety1amínu (3 ml, 17,25 mmol) v 40 ml d i ch 1órmetánu. Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a odparok sa rozpustil v DMF a podrobil sa chromatografi i na živici HP20SS, pričom sa ako elučné činidlo použila zmes acetonitrilu, vody a kyseliny octovej v pomere 40:60:1, potom nasledovalo odparenie a lyofilizácia pri vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,84 g, 42 %).
| NMR | íDMSO-d s+ ÁcOD-d a ) : 61,92 | (m, 1H); 2,32 (s, | 3H ) ; 2,76 | (m, |
| 1H): | 3,35 (m , 1 H ) ; 3,9-4,2 (m, | 2H); 4,42 (m, 1H): | ; 5,0-5,35 | (m, |
| 2H); | 7,45 (d, 1H) ; 7,65 (d, | 1 H ; . 7,7 6 (s , 2H) ; | 7,96 (d , | 1H); |
| 8,22 | (d, IH) , |
( 2 S,4 S)- 1 -(4-N i t r obenzy1oxykarbony1)- 2 -(2-karboxy-4-1 i eny1 k arbamoyi)pyro1 idíη-4-y 11 i o 1 (2S,45)-l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karboxy-4-tieny 1 kar bamoy i) p’y ro 1 i d í η-4-y i t i oacetát (0,475 g, 0,983 mmol) sa rozpustil v 20 ml zmesi aioxánu s vodou v pomere I:I a nechal sa reagovať s 1M vodným roztokom NaOH (2,5 ml, 2,4 mmol). Reakcia bola sledovaná vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou. Po uplynutí 1 hodiny sa pri 0 °C pH upravilo na hodnotu 3 pomocou ôM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa reakčná zmes odparila a sušila vo vákuu I hodinu.
4-Nitrcbenzyi-(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karboxy-4-tienylkarbamoyl)pyroli d í n-4-y 11 i o)-ô-(1hydroxyetyl)- I-mety i karbapeném-3-karboxy 1át (d iizopropyletylamínová soľ)
Roztok 4-nitrobenzyi-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyi)-1mety1-2-di feny1 fosfory1oxykarbapeném-3-karboxy iátu (0,575 g, 0,588 mmol) v 5 ml DMF sa pridal k roztoku (25,4S)- 1 -(4-nitrobenzy1oxykarbony 1 )-2-(2-karboxy-4-t i eny1 karbamoy1)pyro1 i d í n-4yltiolu v 5 ml DMF. K reakčnej zmesi, ktorá sa miešala 14 hodín pri 4 “C, sa pridal d i izopropyiety1amín (0,505 ml, 2,5 mmol), tri-n-butylfosfín (0,24 ml, 0,988 mmol) a voda (20 μι, 0,968 mmol). Produkt sa vyčistil chromatografiou na živici HP20SS (100 mi) pri použití zmesi acetonitrilu a vody v pomere 30:70 ako elučného činidla. Po odparení s lyofilizáciou sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,375 g, 49 %).
| NMR | (DMSO-d | e+AcOD- | du): 61,15 | (t, | 15H) : | 1,25 (2 d, | 6 H); | 1,95 (m, |
| 1H) ; | 2,81 | (m, 1 H ) | ; 3,15 (q, | 2H) | ΐ 3,3 | (m , 1H); | 3,42 | (m, 1 H ) ; |
| 3,5 — | 3,7 (m, | 3H) ; 3 | ,9-4,2 (m, | 3H ) | : 4,2- | 4,35 (m, | 1H); 4 | ,35-4,55 |
| (m, | 1H) ; 5, | 15-5,45 | í m , 4 H ) ; | 7,35-8,05 | (m, 8H); | 8,15 | (S , 1H); |
8,18 (s, 1H)
Príklad 2
K y s e 1 i n a ( IR,8S,ôS,8R,2'S,4*S)-2-(2-(2-Karboxy-3-tienylkarbam o y i) pyrol i d í n-4-y 11 i o ) - ô-( 1-hydroxyetyl ) - l-metylkarbapeném-3karboxylová (d i k á 1 i o v a soľ)
Roztok .a i i zopropy lamí nove j soli a 1 y 1 - ( IR , 5S , 6S , 8R , ž ' S , 4'S)-2-(1-(4->nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karboxy-3-tienylkarbamoyl )pyroli d í n- 4 — yltic)-ô - ( 1-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném3-karboxy 1átu (ekvivalentné 0,49 g voľnej kyseliny, 0,7 mmol) v z o mi i Hr . sa necna i (20 mg, 0,076 mmol), v etylacetáte, 3,2
I hodinu reagovať s tri feny 1 fosfinom nexanoátom draselným (0,46 M roztok ml, 1,47 mmol) kyselinou hexánovou (0,235 mi, I ,47 mmol) a 75 mg tetr ak i s ( f eny i f osf í n pa i ád i a pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa potom pridalo 25 ml etyiacetátu a zrazenina sa odfiltrovala, potom sa premyla etyiacetatom· a vysušila (0,45 g, 87 s), Tento surový produkt sa rozpustil v 10 mi vody a 'nydrogenova 1 sa pri atmosférickom tlaku nad 0,35 g 10 .¾ paládia na uhlí. Po odstránení chrániacej skúpi; nasledovala analytická HPLC. Pred koncom reakcie, obvykle po 0,5 až 1 hodine, sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparil a vyčistil preparát ívnou chromatografiou (Nucleosil C—18) použitím vody ako elučného činidla. Pc odparení a iyofi iizácii požadovaných ' frakcií sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,13 g , 38 %) .
| NMR (DMSO-de+AcOD-da): | ôl , | 15 (2d, | 6H ) | ; 1,75 | (m, 1H); 2,5-2,7 | ||
| ( m , 2 H ') ; | 3,18 (d d , | 1 H) : | » 3 | ,2-3,65 | í m, | 3 H ) ; | 3,9-4,05 (m, 2H); |
| 4,15 (ad, | 1 H ) i; 7,55 | (a. | 1 H ) | ; 7,93 | (a, | 1H) |
(2S,'4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyi)-2-(2-karboxy-3-tienylkarbamoyl )pyrolidín-4-yltioacetát
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny 3-nitro-2-tiofénkarboxylovej použitím podobnej metódy ako v príklade 1 s tým rozdielom, že nebola potrebná silyiácia. Aminokyselina sa rozpustila v dichlórmetáne s d i izopropy 1 ety 1 amínom.
