JPH0426688A

JPH0426688A - ２‐アルケニルカルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH0426688A
Application number: JP2128446A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakagawa; 晋中川; Yoshiaki Kato; 加藤　喜章; Hiroshi Fukatsu; 深津　弘
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1990-05-18
Filing date: 1990-05-18
Publication date: 1992-01-29

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｌ友上曵村里圀！本発明は医薬の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なカルバペネム誘導体に関するものである
。

従来例技歪抗菌剤として有用な活性を示すチェナマイシンが発見さ
れて以来、数多くのカルバペネム誘導体が合成され、報
告されている。その誘導体研究の多（は、２位側鎖にお
ける化学修飾で、しかもチェナマイシンと同じ２−（置
換チオ）カルバペネム誘導体の研究である。また多くの
誘導体が報告されてはいるものの、経口吸収性が優れた
誘導体についての報告はきわめて少ない。

が　・しよ−と　るカルバペネム誘導体は、ヒトおよび動物の病原性細菌に
より生ずる疾病の治療に有用であるが、その抗菌活性は
十分に満足できるものではなく、さらに優れた化合物で
、特に経口剤として有用なカルバペネム化合物が求めら
れている。

題を　゛　るための本発明者らは、各種病原性細菌に対して優れた抗菌活性
を示すカルバペネム誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、後記の一般式［Ｉ］で表される新規なカルバペネ
ム誘導体が優れた抗菌活性を有するのみならず、本発明
化合物ならびにそのエステル誘導体に優れた経口吸収性
があることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、−形式［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４は水素原子、低級アルキル基、アミノカルボニ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカ
ルボニル基およびニトロ基からなる群から選ばれる置換
基を示す（但し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がともに水素原
子または低級アルキル基の場合を除く）］で表される化
合物またはその医薬として許容される塩またはエステル
、その製法および該化合物を有効成分とする抗菌剤に関
する。

次に本明細書において言及される各種用語およびその好
適な例について説明する。

「低級」からなる語は、この語が付された基の炭素数が
１〜６個であることを意味する。

低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ルーペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプ
ロピル基、シクロブチル基等のアルキル基を意味し、メ
チル基、エチル基、ｎ−ブチル基等の炭素数１〜４個の
アルキル基が好適であり、中でもメチル基が好ましい。

低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキル基が置換し
たヒドロキシル基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好適であ
る。

低級アルコキシカルボニル基とは、前記の低級アルキル
基が置換したオキシカルボニル基を示し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ〜プロポキ
シカルボニル基、１ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を
意味する。中でもメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数
２ないし５個のアルコキシカルボニル基が好適である。

アミノカルボニル基とは、カルバモイル基以外に低級ア
ルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基
、並びに前記のジ低級アルキルカルバモイル基の低級ア
ルキル基が、隣接する窒素原子および要すれば酸素原子
、窒素原子、硫黄原子等のへテロ原子と共にアルキレン
基を形成することにより得られる複素環基を示す。該複
素環基としては、例えば１−アジリジニル基、１−アゼ
チジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基
、モルホリノ基が挙げられる。該アミノカルボニル基の
好適な例としては、例えば、カルバモイル基、メチルカ
ルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカ
ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカル
バモイル基、エチルメチルカルバモイル基、■−ピロリ
ジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げ
られる。

−形成〔Ｉ〕において、カルバペネム骨格の２位側鎖の
好適な例としては、例えば次のようなものが挙げられる
。

■ ／、ｌ、／ＣＯＮ′＋（。

。°”冥°°゛′ 。”’Ｗ°°゛′ ■ ５□Ｎｏ。

。°“’Ｗ”” 。°洲上記のカルバペネム骨格の２位側鎖を有する化合物中、
特に好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。

