JPH07502258A - 抗生物質カルバペネム誘導体 - Google Patents

抗生物質カルバペネム誘導体

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JPH07502258A JP4506959A JP50695992A JPH07502258A JP H07502258 A JPH07502258 A JP H07502258A JP 4506959 A JP4506959 A JP 4506959A JP 50695992 A JP50695992 A JP 50695992A JP H07502258 A JPH07502258 A JP H07502258A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
抗生物質カルバペネム誘導体 本発明は、カルバペネム、特にカルボキシ置換されたフェニル基を含有する。こ のような化合物に関する。 本発明は、更に、その製法、その製造における中間体、治療薬としてのその使用 及びそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明の化合物は、抗生物質であり、かつ抗生物質で通常治療される疾病の治療 、例えば、ヒトを含む哺乳動物における細菌性感染の治療に使用することができ る。 カルバペネムは、発酵培地から、１９７４年に始めて単離され、かつ広いスペク トルの抗菌活性を有することが分かった。この発見以来、実質的な研究は、新規 のカルバペネム誘導体へと変えられ、かつ多（の特許及び科学紙が刊行された。 第１の及び今迄唯−の、市販されたカルバペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイ ミドイルチェナマイシン）である、この化合物は、広いスペクトルの抗菌活性を 有する。 本発明は、ダラム陽性及び陰性菌、好気性及び嫌気性細菌の両方を包含する、広 いスベクｌ〜ルの抗菌活性を有する化合物を提供する。それらは、β−ラクタマ ーゼに対する良好な安定性を示す、更に、相当する本発明の化合物は、好適な薬 物動態学を示す。 ここで記載するカルバペネム誘導体は、一般的に認められている半系統的命名法 に従って命名する：従って、本発明は、式（１）。 ［式中、Ｒ１はｌ−ヒドロキシエチル、ｌ−フルオロエチル又はヒドロキシメチ ルであり、Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ１−アルキルであり、Ｒ１は水素又はＣ１〜 Ｃ１−アルキルであり、Ｒ″はヒドロキシ又はカルボキシであり： かつフェニル環は、場合により更に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル 、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＩ〜Ｃ１−アルコキシ、トリフルオロメ チル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルバモイル、０１〜ＣＩ−アルキ ルカルバモイル、ジーＣ８〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ９ −アルキルアミノ、ジーＣ５〜Ｃ１−アルキルアミノ、スルホン酸、０１〜ＣＩ −アルキル５（０）、−（ここでｎはＯ〜２である）　、　Ｎ−Ｃ，〜Ｃ１−ア ルカンスルホンアミド、Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイルアミノ及び０１〜Ｃ１−アル カノイル（Ｎ−Ｃ，〜Ｃ，−アルキル）アミノから選択される置換基１個又は２ 個により置換されていて、但し、フェニル環は少なくとも１個のカルボキシによ り置換されているものとする］の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体 内で（ｉｎ　ｖｉｖｏ）加水分解可能なそのエステルを提供する。 アルキルという用語は、全ての直鎖及び分枝鎖構造を包含し、例えばＣ１〜Ｃ− ６−アルキルは、ｎ−ブチル及び２−メチルプロピルを包含する。 有利なＲ１は、ｌ−ヒドロキシエチルである。 Ｒ２は、水素又は０１〜Ｃ１−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル 、１−メチルエチル及びｎ−ブチルである。 有利なＲ′は、水素又はメチルであり、特にＲ′はメチルである。 Ｒ１は、水素又は０１〜Ｃ，−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル及びｎ−ブチルである。 有利なＲ１は、水素又はメチルである。 Ｒ′は、ヒドロキシ又はカルボキシである。 フェニル環のための適当な置換基は、例えば次のものを包含する： ハロゲン　フッ素、塩素、臭素及びヨウ素；０１〜Ｃ４−アルキル：メチル、エ チル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチル及び２−メチルプロピル：Ｃ１〜Ｃ １−アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブト キシ及び２−メチルＣ４〜Ｃ４−アルコキシカルボニル　メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル：Ｃ３〜Ｃ４−アルキルカルバモ イル：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイル；０ １〜Ｃ４−アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ： ジーＣ３〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチル エチルアミノ。 Ｃ１〜Ｃ４−アルキル５（０）、−・メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチ ルスルホニル。 ０１〜Ｃ，−アルカノイルアミノ、アセトアミド及びプロピオンアミド。 Ｎ−Ｃ，〜Ｃ１−アルカンスルホンアミド二Ｎ−メタンスルホンアミド及びＮ− エタンスルホンアミド：Ｃ１〜Ｃ１−アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ，−アルキル ）アミノ　Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−エチルアセトアミド。 本発明は、エピマー、ジアステレオ異性体及び互変異性体の全ての形の式（１） の化合物（ここで、５位における絶対立体化学は式（１）に記載したものである ）に及んでいる。結合が楔形として表わされる場合、これは、３次元において、 結合が紙の前方に表われることを示し、かつ結合が点線として表わされる場合、 これは、３次元において、結合が紙の後方にいくことを示す０式（１）の化合物 は、いくつかの他の光学活性の中心を、すなわち、基Ｒ１（Ｒ１が１−ヒドロキ シエチル又はｌ−フルオロエチルである場合）内に；６位に；１位に（Ｒ’がＣ １〜Ｃ１−アルキルである場合）、及びピロリジン環： の２′及び４′位に有する。 有利な化合物は、β−ラクタムプロトンが相互に関してトランス配置にあるもの である　Ｒ１が１−ヒドロキシエチル又はｌ−フルオロエチルである場合、８− 置換基はＲ−配置を萄することが有利である。更に、化合物の有利な群は１式（ ＩＩＩ）： 特表千７−５０２２５８　（８） ［式中、ＲＩ　、　Ｒｆｆ及びＲ４は前記のものを表わす］の化合物及び薬剤学 的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能なそのエステルである。 Ｒ２がＣ９〜Ｃ４−アルキル、例えばメチルである場合、化合物はＩＲ配装の形 にある。 有利な化合物は、ピロリジン環が２′位及び４′位に次の絶対立体化学を有する ものである：本発明の化合物の適当な群は、式（ｔＶ）：［式中、Ｒ′、Ｒ＋及 びフェニル環上の場合による置換基は式（Ｉ）中で前記したものを表わす］の化 合物及び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能なそのエステルで ある。 他の態様において、化合物の適当な群は、式中、Ｒ１が水素、メチル又はエチル であり；かつＲ″及びフェニル環上の場合による置換基が式（Ｉ）中で前記した ものを表わす、式（ＩＶ）の化合物である。 更なる態様において、化合物の有利な群は、式中、フェニル環が場合により、更 に、メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ モイル、スルホン酸、ニトロ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され る置換基１個又は２個により置換されていて、但し、フェニル環は少なくとも１ 個のカルボキシにより置換されているものとし、かつＲ３及びＲ″が式（１）中 で前記したものを表わす、式（ＩＶ）の化合物である。 本発明の化合物の適当な群は、式中二 Ｒ１が水素又はメチルであり： Ｒ゛がヒドロキシ又はカルボキシであり。 かつフェニル環が場合により、更に、メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ 、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシ及びエトキシから選択される置換 基１個又は２個により置換されていて、但し、フェニル環は少なくとも１個のカ ルボキシにより置換されているものとする、式（ＩＶ）の化合物である。 本発明の化合物の適当な群は、式中： Ｒ１が水素であり。 Ｒ′がヒドロキシであり： かつフェニル環が、場合により更に、メチル、ヒドロキシ、クロロ及びカルボキ シから選択される置換基１個又は２個により置換されていて、但し、フェニル環 は少なくとも１個のカルボキシで置換されているものとする、式（ＩＶ）の化合 物である。 本発明の化合物の適当な群は、式中： Ｒ′が水素であり： Ｒ４がカルボキシであリド かつフェニル環が、場合により更に、メチル、ヒドロキシ、クロロ及びカルボキ シから選択される置換基１個により置換されている、式（ＩＶ）の化合物である 。 本発明の特異な化合物は、例えば、次に示す式（ＩＶ）の化合物及び薬剤学的に 認容性のその塩及び生体内中で加水分解可能なそのエステルである。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル’ｌ−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、及び （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，５−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，３−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２７（２−カルボキ シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ１５Ｓ、６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボ キシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２特表千７−５０２２５８ 　（９） −（２−（２−カルボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４ −イルチオ）−６＝　（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３ −カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−４２−（２−カルボ キシ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）′−１−メチルカルバペネム＝３−カルボン酸： （ＩＲ，ｓｓ、　６ｓ；　８Ｒ，２′　ｓ、　４′　５）−２−（２−（２−カ ルボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）、−２−（２−（２−カルボ キシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、、４’　５）−２−（２−（２−カルボ キシ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，４−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，６−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 。 （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−ヒドロキ シ−３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ ＝（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ１５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルチオフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルスルフィニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｌ−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ： （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルスルホニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５５，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−＜２−カルボキ シ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 −（２−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリ ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ ム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５５，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２特表千７−５０２２５８ 　（１０） −（２−（２−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム− ３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−３−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６８，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−カルボキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２−（２−（２−カルボ キシ−５−二トロフェニルカルヒド口キシエチル）−１−メチルカルバペネム− ３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、’６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボ キシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４〜イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボンＩＩ； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２−（２−（２−カルボ キシ−４−二トロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ ルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−３−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−３−二トロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ１５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、’　４’　Ｓ）−２−（２−（２−カル ボキシ−３−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボンＷ！ ： （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボンａ。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１ニメチルカルパペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−ヒドロキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ ルボン酸、及び（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２特表千７ −５０２２５８　（１１） −（２−（２，５−ジカルボキシ−４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム −３−カルボン酸。 本発明の有利な化合物は、例えば、次の式（ＩＶ）の化合物及び薬剤学的に認容 性のその塩及び生体内中で加水分解可能なそのエステルである：（ＩＲ，５Ｓ、 ６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−’（２−（４−カルボキシ−２−ヒド ロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、　。 （１’Ｒ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，５−ジ カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，３−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ｌＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−＜２−カルボキ シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ エチル）−−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、 ８’Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−３−メチルフェ ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６−（１−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６３．