NMR (0MS0-detAc0D-d4, TFA-d): 62,15 (m, 1H); 2,27 (s, 3H);
| 2,85 | (m , | IH); | 3,4 (m, | 1 H ) ; | J |
| 5,22 | ( ó , | 2H ) ; | 7,5 (d, | 2H ) ; | 7 |
| ( d , | 2H ) |
5-4,3 (m, 2 H) ; 4,53 (d d , í H);
5 (d, 1 H); 7,92 (d, 1 H) ; ô,ú5
A i y 1 - ( IR,5S,6S,8R,2'S,4's)-2-(1-(4-nitrobenzyioxykarbonyl)-2(2-karboxy-3-tienylkarbamoyi)pyroli d í n-4-y 11 i o)-6 -(i-hydroxyetyl )-l-metylkároapeném-S-karboxylát (di izopropyletylamínová soľ)
Hore uvedená zlúčenina bola pripravená z (25,4S)-I-(4nitrobenzylkarbonyl )-2-(2-karboxy-3-tienylkarbamoyl)pyroli d í n4-y 11 i o 1 u a a 1 y 1 -( IR,5R,6S,8R)-ô-(l-hydroxyetyl)-i-metyi-2-difenylŕosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu použitím podobnej metódy ako v príklade i:
| NMR | (DMSO | -de + ÁcOD-á<*) : δ I , | 1 5 ( S , 1 5 H ) | ; 1,3 (2a, | , 6H); 2,05 | (m, | ||
| 1H); | 2,88 | (m, | 1 H ) ; 3 , | ,15 (q | , 2 H); 3,2 | 5 (ad, 1 H); | ; 3,32-3,58 | (m, |
| 2 H ) ; | 3,62 | C ó i , | , 2H ) ; | 3,9-4 | ,05 (m, 2 H ) | ; 4,08-4,3 | ( m , 2 H ) ; | 4,4- |
| 4,65 | (m, | 3H) ; | : 5,0-5, | ,4 (m, | 4H); 5,85 | ( m , 1 H ) ; | 7,45 (d, | 1 H) ; |
| 7,64 | (ó , | 1H); | 7,7 (d, | , 1 H 1 ; | 7,85-8,02 | (m, 2H ) ; 8, | ,25 (d, 1 H) |
Príklad 3
Kyselina (1R,55,65,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-karboxy-2-tienylkarbamoyl)pyroli d í h-4-y 11 í o)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-meíylkarbapeném-3karooxyiová (dikáliova soľ) • Vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená z.d i izopropylety 1 amí nove j soli a 1 y 1 -(1R,55,65,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-alyioxykarbonyl-2-tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-4-(1-hydroxyetyi)-1-metylkarbapeném-3-karboxylátu použitím podobnej metódy ako.v príklade 2.
| NMR (DMSO-de+AcOD-d | ί ) : | δ 1 , 1 6 C 2xd , | 6H ) ; 1,67 | (m , | 1H) ; 2,55 | (m |
| 1H); 2,65 (m, , 1H); | 3 , 2 | ( d d , 1 H ) ; | 3,39-3,43 | (m, | 2H) ; 3,60 | (m |
| 1H); 3,93-3,97 (m, | 2H) | ; 4,15 (dd, | 1H) ; 7,15 | (s , | 1 H); _ 7,6 7 | í s |
1H)
Alyi-2-nitro-4-tioŕénkarboxylát
Kyselina 2-Nitro-4-tiofénkarboxy1ová (2,5 g, 14,45 mmol) sa suspendovala v 25 mi DMF v prítomnosti uhličitanu draselného (4 g, 28,5 mmol) pri izbovej .tep 1ote. K tomuto roztoku sa pridal alylbromid (5 ml, 57,8 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa zmes zriedila vodou a extrahovala sa etylacetátom. Po odparení sa odparok vyčistil chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 10:30 ako eiuantu, čím sa získala v nadpise uvedená
| zlúčenina (2, | , 45 | g, 77 %). | ||||
| NMR | ( C D C 1 3 ) : | 64, | ,78 (m , 1 H); 4, | 80 (m, | 1 H ) ; | 5,25 |
| í d , | 1 H); 6,0 | (m, | , 1 H); 8,25 (d, | 1 H ) ; S , | ,75 (d, | , 1 H ) |
H) ; 5,45
Alyl-2-amino-4-tiofénkarboxylát
Aiyi-ž-mtro-4-tiOTenKarooxyiat sa suspenoovai pri u °u v 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej., K suspenzii sa pridal SnCl=.2H=0 (7,44 g, 32,38 mmol) a po 4-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa pomocou NaOH upravilo pH na hodnotu
10. Po extrakcii s etylacetátom a lej cnromatografi e na silikagéle petroléteru v pomere 25:75 ako v nadpise uvedená zlúčenina (1,15
NMR (CDCla): 63,75 (m, 2H); 4,65 (m, 1H); 5,35 (d, 1H); ô (m, 1H);
í2S,4S)-1-(4-Nitrobenzylkarbony1) kar bamo y 1)pyr o 1idín-4-yitioacetát vyčistení pomocou uitrarycnpoužitím zmesi etylacetátu a elučného činidla sa získala g , 5 5 %') .
(m, 1 H); 4,7 2 (m, 1 H ) ; 5,2
6,57 (d, 1H); 7,35 (d, 1H)
2-(4-alyloxykarbonyl-2-tienyl (d i izopropy1 ety 1 am í nová soľ)
Vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená z a 1 y 1-2-amino4-tiofénkarboxylátu pomocou podobnej metódy ako v príklade 1 s tým rozdielom, že a 1 y i-2-amiηο-4-tiofénkarboxy 1át bol rozpustený v d i ch iórmetáne s d i izopropy1ety1 am ínom, ako je popísané v p r í k 1 a d e 2 .
NMR (DMSu-ds)
61,3 (m, 1 H); 2,35 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 3,25 u
( m , 1 H ) ; 3,85-4,25 (m , 2 H ) ; 4,5 í. m , t H ') ; 4,65-4,85 (rn , 2 H ) ;
5,05-5,5 (m, 4 H); 6,0 (m, IH); 6,9-5,4 (m, ô H)
Ályl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2( 4-a i y 1 o x y k a r bon y 1 - 2 -1 i e n y 1 kar b amo y i)p y r o i i d í n-4 — y 11 i o ) -ô-( Ihydroxyetyl)-i-metylkarbapeném-3-karboxylát
Hore uvedená zlúčenina bola pripravená z (2S,4S)-l-(4nitrobenzylkarbonyl)-2-(4-alyloxykarbonyl-2-tienylkarbamoyl)pyro1idíη-4-y11 ioacetátu pomocou podobnej metódy, ako bola použitá v príklade 2.
| NMR (D M S 0-d s) | : 61, | 15 (2a, 6H) ; I , 9 | (m , | 1 H ) ; 2,8 (m, | 1 H ) ; 3,25 | |
| (dd , | , 1 H ) ; 3 , | 3 5 (m | , 1 H); 3,55 (m, | 1H) ; | 3,9-4,05 (m, | 2H); 4,2 |
| (m, | I H ) ; 4,4- | 4,75 | (m, 5H); 5,0-5,4 | (m, | ÓH); 5,5-6, | 1 ( m , 1 H ) ; |
7.4- 8,3 (m, ô H)
Príklad 4
Kyselina (1R,5S,6S,SR,2'S,4'S)-2-(2-(3-Karboxy-2-(4,5,ô,7)-tetrahydrobenzo[b j t i eny 1 karbamoy1)pyroli d í n-4-y11 i o)-6 - ( 1-hydroxyety1)-1-mety 1 karbapeném-3-karboxy 1ová (dikáliova soľ)
Vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená z d i izopropy 1 etylamínovej soli a 1 y 1-(1R,55,65,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-ni trobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-2-(4,5,ô,7)-tetra'nydrobenzo[b]tienylkarbamoyl)py r o 1 idín-4-y 11 i o) — ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy 1átu pomocou metódy, aká je popísaná v príklade 2 .