（１）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−カ
ルバモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
［■の側鎖の化合物］（２）　　（１Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）
−２−（ｔｒａｎｓ−２−カルバモイルビニル）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー１−メチルカル
バベン−２−エム−３−カルボン酸［■の側鎖の化合物
］（３）　　（５Ｒ，ＢＳ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−
ジメ・−チルカルバモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸［■の側鎖の化合物］（４）　　（１Ｓ
、５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ジメチルカル
バモイルビニル）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１＝メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸［■の側鎖の化合物］（５）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｃＬｓ−２−カルバ
モイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバベン−２−エム−３−カルボン酸［■
の側鎖の化合物］（６）　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２
−（ｃｉｓ−２−カルバモイルビニル）−６−［（Ｉ　
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボン酸［■の側鎖の化合物］（７
）　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｃＬｓ−２−ジメチルカル
バモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸［
■の側鎖の化合物］（８）　　（１Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−
２−（ｃｉｓ−２−ジメチルカルバモイルビニル）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸［■の側鎖の化合
物］（９）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−エトキシビニル
）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸［■の側鎖の化
合物］（１０）　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（１−エトキ
シビニル）−６−［（１Ｒ）−１化ドロキシエチル］−
１−メチルカルバベン２−エム−３−カルボン酸［■の
側鎖の化合物］（１１）　　（５Ｒ，６５）−２−（１
−カルバモイルビニル）−６−［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−カルバベン−２−エム−３−カル
ボン酸［■の側鎖の化合物］（１２）　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（１−カルバ
モイルビニル）６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−Ｉ−メチルカルバペノー２−エム−３−カルボン酸
［■の側鎖の化合物］（１３）　　＜５Ｒ，６Ｓ）−２
−（ｔｒａｎｓ−２−エトキシビニル片６−［（１，Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸［■の側鎖の化合物］（１４）　　
Ｃ１Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ｘトキ
シビニル）−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１〜メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸［
■の側鎖の化合物］（１５）　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（２，２−ジシアノ−１−メチルビニル）−６−［（Ｊ
　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１〜カルバペン−２
−エム−３−カルボン酸［■の側鎖の化合物］（１６）
　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（２，２−シソアノ−
１−メチルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチルゴー１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸［■の側鎖の化合物］（１７）　　（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−（ｔｒａｎｓ　−２−ニトロビ
ニル）−１−カルバペン−２−エム−３カルボン酸［■
の側鎖の化合物］（１８）　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−（ｔｒａｎｓ−２−二ト
ロビニル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸［■の側鎖の化合物］（１９）　　（５Ｒ９６
Ｓ）−２−（１−シアノビニル）−６−［（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸［■の側鎖の化合物］（２０）　　（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（１−シアノ
ビニル）−６［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルゴー１
−メチルカルバペン２−エム−３−カルボン酸［■の側
鎖の化合物］これらの化合物中、特にｔｒａｎＳ構造を
有する（１）、（２）、（３）および（４）の化合物が
好適である。

本発明の一般式［Ｌ］の化合物には、カルバペネム骨格
の１位、５位、６位および８位の不斉炭素原子に基づ（
光学異性体および立体異性体が存在する。本発明はいず
れの異性体も包含するが、これらの異性体の中で好適な
ものは、チェナマイシンのような立体配位を有する（５
Ｒ，６Ｓ）配位（５６−トランス）で、かつ８位の炭素
原子がＲ配位の化合物、すなわち（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）
配位の化合物、または１位にメチル基が置換する場合は
、（Ｉｓ、５Ｒ。

６Ｓ、８Ｒ）配位の化合物である。

従って、好適な化合物群は、−形式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記の意味を有
する］で表される化合物である。

Ｒ２、Ｒ３およびＲ″は、水素原子、低級アルキル基、
アミノカルボニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低
級アルコキシカルボニル基およびニトロ基からなる群か
ら選ばれる置換基を示すが、同一でも異なっていてもよ
い。（但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がともに水素原子ま
たは低級アルキル基である場合を除く。）また、Ｒ３お
よびＲ４が前記の互いに異なる置換基のときは、−形式
［Ｉ］の化合物には二種の幾何異性体が存在するが、ト
ランス体およびシス体のいずれをも本発明は包含する。

−形式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容さ
れる無毒性塩またはそのエステルとすることができる。

一般式［Ｉ］の化合物の無毒性塩としては、医薬上許容
される慣用的なものを意味し、カルバペネム骨格の３位
のカルボキシル基における塩を意味する。例えばナトリ
ウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩１例
えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩；例えばＮＫ−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミンとの塩
または例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。

−形式［Ｉ］の無毒性エステルとしては、カルバペネム
骨格の３位のカルボキシル基における医薬上許容される
慣用的なものを意味する。例えばアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基等とのアルカノイルオキシメ
チル基とのエステル、ｌ（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基と
のエステル、フタリジル基とのエステル、５−メチル−
２−オキソ−１３ジオキン−ルー４−イルメチル基等の
５−置換−２−オキソ−１３−ジオキソ−ルー４−イル
メチル基とのエステル等が挙げられる。

次に本発明の一般式［Ｉ］の化合物の製法について説明
する。

形式［Ｉ］の化合物は、製造法Ａまたは製造法Ｂのいず
れの方法によっても製造することかできる。

製１ｂＬΔ 一般式［Ｉ］の化合物は、−形式［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ６はカルボ
キシル基の保護基、Ｒ６は水素原子または水酸基の保護
基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示す］で
表される化合物と一般式［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキ
ル基、アミノカルボニル基、低級アルコキシ基、シアノ
基、低級アルコキシカルボニル基およびニトロ基からな
る群から選ばれる置換基、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は低級
アルキル基を示す（但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がとも
に水素原子または低級アルキル基の場合を除く）］で表
される化合物とを、パラジウム化合物および塩の存在下
に反応させ、次いで要すれば保護基を除去することによ
り、製造することができる。