８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，４−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボンａｌ： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，６−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（＋−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １特表千７−５０２２５８　（１２） −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５８，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボンａｌ： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−ヒドロキ シ−３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−二トロフェニルヵルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−二トロフェニルヵルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ ン−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５３，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ンＷｌ： （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２〜（２−（２−カルボ キシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６一 （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；及び （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸。 本発明の特に有利な化合物は、例えば次の式（ＩＶ）の化合物及び薬剤学的に認 容性のその塩及び生体内中で加水分解可能なそのエステルである：（ＩＲ，５Ｓ 、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキシ−２−ヒド ロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロ キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ｌＲ１５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，５−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： 特表千７−５０２２５８　（１３） （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、ＳＲ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−’（２，３−ジ カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８ Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−３−メチルフェニル カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）− １ニメチルカルバベネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−カルポキ シー２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６＝ （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＬＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２７（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシ−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−＜１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，４−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，６−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、及び （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２，’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボ キシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−Ｃ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 適当な薬剤学的に認容性の塩は、次のものを包含する：ｊｌｌ付加塩、例えば塩 酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、及びリン酸及び硫酸と共に形成 された塩、他の態様において、適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、 例えばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマ グネシウム、有機アミン塩１．例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチ ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ −ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシン。 不確定さを避けるために、カルボン酸官能基の数及び前記カチオンの価数に応じ て、塩形成カチオンは１個、２個又は３個存在していてよい。 有利な薬剤学的に認容性の塩は、ナトリウム及びカリウム塩である。しかしなが ら、製造の間の塩の単離を促進するためには、選択した溶剤中であまり溶けない 、薬剤学的に認容性又は認容性でない塩が有利である。 生体内中で加水分解可能なエステルは、ヒト体内での加水分解により、親となる ヒドロキシ又はカルボキシ化合物を製造する薬剤学的に認容性のエステルである 。このようなエステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈内適用し、 かつ引き続き、試験動物の体液を検査することに劣り同定することができる。 ヒドロキシのための、生体内で加水分解する適当なエステルは、次のものを包含 する：アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピパロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１−アル コキシカルボニルオキシ、例えばエトキシカルボニルオキシ、フェニルアセトキ シ及びフタリジル、カルボキシのための、生体内で加水分解する適当なエステル は、０１〜Ｃ２−アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル：Ｃ３〜Ｃ １−アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピパロイルオキシメチル；Ｃ１ 〜Ｃ。 −シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えばｌ−シク ロへキシルオキシカルボニルオキシエチル、１．３−ジオキソ−シン−２−オニ ルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソ−シン−２−オニルメ チル：フタリジルエステル及びＣ１〜Ｃ１−アルコキシカルボニルオキシエチル エステル、例えばｌ−エトキシカルボニルオキシエチルを包含し、かつ本発明の 化合物中のいずれのカルボキシ基のところにも形成されうる。 式（１）の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体内で加水分解可能なそ のエステルを、ヒトを含む鴫乳煩の治療のために、特に感染の治療で使用するた めに、これは１通常、標準的な製薬常法に一致して、医薬組成物として処方され る。 更に、他の態様において、本発明は、式（ｌの化合物又は薬剤学的に認容性のそ の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステル、及び薬剤学的に認容性の担持剤 からなる医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物は、標準方法で、治療が必要である疾病状態のために、例え ば経口、直腸内又は腸管外適用により適用される。これらの目的のために、本発 明の化合物は、技術水準で公知の方法により、例えば錠剤、カプセル剤、水溶液 又は油状溶液又は懸濁液、特表千７−５０２２５８　（１４） エマルジョン、分散性粉末、座薬及び滅菌注射水溶液又は−油状溶液又は−懸濁 液の形に処方してもよい。 本発明の化合物に加えて２本発明の医薬組成物は、臨床的に有効な他の抗菌剤（ 例えば他のβ−ラクタム又はアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻害剤（ 例えばクラブランＩＩ）、腎尿細管遮断剤（例えばプロペネシッド）及び代謝酵 素の阻害剤（９１１えばデヒドロペプチダーゼの阻害剤、例えばＺ−２−アシル アミノ−３−置換プロペノエート、例えばシラスフチン）及びＮ−アシル化され たアミノ酸、例えばベタミブロン（更に、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１７８９１１ 号明細書参照）から選択される公知の薬剤１種以上を含有していてもよい、　一 本発明の適当な医薬組成物は、単位用量形で経口投与のために適当なもの、例え ば、本発明の化合物１００ｍｇ−１ｇを含有する錠剤又はカプセル剤である。 本発明の宥和な医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉注射のために適当なもの、 例えば、本発明の化合物１〜５ｏ％ｗ　／　ｗを含有する滅菌注射可能な組成物 である。 組成物の特異な例は、水中の１％溶液として構成され、凍結乾燥させ、かつ０． ９％塩化ナトリウム水溶液の添加により、次のような、所望の濃度、有利には１ ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌを得るようにしてもよい。 組成物１ 例７の化合物　５０ｍｇ 組成物２ 例７の化合物　５０ｍｇ グリシン　３１ｍｇ。 組成物の更に特異な例は、前記のような、しかし、例７の化合物が次の式（１） の化合物及び薬剤学的に認容性のその塩である： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４１　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （Ｉ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−４２−（２，５−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−４２−（２゜３−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８ Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−３−メチルフェニル カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）− １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−カルポキ シー２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−２−ヒドロキシ−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸： （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，４−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （ＩＲ；　ｓｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，６−ジ カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；及び （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。 本発明の医薬組成物は、通常、イミベネムの臨床使用に比較した本発明の化合物 の薬物動態学に関する用量程度に基づいて許可を与えられるはずである、イミベ ネムのために用いられたのと同様の一般的方法で、細菌に起因する感染に対抗す るために、ヒトに投与される。従って、それぞれの患者は、１日に静脈内、皮下 又は筋内用量０．０５〜５ｇ、及び有利には０．　１〜２．５ｇの本発明の化合 物を与えられ、その際、組成物は１日当たり１〜４回、有利には１日に１回又は ２回投与される。静脈内、皮下及び筋内用量は、１回注入（ａ　ｂｏｌｕｓ　１ ｎｊｅｃｔｉｏｎ）法により与えてもよい、三者選択的に、静脈内用員は、連続 注入により、一定時間にわたって与えてもよい、三者選択的に、それぞれの患者 は、１日の腸管外用量にほぼ等しい１日の経口特表千７−５０２２５８　（１５ ） 用量を与えられる。従って、適当な１日の経口用量は、本発明の化合物０．０５ 〜５ｇであり、その際、組成物は１日当たり１〜４回与えられる。 本発明の他の１！１１様において、式（１）の化合物又は薬剤学的に認容性のそ の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルの製法を提供するが、この方法は 、式中、フェニル環が式（１）と同様に場合により更に置換されている式（Ｖ） ： ［式中、Ｒ’は前記のものを表わしｉ　Ｒ”は基Ｒ３又はアミノ保護基であり； 　Ｒ”は基Ｒ’、保護されたヒドロキシメチル又は１−（保護されたヒドロキシ ）エチルであり；　Ｒ”は水素又はカルボキシ保護基であり：Ｒ”は水素又はア ミノ保護基であり、Ｒ”はカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ基又 は保護されたヒドロキシ基であり、かつここでフェニル環上の場合による置換基 は場合により保護されていて；がっここで、少なくとも１個の保護基が存在する ］の化合物を脱保護し、かつその後に必要に応じて、（１）薬剤学的に認容性の 塩を形成し、（ｉ　ｉ）エステル化して、生体内で加水分解可能なエステルを形 成することよりなる。 保護基は、一般的に、文献に記載されているか、又は問題となる基の保護に適当 なものとして当業者に公知の任意の基から選択してよく、かつ慣例の方法により 導入されうる。 保護基は、文献に記載されているか、又は問題となる保護基の除去に適当なもの として当業者に知られているような、任意の慣例の方法により除去されるが、そ の際、このような方法は、分子中の他の基の妨害が最小で、保護基を効果的に除 去するように選択される。 式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様をなす。 保護基の特異な例を、便宜上後記するが、この中で、「低級」とは、それが使用 される基が有利には炭素原子１〜４個を有することを示す。これらの例が完全で はないことは自明である。保護基の除去法の特異な例を後記するが、これも同様 に完全ではない、特に記載されていない保護基の使用及び脱保護法は、もちろん 、本発明の範囲内にある。 カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又は万言脂肪族アルコール又はエステ ル形成シラノール（有利には炭素原子１〜２０個を有する前記のアルコール又は シラノール）の残基であってよい。 カルボキシ保護基の例は、次のものを包含する；直鎮又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１ ，−アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）：低級アルコキシ低級アル キル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級 脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）：低級アルコキ シカルボニルオキシ低級ア　。 ルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、ｌ−エトキシカルボニ ルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばｐ−メトキシベンジル、０ −二トロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；ト リ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチル シリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリ ルエチル）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えばｔ−ブチル（ジフェ ニル）シリル）、及びＣ１〜Ｃ，−アルケニル基（例えばアリル及びビニルエチ ル）。 カルボキシル保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば次のものを包含す る；酸−１塩基−１金属−又は酵素−触媒作用加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ キシカルボニルのような基に関しては水素化及び０−ニトロベンジルオキシカル ボニルのような基に関しでは光分解的に。 ヒドロキシル保！！