NMR (DMSO-ds + AcOu-dxi) : 61,15 (2d, ô H) ; 1,60-1,85 (m, 4H);
2.4- 2,85 (m, 6H); 3,18 (dd, 1H); 3,3-3,85 (m, 3H); 3,88-4,1 (m, 2 H); 4,15 (d d , 1 H ) (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyi)-2-(3-karboxy-2-(4,5,ô,7)tetrahydrobenzo[b]tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát vyššie -uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-amino-3-kar boxy-4,5,ô,7-ťetrahydrobenzo[bjtiofénu použitím podobnej metódy, ako bola popísaná v príklade 2.
NMR (OMSO-dô + AcOD-d.i): ô 1,62-1,82 (m, 4H) ; 2,15 (m,
H ) ; 2,5-2,9 (m, 5 H): 3,45 (m, 1 H) ; 3,95-4. ,25 (m, 2 H ) ; 4,ô (d d, I H); 5,37 (d, 1 H); 7,5 (d, 2 H); δ,ô 5 (d, 2 H)
Alyl-(1R,8S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2(3-karboxy-2-(4,5,ô,7)-tetrahydrobenzo[bjtienyikarbamoyl)-pyrolidín-4-yltio)-ó-(l-hydroxyetyl)-!-metylkabrapeném-3-karboxylát (diizopropyletylamínová soľ)
Hore uvedená zlúčenina bola pripravená z a 1 y 1 -( 1R , 5R,6 S , 8 R ) - ô-(1-hydroxyetyl) - l-metyi-2-difenylfosforyloxykárbapeném-3-karboxy 1átu a (2S , 4S)-i-(4-ni t robenzy1oxykar bony1)-2-(3karboxy-2-(4,5,ô,7)-tetrahydrobenzoĹbjtienyikarbamoyi)pyroÍi-
| dín-4-yltiolu: vpr í k 1ade 1 . | použitím | podobnej | metódy , | aká | bola | popísaná |
| NMR (OMSO-de+AcOO-da): | 6 1 , 1 3 l 4 Q , | ÔH) ; 1,7 | (s , | 4H) ; | 2,05 (m, | |
| 1 H ) ; 2,65 (S, | 4 H); 3,25 | í dd, 1 H ) ; | 3,3-4,75 | ím, | 10H) ; | 4,9-5,45 |
| (m, 4H ) ; 5,75 | (m, 1 H ) ; 7 | ,1-8,35 (m | , 4H); |
Príklad 5
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-Karboxy-4-metyl-2-tienyIkarbamoy1) py r o 1 i d í n — 4-yltio)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxytová (dikáliova soľ)
Vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená z d i izopropy1etylamínovej soli a 1 y 1 -(1R,5S,ô S,8R,2 ' S,4'S)-2-(1 -(4-n i t robenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-4-metyl-2-tiénylkarbamoyl)-pyro1idín-4-yltio)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkabrapenémkarboxylátu
| použitím podobnej metódy, aká | bola | popísaná | v príklade 2. | ||
| NMR (DMSO-ds+ÁcOD-d*): 61,15 | ( 2d , | ôH) ; 1,7 | (m, | 1H); 2,32 | (s |
| 3H); 2,52 (m, 1H); 2,67 (m, | 1 H) ; | 3,18 (dd , | 1 H ).; | 3,19 (m, | 1H) |
3,50 (m, 2 H ) ; 3 , y 5 (m, 1 H); 4,02 (m, 1 H); 4,15 (dd, I H); 6,55 ( S , l H ) (25.45) -l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-etoxykarbonyl-4-metyl-2-tienyikarbamoyi)pyrolidín-4-yitioacetát
Vyššie uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-2-amino4-mety1-3-tiofénkarboxy 1átu použitím podobnej metódy, aká bola popísaná v príklade 2 s tým rozdielom, že etyl-2-amino-4-metyl -3-tioŕénkarboxy 1át bol rozpustený v dichlórmetáne v prítomnosti diizopropyletylamínu.
NMR ( COC13): δ 1,3 5 (m, 3H) ; 2,2 (m, 1 H); 2,35 ( 2 s , ô H); 2,5 2 (m, I H); 3,52 (m, 1H) : 4,0 (m, 1 H) ; 4,12-4,4 (m, 3 H); 4,4-4,7 ( m , 1 H ) ; 4,9-5,5 (m , 2 H ) ; 6,42 (S, 1 H); 7,2-5,3 (m, 4 H ) (2 S , 4S)- i -(4-N i t r o b en z y 1ox y k ar bo n y 1)-2-(3-k ar b oxy-4-me t y 1-2-1 i enylkarbamoyl)pyr o 1 i d í n — 4-yltiol (25.45) -1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-etoxykarbonyl-4-metyl-2-tienyikarbamoyl)pyrolidín-4-yitioacetát (0,56 g, 1,6 mmol) v 10 ml dioxánu a 5 ml vody sa nechal reagovať s 1M NaOH (5 ml, 4,5 mmol) 3 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa zneutralizovala pri 0' ’C s ô M HCl na pH 6. Biela zrazenina, ktorá sa vytvorila, sa odfiltrovala, premyla s vodou a vysušila vo vákuu.
A 1 y 1 - ( 1 R,53,6S,SR,2 'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2(3-karboxy-4-metyl-2-tienyikarbamoyi)-pyro1idín-4-yltio)-ô-(1 -hydroxyetyl)-1-metylkabrapeném-3-karboxylát (diizopropyletylamínová soľ)
Vyššie uv.edená zlúčenina bola pripravená z alyl- (1R,5R,ôS,8R)-ô-(1-hydroxyetyl)-l-metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu a (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3karboxy-4-metyl-2-tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetátu použitím podobnej metódy., aká bola popísaná v príklade 1.