製１１却１一般式［１］の化合物は、−形式［式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ５はカルボ
キシル基の保護基、Ｒ６は水素原子または水酸基の保護
基を示す］で表される化合物および無水トリフルオロメ
タンスルホン酸から誘導される一般式［式中、Ｒ１は水
素原子またはメチル基、Ｒ６はカルボキシル基の保護基
、Ｒ６は水素原子または水酸基の保護基、Ｔｆはトリフ
ルオロメタンスルホニル基を示す］で表される化合物と
一般式［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキ
ル基、アミノカルボニル基、低級アルコキシ基、シアノ
基、低級アルコキシカルボニル基およびニトロ基からな
る群から選ばれる置換基、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は低級
アルキル基を示す（但し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がとも
に水素原子または低級アルキル基の場合を除＜）］で表
される化合物とを、パラジウム化合物および塩の存在下
に反応させ、次いで要すれば保護基を除去することによ
り、製造することができる。

Ｒ５のカルボキシル基の保護基としては一般に用いられ
ている保護基を適用することができる。例えばメチル基
、エチル基、ｔｅｒｌ−ブチル基等の低級アルキル基１
例えば２−ヨウ化エチル基、２，２．２−　トリクロロ
エチル基等のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシ
メチル基、エトキンメチル基等の低級アルコキシメチル
基：例えばメトキシカルポールオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、ｒｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基１例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、■−アセトキ
シエチル基等の低級アルカノイル低級アルキル基；（５
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチル基；フタリジル基；例えばビニル基、アリル基
等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−ニトロベン
ジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等の適当な置
換基を有していてもよいアリール低級アルキル基１例え
ばフェニル基、４−ニトロフェニル基等の適当な置換基
を有していてもよいアリール基：例えばトリメチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アル
キルシリル基等が挙げられる。

本発明の反応において、６位のヒドロキシエチル基の水
酸基は特に保護する必要はないが、必要に応じ、保護さ
れていてもよい。Ｒ６の水酸基の保護基としては一般に
用いられている保護基を適用することができる。例えば
トリメチルシリル基、ｔｅｒｔブチルジメチルシリル基
等の低級アルギルシリル基：例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、４メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジ
ル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、
トリチル基等のアラルキル基１例えばホルミル基、アセ
チル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、２−ヨードエチルオキシカルボニル基、２゜２
．２−　トリクロロエチルオキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基：例えば２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオ
キシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シン
ナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボ
ニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、４ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる
。

−形式［ＩＶ’］の化合物に於いて、Ｒ７、Ｒ８および
Ｒ９は前記の低級アルキル基を示し、同一でも異なって
いてもよい。−形式［ＩＶ］の化合物中、好適なものは
、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のいずれもが同一で、メチル基
またはｎ−ブチル基の化合物である。

次に本発明化合物［１］の製造方法について説明する。

一般式［ｎ］の化合物は、−形式［ＩＩ［］の化合物お
よび１〜２当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を
１〜２当量の塩基の存在下、反応させることにより得ら
れる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン（以下Ｔ
ＨＦと略す）、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル
、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド等の反応に悪影響を及ぼさない
慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる
が、好適にはＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル
等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の無機塩基：
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好
適にはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応
温度および時間は特に限定されないが、通常は一７８〜
＋５℃で、５分〜３時間である。反応液を常法に従って
処理することにより、−形式［■］の化合物を得ること
ができるが、特に精製することなく次の反応に用いるこ
ともできる。

本発明化合物［ＩＩは、前記の一般式［ＩＩ］の化合物
および一般式［ＩＶ］の化合物をパラジウム化合物およ
び塩の存在下、反応させることにより得られる。パラジ
ウム化合物としては、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセト
ン）２パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベン
ゾニトリル）パラジウム（■）、カルボニルトリス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）　、ｔｒａｎ
ｓ−ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ｎ）、ｔｒａｎｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロ
ヘキセン−１−イル）クロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ｎ）等が挙げられ、好適にはテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げ
られる。塩としては、例えばフッ化リチウム、塩化リチ
ウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リ
チウムもしくは酢酸リチウム、例えばフッ化ナトリウム
、塩化ナトリウム等のハロゲン化ナトリウム：例えば塩
化カリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化カリウム：
例えばフッ化セシウム、塩化セシウム等のハロゲン化セ
シウム；例えば塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛等のハロゲン化亜
鉛；例えばフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ
化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化第４級
アンモニウム塩等が挙げられ、好適には塩化リチウム、
塩化亜鉛等が挙げられる。これらの塩は２種以上の混合
物で用いることもできる。

本反応において、パラジウムの配位子をさらに添加する
と反応を促進する場合もあり、その配位子としてトリフ
ェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ト
リ（２−チエニル）ホスフィン等が挙げられ、好適には
トリ（２−フリル）ホスフィンが挙げられる。