基の例は、例えば次のものを包含する：低級アルケニル基（ 例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカル ボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）：低級アルケニルオキシカルボニル 基（例えばアリルオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカルボニル基（ 例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、 Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル） ；トリ低級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ ル）ニジアリール（低級アルキル）シリル基く例えばｔ−ブチルジフェニルシリ ル）及びアリール低級アルキル（例えばベンジル）基。 アミノ保護基の例は、次のものを包含する。ホルミル、アラルキル基（例えばベ ンジル及び置換されたベンジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル 及び２．４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル）、ジ−ｐ−アユシル メチル及びフリルメチル基、低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカ ルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル ）、アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、 ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル 、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメ 特表千７−５０２２５８　（１６） チルシリル及びし−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン ）；ベンジリデン及び置換されたベンジリデン基。 ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば次のものを包 含する；酸−１塩基−１金属−又は酵素−触媒作用加水分解、ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニルのような基に関しては水素化及び０−ニトロベンジルオキシ カルボニルのような基に関しては光分解的に。 式（Ｔ）の化合物中のカルボキシ及びヒドロキシ基のための有利な保護基は、ア リル基である。アリル基の有利な除去法は、パラジウム触媒により、テトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム及びメルドルム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸 を用いて、双極性非プロトン性溶剤、テトラヒドロフラン混合物、例えばジメチ ルスルホキシド／テトラヒドロフラン、ジメチルポルミド／テトラヒドロフラン 又は１．３−ジメチルテトラヒドロピリミジン／テトラヒドロフラン、又はアル コール／テトラヒドロフラン混合物、例えばインプロパツール／テトラヒドロフ ラン又はエタノール／テトラヒドロフラン中で、有利には室温で実施する。三者 選択的に、メチルアラニンを、メルドルムの酸の代わりに、ジクロロメタン中で 使用してもよい、これらの状態は、ナトリウム塩、例えばナトリウム２−エチル ヘキサノエートを添加時に、ナトリウム塩の沈殿により、生成物を単離させる。 ｉｌ）式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ■）、（ＸＩ■）Ｒび（Ｘ Ｘｖ）において、７　エニー　ル環は、場合により更に、式（１）で前記したよ うに、置換されている。 本発明の他の態様において、式（Ｉ）及び（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（Ｖｌ）及び（ＶＩＩ）の化合物：〔式中、Ｒ：、Ｒ１６、ＲＩｌ、ＲＩ Ｉ、Ｒ”及びＲ”は前記のものであり、かつＬは離脱基である］を反応させるか 、又は ｂ）式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒヱ、Ｒ”、Ｒｌ　１．　Ｒｌ　！、ＲＩ　Ｉ及びＲ’−よ前記のもの であり、かつＲ”、Ｒ１６及びＲ”はそれぞれ独立して０１〜Ｃ６−アルコキシ 、アリールオキシ、ジーＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ及びジアリールアミノから 選択されるか、又はＲ１４〜Ｒ”のうちいずれか２個は０−フェニレンジオキシ を表わし、かつここで、官能基は場合により保護されているコの化合物を環化し 、かつその後に、必要に応じて： （ｉ）保護基を除去し。 （ｉ　ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し；（ｉ　ｉ　ｉ）エステル化して、生 体内で加水分解可能なエステルを形成することにより製造することができる。 式（ＶＴ）の化合物において、Ｌはヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスル ホン酸塩（例えばＣ＋　〜Ｃ４−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ） 、リン酸エステル（例え（ｉジアリールリン酸エステル、例えばジフェニルリン 酸エステル）であるか、又はＬは／％ロゲン化物（例え＋！塩化物）である。三 者選択的なしにおし）て、スルホキシトハ、例、ｔば一３ＯＣＨ＝ＧＨ−ＮＨＣ ＯＣＨＩであり、これは直ぐに置換されうる。有利なし１よジフェニル’）　ン ６１’Ｊ−ステｈ　（−０Ｐ　（０）　（ＯＦ　ｈ）　：）　テある。 式（Ｖｌ）の化合物及びその製造は、カルレノ（ペネム文献１例えば欧州特許（ ＥＰ−Ａ）第１２６５８７号、同第１６０３９１号、同第２４３６８６号及び同 第３４３４９９号明細書参照で公知である。 式（Ｖｌ）及び（Ｖｌｌ）の化合物の間の反応は、典型的には、塩基、例えば有 機アミン、例えばジ−イソプロピルエチルアミン又は無機塩基、例えばアルカリ 金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で実施される０反応は、慣例には、− ２５℃〜室温の温度で、有利には約−２０℃で実施される０反応は、一般的に有 機溶剤、例えばアセトニトリル又はジメチルボルムアミド中で実施される０反応 は、一般的に、同様の反応に関して文献中に記載されたのと同様の方法で実施さ れる。 式（Ｖ、ＴＩ）の化合物は新規であり、かつ本発明の他の態様をなす。 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）　・［式中、ＲＩ　０１Ｒ１′及びＲ”は 前記のものであり、かつＲヒは保護基、例えば０１〜Ｃ６−アルカノイル又は０ １〜Ｃ，−アルコキシカルボニルである］の化合物の特表千７−５０２２５８　 （１７） 脱保護により製造されうる　Ｒｌ　？に有利なものは、アセチル及びｔ−ブトキ シカルボニルである６式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準法により、式（ＶＩ Ｅ）の化合物に変えることができ、例えばアセチル基は、水性アルカノール、ア ルテノール、例えばアリルアルコール又はテトラヒドロフラン中での塩基性加水 分解により除去することができる。 式（ＩＸ）の化合物は、新規であり、かつ本発明の他の態様をなす。 式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘりの化合物を用いてその場で形成してもよい式（ Ｘ）の化合物の、活性化された誘導体の反応により製造してもよい：・［式中、 Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”及びＲ”は前記のものを表わす１０式（Ｘ）の活性化された誘 導体は、酸ハロゲン化物、無水物及び「活性化されたＪエステル、例えばＩＨ− ペンゾール［１，，２，３］　トリアゾール−１−イル−、ペンタフルオロフェ ニル−及び２，４．５−トリクロロフェニルエステル又は（Ｘ）に相当するチオ カルボン酸のベンズイミダゾール−２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）及び （ＸＩ）の化合物の反応は、標準方法下に、例えばフィルスマイヤー（Ｖｉｌｓ ｌｅｉｅｒ）試薬（こうして（Ｘ）の反応誘導体をその場で形成する）の存在下 で、−３０〜＋２５℃の範囲の温度で、有利には一２０〜＋５℃の範囲で、又は 塩化スルホニルの存在下で、室温で実施される。 式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、熟練した化学者に公知の標準法、例えば後記 した実施例の方法、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１２６５８７号明細書に記載の方法 又はそれと同様又は類似の方法により製造される。 有利には、式（Ｖｌｌｌ）の化合物において、Ｒ”、Ｒ目及びＲ目は、それぞれ 独立して一〇、〜Ｃ６−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキ シ、ｎ−プロポキシ又はｎ−ブトキシ、アリールオキシ、例えば場合によりフェ ノキシ、ジー０１〜Ｃ６−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ又はジエチル アミノ：ジアリールアミノ、例えばジフェニルアミノから選択されるか、又はＲ ”〜Ｒ”のうちのいずれか２個は０−フェニレンジオキシを表わす。有利にはＲ ”〜Ｒ目のそれぞれは、同じものを表わし、かっＣ，−Ｃ，−アルコキシ、例え ばメトキシ、エトキシ、インプロポキシ又はｎ−ブトキシ又はフェノキシである 。 式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、技術水準で公知の慣例の状態下で環化して、式（Ｖ ）の化合物を形成する。 典型的状態は、実質的に不活性な有機溶剤、例えばトルエン、キシレン又は酢酸 エチル中で、約６０〜１５０℃の温度で加熱する。典型的には、反応を窒素雰囲 気下で行ない、かつラジカルスカベンジャー、例えばヒドロキノンの存在下で実 施する。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で、形成され、かつ環化される０式（Ｖｒｌ ｌ）の化合物は、有利には、式（、Ｘ、ＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）：ＰＲ”Ｒ”Ｒ ”　（Ｘ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　）［式中、Ｒ’、Ｒ’°、Ｒ口〜Ｒ”及びＲ”は前記の ものを表わすコの化合物の反応により製造されうる。有利には、式（ＸＴＩＩ） の化合物は、亜リン酸塩又は官能価の等しいこのような化合物である。 式（Ｘｌ＋）及び（Ｘｌｌｒ）の化合物の間の反応は、有利には、有機溶剤、例 えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセト ニトリル又はジメチルホルムアミド中で実施する。典型的には、反応は、高めた 温度、例えば６０〜１５０℃で実施する。 式（Ｘ１１）の化合物は、技術水準で公知のいくつかの方法により製造してもよ い０例えば、式（Ｘｌｌ）の化合物は、式（ＸＩＶ）： ［式中、Ｒ１，Ｒ１６，Ｒ目、Ｒ”及びＲ”は前記のものを表わす］の化合物を 、式（ＸＶ）：ＣＩ−Ｇｏ−ＣＯＯＲ目　（ＸＶ） ［式中、Ｒ”は前記のものを表わす〕の化合物を用いてアシル化することにより 製造してもよい。 式（ＸＴＶ）の化合物は１式（ＸＶ　１　）　２及び（Ｖｌｌ）： ［式中、Ｒ’及びＲ”は、前記のものを表わす］の化合物の反応により製造して もよい０式（ＸＶ　Ｉ　）の化合物は、技術水準で公知であり、かつ技術水準で 公知の慣例のアシル化法で、式（ＶＺ）の化合物と反応させてもよい。 特表千７−５０２２５８　（１Ｂ） 式（ＶＩＥ）、（ＸＩＩ）Ａび（ＸＩＶ）の化合物は新規であり、かつそのよう なものとして本発明の他の１１様をなす。 次の生物試験法、データ及び例は、本発明を詳述するために役立つ。 抗菌活性 本発明の薬剤学的に認容性のカルバペネム化合物は、病原性細菌に対する活性に 関するふるい分けのために使われるグラム陰性及びダラム陽性の両方の標準実験 室微生物に対して、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｏｒｏ）での広いスペクトルの活性 を有する有効な抗菌剤である。有利な化合物の抗菌スペクトル及び有効性は、標 準的試験系で測定されうる。特に、本発明のカルバペネムは、β−ラクタマーゼ に対する良好な安定性及び特に半減期に関して一般的に特に良好な薬物動態学を 示す、一般的な化合物は、イミベネムより明らかな改良点を示す。 本発明の化合物の抗菌特性は、慣例の試験において生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で も証明されつる。 カルバペネム化合物は、一般的に、温血動物に対して比較的非毒性であることが 分かつていて、かつこの一般論は、本発明の化合物に関して当てはまる０本発明 の典型的化合物を、細菌感染に対する保護を可能にするのに必要とされる過剰の 用量でマウスに適用したが、適用した化合物に起因する明らかな毒性兆候又は副 作用は認められなかった。 次の結果は、相当する化合物に関して、標準的試験管内試験系で、診断感受性試 験（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｓｔ）を用いて得ら れた。抗菌活性は、接種材料サイズ１０’ＣＦｔＪ／スポツトを用いる寒天希釈 技術により測定した最小阻害濃度（ＭＩＣ）に関して記載した。 ｌ　ＭＩＣ（ｕｇ／ｍ１） １−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−− −−−−−−−−−−−−−−微生物　１　例 次の例中、次の範囲を表わす： （ａ）ＮＭＲスペクトルは、特に記載しないかぎり２００　Ｍ　Ｈｚ又は４００ ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤ、ＧＯＯＤ中で行なった： （ｂ）アリルオキシは、プロペン−１−イルオキシ基−ＯＣＨ，ＣＨ＝　ＣＨ， を表わす； （ｃ）ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす；（ｄ）ＤＭＦは、ジメチルホル ムアミドを表わす；（ｅ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表わす：（ｆ） メルドルム（Ｍｅｌｄｒｕｉ）の酸は、２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン −４，６−シオンを表わす：（ｇ）溶剤の蒸発は、減圧下で実施した；（ｈ）「 部」で表わされる溶剤及び固体の相対量は、重量部である。 例１ （、ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　Ｓ）　２−（２−（４− カルボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 ＤＭＦ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中のアリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ 、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（４ −アリルオキシカルボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム −３−カルボキシレート（２３０ｍｇ　；　０．３３ｍＭ）及びメルドルムのａ ！　（３８０ｍ　ｇ、２．６４ｍＭ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ；０．０３３ｍＭ）を加え た。溶液を、アルゴン下で、光から保護して、４５分間撹拌した。ＴＨＦ（ｌｏ ｍｌ）をゆっくりと添加し、次に、エーテル（１０ｍｌ）を添加し。 生成物を沈殿させた。得られた＠濁液を１０分間撹拌し、生成物を濾過により集 め、先ずＴＨＦで、次いでエーテルで洗浄し、かつ乾燥させて標題生成物（９０ ％）が得られた。 ＮＭＲ：δ１．１７　（ｄ、　６に　１．７Ｂ　（ｓｅｍｌ　、　ＩＨ）；　２ ．６２−２．７３　（町２Ｂ）ｉ　３．２２　（ｄｄ。 ＩＥＩ）；　３．４１　（：　５重線、　ＩＨ）；　３．５０−３．６８　（ｍ 、　２１（）；　３．９９　（ｔ、　’ＩＢ）；　４．０ｆ戟@（ｔ＋　ＩＨ） ｊ ４．１９　（ｄｄ、　１！（）、　７．４５　（ｄｄ、　１８）ｉ　７．５０　 （ｄ、　１Ｈ）Ｈ８，２９（ｄ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　４９２　（ＭＪ）”。 出発物質を次のようにして製造した： アリル３−アリルオキシー４−アミノベンゾエートの製造 ３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸（２０ｇ、０゜１１Ｍ）をＤＭＦ（２３０ ｍｌ）中に溶かし、かつ無水炭酸カリウム（４５ｇ、０．３３Ｍ）を撹拌しなが ら加えた。臭化アリル（２３ｍ１．０．２７Ｍ）を注入し、かつ混合物を室温で １８時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残分を水中にもぐらせ、かつ生成 物をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル性溶液を水酸化ナトリウムの２Ｍ 水溶液、水、ブラインで洗浄し、かつＭｇ５Ｏ，上で乾燥させた。 溶剤の蒸発により、アリル３−アリルオキシ−４−二トロペンゾエート（２５ｇ ）が得られた。 粗製エステル（ｌｏｇ、３８ｍＭ）をエタノール（２０ｎｎｌ）中に溶かし、か つエタノール（６０ｍｌ）中の５ｎＣ１１，２Ｈ，○（４２，９ｇ、０．１９Ｍ ）の撹拌！！ｉ！！濁液に、アルゴン下に、室温で加えた。混合物を３０分間還 流加熱し、冷却し、かつ氷上に注いだ。 重炭酸ナトリウムの水溶液を用いて、ｐ、Ｈ８まで塩基性にした後に、混合物を 酢酸エチルを用いて抽出した。 集めた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。 上で乾燥させ、かつ蒸発させて、アリル−３−アリルオキシ−４−アミノベンゾ エート４８．２ｇ）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６４．２２　（ｂｒ、　２Ｂ）；　４．５７−４．６ ３　（ｍ、　２Ｂ）；　４．７５−４．７９　（ｍ、　２１i）； ５．２２−５．４７　（ｍ＋　４Ｈ）；　５．９３−６．１５　（ｍ、　２Ｅ） Ｈ６，６７（ｄ、　１１１）；　７．４Ｂ　（ｄ、　１Ｂ）G　７．５８ （ｄｄ、　ＩＥＩ）。 ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ− １−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジン（２，５ｇ、６．６ｍ Ｍ）のシクロヘキシルアミン塩を、２Ｍ塩酸水溶液で処理し、かつ酢酸エチルを 用いて抽出した。