NMR 3 Η ) 2Η) ΙΗ)
| (DMSO-da+ÁcOD-da): 61,15 im, 6H); | 2,05 | (m , | 1 H ) ; 2,15 | (m , | |
| 2,9 (m, 1 H) ; 3,12 (d d, 1 H); 3,4-3 | , ô | (m, | 2H) ; | 3,9-4, 15 | (m , |
| 4,42 (m, 2H): 4,8 (m, 3H); δ,0-5 | ,4 | (m, | , 4H ) | ; δ , 6-6,0 | (m , |
6,62 (m, t Η ) ; 7,2-8,3 (m, 4Η)
Príklad ô
Kyselina (1Ri5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-Karboxy-5-tienylkarbamoy 1)pyro 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapeném-3karooxylová (dikáliova soľ)
K roztoku 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-n i t robenzyloxykaŕbonyi)-2-(2-alyloxykarbonyi-5-tienylkarbamoyi)pyrolid í n-4-y 11 i o)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylátu (1 g, 1,2 mmol) v zmesi δ ml metylénchloridu a δ ml etylacetátu sa pridal trifenyifosfí n (32 mg, 0,12 mmol), tetrakis(tri feny1 fosfí n)paládi um (48 mg, 0,04 mmol) a 0,4M roztok 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte (3,δ ml, 1,38 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hodinu, zriedila sa etylacetátom a zrazenina sa odfiltrovala, premyla sa éterom a vysušila vo vákuu. Surová kyselina sa rozpustila v 30 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu draselného (132 mg, 1,32 mmol) a zmiešala sa s Ο,δ g 10 % paládia na uhlí. Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval, organická fáza sa odstránila, vodná fáza sa čiastočne odparila a vyčistila chromatografiou s obrátenými fázami (Nucleosil 0,3 10 μ, 3, δ x 20 cm) pri použití vody ako elučného činidla, čím sa po lyofilizácii získala v nadpise uvedená zlú— -čen ina (183 mg, 27 %) .
| NMR (OMSO- | ds + Ac0D-da) : | 61,15 (d , | 3H) ; | 1,17 | ( d , | 3H) ; | 1,75 | (m | |
| 1 H); 2,83 | (m, | 1 H); 2,76 | (m, 1H); | 3 , 20 | (dd, | 1H) ; | 3,34 | -3,43 | (m |
| 2H); 3,64 | (m, | : 1H) ; 3,94- | 4,02 (m, | 2H) ; | 4,15 | (dd, | 1H) ; | 6,87 | (d |
| 1H); 7,49 | (d , | ; 1H) . |
MS (FAB + ve)
482 (M+H)’
520 (M + K ) ’ . ·ς-»’
Východiskové materiály boli pripravené nasledovne:
Kyselina 5-Nitro-2-tiofénkarboxylová
Vyššieuvedená zlúčenina sa získala z kyseliny 2-tiofénkarboxylovej súčasne s kyselinou 4-nitro-2-tiofénkarboxylovou, ako je popísané v príklade 1.
NMR (CDCla): 6 7,55 (d, t H); 7,83 (d, IH)
Aly1-5-nitro-2-tiofénkarboxylát
K roztoku kyseliny 5-nitro-2-tiofénkarboxylovej (20 g, 0,11 mmol) v 140 ml DMF sa postupne pridal alylbromid (40 ml, 0,45 mmoi) a trietylamín (64 ml, 0,45 mmol) pri súčasnom chladení, aby sa teplota reakčnej zmesi udržala pod 30 °C. Po pridaní reakčných zložiek sa reakčná zmes mieša.la 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa zriedila etylacetátom. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala, filtrát- sa premyl vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad síranom horečnatým a odparil. Odparok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle pomocou zmesi CHcCla a petroléteru v pomere 3:7 ako elučného činidla, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bieleho produktu (8,8 g, 38 S).
NMR (CDCls): 64,84 (d, 2H); 5,36-5,45 (m, 2H); 6,00 (m, 1H);
7,71 (d, 1H ) ; 7,8 8 ( d , 1H)
Alyl-5-amino-2-tiofénkarboxylát
K roztoku alyl-5-nitro-2-tiofénkarboxy'iátu (3,2 g, 5 mmol) v 35 ml koncentrovaného chlorovodíka sa pri súčasnom chladení pridal SnCls.H=O (10,1 g, 45 mmol). Zmes sa miešala
3,5 hodiny pri izbovej teplote, zriedila sa etylacetátom a jej pH sa upravilo na hodnotu 10 pomocou 5N NaOH. Organická vrstva sa premyla vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Odparok sa vyčistil cnromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3:7 ako elučného činidla. Týmto spôsobom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltého oleja (t,94 g, 72 %).
NMR (CDCla): 04,3 4 (šs, 2 H); 4,73 (d, 2H); 5,23 (d, 1H); 5,3ô (d, ľri); 5,99 (m, 1H); 5,09 (d, 1H); 7,43 (d, 1H) (2 S ,45)-1-(4-Nitrobenzyloxyka r bony 1)-2-( 2 - a 1 y i o x y k a r b o n y 1 - 5tienylkarbamoyl)p y r o 1idín-4-yltioacetát k roztoku (2S , 4S)-4-acety11io-2-karboxy-1-(4-nitrobenzyi oxykar bony 1 ) py ro 1 i d í n (3,79 g, 10,3 mmol) v 12 ml CH2CÍ2 sa pridal tionylchlorid (3,75 mi, 51,5 mmol) a 0,055 mi DMF. Zmes sa miešala 1 ô hodín pri izbovej teplote, potom sa odparila a zvyšný olej sa vyňal do zmesi OH s C b a toluénu a znovu sa oapari i . uoparoK
C H s C1 s . K tomuto zopropyletyiamín sa vysušil vo vákuu a rozpustil sa v 25 m roztoku chladenému na O °C sa pridal N-d i i roztok a 1 y 1- 5mmo 1 ) a 10,3 mmo 1 ) (2,05 mi, 11,3 am i no-2-t iofénkarboxy 1átu (1,9 g, pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparilo a odparok sa vyňal do zmesi vody a etylacetátu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa do sucha. Odparok sa vyčistil chromatograf iou na si 1 ikagéle použitím zmesi CH2C12 a éteru
Po 15 minútach
| ako elučného činidla | v pomere | 9:1. | Získala | s d | tak | v nadpise |
| uvedená zlúčenina vo forme žitej | peny | (4,63 | g. | 35 %) , | ||
| NMR (DMSO-de + AcOD-óu.): | 62,3 3 (s | , 5H) | : 2,80 | (m | , 1H) ; | ; 3,38 (m, |
| 1H); 4,00-4,15(m, 2 H) | ; 4,52 (m | , 2H) | ί 4,77 | (d , | 2H) ; | 5-,02-5,42 |
| (m, '4H ) ; 6,00, (m , 1 H ) (m, 2H) ; 7 , 95 (m , 1H); | ; ô „77 (m, 3,23 (m, | 1 H ) ; 1H) | 7,45 | (m , | 1 h ): | 7,60-7,63 |
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyi)-2-(2-alyloxykarbonyl-5-tienylkarbamoy1)pyroiidín-4-yitiol
K roztoku (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-alyloxykarbonyl-5-tienyikarbamoyi jpyroi idín-4-yltioacetátu (1,06 g, 2 mmol) v 2 mi dichlórmetánu sa pri 0 °C pridalo 4 ml etanolu a potom 5N roztok metylamínu v etanole (Ο,δ ml, -4 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote 1,5 hodiny a okyslila sa na pH 4 pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej, k roztoku sa pridal etylacetát, organická vrstva sa premyla vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušila sa nad síranom horečnatým a odparila. Týmto spôsobom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žitej peny (0,9ô g, 97 ä).