本反応は、例えばＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル
、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ＤＭＦ。

ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳ○と略す）、スルホ
ラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホラ
ミド（以下ＨＭＰＡと略す）、１．３−ジメチル３　、
４．　、５　、６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミ
ジノン（以下ＤＭＰＵと略す）等の反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の不活性溶媒またはそれらの混合溶媒中で行
われるが、好適にはＤＭＦ、ＤＭＳＯ，Ｎ−メチルピロ
リジノン、ＨＭＰＡ、ＤＭＰＵ等が挙げられる。

股式［１１］の化合物に対する各反応試剤の使用量は特
に限定されないが、−形式［ＴＩ］の化合物１モルに対
して、−形式［ＩＶ］の化合物は１〜２モル、パラジウ
ム化合物０．００１〜０．０５モル、塩は１〜５モル、
パラジウムの配位子を添加する場合は０．００１〜０．
０５モルの割合で使用することができる。

反応温度および時間は特に限定されないが、通常は一２
０〜＋７０℃で、１〜１００時間である。反応液を常法
に従って処理することにより、本発明化合物［Ｉ］を得
ることができる。

本発明化合物［Ｉ］は、必要に応じ、保護基を除去する
ことにより、医薬として有用なカルバペネム誘導体とす
ることができる。カルボキシル基の保護基のＲ５が、例
えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチル基、フタリジル基等のように、生体内で
容易に加水分解される保護基の場合は、脱保護すること
なく、経口剤として医薬に使用することもできる。

脱保護反応は、その種類により、それ自体既知の加溶媒
分解、金属による還元または接触還元等の通常の方法に
よって行うことができる。

例えば、４−ニトロベンジル基または２，２．２−１−
リクロロエチル基等は、鉄または亜鉛による温和な還元
によって除去することができる。４−メトキシベンジル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはジフェニルメチル基等は
、塩化アルミニウムーアニソールによって除去すること
ができる。アリル基はパラジウム化合物とトリフェニル
ホスフィンとの混合物からなる触媒を使用して除去する
ことができる。４−ニトロベンジル基、ベンジル基また
はジフェニルメチル基等は、パラジウム−炭素の触媒の
存在下、接触還元を行うことによって除去することがで
きる。

２−トリメチルシリルエチル基は、テトラブチルアンモ
ニウム　フルオリドによって除去することができる。２
−ニトロベンジル基は光分解によって除去することがで
きる。

形式［Ｉ］の化合物は、常法により医薬として許容され
る塩またはエステルとすることができる。

一般式［Ｉ［Ｉ］で表される出発原料は、カルバペネム
誘導体合成の重要な鍵中間体であるため、現在では優れ
た数多くの製法が発表されており、容易に入手できる。

例えば、Ｄ、Ｇ、メリロら（Ｄ、Ｇ、Ｍｅｌｉｌｌ。

ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、第５１巻、
１４９８頁（１９８６年）、　ＬＭ、フエンテスら（Ｌ
、Ｍ、Ｆｕｅｎｔｅｓ　　ｅｔａｌ、）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、ＳｏＣ，）、第１０８巻、４６７５頁（１
９８６年）、Ｒ，デジールら（Ｒ，Ｄ６ｚｉｅｌ　ｅｔ
　ａｌ、）テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）第３０巻、１３４５頁（１９
８９年）およびそれらの中に引用されている文献参照。

もう一方の原料である一般式［ＩＶ］で表されるスズ化
合物は、市販されているか、または例えばＪ、にステイ
ル（Ｊ、に、５ｔｉｌｌｅ）、アンゲバンテ・ヘミ−・
インターナショナル・エデイジョン・イン・イングリッ
シュ（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ
、）、第２５巻、５０８頁（１９８６年）もしくはＭ、
ベレイアら（Ｍ、Ｐｅｒｅｙｅｒｅ　ｅｔ　ａｌ、）、
ティン・イン・オーガニック・シンセシス（Ｔｉｎ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）。

バターワース（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ）、　１９８
７年の成書等に引用されている文献に従って合成するこ
とができる。

本発明の一般式［］の化合物またはその塩またはそのエ
ステルは、優れた抗菌活性を示し、医薬品として有用な
新規化合物であり細菌感染症、例えば呼吸器感染症、尿
路感染症、化膿性疾患または外科感染症の治療および予
防に用いることができる。

本発明化合物の有用性を具体的に示すために、代表的化
合物について生物学的試験の結果を示すが、この結果か
ら明らかなように、本発明化合物は抗生物質として、特
に経口投与用のものとして有用である。

ｌ　　−竺　　　−・− 試験方法：下記の寒天平板希釈法により、測定した。

ミューラー・ヒントン・ブロス中で一夜培養した各試験
菌株の一白金耳（接種菌ｆｆｔ　：　１０’ＣＦＵ／ｍ
ｆ’）をミューラー・ヒントン・アガーに接種した。こ
の培地には供試薬剤が所定の濃度含まれており、３７°
Ｃで１６時間培養したのち、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ
）をμｇ／ｍ／単位で測定した。