抽出物を、水及びブラインで洗浄し、かつＭｇＳＯ４上で乾燥 させた。溶剤の蒸発により、遊離酸が得られた。 フィルスマー試薬は、アルゴン下で、ジクロロメタン（３５ｍ、ｌ）中の、ＤＭ Ｆ　（０，５６ｍ１，７．２ｍＭ）を、塩化オキサリルを用いて、−１０℃で３ ０時間処理することにより製造した。これに、−（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンを一回で加え、次に、Ｎ−メチルモルホリン（０，８７ｍ　ｌ、７．９ｍ Ｍ）を加え、かつ撹拌を一１０℃で３０分間続けた。−２０℃まで冷却後に、ジ クロロメタン（’２０ｍ１）中に溶かしたアリル３−アリルオキシ−４−アミノ ベンゾｘ−１−（１，５４ｇ、６．６ｍＭ）とＮ−メチルモルホリン（０，８７ ｍ１．７．９ｍＭ）を滴加した。温度を、５℃まで上げ、かつ撹拌を２時間続け た。ジクロロメタンでの希釈後に、混合物を２Ｍ塩酸水溶液、水及び重炭酸ナト リウムの飽和水溶液で洗浄した０Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させ た。粗製物質を、中圧クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のジエチル エーテル（０〜１０％）の勾配を用いてｒＩ４製シテ、（２Ｓ、４Ｓ）−４−７ セチルｆｔ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニ ル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン（２，７ｇ）が得られ た。 ピロリジン−４−イルチオールへの変換（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−１ −アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−アリルオ キシフェニルカルボモイル）ピロリジン（１，３ｇ、２．６６ｍＭ）を、アリル アルコール中に溶かし、かつ溶液をアルゴンでフラッシュした。 水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（２，６６ｍ　ｌ、ＩｍＭ）を添加し、かつ混合 物を室温で６０分間撹拌した。 ２Ｍ塩酸水溶液（１，３３ｍ１．１ｍＭ）を加え、かつ重炭酸ナトリウムの希釈 水溶液を用いてｐＨを８に調節した。溶剤を蒸発により除去し、かっ残分を酢酸 エチル及び水との間に分配した。有機相を、重炭酸ナトリウムの希釈水溶液、ブ ラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓｏ、）　させｆ：、　′ａ刑を蒸発サセ テ、（２Ｓ。 ４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２ −アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールが、ゴム 状物として得られた。これを、そのものとして使用するか、又は場合によりシリ カ上での中圧液体クロマトグラフィーにより精製することができた。 保護されたカルバペネムの製造 アリル（ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルボスボリルオキシカルバベネム−３−カルボキシレート（９ ３０ｍｇ、３９ｍＭ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（６ｍｌ）中に、０℃で溶 かした。アセトニトリル（ｌｏｍｌ）中の（２３，４Ｓ）−１−アリルオキシ− カルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−アリルオキシフェニルカ ルバモイル）ピロ１ノジンー４−イルチオール（８５０ｍｇ、１．９ｍＭ）を加 え、かつアルゴンを溶液に泡入した。−２０℃まで冷却後に、アセトニトリル（ ５ｍｌ）中のジ−イソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２　ｍ　Ｍ　）を滴 加した。温度を、５℃まで、２時間かかつて上げ、力）つこの温度で１６時間保 持した。ｍ剤を蒸発させ、カ一つ残分を中圧クロマトグラフィーにより、ジクロ ロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離を用いて精製し、アリル（ＩＲ，５３，６ Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　Ｓ）　−２−（１−アリルオキシカルボニル− ２−（４−アリルオキシカルボニル−２−アリルオキシ−フェニルカルバモイル ヒドロキシエチル）−１−メチルカルシくベネム−３−カルボキシレートがゴム 状物として得られた（４８７Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）Ｆ　６９６　（Ｈ＋Ｈ） ”、　７１Ｂ　（Ｍ＋Ｎａ）”。 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−　（１−ヒ）’ロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルボスボリルオキシカルバベネム−３−カルボキシレート を次のようにして製造したニ アセトニトリル中の，アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ。 ８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペネム −３−カルボキシレート［アリル２−ジアゾ−３−オキソ−４−（Ｒ）−メチル −４−　［　（３Ｓ，４Ｒ）−３−　（１−　（Ｒ）−１：Ｆロキシエチル）− ２−才キソアゼチジン−４−イル］ーブタノエート及びロジウムオクタノエート （例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２０８８８９号明細書参照）及びジ−イソプロ ピルエチルアミン（１．１当量）の溶液に，０℃で、アルコン雰囲気下に、ジフ ェニルクロロホスフェート（１．１当量）を滴加した。溶液を室温で３０分間撹 拌し、相当する２−ジフェニルボスボリルオキシカルバベネムが形成された。 例２ （ＩＪ　５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’　Ｓ，４’　Ｓ）−２−（２−　（５−カルボ キシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ ＝（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相 当するアリル保護された化合物から、例１に記載の方法により製造した。 ＮＨＲ　＆　１．１８　（ｄ，　６Ｂ）；　１．’７４　（Ｉｌｌ，　１Ｂ）７ 　２．６６　（ｍ，部分的に不明瞭，　ｚａ）Ｈ　３．２１（ｄｄ，　１Ｂ）； 　３．３８−３．６４　（ｍ，　３Ｂ）Ｈ　３．９３−４．０４　（＋ａ，　２ Ｆり；　４．１７　（ｄｄ，　１１１）V　６．９６　（ｄ。 １Ｂ）ｉ　７．５Ｂ　（ｄｄ，　Ｉｌｌ）ｉ　８．８０　（ｄ，　１！１）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　４９２　（ＭＷ）”；　５１４　（Ｈ　＋　Ｎａ ）”。 出発物質を次のようにして製造した： ４ーヒドロキシー３ー二トロ安息香酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化 するが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３− 二トロ安息香酸を用いて、アリル４−アリルオキシ−３−ニトロベンゾエートが 得られた。 ＮＨＲ　（ＣＤＣｌ２）＋　６４．７４−４．８６　（ｍ，　４Ｈ）；５．２８ −５．５７　（ｍ，　４）１）；　５．９３−６．１３　（香C　２）１）； ７、１２　（ｄ，　１）１）ｉ　８．２１　（ｄｄ，　１Ｍ）、　８．５１　（ ｄ，　ＩＢ）。 前記ニトロ化合物を、アリル２−アリルオキシ−４−ニトロベンゾエートの還元 に関する例１に記載の方法により還元するが、溶剤はメタノールであり、かつ後 処理において重炭酸ナトリウムの代わりにアンモニアの水溶液を用いて、アリル ４−アリルオキシ−３−アミノベンゾエートが得られた。 ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）；　δ　３．７２　（ｂｒ、２Ｈ）；　４．５Ｂ−４，６ ５（ｍ、２Ｈ）；　４．７＆−４，８０（ｍ、２Ｈ）；５．２２−５．４６　（ ｍ、　４）１）；　５．９＆−６，１４（ｍ、　２Ｈ）；　６．７９　（ｄ、　 ＩＨ）；　７．４２　（ｄ、　ＩＨjＨ７，４７ （ｄｄ、１Ｆ＋）。 前記アミンを、例１に記載した方法を用し）で（２８゜４３）−アセチルチオ− １−アＩＪ　）レオキシカルボニル−ーアリルオキシー４ーアミノベンゾエート の代わＩＪ　ｌ二前記アミンを用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−（２−ア薯ノルオキシー５ーア１ノルオキシカルボニルフェニルカ ル）（モイル）ピロ１ノジンー４−イルチオアセテートカ（得られた。 ＩＨ）；　７．８２　（ｄｄ，　１８）；　８．９８　（ｂｒ，　１）１）；　 ９．０５　（ｄ，　１Ｂ）。 前記チオアセテートを脱アセチルイヒして、相当するチオールにし，これを更に Ｉ製せずに、保護されたカルバペネムを製造するため（二側１に記載した方法を 用いて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−　（＋ーヒドロキシエチル） ＝１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムム−３−カルボキ シレートと縮合して、アリル（ＩＲ，５３．６Ｓ，８Ｒ，２’　３．　４’　Ｓ ）　−２−　（１　−　ア　１）　ルオ　キ　シ　カ　ルボ　ニル−２−（２− アリルオキシ−５−７１ノルオキシカルニルフェニルカルバモイノし）ピロ１リ ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ ム−３−カルボキシレートが得られた。 ＮＨＲ　（ＣＤＣｌ２）：　６１．１９　（ｄ，　３）１）；　１．３５　（ｄ ，　３＋１）Ｈ　２．５２　（ｂｒ，　ＩＨ）Ｈ　２．６６@（ｂｒ。 １８）、　３．１９−３．３４　（ｄｄ　、’重なったＩｌｌ，　２Ｈ）；　３ ．４３　（ｄｄ，　１Ｂ）；　３．８４　（　６重線。 ＩＨ）；　４．１１　（ｂｒ　ｍ，　ＩＨ）；　４．２０−４．３１　（ｍ，　 ２Ｈ）；　４．５５　（ｔ＋　１）り；　４．５９−４．６W　（ｍ。 ６Ｆ＋）；　４．８１　（ｍ，　２Ｈ）；　５．１７−５．４５　（ｍ，　８Ｈ ）Ｈ　５．８９−６．１６　（ｍ，　４Ｈ）Ｈ　６．９０　iｄ，　ＩＨ）ｉ ７、８１　（ｄｄ，　ＩＨ）；　８ＪＯ　（ｂｒ，　ＩＨ）；　９．０６　（ｄ ，　１Ｍ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６９６　（聞）”Ｈ　７１８　（Ｍ　＋　Ｎａ） ”。 例３ （ＩＲ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’　Ｓ，４’　Ｓ）−２−（２−（２，５−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−６−（１−ヒドロキシエチル）− １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相当するアリル保護された化合物 から、例１に記載した方法により製造した。 ＮＨＲ　６　１．１２　（ｄ，　６Ｈ）、　１．９５　（町部分的に不明瞭，１ 日）；　２．８２　（、、＋，部分的１：不明Ｗ１！，　１Ｂ）；　２．８２　 （ｎ，部分的１：不明ｚ’，　ＩＨ）；　２．９９　（ｂｒ　ｍ，　ＩＲ）；　 ３．１９　（ｄпB 出発物質を、次のように製造した： ２ーニトロベンゼンー１．４ージカルボン撤を、例１に記載した方法を用いてア リル化するが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに２−二トロベン ゼン−１．４−ジカルボン酸を用いて、ジアリル２−ニトロベンゼン−１．４− ジカルボキシレートが得られた。 ７、６２　（ｄ，　ＩＨ）ｉ　８．３＆　（ｄｄ，　ＬＨ）；　８．５Ｂ　（ｄ ，　１８）。 前記ニトロ化合物を、アリル２−アリルオキシ−４−ニトロベンゾエートの還元 に関する例１に記載の方法により還元したが、後処理において重炭酸ナトリウム の代わりにアンモニアの水溶液を用いて、ジアリル２−アミノベンゼン−１．４ −ジカルボキシレートが得られた。 ＮＨＲ　（ＣＤＣｌ２）：　６４．７８−４．８２　（ｍ，　４）１）；　５． ２６−５．４４　（ｍ，　４Ｈ）；　５．８２　（ｂｒ，　QＢ）； ５、９５−６．０９　（ｍ，　２Ｈ）；　７．２７　（ｄｄ，　ＩＨ）；　７． ３６　（ｄ，　ＩＨ）；　７．９５　（ｄ，　ＩＨ）。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２３，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− 　（２．５−ジアリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４ −イルチオアセテートが得られた。 ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）　６２．２９　（ｓ　−　ｂｒ　ｍ，　４１（）；　２ ．８１　（ｂｒ，　ＬＨ）；　３．５４　（ｄｄ，　ｌ）ｌj；　４．０５ （５１１Ｌ線，　１Ｎ）Ｈ　４．２１　（ｄｄ．　１）１）；　４．４９−４． ６８　（ｂｒ　ｍ，　３Ｈ）；　４．８２−４．８６　（ｍC　４Ｈ）； ５、０２−５．４８　（ｂｒ　−　ｍ．　６８）；　５．７０−６．１５　（ｂ ｒ　４　ｍ，　３日）；　７．７９　（ｄｄ，　１）１）；@８．１４　（ｄ。 １）１）；　９．３Ｂ　（ｂｒ　ｓ，　ＩＨ）；　１１．５９　（ｂｒ　ｓ，　 ＩＨ）。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更に 精製せずに、保護されたカルバペネムを製造するために例１に記載した方法を用 いて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ，８’Ｒ）　−６−（ｌ−ヒドロキシエチル） −１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシ レートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ。 ２’　Ｓ，４’　Ｓ）−２−　（１−アリルオキシカルボニル−２−　（２．５ −ジアリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ レートが得られた。 （ｂｒ，　ＩＲ）；　４．１９−４．２９　（ｍ，　２ＪＨ　４．６０　（ｍ， 　５Ｂ）Ｈ　４．７８−４．９０　（ｍ，　４１１）；　５D０２−５．４７ （ｂｒ　十ｍ，　ＢＥＩ）Ｈ　５．６Ｂ−６．１３　（ｂｒ　＋　ｍ，　４Ｂ） ；　７．７Ｂ　（ｄ，　ＩＨ）；　８．１３　（ｄ，　１ＢjＨ　９．４０ （ｓ，　ＩＨ）；　１１．６Ｂ　（ｓ，　ＬＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　７２４　（ＨＨ）”Ｈ　７４６　（Ｈ　＋　Ｎａ ）”。 例４ （ＩＲ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’　Ｓ，４’　Ｓ）　−２−（２−（２．３−ジ カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、アリル保護さ れた化合物から、例１に記載した方法により製造した。 ＮＭＲ　Ａ　１’．１２　（ｄ，　６Ｈ）；　１．７７　（ｍ，　部分的ｉ．＝ 不＝瞭，　１）り；　２．６Ｂ−２．８１　（ｍ，　部分的に不明瞭，　２Ｈ） ；　３．１９　（ｄｄ，　ＬＨ）；　３．３７　（＋＋＋，　ＩＨ）；　３．５ ６　（ｔ，　ＩＨ）；　３．６９　（煤C　１８）； ３、９４　（　５重線，　ＩＨ）；　４．１２−４．１９　（ｍ，　２８）；　 ７．７５　（ｍ，部分的に不明瞭，　ＩＨ）；７、８Ｂ　（ｍ，部分的ニ不明ｙ 　、　ＩＨ）；　８．２５’　（ｄｄ，’ＩＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　５２０　（Ｍｌ（）”、　５４２　（Ｍ　◆Ｎａ ）”出発物質を次のようにして製造した： ３ーニトロベンゼンー１．２ージカルボン酸を、例１に記載した方法を用いてア リル化するが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに３−二トロベン ゼン−１，２−ジカルボン酸を使用し、がっ反応を９５℃で１時間実施して、ジ アリル３−ニトロベンゼン−１，２−ジカルボキシレートが得られた。 ＮＩ４′Ｒ（ｃＤＣ１３戸＆　４．７９−４．８６　（＋ａ、　２日）；　４． ８８−４．９３　（ｍ、　２Ｈ）Ｂ　５．２９−５．４７　i１１１，４ｔｌ） ； ５．９１−６．１６　（ｍ、　２Ｈ）；　７．６９　（ｔ、　ＩＩり；　８．３ ４−８．４１　（Ｉｌｌ、　２Ｉり。 前記ニトロ化合物を、アリル３−アリルオキシ−４−ニトロベンゾエートの還元 に関する例１に記載の方法により還元するが、後処理において重炭酸ナトリウム の代わりにアンモニアの水溶液を用いて、ジアリル３−アミノベンゼン−１，２ −ジカルボキシレートが得られた。 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチ オ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、ア リル３−アリルオキシ４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミンを用いて、 （２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−・２−（２，３−ジアリルオキ シカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得 られた。 ＮＫＲ（ＣＤＣｌ２）：　＆　２．２９　（ｓ、　３Ｈ）；　２．３５　（ｂｒ 、、　１Ｂ）；　２．７５　（ｂｒ、　１１（）；　３．４X　（ｄｄ。 １１（）；　４．０４　（５１ｉｊｌｌ　、　１Ｂ）Ｈ４，１７（ｄｄ、　１Ｍ ）；　４．５２　（ｄｄ、　ＩＨ）Ｈ４，６５（ｂｒ　ｄ、@２Ｈ）； ４．７２−４．７７　（ｍ、　４Ｈ）；　５．０Ｂ−５，４３（ｂｒ　＋　ｍ、 　６Ｈ）；　５．７６−６．０９　（ｂｒ　＋　ｍ、　３Ｈj； ７Ｊ４−７．５８　（ｍ、　３Ｍ）；　８．６０　（ｄｄ、　１）１）；　１０ ．１２　（ｂｒ　ｓ、　ＩＲ）。 前記チオアセテートを脱アセチル化して相当するチオールにし、これを更に精製 せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、ア リｈ　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−】−メチ ル−２−ジフェニルボスボリルオキシカルバベネム−３−カルボキシレートと縮 合して、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２，３−ジアリルオキシ カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた 。