| NMR (DMSO- | de- | TF A): 61,87 | (m, 1H); 2,73 (m, 1H) ; | 3,29 (m, | 1H) |
| 3,44 (m, | 1H) | ; 4,01 (m, | 1H); 4,42 (m, IH); 4. | ,72 (šs , | 2H ) |
| 5,02-5,40 7,61-7 ,68 | (m, (m, | 4H ) ; 6,01 2 H ) ; 7,93 | í m, 1 H); 7,76 (m, I H); (d , 1 H ) ; 8,26 (d , 1 H) | 7,43 (d, | 1H) |
4-Nitrobenzyl-(1 R,5S,ôS,SR,2 ' S , 4 ' S ) - 2 - (1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl-2-(2-alyioxykarbonyi-5-tienyikarbamoyl)pyrolidín-4-ylt i o)-4-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylát
K roztoku 4-nitrobenzyl-(1R,5S,ôS,8R)-ó-(1-hydroxyetyl)1-met y i-2-a i feny1 fosfor y ioxykarbapeném-3-karboxy iátu ( 940 mg, 1,9 mmol) v 10 mi acetonitrilu sa postupne pridal N-diizoprcpyletylamín (0,33 mi, 1,9 mmol) a (2S,45)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-aiyloxykarbonyl-5-tienyikarbamoyi)pyroliaín-4yltioi (I g, 1,9 mmol) v tri-n-butyi fosfí ne (0,095 ml, 0,38 mmol) a vode (0,03 ml). Reakčná zmes sa udržovala pri 4 °C cez noc,potom sa odparila do sucha a odparok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle pri použití zmesi CH2CI2 ako elučného činidla v pomere 7:3. Týmto spôsobom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej peny (1,03 g, 72 %).
NMR·(DMSO-de+AcOD-ÄcODa-d^): 61,17 (d, 3H); 1,19 (d, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,83' (m, 1H); 3,30-3,82 (m, 3 H) ; 3,98-4,30 (m, 4H);
4,47-4,60 (dt, 1H); 4,73 (ŠS, 2H); 5,03-5,44 (m, 6H); 6,00 (m, 1H); 6,77 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,67 (d,
1H); 7,7 (d, 2H); 7,94 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,24 (d, 2H)
Príklad 7
Kyselina (lŔ,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(5-Karboxy-3-hydŕoxy-2-tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio )-6-(. 1-hydroxyetyl)-1-metýlkarbapeném-3-karboxylová
Roztok (lR,5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyioxykarbonyl) - 2 - ( 5- k a r b o x y - 3-'n y d r o x y- 2 -1 i e n y 1 k a r b amo y 1 ) p y r o 1 idín-4-yltio)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxyiátu sodného (92 mg, 0,13 mmol) v 5 mi vody a hydrogénuh1 i č itane sodnom (pH upravené na 7,5) sa nydrogenoval pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 45 mg 10 % Pd/C. Po reakcii nasledovala analytická HPLC, ktorá trvala približne 45 minút. Katalyzátor sa odfiltroval a vodný roztok sa odparil a vyčistil pomocou preparatívnej HPLC (N u c 1 e o s i 1 C- 18) s použitím vody ako e 1 u č n é h o činidla. Lyofilizáciou príslušných frakcií sa získaia v nadpise uvedená zlúčenina (30 mg, 42 %).
NMR (DMSO-d& + AcOD-d-i): 61,15 (m, 6 H) ; 1,7 (m, 1H) ; 2,65 (m, 2H); 3,2 (dd,’ Íri); 3,4 5 (m, 2H); 3,ô (m, 1H j; 3,9 5 (dq, IH); 4,05 (t, 1H); 4,15 (ad, 1H); 7,18 (s, 1H)
Východiskový materiál bol pripravený nasledovne:
terc.Butyl-3-terc.butoxy-2-etyloxykarbonyl-5-tiofénkarboxylát
Roztok etyl-3-hydroxy-5-karboxy-2-tiofénkarboxylátu (25 g, 0.,115 mmolj v bezvodom CHl-C1= ( 200 ml) sa nechal reagovať pri izbovej teplote so 175 ml d i izopropy1-terc.buty1 izomočovi ny, ktorá sa pridávala po kvapkách. Spôsobilo to exotermickú reakciu, ktorá zohriala zmes do varu. Reakčná zmes sa potom miešala 12 ho!dín, pevný produkt sa odfiltroval a CH=C1= sa oddestiloval. Zvyškový olej sa vyčistil chromatografiou na sili— kagéle použitím zmesi petroléteru a éteru v pomere 90:10, čím sa získala zmes dvoch produktov (28,5 g). Tieto dva produkty sa oddelili u 1trarýchiou chromatografiou s použitím zmesi CHaCla a petroléteru ako elučného činidla v pomere 1:1, pričom vznikla v nadpise uvedená zlúčenina (12,6 g, 33 ,%).
NMR (DMSO-d e): 61,29 (t, 3 H); 1,36 (s, 9H); 1,53 (s, 9H); 4,25 (q, 2H) 7,41 (s, ÍH) □ 'J ?
terc.6utyi-3-terc.butoxy-2-karboxy-5-tiofénkarboxyiát
Roztok terc.butyi-3-terc.butoxy-2-etyioxykarbonyl-5-tiofénkarboxyiátu (11,5 g, 35 mmol) v dioxáne s 2N NaOH (34,5 ml, 70 mmol) sa ;.zohr i eva 1 t,45 hodín pri 50 °C, Zmes sa ochladila na O °C, zneutralizovala sa 2 N H C1 a rozpúšťadlo sa odaestiiova 1 o. Zvyšok sa rozotrel s koncentrovaným vodným roztokom uhličitanu sodného (400 mi) a éterom (200 mi). Vodná fáza sa izolovala, ochladila sa na 0 ° C, okysliia pomocou 5 N H C i a extrahovala éterom. Po vysušení, odparení éterovej fázy a vyčistení uitrarýchlou chromatografiou na silikagéle sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,45 g).
NMR (C D C i 3) : δ I ,5 5 (s, 3 H ) ; ! ,5 δ (s, 3 H); 7,5 (s, i H) terc.Butyl-2-azidokarbonyl-3-terc.butoxy-5-tiofén!<arboxylát
Roztok terc.butyl-2-karboxy-3-terc.butoxy-5-tiofénkarboxyiátu (3 g, 0,01 mmol) v bezvoaom acetóne ( I00 ml.) sa nechal reagovať pri 0 °C s trietylamínom (1,7 mi, 0,012 mmol), ktorý sa pridával ; po kvapkách. Zmes sa miešala 15 minút, potom sa pri 0 °C pridal po kvapkách chlórformiát (1,25 ml, 0,013 mmol). Po 30 minútach sa pri 0 =C pridal pomaly azia sodný (1,1.g, 0,017 mmol) v 5 ml vody. Po 4 hodinách miešania pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefi 1 trova 1 a a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v C H > C1 - a roztok sa premyl dvakrát vodou, vysušil sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odestilovalo pri vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,25 g, 100 %).