試験結果：本発明化合物を治療の目的で投与するにあたっては、本
発明化合物を主成分として含み、その投与方法に適した
、医薬上許容される有機もしくは無機または固体もしく
は液体の担体を加えた慣用製剤の形で投与できる。投与
方法および製剤としては、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くはシロップ剤等による経口投与または静脈内注射、筋
肉内注射もしくは半割等による非経口投与が適用される
。

なお、これらの剤形を製造するに際しては、この分野に
おける常法によることができ、例えば補助剤、安定剤、
乳化剤、湿潤剤、結合剤または賦形剤等の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。その投与量は、年齢、
性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時間および間
隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質、調剤の種類ま
たは有効成分の種類等を考慮して決定されるが、通常は
１日当り］〜１００　ｍｇｆｋｇの範囲であり、１日当
り５〜３０　ｍｇｆｋｇで２〜４回に分けて投与するこ
とが好ましい。

および参以下に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

例中に用いたカラム用シリカゲルはＷａｋｏｇｅｌ■Ｃ
−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとし
てはＬＣ−３ＯＲＢｅＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ　（Ｃｈｅｍｃ
ｏ）を用いた。

反応式に用いた略号の意味は次の通りである。

Ｍｅ：メチル基Ｅｔ：エチル基Ｂｕ　ｎ−ブチル基Ｔｆ　ニトリフルオロメタンスルホニル基ＰＮＢ　：　４−二トロベンジル基実施例１４−ニトロベンジル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキ
ソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カ
ルバペナム−３−カルボキシラード１２８ｍｇ（０，３
６７ｍｍｏＩ）のアセトニトリル（３ｍＯ溶液に窒素気
流下、−４５℃でジイソプロピルエチルアミン０．０６
５ｍ／（０，３７ｍｍｏＡ’）、次いで無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸０．０６２ｍＡ’（０，３７ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、−４０〜−３０°Ｃで３０分撹拌した。

反応液に酢酸エチル（３ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のトリフ
ラートを精製することなく、次の反応に用いた。この粗
生成物に塩化亜鉛１１３ｍｇ（０，８３ｍｍｏｌ）、ビ
ス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）５．３
ｍｇ（０，００９１ｍｍｏｆ）およびトリ（２−フリル
）ホスフィン４．４ｍｇ（０，０１８５ｍｍｏりを加え
、ついで、窒素気流下、ｔｒａｎｓ　−２−カルバモイ
ルビニル（トリｎ−ブチル）スズ１５７　ｍｇ（０、４
３６ｍｍｏ！　）のＮ−メチルピロリジノン（６ｍｌ）
溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホル
ム系で溶出）で精製し、標記化合物５０　、５　ｍｇ（
収率：３４．３％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−Ｉ：　１７８０．１７２０．１６
５０．　ｌ６００゜１５２０．１３４０．１２７ＯＮＭＲ（ＣＤα、−ＣＤ、ＯＤ）δ：　１．３５（３Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）。

３．１６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　４．６Ｈｚ）、　３．
３０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝３．７Ｈｚ）、　４．１０〜４．３８（２Ｈ，ｍ）
、　５．３８および５．５６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　
１３Ｈｚ）、　６．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１．５Ｈ
ｚ）、　７．７４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）。

８．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）。

８．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ８）（ｚ）実施例２実施例１で得られた化合物５０．５ｍｇ（０，１２６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（５，５ｍＪ）溶液に、ＩＭ塩化アン
モニウム水溶液ｌ、５ｍｌを加え、水冷下、鉄粉１９１
　ｍｇを加え、２０分間撹拌し、さらに室温で２０分間
撹拌した。次いで鉄粉１９１　ｍｇを加え、室温で２０
分間撹拌するという操作を３回繰返した。不溶物を濾去
したのち、０．１Ｍ　リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）９ｍ
ｌとクロロホルムを加え、水層を分取した。この水層を
さらにクロロホルムで洗ったのち、逆相シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（水で溶出）で精製し、目的画分
を集め、凍結乾燥することにより、標記化合物２１．５
ｍｇ（収率＋５９．２％）を得た。

ＵＶ　λ、、、、（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパン
スルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）　：　３２２ｎｍ（
ε＝　６，９００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７６
０，１６７０，１６１０，１４０ＯＮＭＲ（ＤｚＯ）δ
：　１．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　３．０
８（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）、　３．４８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　
＝　３．６Ｈｚ）。

４．１２−４．３９（２Ｈ，ｍ）、　６．０６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）７．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　
１６Ｈｚ）実施例３４−ニトロベンジル　（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇを用いて、反応時間を６時間に変えた外は、実施例
１と実質的に同様にして、標記化合物９０．２ｍｇ（収
率：５９２％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　１７７０，１７２０，１６
７０，１６００１５２０．１３４０．１２９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ７，＋ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．２４（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．２７−３．５０（２Ｈ，ｍ）。