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　＆　１−２１　（ｄｒ　、３Ｂ）；　１−３５　（ｄ １３Ｂ）７２．３３　（ｂｒｌｌＢ）１２−７５　（ｂｒ。 ＩＨ）；　３．２３．３．３０　（ｄｄ　重なったｔｎ、　２Ｂ）；　３．５１ 　（ｄｄ、　１Ｂ）；　３．７９　（ｂｅ　ｔａ、　１Ｂ）G ４．１０　（ｂｒ、　ｉＦり；　４．１Ｂ−４，２９（ｍ、　２Ｂ）６４．５２ 　（ｔ、　１Ｂ）Ｂ　４．６０−４．６６　（ａ＋、　４８jＨ４，７３ （”＋　４８）７５．１６−５．４０　（ａ、　８Ｂ）；　５．７９−６．０５ 　（ｅａ、　４ｔｌ）Ｈ７，４３（ｄｄ、　１Ｂ）Ｂ　７．T４　（ｔ。 １Ｂ）；　８．６２　（ｄ、　１ｔｌ）。 ＭＳ　（＋ｖｅ　ｒＡＢ）＋　７２４　（ＭＢ）”Ｂ　７４６　（Ｎ　＋　Ｎａ ）”。 例５ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−４２−カルボキ シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相当するアリル保護さ れた化合物から、例１に記載した方法により製造した。 ＮＭＲ６１，１８（ｄ、　６＋１）；　１．８１　（ｍ、部分的に不明瞭、　１ Ｂ）；　２．７２−２．８７　（ｍ、部分的に不明瞭、　２Ｈ）Ｂ　３．２３　 （ｄｄ、　ＩＦ＋）；　３．４７　（５重線、　１Ｂ）；　３．５０　（ａ＋、 　１！Ｉ）Ｈ３，７Ｍ出発物質を次のようにして製造した： ２−ニトロ安息香酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化したが、３−ヒド ロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに２−二トロ安息香酸を使用して、アリル ２−ニトロベンゾエートが得られた。 前記ニトロ化合物を、アリル３−アリルオキシ−４−ニトロベンゾエートの還元 に関する例１に記載の方法により還元したが、後処理において重炭酸ナトリウム の代わりにアンモニアの水′ａ液を使用して、アリル２−アミノベンゾエートが 得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ４．７６−４．８０．（ｎ、　４Ｂ）；　５．２４− ５．４４　（ａ＋、　４［１）；　５．６Ｂ　（ｂｒ、　２g）； ５．９４−６．１３　（ｍ、　２Ｒ）；　６．６０−６．６８　（ｍ、　２１１ １）；　７．２６　（ｔｄ、　１）１）；　７．９０　（ｄпA　１）１）。 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− （２−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ オアセテートが得られた。 前εチオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 アリ／ｌ、（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルボスボリルオキシカルバベネム−３−カルボキシレート と縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボ ニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６４０　（ＭＨ）’；　６６２　（Ｍ　＋　Ｎａ ）’。 例６ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−３−メチルフェニルヵルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−、（ ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ ウム塩 ＤＭＳＯ（３ｍｌ）及びＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物中（７１１１７リル（ＩＲ， ５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’５）−２−（１−アリルオキシカルボニル− ２−（２−アリルオキシカルボニル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリ ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ ム−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３８ｍＭ）及びメルドルムの１１ （３３１ｍｇ、２．３０ｍＭ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍＭ）を加えた。溶液をアルゴン下で、光 から保護下に、１時間撹拌した。ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のナトリウム２−エチル ヘキサノエート（１２６ｍｇ、０．７６ｍＭ）の溶液を加え、がっ混合物を激し く撹拌しながらＴＨＦ（３０ｍｌ）中に注いだ、得られた沈殿物を遠心濾過し、 がっ上澄を除去した。生成物をＴＨＦ中への再懸濁により２回洗浄し、次いで遠 心濾過し、かつ最後に、高い真空下で乾燥させて、［題生成物が得られた（１５ ３ｍｇ、７５％）。 ＮＨＲ６１，１１（ｄ、　６Ｈ）；　１．７０　（ｍ、ｇ性的に不明瞭、　１ｔ ｌ）；　２．３２　（Ｓ、　３Ｈ）；　２．７Ｂ、（ｍ。 ＩＨ）ｉ　２．９５　（ｄｄ、　１）１）ｉ　３．１９　（ｄｄ、　１８ハ３． ３５（５重線、　ＩＨ）；　３．６２　（ｄｄ、　１）Ｉ）■ ３．７９　（ｔ、　ＩＨ）ｉ　３．９６　（５重線　、　１）Ｉ）；　４．１４ 　（ｄｄ、　１Ｂ）；　４．２５　（ｔ＋　ＩＨ）；　６．XＢ　（ｄ。 １ｏ）Ｈ７，２３（’＋　ＩＨ）；　７．６Ｂ　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｘｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＲ）：　５１２　（８Ｍ）”、　（Ｎａ塩　ど；　５３４ 　（Ｎａ２塩ゾ。 出発物質を次のようにして製造した： ２−メチルー６−二トロ安息ｇ酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化した が、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに２−メチル−６−二トロ安 息香酸を用いて、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートが得られた。 塩化スズニ水和物（１５，３ｇ、６７．８ｍＭ）を、メタノール（２５ｍｌ）中 で！！濁し、かつメタノール（５ｍｌ）中のアリル２−メチル−６−ニトロベン ゾエート（３，’Ｏｇ、１３．６ｍＭ）の溶液を加えた。 混合物を、１時間還流加熱し、冷却し、かつ溶剤を除去した。残分を酢酸エチル （ｌｏｏｍ＋）で処理し、８８０アンモニアを用いて塩基性にし、かつ水（５０ ｍｌ）で希釈した。有機相をスズ塩のスラリーがらデカンテーションし、これを 更に２回分の酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を希釈アンモニア、水、 ブラインで洗浄し、がっＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させて、アリル２−アミノ− ６−メチル安息香酸塩が油状物として得られた（１．９４ｇ、７５％）。 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造（２Ｓ、４３）−４−アセチル チオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジン（２，３ｇ、８ ．６ｍＭ）、アリル２−アミノ−６−メチルベンゾエート（１，５ｇ、７．８ｍ Ｍ）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１ｌ　２−ジヒドロキノリン （２，５ｇ、１０ｍＭ）をトルエン（３０ｍｌ　）中に溶かし、かつ室温で１８ 時間撹拌した０反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、かつ２ＭＭＣ ｌ水溶液（３ｘ３０ｍｌ）、水、Ｎ　ａ　ＨＣＯ！の飽和水溶液及びブラインで 洗浄した。　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上での乾燥及び溶剤の蒸発により、（２Ｓ、４Ｓ ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−（２−アリルオキ シカルボニル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジンがゴム状物（３， ４ｇ、９７％）として得られ、これを更に精製せずに使用した。 Ｎ１（Ｒ（ＣＤＣｌ２）：　＆　２．２９　（ｓ　重なったｍ、　４）１）ｉ　 ２．４７　（８１３Ｍ）；　２−７５　（ｂｒ、　１）１）■ ３．４９　（ｄｄ、　ＩＨ）Ｈ４，０４（５重線、　Ｈｌ）；　４．１７　（ｍ 、　ＩＨ）；　４．４９　（ｍ、　１）１）；　４．６３　iｄ。 ２８）；　４．８３　ＣｄＬ、　２Ｈ）；　５．１０−５．４５　（ｍ、　４日 ）；　５．２７−６．１１　（−２１（）、　６．９９　（пA　ＩＨ）ｉ ７．３５　（＋、　１）１）；　８．２６　（ｄ、　１）り；　１０．２２　（ ｂｒ、　ＩＨ）前記チオアセテートを、４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ ルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−アリルオキシフェニルカル バモイル）ピロリジンに関して例１に記載のように脱アセチル化して、チオール が得られた。 チオールを、更にｆ＃製せずに使用し、かつ保護されたカルバペネムの製造に関 する例１に記載の方法を用いて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２ ’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオ キシカルボニル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ レートが得られた。 （ｄ、　２Ｈ）；　５．１７−５．４７　（ｍ、　６Ｈ）；　５，７８−６−１ ３　（ｍ、　３Ｈ）；　６．９８　（ｄ、　１Ｍ）；　７．R５　（ｔ。 １Ｂ）Ｈ８−２９（ｄ、　ＩＨ）；　１０．３９　（ｂｒ、　１）１）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６５４　（８Ｈ）”；　６７６　（）ｌ　＋　Ｎ ａど。 例７ （ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（２−カ ルボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）　− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二 ナトリウム塩を、アリル保護された化合物から１例６に記載した方法を用いて製 造した。 部分的　ＮＭＲ６１，１３（ｄ、　３Ｈ）；　１．１６　（ｄ、　３８）；　３ ．１９　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．９９　（ｍ、　２Ｈ）；Ｃ１５（ｄｄ、　１ １（）；　７．２８　（ｄｄ、　１Ｍ）；　７．８０　（ｄ、　１１（）ｉ　８ ．４５　（ｄ、　１）１）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　５１２　（ＭＨ）’、　（Ｎａ塩）”　；　５３ ４　（Ｎａ２塩ど。 出発物賀を次のようにして製造した・ ５−メチル−２−二トロ安息香酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化した が、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに５−メチル−２−二トロ安 息香酸を用いて、アリル５−メチル−２−ニトロベンゾエートが得られた。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−５−メチルベンゾエー トが得られた。 ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）：　＆　２．２３　（ｓ、　３１１）；　４．７８　（ｄ ｔ、　２［＋）Ｈ５，２０（ｂｒ、　２Ｂ）Ｂ　５．２４−T．４４ （ｍ、　２ｔｌ）；　５．９４−６．１４　（ｅ＋、　１Ｂ）Ｂ　６．６０　（ ｄ、　１■）ｉ　７．０９　（ｄｄ、　１Ｆｉ）ｉ　７．６a　（ｄ、　ＩＩＩ ）。 前記アミンを、例６に記載の方法を用いて、（２Ｒ１４Ｓ）−４−アセチルチオ −１−アリルオキシ−カルボニル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、ア リル２−アミノ−６−メチルベンゾエートの代わりに前記アミンを用い、かつジ クロロメタン／ジエチルエーテル（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いるク ロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニ ル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−メチルフェニルカルバモイル）ピ ロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮 合して、アリル（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカル ボニル−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが 得られた。 Ｎ１（Ｒ（ＣＤＣｌ２）：　δ　１．２３　（ｄ、３１（）；　１．３５　（ｄ 、３８）；　１．９３　（ｂｒ、ＩＨ）；　２．３４　（ｓA３）１）ｉ ２．８０　（ｂｒ、　１）１）；　３．２４　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３２　 （町ＩＨ）；　３−５７　（ｄｄ、　１）１）；　３．７５@（ｂｒ。 ＩＨ）；４．１５−４．２９　（重なったｆｆｌ、　３Ｈ）；　４−６１　（ｄ 　＋　ｍ、　４Ｈ）Ｈ４，７８（ｍ、　２８）；５．００−５．４６　（町６８ ）；　５．７６−６．１３　（＋ｎ、　３Ｈ）；　７．３６　（ｄｄ、　１）１ ）；　７．８６　（ｄ、　１j１）；　８．５９ 例８ （ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（２−カ ルボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、ニ トロ化合物を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載した方法を用 いて製造したが、生成物はＴＨＦ単独での希釈の際に沈殿せず、２倍量のジエチ ルエーテルでの更なる希釈が必要であった。 ＮＩ（Ｒ６１，２１（ｄ、　６Ｈ）ｉ　２．０３　（町部分的に不明瞭、　１！ Ｉ）Ｂ　２．９１　（５重ｇ　、　１Ｂ）ｉ３．１１　（ｄｄ、　ＩＲ）ｉ　３ ．２Ｂ　（ｄｄ、　ＩＲ）；　３．４５　（５重ｇ　、　１ｆｌ）；　３．６４ −３．７６　（ｍ、　ＩdＩ）； ３．９１　（ｔ＋　ＩＢ）Ｈ４，０５（ｔ、　１Ｂ）Ｈ４，２３（ｄｄ、　１Ｂ ）Ｈ４，４０（ｔ＋　ＩＥり；　７．４９　（ｄｄ、　ＩＨj； ８．０３　（ｄ、　１Ｂ）ｉ　８．５４　（ｄ、　１Ｂ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）；　５３２１５３４　（ＭＨ）”、　（Ｎａ塩ど＋５ ５４７５５６　（Ｎａｚ塩）１゜出発物質を次のようにして製造した： ５−クロロー２−二トロ安息香酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化した が、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに５−クロロ−２−二トロ安 息香酸を用いて、アリル５−クロロ−２−ニトロベンゾエートが得られた。 １１８Ｒ（ＣＤＣｌ２）：δ４．８３　（ｄｔ、　２）１）；　５．３０−５． ４５　（ｍ、　２Ｍ）；　５．Ｂ９−６．０８　（ｍ、　Ｉg）Ｂ ７．５９　（ｄｃｌ、　ＩＨ）ｉ　７．７０　（ｄ、　ＬＨ）ｉ　７．８１’　 （ｄ、　１）１）。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法を用いて還元して、アリル−２−アミノ−５−クロロベンゾ エートが得られた。 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−カルボキシピ ロリジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代 わりに前記アミンを用いて、（２３，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２ −（２−アリルオキシカルボニル−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオアセテートが得られた。　′ＮＦｒＲ（ＣＤＣ１３）：　＆　 ２−２８　（ｓ　重なったｍ、　４１１）；　２．７８　（ｂｒ、　ＩＨ）Ｈ３ ，５２（ｄｄ。 １Ｂ）；　４．０３　（５重線、　ＩＥＩ）；　４．１９　（ｄｄ、　１１１） Ｈ４，４５−４，７０（ｂｒ　ｍ、　−３８）；　４．８１@（ｄ。 ２Ｈ）；　５．２１　（ｂｒ、　２ＩＩＩ）；　５．２９−５．４６　（ｍ、　 ２Ｈ）；　５．８３　（ｂｒ、　１Ｂ）Ｂ　５．９１−６．P１　（町 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮 合して、アリル（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−’（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカ ルボニル−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　＆　１．２３　（ｄ、　３１（）；　１．３５　（ｄ 、　３１１）ｉ　２．２Ｂ　（５重線、　１Ｂ）ｉ　２．８P （ｂｒ、　１Ｂ）；　３．２５　（ｄｄ、　Ｉに　３．３０　（Ｃ，１１（）； 　３．５Ｂ　（ｄｄ、　１Ｂ）；　３．７７　（ｂｒ、　Ｉg）； ４．１３　（ｂｒ、　１Ｂ）；　４．１９−４．３０　（ｊなったｔｌｌ、　２ Ｈ）；　４．５１−４．８６　（ｍ、　７Ｍ）；５．０５−５．４５　（＋＊、 　６Ｂ）；　５．