NMR (DMSO-Cô): ôt,50 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 7,45 (s, 1H) terc.Butyl-2-alyloxykarbonyiamino-3-terc.butoxy-5-tiofénkarbcxy 1 át
Roztok :terc.butyl-2-azidokarbonyl-3-terc.butoxy-5-tiofénkarboxylátu (1,5 g, 4,6 mmol) v alylalkohole (0,5 mi, 7,3 mmol) a bezv.odom toluéne (15 ml) sa zohrieval pri 100 °C 30 minút, pokia.ľ sa nezastavil vývoj dusíka. Zmes sa odparila a zvyšok sa vyčistil ultrarýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi petroléteru a éteru v pomere 4:1 pri vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ( 1 ,64 g, ICO %>) .
NMR (CDCla): .©1,28 (s, 9H); 1,49 (s, 9H); 4,66 (m, 2H); 5,255,37 (m, 2 H); 6,0 (m, 1 H); 7,25 (m, 1 H) terc. buty'i-2-amino-3-terc.'outoxy-5-tiofénkarboxy lát
Roztok t.erc.butyl-2-aiyloxykarbonylamino-3-terc.butoxy-5t i of énkarboxy 1 átu- (1,64 g, 4,62 mmol) v 50 ml bezvodéno THF sa nechal reagovať s PPhs (240 mg, 0,923 mmol), aimedonom (i,3 g, 9,23 mmol) a P d(P P h 3 ) u (300 mg, 0,277 mmol). Po 30 minútach sa rozpúšťadlo oddesti 1 ova1 o a zvyšok sa vyčistil ultrarýchlou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi petroléteru a éteru ako elučného činidla v pomere 80:20, nadpise uvedená zlúčenina (975 mg, 98 %).
sa ziSKa ia v
NMR (DMSO-dó): ôl,24 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 6,0 (s, 2H); 7,08 í s , 1 H ) (2S,45)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-terc.butoxy-5-terc.butyx1oxykarbony1-2-1 i eny1 karbamoy1)pyro1 i d í n-4-y11 i oacetát (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-acetyltio-2-karboxypyrolidín (1,5 g, 4 mmol) sa rozpustil v 15 ml bezvodéno metylénchloridu a nechal sa reagovať s tionylchloridom (1,5 ml, 20 mmol) a katalytickým množstvom DMF (20 ml). Zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa oddesti 1ovai o a zvyškový olej sa sušil 2 hodiny vo vákuu, rozpustil sa v 15 ml metyiénchioriau a pridal pri teplote 0 °C k roztoku terc.buty1-2-aminoL3-terc . butoxy-5-teonátu (1,1 g, 4 mmol) v 15 ml metylénchloridu a d i izopropy1amínu (0,85 ml, 4,9 mmol). Zmes sa miešala 30 minút, rozpúšťadlo sa oddes t i 1ova1 o a zvyšok sa vyčistil ultrarýchlou chromatografiou na silikagéle.s použitím zmesi petroléteru a éteru v pomere 20:80, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,17 g , 85 %) . -.·.' ·,· - · ; - -
| NMR | (CDC i 3 ) | : ôl | , 5 ô | (s , | 9 H) ; | 1 ,56 | ( s , | 9 H ) ; | 2 , 3 ľ | (s, 3H ) ; 2,55 |
| (m , | 1 H ) ; 2 | , 74 | (m , | 1H) ; | 3,38 | (m, | IH) ; | 4,01 | (m, | 1 H); 4,15 (m, |
| IH) ; | ; 4,63 | (m , | 1H) ; | 5,3 | (m, | 2H) : | 7,39 | í S , | IH) ; | 7,52 (m, 2H) ; |
3,22 (.m, 2H ) (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-hydroxy-5-karboxy-2t i eny1 karbamoy1) p y r o 1 i d í n-4-y 11 i o 1 (’ 2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykar bony!)-2-(3-terc. outoxy-5terc.butyloxykarbonyl-2-tienyikarbamoyi)pyroiidín-4-yitioacetát (1 g, 1,6 mmol) sa rozpustil v 2 ml metylénchloridu a 5 mi bezvodého etanolu a nechal sa reagovať s roztokom metylamínu (4,24 M) v etanole (1,15 sledovaný chromatografiou zmes odparila, zvyšok sa a nechal sa reagovať TFA. Rozpúšťadlo sa
Postup reakcie bol Po 1,5 hodiny sa mi metylénchloridu ml, 4 , S 3 mmol). na tenkej vrstve rozpustil v 5 pri izbovej teplote 1,5 hodiny s 5 mi oddest i iovai o a zvyšok sa triturovai s éterom pri vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,1 g, 100 s,· t '9 )
| NMR | (DMSO-d e ) : | δ 1 , 8 (m | , I H); 2,7 (m, 1H j | ; 3,4 (m, | |
| (m, | 2 H ) ; 4,62 | (m , | 1H); | 5,00-5,2 6 (m, 2H) ; | 7,16 (m, |
| (m, | 1 H ) ; 7,65 | (m, | 1H) ; | 7,94 (m, 1H); 8,23 | (m, IH) |
H ) ; 4,00 1H); 7,45
Alyl-(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2í3-hydroxy-5-karboxy-2-tienylkarbamoyl)pyrolidín-4-yitio)-ô(l-hydroxyetyl)-1-mety 1kabrapeném-3-karboxy 1 át
Roztok alyl-(1R,5R,6S,8R)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2-difenyifosfory1oxykarbapeném-3-karboxylátu (800 mg, 1,5 mmol) v 8 ml DMF sa nechal reagovať pod atmosférou argónu 12 hodín pri izbovej teplote s (2S,4S)-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)-2-(3hydroxy-5-karboxy-2-tíenylkarbamoyi)pyrolidín-4-yltiolom (752 mg, 1,6 mmol) d i izopropy 1 ety 1 amínom (0,835 mi, 4,08 mmol), t r i b u t y 1 f os f í, nom (200 μΐ , 0,8 mmol) a vodou (15 ml, 0,8 mmol). Zmes sa potom vyčistila chromatografiou na kolóne s HP20SS s použitím grád i entú acetón itri 1 u a vody ako elučného činidla. Získala sa tak.v- nadpise uvedená zlúčenina (286.m g, 25%).