４．１０〜４．３４．（２Ｈ，ｍ）、　５．３４および
５．５２（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝　１４Ｈｚ）、６．２２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
　１６Ｈｚ）。

７．７０（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ）、８．１０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝　１６Ｈｚ）。

８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例４実施例３の化合物８８．５ｍｇおよび鉄粉１．２８８ｇ
（３２２ｍｇｘ４）を用いて、実施例２と実質的に同様
にして、標記化合物２６　、２　ｍｇ（収率：　４０．
７％）を得た。

ＵＶ２Ｍ、、（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパンスル
ホナート緩衝液、ｐＨ７，０）：　３２７ｎｍ（ε＝　
１５，４００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７５０
．１６６０，１６００，１３８０゜２６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０　）δ：　１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２６〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、
４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ）、６．１９（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝　１６Ｈｚ）。

７．８２（ＬＨ，ｄｊ＝　１６Ｈｚ）実施例５ｔｒａｎｓ　−２−ジメチルカルバモイルビニル（トリ
ｎ−ブチル）スズ１４３ｍｇを用いて、反応時間を一夜
に変えた外は、実施例１と実質的に同様にして、標記化
合物６９゜１　ｍｇ（収率：　４３．９％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７８０．１７２０．　１
６４０．１６００１５２０、　１３５０．　１２９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ
）、３．１３（２Ｈ，ｍ）。

３．２７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１４〜
４．３８（２Ｈ，ｍ）、　５．２９および５．５０（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１４Ｈｚ）、　６．４１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、　７．６７（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝
９Ｈｚ）、８．１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１５Ｈｚ）８．
２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）実施例６実施例５の化合物６８．１ｍｇおよび鉄粉９６４ｍｇ（
２４１ｍｇｘ４）を用いて、実施例２と実質的に同様に
して、標記化合物１９．１ｍｇ（収率：　３８．０％）
を得た。

ＵＶ　λ＋ｍ。（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）＋　３２４ｎｍ（ε＝
　１５，２００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　＋　１７６
０．１６４０，１６００，１３９０゜２５ＯＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　
６Ｈｚ）、　３．００（３Ｈｓ）、３．１０（２Ｈ，ｄ
ｊ＝９Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）。

３．４７（ＩＨ，ｄｄｊ＝３．６Ｈｚ）、４．１５〜４
．３５（２Ｈ，、ｍ）、６．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　
１６Ｈｚ）、　　７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈ
ｚ）実施例７４−ニトロベンジル　（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−オキソ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３ｍ
ｇおよびｔｒａｎｓ　−２−ジメチルアミノカルボニル
ビニル（トリｎ−ブチル）−スズ１６５ｍｇを用いて、
反応時間を一夜に変えた外は、実施例１と実質的に同様
にして、標記化合物９３．８ｍｇ（収率：　５７．７％
）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７８０，１７２０，１６
４０，１６００１５２０．１３４０．１２９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１’、）δ：　１．２６（３Ｈ１ｄ、Ｊ
　＝　７Ｈｚ）、　　１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、　３．０６（３Ｈ，ｓ）、　３．１３（３Ｈ。

ｓ）、　３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　３．７Ｈｚ）
、　３．４８（ＩＨ。

ｍ）、　４．１６〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、　５．２８
および５．５１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１４Ｈｚ）、
　　６．６２（Ｈ（、ｄ。

Ｊ＝　１６Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄｊ＝９Ｈｚ）、
８．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）、　８．２３
（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例８実施例７の化合物９３ｍｇおよび鉄粉１．２８８ｇ（３
２２ｍｇｘ４）を用いて、実施例２と実質的に同様にし
て、標記化合物２５　、９　ｍｇ（収率：３７．４％）
を得た。

ＵＶ　λ、、、（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）：　３２８ｎｍ（ｅ　
＝　１５，３００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７
５０，１６３０，１６００，１３９０２６ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　１．１６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　
８Ｈｚ）、　１．２７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．００（３Ｈ，ｓ）、　３．１
６（３Ｈ，ｓ）。

３．３４−３．５８（２Ｍ１ｍ）、　　４．１４〜４．
３０（２Ｍｍ）、　６．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１６Ｈ
ｚ）、　７．８４（ＩＨｄ、Ｊ　＝　１６Ｈｚ）実施例９４−ニトロベンジル　（ｌ　Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−オキソ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｃｉｓ−２−カルバモイルビニル（トリｎ−
ブチル）スズ１５７ｍｇを用いて、反応条件を室温で一
夜、のち５０°Ｃで１時間に変えた外は、実施例１と実
質的に同様にして、標記化合物２１　、１　ｍｇ（収率
：１３９％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７７０．１７２０．１
６７０．１６２０１５２０、１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ・１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　８Ｈｚ）、　１．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）
、　３．３０（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　３．７Ｈｚ）３
．９０（ＩＨ，ｍ）、　４．２６（ＩＨ，ｍ）、　４．
３３（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　＝　３．９Ｈｚ）、　５．２４および５．４
６（２ＨＡＢｑ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、　５．８８（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）、　５．９６（ＩＨ，ｂｒｓ）、　６．０
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、　７．１２（ＬＨ
，ｄ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、　７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
　＝　９Ｈｚ）。