７０−６．０９　（ｍ、　３Ｒ）；　７．５０　（ｄｄ、　Ｌ Ｈ）；　８．０２　（ｄ、　P８）；　８．７１ （ｄ、１）１）；　１１．６１　（ｓ、１１（）。 Ｍｓ　（４ｖｅ　ＦＡＪＩ）：　６７４／６７６　（Ｈ）り”Ｈ６９６／６９８ 　（ｌ（Ｊａ）”。 例９ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’５）−２−（２−（２，−カルボキ シ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相 当するアリル保護された化合物から、例１に記載した方法により製造したが、得 られた粗製酸を水中に溶かし、かっＣＨＰ２０Ｐ樹脂上で、水で溶離するクロマ トグラフィーにより精製した。 ＮＨＲ＆　１．１６　（ｄ、　６Ｈ）；　１．１１１２　（ｍ４５分的性的明ｆ ｉ、　１Ｂ）；　２．８３　（ｍ、Ｗ、公的に不明瞭、　２８）；　３．２３　 （ｄｄ、　ＩＩＩ）；　３．４２　（５重線、　ＩＩＩ）ｉ　３．５９　（町１ 日）；　３．７２（ｔ、１日）Ｈ４，９９（５重線　、　１Ｉｌｌ）ｉ　４．２ ０　（ｄｄ　重なった町２Ｂ）ｉ　７．０９　（ｄｄ。 １Ｉｌｌ）Ｈ７，１５（ｔ、　ＩＩＩＩ）；　７．３６　（ｄ、　１！り。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　４９２　（８８ど；　５１４　（Ｎａ　塩）”。 出発物質を次のようにして製造した： ３−ヒドロキシー２−二トロ安患誉酸を、例１に記載の方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−２−二 トロ安患瞥酸を用いて、アリル３−アリルオキシ−２−ニトロベンゾエートが得 られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３戸　δ　４．６６　（ｄｔ、２ＥＩ）；　４．７９　（ｄｔ 、２Ｂ）；　５．２８−５．４４　（ｍ、４ｔｌ）Ｈ５，８７−６，０８（町１ １１１）ｉ　７．２４　（ｄｄ、　２Ｈ）；　７．５１　（ｔ＋　ｌｆ＋）；　 ７．６２　（ｄｄ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（ＣＩ）：　２６４　（８日）”；　２８１　（）ｌ　＋　ｌ’ｌ’ＦＩ ４Ｙ−前記のニトロ化合物を、使用した溶剤がエタノールであること以外、アリ ル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により 還元して、アリル３−アリルオキシ−２−アミノベンゾエートが得られた。 Ｍｓ　（ＣＩ）　：　２３４　（ＭＨ）”。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−カルボキシピ ロリジンと縮合したが、３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに 前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２ −アリルオキシ−６−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオアセテートが得られた。 （ｂｒ　ｒｎ、　４ｆｌ）Ｂ　４．７６　（ａｌ、　２１（）Ｂ　５．２１　（ ｂｒ、　２Ｂ）；　５．２２−５．４５　（＋０．４Ｆ１）g５，８５（ｂｒ。 １日）；　５．９２−６．１３　（町２日）Ｈ７，０７（ｄｄ、　ＬＨ）；　７ ．１７　（ｔ、　１１１）；　７．４６　（ｄｄ、　ＩＥＩj； ８．９５　（ｂｒ　ｄ、　ＩＦり。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ｒＡＢ）：　４８９　（８１１）”；　５１１　（Ｈ＋　Ｎａ ）”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 ７＋）ｈ　（Ｉ　Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１ −メチル−２−ジフェニルボスボリルオキシ−カルバベネム−３−カルボキシレ ートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−６ −アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレ ートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｊ　６１２５　（ｄ１３８）　；　１−３５　（ｄ１３Ｈ ）ｉ　２−３１（ｂｒ、１Ｍ）；　２−７５　（ｂｒｌＩＦＩ）Ｈ３，２４（ｄ ｄ、　ＩＨ）；　３．３３　（ｔ＋　ＩＥＩ）；　３．４４　（ｔ、　ＩＲ）； 　３．６６　（６重線、　１Ｂ）ｉ４．１０−４．２０　（ｌＮ＋　３８）；　 ４．５０　（ｔ、　１Ｍ）；　４．５６−４．７８　（＋ｎ、　８Ｂ）；　５． １４−５．４５@（ｍ、　８）１）； ５．７８−６．１３　（ｍ、　４Ｈ）；　７．Ｏｌｉ　（ｄｄ、　１Ｂ）；　７ ．１Ｂ　（ｔ、　ＩＨ）；　７．４Ｂ　（ｄｄ、　１Ｍ）；@８．９３　（ｂｒ ｓ、ＩＨ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＲ）：　６９６　（Ｍｌ（）”；　７１８　（Ｈ＋　Ｎａ ）”。 例１Ｏ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）　−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナト リウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載した方法を用い て製造した。 ＮＭＲδ１．２１　（ｄ、　６Ｈ）；　２．０５　（ｍ、　１Ｍ）；　２．９Ｂ 　（５重線、　ＩＨ）ｉ　３．１７　（ｄｄ、　ＩＨ）；３．２７　（ｄｄ、　 １Ｈ）ｉ　３．４２　（５１線、　１１１１３．７５　（ｄｄ、　ＬＨ）；３． ９５　（’＋　１８）ｉ　４．０４（５重線　、　１）１）；　４．２３　（ｄ ｄ、　１）１）Ｈ４，４８（ｔ＋　１）１）；　７．３９　（ｔ＋　ＩＦＴ）； 　７．６９　（рпB 出発物質を次のようにして製造した： ３−クロロー２−二トロ安息香酸を１例１に記載した方法を用いてアリル化した が、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに３−クロロ−２−二トロ安 息香酸を用いて、アリル３−クロロ−２−ニトロベンゾエートが得られた。 Ｎ１（Ｒ（ＣＤＣＩ３戸＆　４．８１　（ｄｔ、　２Ｈ）；　５．２９−５．４ ５　（ｍ、　２１１）Ｂ　５．８７−６．０７　（ｍ、　１a）７ ７．５２　（ｔ、　２Ｆｉ）；　７．７１　（ｄｄ、　１１１１）Ｂ　８．００ 　（ｄｄ、　１日）：Ｍｓ　（ＣＩ）：　２５９／２６１　（Ｍ　＋ＮＨ４）” 。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル２−メチル−６ −ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還元した。 ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）：　６４ＪＯ（ｄｔ、２ＦＩ）Ｂ　５．２６−５−４４　 （ａｌ、２Ｒ）Ｈｓ、９５−６．ｉｉ　（ｍ＋　ＩＲ）Ｈ６，２５（ｂｒ、　２ Ｈ）；　６．６１　（ｔ＋　１＋１１）；　７．４０　（ｄｄ、　ＩＥＩ）；　 ７．８６　（ｄｄ、　ＩＦり。 前記アミンを１例１に記載の方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記のアミンを用いて、（２３，４Ｓ）−１−７ソルオキシカルポニルー２ −（２−アリルオキシカルボニル−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオアセテートが得られた。 ４−７８　（ｄｔ、　２Ｍ）Ｈ５−１７−５−４４（ｍ、４ＩＩＩ）Ｂ　Ｓ、８ ７　（ｂｒ、１）１）；　５．９１−６．１１　（ｍ＋　Ｌg）； ７．２６　（ｔ＋　１８）；　７．５９　（ｄｄ、　ｌ）り；　７．８２　（ｄ ｄ、　１８）；　９．２５　（ｂｒ、　ＩＦり。 Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　４６７／４６９　（ＨＨ）”Ｈ４８９／４９１　 （Ｍ　＋　Ｎａ）”。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に間する例１に記載した方法を用いて 、アリル（ＩＲ９５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ チル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと 縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’　５）−２−（，１ −アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−クロロフ ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。 ４．１２−４．２６　（重なったｍ、　３Ｂ）；　４．５３　（ｔ、　１Ｂ）Ｈ ４，５８−４，７９（ａ＋、　６４１）ｉ５．１６−５．４３　（ｍ、　６Ｂ） Ｈ５，８１−６，１７（ｍ、　３Ｅｌ）Ｈ７，２１（ｔ、　１ｆｌ）Ｈ７，５７ （ｄｄ、　１Ｂ）Ｈ７C８２ （ｂｒ　ｄ、　１Ｂ）；　９．１７　（ｂｒ、　ＩＩＩ＋）。 Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＲ）：　６７４／６７６　（Ｈｔｌど；　６９６／６９Ｂ 　（８４Ｎａ）”、例１１ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−６−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ ］−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル・ボン酸、二ナト リウム塩を、例６に記載の方法を用いて、相当するアリル保護された化合物から 製造した。 ＮＭＲδ１．２４　（ｄ、　３Ｈ）；　１．２５　（ｄ、　３Ｈ）；　２．２１ ．２．２８　（ｓにより重なった”＋　”）ｉ３．１０　（！５重線　、　ＩＲ ）、　３．．２０　（ｄｄ、　１）１）ｉ　３．３．４−３．４８　（重なった ｍ、　２１（）；、３．９P （ｄｄ、　１Ｍ）ｉ　４．０３−４．１７　（重なったｍ、　２）１）Ｈ４，２ ７（ｄｄ、　１）１）；　４．７２　（ｔ＋　ｌ）１．）；７．３２　（ｔ、　 １Ｍ）；　７．５０　（ｂｒ　ｄ、　ＬＨ）；　７．７９　（ｄｄ、　１）１） 、　’Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＥ）：　４９０　（ＭＷど、　５１２　（聞）”＋ 　（Ｎａ塩　白５３４　（Ｎａ２塩　）４゜出発物質を次のようにして製造した 。 ３−メチル−２−ニトロ安息香酸を５例１に記載の方法を用いてアリル化したが 、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに３−メチル−２−二トロ安患 誉酸を用いて、アリル３−メチル−２−ニトロベンゾエートが得られた。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−６−メチルベンゾエー トが得られた。 船（Ｃ１）Ｃ１３）：　＆　２−１７　（ｓ１３＋１）Ｂ　４−７９　（ｄｔ＋ 　２Ｈ）Ｈ５−２２−５−４５（ｍ＋　ｚａ）ｉ５．８８−６．１３　（ｍ、　 ＩＨ）Ｈ６，５９（ｔ、　１Ｂ）Ｈ７，１９（ｄｄ、　ＩＢ）；　７．８２　（ ｄｄ、　ＩＥＩ）。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−，４−アセチル チオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、 アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミンを用い て（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカル ボニル−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー トが得られた。 （ｂｒ　ｄ、２Ｅ）　４．７８　（ｄｔ、２日）；　５．２３　（ｂｒ　ｏ、２ Ｂ）；　５．２６−５．４５　（ｍ、２ｔｌ）；　５．８８@（ｂｒ。 ＩＲ）Ｈ５，９２−６，１２（ｏ＋、　ＩＨ）；　７．２０　（ｔ、　ＩＨ）； 　７．４３　（ｄ、　ＩＨ）；　７．８２　（ｄ、　１１（j；　９．６６ （ｂｒ　ｓ、　１Ｂ）。 ）Ｉ５　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　４４７　（８日ど；　４６９　（Ｈ＋　Ｎａ） ”。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関して例１に記載したのと同様の方 法を用いて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル ）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキ シレートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ。 ８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−７１Ｊ／ｌ、オキシカルボニル−２− （２−アリルオキシカルボニル−６−メチルフェニル−カルバモイル）ピロリジ ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム −３−カルボキシレートが得られた。 Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　６５４　（ＨＨ）”；　６７６　（Ｈ＋　Ｎａ） ”。 例１２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ ム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載の方法を用いて製造 した。 （ｄｄ、　ＩＩ（）ｉ’　７．９２　（ｄ、　１）り、　８．４９　（ｄ、　Ｉ ＥＩ）。 Ｈｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　５３２１５３４　（ＨＦＩ）”、　（Ｎａ　塩） ”；　５５４１５５６　（Ｎａ２塩）”。 出発物質を次のようにして製造した： ４−クロロー２−二トロ安息香酸を、例１に記載の方法を用いてアリル化したが 、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息置数の代わりに４−クロロ−２−二トロ安恵 瞥酸を用いて、アリル−４−クロロ−２−ニトロ安息置数が得られた。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−４−クロロベンゾエー トが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ４．７７　（ｄｔ、　２Ｈ）；　５．２４−５．４４ 　（＋ｎ、　２Ｍ）；　５．６０　（ｂｒ、　２Ｈ）；５．９２−６．１２　（ 町ＩＨ）ｉ　６．６０　（ｄｄ、　ＩＦＩ）；　６．６６　（ｄ、　１８）ｉ　 ７．８１　（ｄ、　１８）。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノ−ベンゾエートの代 わりに前記のアミンを使用して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−アリルオキシカルボニル−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロ リジン−４−イルチオアセテートが得られた。 Ｍｓ　（ｓｖｅ　ＦＡＢ）：　４６７／４６９　（Ｈ）Ｉ）”Ｂ　４８９／４９ １　（Ｈ＋　Ｎａ）”前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオー ルにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に 記載の方法を用いて、アリル（ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバペネム−３ −カルボキシレートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカル ボニル−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが 得られた。 ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）＋　６１．２３　（ｄ、　３Ｈ）；　１．３５　（ｄ、　 ３１１）ｉ　２．２Ｂ　（５重線、　１）１）ｉ　２．７９（ｂｒ、　１Ｍ）； 　３．２４　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．２９　（５重線、　ＩＲ）；　３．５９ 　（ｄｄ、、　１Ｂ）；　３．７８　（ｂ秩B １）１）；　４．０５−４．１９　（ｂｒ＋　重す、たｍ、　３Ｒ）Ｈ＆、５０ Ｊ、８５　（ｍ、　７）１）Ｈ５，０５−５，４１（ｍ、　６）１）；　５．７ ０−６．０８　（ｍ、　３１１）；　７．０８　（ｄｄ、　１Ｂ）；　７．９９ 　（ｄ、　１１（）；　８．８Q　（ｄ、　１Ｍ）； １１．７３　（ｂｒ　ｓ、　１８）。 Ｍｓ　（ｓｖｅ　ＦＡＢ）：　６７４／６７６　（Ｍ）Ｉ）”；　６９６／６９ ８　（Ｍ　＊　Ｎａ）”。 例１３ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２，４−ジカ ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相当するアリ ル保護された化合物から、例１に記載の方法を用いて製造した。 ＮＭＲ＆　１．１１　（ｄ、　６Ｈ）；　１．９７　（ｍ、部分的ニ不ｑｙ　ｌ 　１８）；　２．９１　（重なった　ｍ。 ２Ｍ）；　３．３６　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．５Ｂ　（５重＠　、　ＩＨ）； 　３．７＆　（ｄｄ、　１）１）；　３．８６　（１５重線B １１（）ｉ　＆、１１　（５重線、　１８）；　４．３２　（ｄｄ　重ｆｔツた 　ｍ、　２Ｈ）；　８．１９　（ｄｄ、　ＩＨ）；８．７３　（ｄ、　１Ｂ）ｉ 　８．８１　（ｄ、ＩＥＩ）。 Ｍｓ　（ｓｖｅ　ＦＡＢ）：　５２０　（ＨＥＩ）”。 出発物質を次のようにして製造した： ３−カルボキシー４−二トロ安、ｔｔ酸を、例１に記載の方法を用いてアリル化 したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息置数の代わりに３−カルボキシ−４− 二トロ安息香酸を用い、かつ反応を９５℃で１時間実施して、アリル３−アリル オキシカルボニル−４−ニトロベンゾエートが得られた。 