| NMR | (DMSO-d& + AcOD-d.») : | 61,1- | 1 , 3 | (m, ôH ) ; | 1,85 í m , 1 | H) ; | 2,75 |
| (m , | 1 H ) ; 3,25 (ad, 1 H) | , 3,4 | (m, | 1 H); 3,5-3, | ,7 (m, 1 H ) | ; 3 | ,7-4,3 |
| (m, | 4H); 4,5-4,8 (m, | 3H); 4, | 9-5, | ,5 (m, 4H ) ; | 5,9 (m, | 1 H j | : 7,17 |
| (m, | 1 H); 7,48 (m, 1 H) | : 7 , ô ô | (m, | i H); 7,9 6 | í m , 1 H ) ; | 8 , | 7 3 (m, |
| 1H) |
Kyselina (IR,5R,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-NitrobenzyÍoxykarbonyi) 2-(3-hydroxy-5-karboxy-2-t i eny1 karbamoy1)pyro i i d í η-4-y i t i o)-ô( 1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylová
Roztok a 1 y 1 -( 1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyi)-2-(3-hydroxy-5-karboxy-2-tienylk arbamoy1)-pyro 1idíη-4-yltio)-8-( 1-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxyiátu (240 mg, 0,335 mmol) v 4 mi DMF sa nechal reagovať v atmosfére argónu s Pd(PPh3)a (30 mg, 0,02ô mmol) a Meldrumovou kyselinou (48 mg, 0,335 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa otídesti 1 ova1 o, zvyšok sa rozpustil vo vode, pH sa upravilo na hodnotu 7,5 pomocou hydrogénuh1 i č i tanú sodného a roztok sa vyčistil chromatografiou Ci8 (Nucteosil) s použitím zmesi vody a CHaCN (gradient), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (92 mg, 35 %') .
| NMR | (DMSO-de + AcOD-du ) : | 61,15 (m | , ôH) ; | 1,85 | (m, 1 H); 2,5 | (m |
| 1H) | (pod DMSO); 2,77 | (m, i H); | 3,19 | (da, | 1 H); 3,25-3,5 | (m |
| 1H) ; | 3,8-4,2 (m, 3H); | 4,8 (m, | 1H); 4, | ,7 (m , | 1 H); 5,0-5,3 | (m |
| 2H) ; | 7,15 (s, 1 H ) ; 7 , | 46 (m, 1 H ) | ; 7,87 | ím, | 1 H ) ; 7,57 (m, | 1 H ) |
8,24 (m, 1H) 43
Claims (11)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
COOH (I) v ktorom
R1 predstavuje l-hydroxyetylovú skupinu, 1-fluóretylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R - je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka,
R - je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 alebo 4 atómami uhlíka a tienylový kruh je prípadne ďalej substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s I až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, a 1ky1 am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylolovej časti, kyselinu sulfónovú, skupinu a1kyl-S(0)n-, v ktorej alkyl má 1 až 4 atómy uhlíka a n je celé číslo s hodnotou 0 až
2, a 1kanoy1 am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a 1 kanoy1(N-a1ky1)am inoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej i alkylovej časti, karóamoylovú skupinu, a 1 ky 1 karbamoy1ovú skupinu s 1 až 4' atómami uhlíka v alkylovej časti, d i a 1 ky1 kar ba- .
moy 1 ovú časti a uhlíka, susedným skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej N-alkánsulfónamidoskupinu s I až 4 atómami alebo tetramety 1 énovou skupinou pripojenú k atómom uhlíka na tienylovom kruhu, alebo jej zovateľný farmaceutický prijateľná ester .
soľ alebo in vivo h y d roly2. Zlúčenina podľa nároku tylová skupina.
v ktorej R1 je 1-hydroxye
3. Zlúčenina podľa t ó m vodíka alebo metylová nárokov skupina.
alebo 2, v ktorej R ~ je a
4 metylová
Z i úcen i na skupina.
podľa nárokov alebo v ktorej R~ je
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorej R'J je atóm vodíka.
ô. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca IV:
v ktorom R- a prípadné suostituenty na tienylovom kruhu majú význam uvedený v nároku 1.
7. Zlúčenina podľa nároku ô, v ktorej t i e n y 1 o v ý kruh je prípadne substituovaný halogénom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoy 1 ovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo tetrametylénovou skupinou.
5. Zlúčenina podľa nárokov ô alebo 7, v ktorej R- je atóm vodíka a tienylový kruh buď nie je ďalej substituovaný alebo je substituovaný jedným substituentom zvoleným z mety 1ovej skupiny, hydroxylovej skupiny alebo tetrametylénovej skupiny.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyseli na (1R,5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-kar'ooxy-4-tienylkarbamoy1)pyro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl )-1-metyikarbapeném-3karboxy 1 ová;
kyselina ( 1R ,5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboxy-3-tíenyikarbamoy 1) pyro 1í d í n — 4-yltio)-ô-(1-hydroxyetyl) - 1 -mety 1karbapeném-3karboxylová;
kyselina (1R,5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-karboxy-2-tienylkarbamoy 1 ') py ro 1 i d í η-4-y 11 i o) -ô - ( 1 - hydr oxyety 1)- 1 -mety I karbapeném-3karboxylová;
kyselina i ÍR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-(4,5,8,7)tetranydrobenzo[b]tienylkarbamoyl)pyro1 idín-4-yltío)-6-(1-hyaroxyety1)-1-metylkarbapeném-3-karboxylová;
kyselina (.1R,53,ôS,8R,2'S,4'S) -2-(2-(3-karboxy-4-mety1-2-tienylkarbamoyl)py ro 1idín-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy1ová;
kyselina (.1R,5S,ôS,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karboxy-5-tíenylkarbamoy1)py ro 1 í d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3KarDOxyiová;
Ky se 1 ma ( i R, 5 S , 6S , SR,2 ' S, 4 S.) - 2 -1. 2 -1 5-karboxy-j-nyaroxy-2-tienylkaroamoyljpyrol iain-4-yitio;-ô-(í-nyaroxyetyi)-i -mety1 k a r Dapeném-j-karboxy i ová a ich farmaceutický prijateľné sotí.
íO. Faramceutický prípravok, Ktorý oosanuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov i az 9 a farmaceutický prijateľný nos i č.
ii. Spôsob liečenia infekcie aplikáciou antibakteriá 1 ne účinného množstva ziúčenmy všeobecného vzorca I pacientovi, ktorý má by t 11ečený .
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku i, v y značenýtým.žesa odstráni chrániaca skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca v v ktorom k
R '·
R 1 má vyššie uvedený význam, je skupina R- vo význame definovanom v nároku i alebo skupina chrániaca aminoskupinu, je skupina R', vo význame definovanom v nároku i, chránená hydroxymetylová skupina alebo 1-(chránená hydroxy)etylová skupina,
R11 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca karboxylovú skupinu,
R12 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca aminoskupinu,
R1 s je karboxylová skupina alebo chránená karboxylová skupina a v ktorom ktorýkoľvek prípadný substituent na tienylovom kruhu má význam definovaný v nároku 1 a je prípadne chránený a v ktorom je prítomná najmenej jedna chrániaca skupina, a následne sa pri padne (i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, (ii) esterifikuje za vzniku in vivo hydro1yzovateľného esteru.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca V definovaná v nároku
1 2.