８．２４．（２Ｈ２ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例１０実施例９の化合物２０ｍｇおよび鉄粉２９２ｍｇ（７３
ｍｇ×４）を用いて、実施例２と実質的に同様にして、
標記化合物６．８２ｍｇ（収率：　４６．９％）を得た
。

ＵＶ　λ、、（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパンスル
ホナト緩衝液、ｐＨ７，０）：　３１５ｎｍ（ε＝　３
，５００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−Ｉ：　１７５０．１６
４０．１６２ＯＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．０３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．３６−３．７０（２Ｈ，ｍ）
、　４．１０−４．４２（２Ｈ，ｍ）、６．０４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

６．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１３Ｈｚ）実施例１１ｃｉｓ　−２−ジメチルカルバモイルビニル（トリｎ−
ブチル）スズ１６９ｍｇを用いて、反応時間を２４時間
に変えた外は、実施例１と実質的に同様にして、標記化
合物３０　ｍｇ（収率：１６％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７８０．１７２０．１
６２０．１５２０゜１３４０、１２９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＪ！！　）δ：　１．３４（３’
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　３．０１（３Ｈ，ｓ）、
　３．０４．（３Ｈ，ｓ）、　３．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
ｌｏＨｚ）、　３．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ
）、　４．１２〜４．３４（２Ｈ，ｍ）、　５．２６お
よび５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　＝　１４Ｈｚ）、　６．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　
１２Ｈｚ）、　７．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１２Ｈｚ
）、　７．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）。

８．２５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例１２実施例１１の化合物２８．９ｍｇおよび鉄粉４０８ｍｇ
（１０２ｍｇ　ｘ　４）を用いて、実施例２と実質的に
同様にして、標記化合物１０．３ｍｇ（収率：　４８．
４％）を得ＵＶ　　λ１１１１１（０，１Ｍ　３−モル
ホリノプロパンスルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）：　
３０６％ｍ（ε＝　５，８００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−
’　：　１７６０．１６１０．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ２０
）δ：　１．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６Ｈｚ）、　２
．８９（２Ｈｄ、Ｊ　＝　ｌ０Ｈｚ）、　　２．９７（
３Ｈ，ｓ）、　　３．０７（３Ｈ。

ｓ）、　　３．４２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　３．６Ｈｚ
）、　　４．０９−４．２９（２Ｈ，ｍ）、６．１０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１３Ｈｚ）７．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
　１３Ｈｚ）実施例１３４−ニトロベンジル　（］、Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−オキソ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペナム−３−カルボキシラード１３３
ｍｇおよびｃｉｓ　−２−ジメチルカルバモイルビニル
（トリｎ−ブチル）スズ１６９ｍｇを用いて、反応条件
を室温で一夜、のち５０°Ｃで３時間に変えた外は、実
施例１と実質的に同様にして、標記化合物１４．７ｍｇ
（収率：９％）を得た。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７８０．１７２０　１６
４０．１６２０２６ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ：　１．０５（３Ｈ，ｄｊ　
＝　８Ｈｚ）、　１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
　３．０２（３Ｈ１ｓ）、　３．０５（３Ｈ。

ｓ）、３．２７（］、Ｈ，ｄｄｊ　＝　３．６Ｈｚ）、
　３．７０（ＩＨｍ）、　４．１６〜４．３４（２Ｈ，
ｍ）、　５．２７および５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　
＝　１４．Ｈｚ）、　６．２３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　；′１３Ｈｚ）、　７．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　
１３Ｈｚ）、　７．６８（２Ｈ，ｄｊ　＝　９Ｈｚ）、
　８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例１４実施例１３の化合物１４　、７　ｍｇおよび鉄粉２００
　ｍｇ（５０ｍｇｘ４）を用いて、実施例２と実質的に
同様にして、標記化合物１３．６ｍｇを得た。

ＵＶ　λ、、、（０，１Ｍ　３−モルホリノプロパンス
ルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）：　３０８％ｍ（ε＝
　３，０００）１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：　１７５０，
１６２０，１４５０．１４０ＯＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　
０．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　１．２６（
３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．９７（３Ｈ，ｓ）、　３．０
８（３Ｈ，ｓ）。