前記のニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル−２−メチル −６−ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還元して、ア リル３−アリルオキシカルボニル−４−アミノベンゾニートが得られた。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−７ミノベンゾエートの代わ すに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４３）−１−アリルオキシカルボニル−２− （２，４−ジアリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４＝ イルチオアセテートが得られた。 （ｄ、　４１（）；　５．１４　（ｂｒ、　２Ｈ）；　５．２２−５．４０　（ ｍ、　４Ｅｌ）；　５．ＢＯ（ｂｒ、　１８）；　５．８９|６．０７　（ｍ＋ ２Ｈ）；　８．１５　（ｄｄ、　ＬＨ）４８．７１　（ｄ、　１）Ｉ）；　８． ７６　（ｄ、　ＩＥＩ）；　１１．７７　（ｓ、　１８）。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に 精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載した方法を用い て、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート と縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ’）−２− （１−アリルオキシカルボニル−２−（２，４−ジアリルオキシカルボニルフェ ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル ）−１−メチルカルバペネム−３〜カルボキシレートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６１．２３　（ｄ、　３Ｒ）ｉ　１．３５　（ｄ、　 ３Ｈ）ｉ　２．２９　（５重線、　１１１Ｉ）ｉ　２ｊＢ１（ｂｒ、　ＩＨ）； 　３．２５　（ｄｄ、　１Ｂ）；　３．３０　（ｔ、　１１１）；　３．５９　 （ｄｄ、　１１（）；　３．８０　（ｂ煤A　１１（）； ４．２５　（ｄｄ　ｌｌナツタｍ、　３［（）Ｈ４，６０（ｍ、　５Ｈ）；　４ ．８２　（ｎ、　４）１）；　５．００−５．４８　（ｍ＋８８）；　５．７０ −６．１２　（ｍ、　４Ｈ）；　８．２１　（ｄｄ、　１Ｂ）；　８．７８　（ ｄ、　ＩＨ）Ｈ８，８２，（ｄ、　１Ｂj； １１．９２　（Ｓ、　１１）、 Ｍｓ　（＋Ｖｅ　ＦＡＢ）：　７２４　（ＨＨ）”Ｈ７４６（）Ｉ　＋　Ｎａ） ”。 例１４ （ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２＋　（２−（２，６−ジ カルポキシフエニルカルノベモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相当する アリル保護された化合物から、例１に記載の方法を用いて製造した。 ＮＯＲ６１，３１（ｄ、　６１１）；　１．９２　（町部分的に不明瞭、　１） Ｉ）ｉ　２．９１　（重なったｌｌｌ１２８）ｉ　３．３７　（ｄｄ、　ＩＨ） ｉ　３．５９　’（５重線、　１）１）ｉ　３．７１−３．９１　（重なったｍ 、　２Ｂ）；４．１２　（５重味、　１１（）；　４．２９．４．３３　（ｄｄ 　重なったｔ、　２１（）ｉ　７．４３　（ｔ、　ＩＨ）；８．０Ｂ　（ｄ、　 ２Ｈ）。 Ｈｓ　（ｖｖｅ　ＦＡＢ）：　５２０　（ＭＷ）”。 出発物質を次のようにして製造した： ３−カルボキシー２−二トロ安息香酸を、例１１；記載した方法を用いてアリル 化したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに３−カルボキシ−２ −ニトロ安息香酸を用い、かつ反応を９５℃で１．５時間実施して、アリル３− アリルオキシカルボニル−２−ニトロベンゾエートが得られた。 （ｔ、　ＩＩ（）；　８．２０　（ｄ、　２）１）。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外１例６に記載した方法に より還元して、アＩＪ　Ｊし３−アリルオキシカルボニル−２−アミノベンゾエ ートが得られた。 前記のアミンを１例１に記載した方法を用いて（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチ オ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、ア リル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記のアミンを用い 、かつジクロロメタン中のジエチルエーテル（０〜２０％）の勾配を用いる中圧 クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボ ニル−２−（２，６−ジアリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）−ピロ リジン−４−イルチオアセテートが得られた。 前記のチオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に ′￥ｌｌＩｗｉせずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方 法を用％Ｘて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）’−６−（Ｌ−”ヒドロキシ エチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カ ルボキシレートと縮合して、アリル（ＩＲ’、５５，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’ 　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２，６−ジアリルオキシカ ルボニルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　５　１．２３　（ｄ、３Ｈ）；　１．３５　（ｄ、３ Ｈ）；　２．２７　（ｄｔ、ＩＨ）Ｈ２，７４（５重線、　１Ｂ）；　３．２４ 　（ｄｄ、　１Ｂ）；　３．３０　（ｔ、　ＬＨ）；　３．５５　（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）；　３．７０　（ｂｒ５ｇ線、　ＩＨ）；　４．１２−４．３０　（重なっ たｍ、　３Ｍ’）；　４．４７　（５ＬＨ）Ｈ４，５５−４，７５）Ｉｓ　（ｖ ｖｅ　ＦＡＲ）：　７２４　（ＭＷ）”；　７４６　（）ｌ　ｈ　Ｈａ）”。 例１５ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’、５）−２−（２−、（２−カルボ キシ−６−メドキシフエニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ トリウム塩を、例６に記載の方法を用いて、相当するアリル保護された化合物か ら製造した。 ＮＨＲδ１．１Ｂ　（ｄ、　６Ｈ）；　１．８２　（ｍ、部分的に不ｑｙ、　１ ）１）；　２．７４　（ｄｔ、　ＩＪＨ２，８６（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．２２ 　（ｄｄ、　１ｔｌ）；　３．４１　（５重線、　１Ｂ）ｉ　３．５６−３．７ ５　（重なった町２ＪＨ３，８４（ｓ、　３日）；　３．９９　（５重線、　Ｉ Ｒ）；　４．１７．４．１９　（ｔ　重ナツタｄｄ。 ２Ｈ）；　７゜２３　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．２９　（ｔ、　１８）；　７． ３５　（ｄｄ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（ｖｖｅ　ＦＡＪＩ）：　５２８　（ＨＨ）”、　（Ｎａ　塩）”；　５ ５０　（Ｎａ２塩ど。 出発物質を次のようにして製造した ３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載の方法を用いてアリル化した が、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−メトキシ−２−二トロ 安息香酸を使用して、アリル３−メトキシ−２−ニトロベンゾエートが得られた 。 ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）：　Ａ　３．９３　（ｓ、　３）１）Ｈ４，７９（ｄ
【、 　２８）；　５．２７−５．４３　（ｍ、　２Ｂ）；５−８７−６−０７　（ｍ ｌＩ！（）Ｈ７，２５（ｄｄ、ＩＨ）；　７．４９　（ｔｌＩＩ（）；　７．６ ２　（ｄｄｌＩＨ）’Ｈｓ　（ＣＩ）−２５５（ｔ（＋　Ｎ％ど。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル２−メチル−６ −ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還元して、アリル ２−アミノ−３−メトキシベンゾエートが得られた。 ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）：　６３−８６　（ｓ、３８）Ｈ４，７ａ　（ｄｔ、２Ｈ ）Ｈ５，２４−５，４３（ｍ、２）１）＋　５．６０（ｂｒ、　２Ｈ）；　５． ９６−６．１１　（ｍ、　ＩＨ）；　６．５７　（’＋　１）１）；　６．８５ 　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．５２@（ｄｄ。 ＩＨ）。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　２０８　（ＨＨ）”。 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（２ｓ。 ４３）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４３）−１−アリルオキシカルボニル−２− （２−アリルオキシカルボニル−６−メドキシフエニルカルパモイル）ピロリジ ン−４−イルチオアセテートが得られた。 ＮＯＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２，３２．２．３７　（ｓ　Ｉｌナツタｍ、　４Ｂ） ；　２．７１　（ｂｒ、　１）１）；　３．４０（ｄｄ、　ＩＦ＋）；　３．８ ７　Ｃｓ、　３に　３．９８　（，５重線、　ＩＨ）；　４．２２　（ｄｄ、　 １）１）；　４．５２　（ｂ秩@ｔ。 ＩＨ）；　４．６４　（ｄ、　２Ｆｌ）Ｂ　４．７７　（ｄｍ、　２Ｈ）；　５ ．２２　（ｂｒ、　２Ｈ）；　５．２４−５．４３．　（ｍA　２Ｈ）； ５．８７　（ｂｒ、　ＩＨ）；　５．９４−６．１３　（ｍ、　１Ｂ）；　７． ０８　（ｄｄ、　１８）；　７．２０　（ｔ＋　１８）；　V．４６ （ｄｄ、　ＩＨ）；　８．９０　（ｂｒ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（−ｖｖｅ　ＦＡＢ）：　４６３　（ＨＦＩど；　４８５　（Ｍ　＋　Ｎ ａ）”。 前記のチオアセテートを、脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更 に精製せずに、保護されたカルバペネムの精製に関する例１に記載の方法を用い て、アリｈｃＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート と縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（ １−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−メチル フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６１．２６　（ｄ、　３［＋）；　１．３６　（ｄ、 　３Ｈ）；　２．３２　（ｂｒ、　１ｔ（）；２．７７　（ｂ秩B ５．１７−５．４６　（ｌＩ、　６Ｈ）；　５．８０−６．０９　（ｍ、　３８ ）Ｈ７，０９（ｄ、　１）１）；　７．２１　（ｔ、　ＩＨj；　７．４７ （ｄ、　１）１）；　８．８５　（ｂｒ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６７０　（Ｍ）Ｉ）１；　６９２　（Ｍ　＋　Ｎ ａ）”。 例１６ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物がら、例６記載の方法を 用いて製造した。 ＩＥＩ）；　４．１２−４．２３　（重なった町２Ｅ）；　７．３７　（ｄｄ、 　ＩＨ）ｉ　８．１９　（ｄ、　ｚｏ）Ｈ８，９３（ｄ、　１１１）。 ルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボ特表千７−５０２２５８　 （２９） Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＥ戸５６６　（８Ｂ）”、　（Ｎａ塩どＨｓｓｓ　（Ｎａ ｚ　塩）＋。 出発物質を次のようにして製造した： ２−ニトロー４−トリフルオロメチル安息香酸を、例１に記載の方法を用いてア リル化したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに２−ニトロ−４ −トリフルオロメチル安息香酸を用いて、アリル２−ニトロ−４−トリフルオロ メチルベンゾエートが得＋（ｓ　（ＥＩ戸２７５　Ｍ”。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル２−メチル−６ −ニトロベンゾエートの還元に関する例６記載の方法により還元して、アリル２ −アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾエートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ４．８０　（ｄｔ、　２１（）；　５．２７−５．４ ５　（ｍ、　２Ｈ）；　５．６０　（ｂｒ、　２８）；５．９５−６．１１　（ ｍ＋　ＩＨ）；　６．Ｂ＆　（ｄｄ、　１８）；　６．９０　（ｂｒ　ｓ、　Ｉ Ｈ）；　８．００　（ｄ、　ＩＩ（j。 Ｈｓ　（（Ｊ）：　２４５　（Ｈ）ｌ）”。 前記のアミンを、例１記載の方法を用いて（２Ｓ。 ４３）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリ例１７ ニルー５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ オアセテートが得られた。 Ｎ）ＩＲ（ｃｏｃ１３）：δ２．２７．２．２９　（ｓ　重なったｍ、　４ｔｌ ）；　２．８０　（ｂｒ、　１Ｂ）；　３．５３（ｄｄ、　ＩＥＩ）Ｈ４，０５ （，５重線、　１１（）Ｈ４，２１（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．５３　（ｂｒ　ｔ 、　１Ｂ）；　４．６２　（ｂ秩B ２１１＋）Ｈ４，８５（ｄ、２Ｅ）；　５．２１　（ｂｒ、２日）；　５．３１ −５．４７　（ｍ、２Ｂ）Ｈ５，８９（ｂｒ、ＩＥＩ）；５．９５−６．１１　 （ｍ、　１Ｂ）；　７．３６　（ｄ、　１１１１）；　８．１９　（ｄ、　１１ １）Ｈ９，１０（ｄ、　ＩＥ）；　１P．６７　（ｓ。 ＩＨ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　５０１　（ｌ（Ｊ”；　５２３　（Ｈ＋　Ｎａ） ”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの精製に関する例１に記載の方法を用いて、 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮 合して、７’Ｊル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（＋−アリルオキシカルボニル−２＝（２−アリルオキシカル ボニル−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（＋−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ キシレートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．２３　（ｄ、　３Ｂ）ｉ　１．３６　（ｄ、　３ ）１）；　２．３０　（５重＠、　１）１）ｉ　２．７９（ｂｒ、　Ｉｌ＋）； 　３．２４　（ｄｄ、　ＩＢ）；　３．２９　（ｔ＋　１８）；　３．６０　（ ｄｄ、　ＩＨ）；　３．７９　（ｍ、@ＩＨ）Ｈ ＆、１８Ｊ、３１　（重なったｍ、　３Ｈ）；　４．６０　（ｍ、　６Ｈ）；　 ４．８２　（ｔ、　ＩＨ）；　５．０Ｂ−５，４８（ｍ、　６１（）；　５．７ ６−６．１０４ｍ、　３Ｂ）；　７．３６　（ｄ、　１）１）；　８．１Ｂ　（ ｄ　ＩＨ）；　９．１０　（ｄA　１８）； １１．７８　（ｓ、　１８）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　７０Ｂ　（聞）’；　７３０　（Ｍ　＋　Ｎａ） ”。 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（６−カルポキ シー２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６記載の方 法を用いて製造した。 ＮＨＲδ１．１Ｂ　（ｄ、　６）１）；　１．７７　（ｍ、　１１（）；　２． ２３　（ｓ、　３Ｈ）；　２．６７−２．８５　（重なったｍ、　２Ｈ）；　３ ．２２　（ｄｄ、　ｌＨ）；　３．３４−３．６８　（重なったｍ、　］ｌ）； 　３．９８　（５重線。 ＩＨ）、　４．１５−４．２２　（重なったｍ、　２Ｈ）Ｈ７，０７（ｄ、　Ｌ Ｈ）；　７．４１　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＪ戸５２Ｂ　（ＨＥど、　（Ｎａ　塩）　”　ｉ　５５０ 　（Ｎａ２　塩　）４゜出発物質を次のようにして製造した： ３−ヒドロキシー４−メチルー２−二トロ安息置数を、例１に記載の方法を用い てアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに３−ヒドロ キシ−４−メチル−２−二トロ安息香酸を用いて、アリル−３−アリルオキシ− ４−メチル−２−ニトロベンゾエートが得られた。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル２−メチル−６ −ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還元して、アリル ー３−アリルオキシ−２−アミノ−４−メチルベンゾエートが得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　Ａ　２−２７　（５１３Ｈ）ｉ　４−３３　（ｄｔ、 　２８）；　４．７７　（ｄｔ＋　２Ｂ）ｉ　５．２４−５|４８ （ｒａ、　４Ｈ）；　５．８８−６．１９　（ｍ　＋　ｂｒ、　４１１）；　６ ．４４　（ｄ、　ＩＨ）Ｂ　７．５Ｂ　（ｄ、　ＩＨ）、Ｍｓ　（（１戸２４７ 　（８日ど。 