14. Spôsob.prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca V definovanej v nároku 12, v y značenýtým,
a) že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov VI a VII:
v ktorých
R-· R’°, R11,: R1-, R13 a R’e majú význam definovaný v nároku 12, prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú význam definovaný v nároku 12 a
L je odstupujúca skupina, alebo
b) sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom
R-, R1°, R11, R12, R13 a R13 majú význam definovaný v nároku 12, prípadné substituenty na tienylovom kruhu majú význam definovaný v nároku 12 a
R1“, R1s a R16 sú nezávisle od seba zvolené zo súboru tvoreného alkóxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinami, d i a 1 ky1 am inoskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka a d i ary 1 am inoskupinami alebo ktorékoľvek dva zosubstituentov R 1 “ a R1*3 predstavujú o - f e n y léndioxyskupinu alebo jeden zo substituentov R1“ až R1S je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alylová skupina, benzylová skupina alebo fenylová skupina a ostatné dva významy sú nezávisle od seba zvolené zoľ-súboru tvoreného alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, tri f 1 uórmety 1 ovou skupinou a feny lovou.skúp inou, pričom ktorákoľvek fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka a pričom ktorákoľvek z funkčných skupín je prípadne chránená, a následne sa prípadne (i) oddelia chrániace skupiny, (ii) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, (iii) esterifikuje pri vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru. '
15. Zlúčenina všeobecného vzorca VII alebo VIII definovaná v nároku 1 vo forme farmaceutický neprijateľnej soli.
vaná v
16. Zlúčenina všeobecného vzorca VII alebo VIII definonároku 14.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92400836 | 1992-03-26 | ||
| EP92402763 | 1992-10-09 | ||
| PCT/GB1993/000603 WO1993019070A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-24 | Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK132193A3 true SK132193A3 (en) | 1994-11-09 |
Family
ID=26132349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1321-93A SK132193A3 (en) | 1992-03-26 | 1993-03-24 | Antibiotic compounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519015A (sk) |
| EP (1) | EP0586663B1 (sk) |
| JP (1) | JP3313366B2 (sk) |
| KR (1) | KR100283196B1 (sk) |
| CN (1) | CN1036713C (sk) |
| AP (1) | AP9300561A0 (sk) |
| AT (1) | ATE185140T1 (sk) |
| AU (1) | AU662972B2 (sk) |
| CA (1) | CA2108356C (sk) |
| CZ (1) | CZ254193A3 (sk) |
| DE (1) | DE69326588T2 (sk) |
| DK (1) | DK0586663T3 (sk) |
| ES (1) | ES2136124T3 (sk) |
| FI (1) | FI104075B (sk) |
| GB (1) | GB9304156D0 (sk) |
| GR (1) | GR3031340T3 (sk) |
| HU (1) | HUT65713A (sk) |
| IL (1) | IL105135A (sk) |
| MW (1) | MW11393A1 (sk) |
| NO (1) | NO303938B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ249947A (sk) |
| SK (1) | SK132193A3 (sk) |
| WO (1) | WO1993019070A1 (sk) |
| ZW (1) | ZW3493A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2106330A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Patrice J. Siret | Antibiotic compounds |
| WO1994029313A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | NOVEL β-LACTAM COMPOUND AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| GB9515975D0 (en) * | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998007692A1 (en) | 1996-08-17 | 1998-02-26 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
| JPH1077285A (ja) | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| GB9930317D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| GB9930318D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| CN101367812B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基环戊烯酸取代的培南衍生物 |
| CN101372490B (zh) * | 2007-08-15 | 2011-02-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基氮杂环的培南衍生物 |
| JP5236748B2 (ja) * | 2008-01-08 | 2013-07-17 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 疼痛治療のためのカンナビノイド受容体のリガンドとしてのプロリン類似体 |
| CN101613352B (zh) * | 2008-06-25 | 2013-03-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有甲酰胺杂环基巯基吡咯烷的培南衍生物 |
| IT201800009385A1 (it) | 2018-10-11 | 2020-04-11 | Isagro Spa | Derivati caffeinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso |
| IT201900001339A1 (it) | 2019-01-30 | 2020-07-30 | Isagro Spa | Derivati teofillinici ad attività nematocida, loro composizioni agronomiche e relativo uso |
| CN113666907A (zh) * | 2021-08-25 | 2021-11-19 | 都创(上海)医药开发有限公司 | 一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| DE3579888D1 (de) * | 1984-11-08 | 1990-10-31 | Sumitomo Pharma | Carbapenemverbindungen und deren herstellung. |
| ES2051700T3 (es) * | 1986-03-27 | 1994-07-01 | Sumitomo Pharma | Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama. |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| IE910606A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | Sankyo Co | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their¹preparation and their use |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| RU2093514C1 (ru) * | 1991-06-04 | 1997-10-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения |
-
1993
- 1993-03-02 GB GB939304156A patent/GB9304156D0/en active Pending
- 1993-03-10 ZW ZW3493A patent/ZW3493A1/xx unknown
- 1993-03-23 IL IL10513593A patent/IL105135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 WO PCT/GB1993/000603 patent/WO1993019070A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-24 HU HU9303304A patent/HUT65713A/hu unknown
- 1993-03-24 EP EP93906740A patent/EP0586663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 SK SK1321-93A patent/SK132193A3/sk unknown
- 1993-03-24 AU AU37636/93A patent/AU662972B2/en not_active Expired
- 1993-03-24 JP JP51639893A patent/JP3313366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 DK DK93906740T patent/DK0586663T3/da active
- 1993-03-24 AT AT93906740T patent/ATE185140T1/de active
- 1993-03-24 US US08/142,459 patent/US5519015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 KR KR1019930703616A patent/KR100283196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CZ CZ932541A patent/CZ254193A3/cs unknown
- 1993-03-24 DE DE69326588T patent/DE69326588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 ES ES93906740T patent/ES2136124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 NZ NZ249947A patent/NZ249947A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 CA CA002108356A patent/CA2108356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-26 CN CN93102800A patent/CN1036713C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-26 AP APAP/P/1993/000561A patent/AP9300561A0/en unknown
- 1993-10-07 MW MW11393A patent/MW11393A1/xx unknown
- 1993-11-25 FI FI935245A patent/FI104075B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 NO NO934264A patent/NO303938B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-30 GR GR990402353T patent/GR3031340T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK106393A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| EP0508682B1 (en) | Antibiotic carbapenem derivatives | |
| SK132193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| US5441949A (en) | Carbapenem antibiotic compounds | |
| CA1284500C (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0562855B1 (en) | Carbapenem compounds as antibiotics | |
| KR20010043196A (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
| CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
| EP0581501B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| EP0590885B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| EP0592167B1 (en) | Antibiotic pyrrolidinylthiopenem derivatives | |
| KR20000070809A (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| US5444057A (en) | Carbapenem-antibiotic compounds | |
| EP0581502B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| US5527791A (en) | Carbapenem antibiotic compounds | |
| US5527793A (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| JPH0426688A (ja) | ２‐アルケニルカルバペネム誘導体 | |
| HRP931189A2 (en) | Antibiotic compounds |