３．０６−３．４６（２Ｈ，ｍ）、　　４．１０〜４．
３０（２Ｈｍ）、　６．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１３Ｈ
ｚ）、　７．０３（ＩＨ７ｄ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ）実施例１５１−エトキシビニル（トリｎ−ブチル）スズ１５７ｍｇ
を用いて、反応時間を一夜に変えた外は、実施例１と実
質的に同様にして、標記化合物９２．３ｍｇ（収率　６
２６％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２１（３Ｈ１ｔ、Ｊ　
＝　６Ｈｚ）、　１．３３（３Ｈ，ｄｊ　＝　６Ｈｚ）
、　３．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）３．３０（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　３．６Ｈｚ）、　３．７５（２Ｈ
，ｑＪ＝６Ｈｚ）、　４．１３−４．４０（４Ｔ（、ｍ
）、　５．３２および５．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝
　１４Ｈｚ）、　７．６３（２Ｈ２ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ
）、　８．２４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９Ｈｚ）実施例１
６実施例１５の化合物９２．３ｍｇおよび鉄粉１，３９２
ｇ（３４８ｍｇ　ｘ　４）を用いて、実施例２と実質的
に同様にして、標記化合物８．６２ｍｇ（収率：１３０
％）を得た。

ＵＶ　λ、、、、ｆ（０，１Ｍ　Ｓ−モルホリノプ口バ
ンスルホナート緩衝液、ｐＨ７，０）　：　３２２ｎｍ
１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１７７０，１６１０．１
４００介ｌド５１里本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対する
強い抗菌力、β−ラクタマーゼおよびＤＨＰ−Ｉに対す
る優れた安定性を有するので、抗菌剤として有用である
。

特に、本発明の化合物は経口吸収性に優れるので、経口
抗菌剤としての使用が期待される。

特許出願人　　　萬有製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２、Ｒ
＾３およびＲ＾４は水素原子、低級アルキル基、アミノ
カルボニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アル
コキシカルボニル基およびニトロ基からなる群から選ば
れる置換基を示す（但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
がともに水素原子または低級アルキル基の場合を除く）
］で表される化合物またはその医薬として許容される塩
またはエステル。
（２）Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子、アミノ
カルボニル基または低級アルコキシ基（但し、Ｒ＾２、
Ｒ＾３およびＲ＾４がともに水素原子の場合を除く）で
ある第１請求項記載の化合物。
（３）カルバペネム骨格の立体配位が（５Ｒ、６Ｓ、８
Ｒ）または（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ、８Ｒ）である第１請求
項記載の化合物。
（４）（５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−カルバ
モイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−カルバ
モイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、（５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ジメチルカル
バモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−２−ジメチ
ルカルバモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｃｉｓ−２−カルバモイルビニ
ル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｃｉｓ−２−カルバモイ
ルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｃｉｓ−２−ジメチルカルバモ
イルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸、（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（ｃｉｓ−２−ジメチルカ
ルバモイルビニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸、（５Ｒ、６Ｓ）−２−（１−エトキシビニル）−６−［
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸および（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）−２−（１−エトキシビニル）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸である第１請求
項記載の化合物。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示
す］で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、低級
アルキル基、アミノカルボニル基、低級アルコキシ基、
シアノ基、低級アルコキシカルボニル基およびニトロ基
からなる群から選ばれる置換基、Ｒ＾７、Ｒ＾８および
Ｒ＾９は低級アルキル基を示す（但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３
およびＲ＾４がともに水素原子または低級アルキル基の
場合を除く）］で表される化合物とを、パラジウム化合
物および塩の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基
を除去することを特徴とする、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
意味を有する］で表される化合物またはその医薬として
許容される塩またはエステルの製造法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基を示す］で表される化合物および無水トリフル
オロメタンスルホン酸から誘導される一般式▲数式、化
学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾５はカ
ルボキシル基の保護基、Ｒ＾６は水素原子または水酸基
の保護基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示
す］で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子、低級
アルキル基、アミノカルボニル基、低級アルコキシ基、
シアノ基、低級アルコキシカルボニル基およびニトロ基
からなる群から選ばれる置換基、Ｒ＾７、Ｒ＾８および
Ｒ＾９は低級アルキル基を示す（但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３
およびＲ＾４がともに水素原子または低級アルキル基の
場合を除く）］で表される化合物とを、パラジウム化合
物および塩の存在下に反応させ、次いで要すれば保護基
を除去することを特徴とする、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記の
意味を有する］で表される化合物またはその医薬として
許容される塩またはエステルの製造法。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基、Ｒ＾２、Ｒ
＾３およびＲ＾４は水素原子、低級アルキル基、アミノ
カルボニル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アル
コキシカルボニル基およびニトロ基からなる群から選ば
れる置換基を示す（但し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
がともに水素原子またはアルキル基の場合を除く）］で
表される化合物またはその医薬として許容される塩また
はエステルを有効成分とする抗菌剤。