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて（２ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−アリルオキシカルボニル−２−（２ −アリルオキシ−６−アリルオキシカルボニル−３−メチルフェニルカルバモイ ル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ４．５５　（ｔ、　ＩＨ）Ｈ４，６３（ｄ、　２Ｈ）　４．７６　（ｄｔ、　２ Ｈ）；　５．１Ｂ−５，４２（ｍ、　６Ｈ）；　５．８Ｂ　iｂｒ。 １）＋１５．９３Ｊ、１２　（町２）り；　７．０７　（ｄ、　ＩＨ）；　７． ５６　（ｄ、　ＩＨ）；　９．１１　（ｓ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　５０：ｌ　（８８）”；　５２５　（Ｈ＋　Ｎａ ）”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮 合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−６ −アリルオキシカルボニル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４ −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３− カルボキシレートが得られた。 ＮＨＫ　（ＣｆＸ：１３）：　６１．２５　（ｄ、３）１）ｉ　ｌ−３６（ｄ＋ 　３Ｈ）Ｈ２−３４（ｓ　重なった　ｂｒ　ｍ。 ４Ｈ）；　２．７２　（ｂｒ、　ＩＨ）；　３．２４　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３ ．３２　（５重線、　１Ｂ）；　３．４６　（ｄｄ、　ＩＨjｉ ３．６７（５重線、　ＩＩ（）ｉ　４．１１−４．２９　（重なったｍ、　３Ｈ ）；　４．３２　（ｄ、　２Ｈ）；　４．５３（ｔ、　ＩＨ）；　４．６０−４ ．７８　（ｍ、　６Ｈ）；　５．１７−５．４５　（ｍ、　８Ｆｉ）Ｈ５，８５ −６，１０（ｍ、　４Ｂ）g７，０７ （ｄ、　１Ｂ）；　７．５Ｂ　（ｄ、　ＩＨ）；　９．１３　（ｂｒ　ｓ、　１ Ｂ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ戸　７１０　（ＨＲ）”；　７３２　（Ｈ＋　Ｎａ）” 。 例１８ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキ シ−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載の 方法を用いて製造したが、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ？＃液を触媒の溶解のためにゆるや かに加温した。 ＮＨＲ＆　１．１２　（ｄ、　３）１）；　１．１５　（ｄ、　３Ｈ）；　１． ７４　（ｍ、　ＩＨ）；　２．６５　（ｍ、　２８）；　３D１８　（ｄｄ。 ＩＨ）；　３．３：Ｌ３．６６　（重なった町３）１）、　３．９５　（５重線 、　１）１）；　４．０２　（ｔ、　１）りＨ４，１３（ｄｄ、　１）１）；　 ７．５Ｂ　（ｄ、　ＩＨ）；　８．６０　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ戸５７０１５７２　（）ｌ）Ｉ）”。 出発物質を次のようにして製造した： ３−クロロー４−ヒドロキシー５−二トロ安息香酸硫酸（８３％、２０ｍ１）を 水浴中で冷却し、がっ３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（４ｇ、２２ｍＭ） を撹拌導入した。１０分後に、硝酸（７０％、１゜４３ｍ１．２２ｍＭ）を注入 し、込１つ混合物をｏ’ｃで２時間撹拌した。氷上へ注入後に、固体を濾別し、 かつ水性エタノールがら再結晶させて、標題化合物が黄色結晶として得られた（ ２．１ｇ、４４％）。 ＮＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）＋　６８．１７　（ｄ、　１１（）ｉ　８．３５　（ ｄ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（−ｖｅ　ｒＡＢ）；　２１７／２１９　（ＨＨ）−。 アリル４−アリルオキシ−３−クロロ−５−二トロペンゾエート ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−二トロ安息香酸（２，５ｇ、１１．５ｍＭ） をＤＭＦ　（３０ｍ’ｌ　）中に溶かし、かつ無水に、ＣＯＩ　（６，３６ｇ、 ４１．３ｍ　Ｍ　）を撹拌しながら加えた。臭化アリル（２，９２ｍ１．３３． ７ｍＭ）を注入し、がっ混合物を１８時間、室温で撹拌した。′ａ刑を蒸発によ り除去し、残分を水で処理し、ｐＨを５．５に窮節し、かつ生成物°を酢酸エチ ル中に抽出した。集めた抽出物を、水性ＮａＨ，ＰＯ，、水、ブラインで洗浄し 、かつＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋上で乾燥させた。蒸発後の残分を、シリカ上で、石油／ ＥｔＯＡｃ　（１０：　１）の混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーにか けて、アリル３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸塩と僅少量の所 望のアリル４−アリルオキシ−３−クロロ−５−二トロペンゾエートとの混合物 が得られた。この混合物（１゜９５ｇ、約７．６ｍＭ）をアセトン（１５ｍｌ） 中に溶かし、かつ無水ＫｒＣＯ５（１，５７ｇ−１１，４ｍＭ）及び臭化アリル （１ｍｌ、１１．６ｍＭ）を加えた。混合物を２日間還流させ、冷却し、水中に 注ぎ、かつジクロロメタンで３回抽出した。集めた抽出物を、重炭酸ナトリウム の飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させ た。蒸発により、標題化合物が油状物として得られた（１．８８ｇ、８Ｍｓ　（ （１）　２９７／２９９　Ｍ”。 アリル４−アリルオキシ−５−アミノ−３−クロロベンゾエート 塩化第１スズ２水和物（７，１３ｇ、３１．６ｍＭ）を、エタノール（１０ｍｌ ）中でアルゴンブランケット下に還流加熱して、溶液が得られた。熱を除去し、 かつエタノール中の前記のニトロ化合物（１，８８ｇ、６．３ｍＭ）を注入した ０次いで、還流を３時間続け、混合物を冷却し、かつ溶剤を除去した。残分を酢 酸エチル中に溶かし、かつ８８０アンモニアで塩基性になるまで処理した。有機 相を沈殿したスズ塩がらデカンテーションし、かつスラリーを更なる溶剤を用い て同様に再抽出した０次いで、集めた有機相を、希釈したアンモニア、水及びブ ラインを用いて洗浄し、かつＭｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させた。ＩＢ発により、ア リ゛ル４−アリルオキシー５−アミノ−３−クロロベンゾエートが油状物として 得られた（１．３４ｇ、８０％）。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　２６Ｂ／２７０　（聞）“。 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造前記アミンを、例１に記載の方 法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− （２−アリルオキシ−５−アリルオキシカルボニル−３−クロロフェニルカルバ モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ７．８３　（ｄ、　ＩＪＩ）Ｈ８，９７（ｄ、　ＩＨ）；　９．１０　（ｂｒ、 　１）ｌ）。 Ｍｓ　（ｅｖｅ　ＦＡＢ）：　５２３１５２５　（Ｍ）ｌ）’；　５４５１５４ ７　（Ｍ　＋　Ｎａ）”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して相当するチオールにし、これを更に精製 せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、ア リル（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル −２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮合 して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−５ −アリルオキシカルボニル−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４ −イルチオ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３ −カルボキシレートが得られた。 ４．２０−４．２９　（ｄｄ　重なった　５重線　、　２Ｂ）Ｈ４，５１−４， ７２（＋ａ、　７Ｂ）Ｈ４，８０（ｄｔ。 ２Ｈ）；　５．１８−５．４５　（＋＋＋、　８Ｈ）Ｈ５，８２−６，１０（ｍ 、　４Ｒ）Ｂ　７．８３　（ｄ、　ＩＨ）；　８．９９　（пA　１８）ｉ ９．１０　（ｂｒ、　１）り。 Ｈｓ　（ｅｖｅ　ｒＡＢ）：　７３０／７３２　（８１１）”Ｈ７５２／７５４ 　（Ｈ＋　Ｎａ）”。 例１９ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナト リウム塩を、相当するアリル保護された化合物がら、例６記載の方法を用いて製 Ｍｓ　（ｅｖｅ　ＦＡＢ）：　５２８　（ＭＨどべＮａ　＃Ｌどｉ　５５０　（ ＭＨど、（Ｎａ２　塩）４゜出発物質を次のように製造した： ４−メトキシ−２−ニトロ安息置数を、例１に記載した方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息醤酸の代わりに４−メトキシ−２−二ト ロ安息昏酸を用いて、アリル４−メトキシ−２−ニトロベンゾエートが得られた 。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６戸＆　３．９１　（ｓ、　３Ｈ）；　４．７５　（ｄｔ 、　２１（）；　５．２４−５．４２　（ｍ、　２Ｈ）；　T．８７− ６．０７　（ｍ、ＩＦＩ）；　７．３２　（ｄｄ、ＩＥＩ）；　７．５６　（ｄ 、ＩＥ）７．９０　（ｄ、１ｆｌ）。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　２３８　（Ｍｌ！どｉ　２５５　（Ｈ＋　間すど。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−４−メトキシベンゾエ ートが得られた。 ＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　６３−７２　（ｓｒ　３Ｈ）Ｈ４−７０（ｄｔ＋　 ２１１）Ｂ　５−２１−５．３９　（ＩＪＩ、　２１１）；@５−９Ｌ− ６，１０（ｍ、　１Ｂ）Ｈ６，１４（ｄｄ、　ＩＢ）；　６．２８　（ｄ、　Ｉ ＩＩ）Ｂ　７．６６　（ｄ、玉）。 Ｈｓ　（（７戸２０８　（ＭＥ）”。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル（１００：Ｏ 〜８０　：　２０）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ 、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル− ５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテートが 得られた。 ＮＭＲ６２，１１（ｍ、　ＩＨ）；　２．２７　（ｓ、　３１（）；　２．８３ 　（５重線、　ＩＨ）ｉ　３．４５　（ｂｒ、　ｌ１ｌ）ｉ３．８５　（ｓ、　 ３Ｈ）；　４．０３　（ｔ、　１）１）；　４．１３　（ｄｄ、　ＩＨ）；　４ ．４２−４．６３　（ｂｒ　ｎ、　３ＨjＨ４，７９ （ｄ、　２８）Ｈ４，９５−５，４４（ｂｒ　＋　Ｉｎ、　４Ｈ）；　５．７０ −６．１３　（ｂｒ　４　ｍ、　２８）；　６ｊ５　（ｄｄA　１Ｂ）； ＬＯ２（ｄ、　ＩＦＩ）Ｈ８，２７（ｂｒ　ｓ、　１日）。 Ｍｓ　（ｅｖｅ　ＦＡＲ）：　４６３　（ＨＦＩ）”ｊ　４８５　（Ｍ　＋　Ｎ ａ）”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更に 精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて いて、アリル（ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−！ −メチルー２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレー トと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６８，８Ｒ。 ２’　Ｓ、４′５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオ キシカルボニル−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ シレートが得られた。 ＮＫＲ＆　１．１７　（ｄ、　６ｔｌ）Ｈ２，０Ｂ　（ｂｒ　Ｊ　１ｉｌ）Ｈ２ ，３６（ｂｒ　ｍ、　１ｌｌ）；　３．２６　（ｄｄ、　１a）７ ３．３９−３．５７　（町　２Ｂ）；　３．８５　（ｓ、３１１）；　３．９６ −４．０６　（ｓ、２１１）Ｈ４，１３（ｄｌ、ｌ１１）七@４．２７ （ｄｄ、　１ｉｌ）ｉ　４．３ｇ−４，８１（重なりだ　園、　７Ｂ）ｉ　４． ９５−５．４２　（重なった町６Ｈ）；５．６Ｂ−６，０９（＋ａ、　３Ｅｌ） ３６．７６　（ｄｄ、　１日）；’　７．９９　（ｄ、　１Ｂ）；　８．２７　 （ｂｒ　ｓ、　１Ｂj。 ＨＢ　（＋ｖｅ九１戸６７０　（８Ｂ）”Ｈ６９２（Ｈ＋　ｌ４１）”。 例２０ （ＩＲ，５５，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ’）　−２−（２−（２−カル ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルボモイル）−ピロリジン−４−イルチオ） −６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６記載の方法を用 いて製造した。 ＮＭ１’＋６１．１７　（ｄ、　６Ｂ）；　１．８１　（＋ａ、　ＩＨ）；　２ ．５６−２．１１１３　（重なったｍ、　２Ｈ）；　３．２P （ｄｄ、　１Ｂ）；３．４１　（５重線、　ＩＨ）；　３．５６　（ｄｄ、　Ｉ Ｉ＋）；　３．７０　（ｔ、　ＩＨ）；　３．９８（５重綿、　１８）Ｈ４，１ ０（ｔ＋　１）１）；　４．１７　（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．９２　（ｄｄ、　 ＩＨ）；　７．４３　（ｄ。 １ｕ）Ｈ８，３７（ｄ、　ＬＨ）。 出発物質を次のようにして製造した： ５−ヒドロキシー２−二トロ安息香酸を、例１に記載の方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息’ｔ＊の代わりに５−ヒドロキシ−２− 二トロ安息香酸を用いて、アリル５−アリルオキシ−２−二トロ安息香酸塩が得 られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　＆　４．７８　（ｔ、　４８）；　５．２７−５ ．４８　（ｍ、　４ｔｌ）Ｈ５，９１−６，１３（ｓ、　２l）； ７．２９　（ａ、　２１）ＨＬｉ２　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（ＣＩ）’　２６４　（８Ｂ）”；　２８１　（Ｍ　＋　Ｎ１４４ど。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−二トロペンゾエートの還元に関す る例６に記載の方法により還元して、アリル５−アリルオキシ−２−アミノベン ゾエートが得られた。 Ｎ朋（ＤＭＳＯ−ｄｄ）＋　＆　４−４５　（ｄｔ＋　２Ｈ）Ｈ（４−７６（ｄ ｔ＊　２８）；　５−ＸＢ−５−４３（ａ＋、　４１１）；５．９２−６．１２ 　（＋ａ、２１１１）Ｈ６，３１（ｂｒ　ｓ、２１１）Ｂ　６．７７　（ｄ、１ ｆｌ）Ｂ　７．０３　（ｄｄ、１１１）堰@７．２４ （ｄ、　１ｌｌ）。 Ｈｓ　（Ｃ１戸２３３　（ＨＦＩ）”。 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカル、ボニル−２−カルボキシピ ロリジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代 わりに前記のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル（１００・ ０〜９０：ｌＯ）の易配を用　゛いるクロマトグラフィーによりＵ製して、（２ Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシ−２−アリ ルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー トが得られた。 前記チオアセテートを、脱アセチル化し、相当するチオールにし、これを更に精 製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、 アリル（、ｌＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ チル−２−ジフェニルホスホリルオキシ力ルパベネム−３−カルボキシレートと 縮合して、アリ／ｌ、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ。 ４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシ−２ −アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレ ートが得られた。 ＮＭＲδ１．１７　（２ｘ　ｄ、　６）１）；　２．０７　（ｍ、　ＩＨ）；　 ２．８４　（ｍ、　ＩＨ）；　３．２４　（ｄｄ、　ＩＨ）G　３．４８ （重ナッたｍ、　２Ｈ）；　４．０１　（ｌす、たｍ、　２Ｈ）Ｈ４，１３（ｄ ｄ、　１）１）Ｈ４，２７（ｄｄ。 １）１）；　４ｊ２Ｊ、８２　（ｍ、　９Ｈ）；　４．９８−５．４６　（ｍ、 　ＢＨ）；　５．７０−５．８５　（ｍ、　ＩＨ）；　５．X５−６．１２ （ｍ、　３Ｊｌ）；　７．２６　（ｄｄ、　１）１）；　７．５０　（ｄ、　１ ）１）；　８．４６　（ｂｒ、　１）１）Ｍｓ　（４ｖｅ　ＦＡＢ）：　６９６ 　（ｌ（Ｈ）”；　７１Ｂ　（Ｈ＋　Ｎａ）”。 例２】 （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ、）−２−（２−（２−カルボ キシ−４，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載の方法 を用いて製造した。 ＮＭＲ＆　１．１５　（ｄ、　３［１）；　１．１８　（ｄ、　３Ｂ）Ｈ１，７ Ｂ　（ｍ、　１Ｍ）Ｂ　２．６９　（ｍ、　１［１）；　３D１９　（ｄｄ。 １ｔｌ）Ｈ３，４０（５重線、　ＩＢ）；　３．４５−３．６３　（重なった＋ ＋＋、　３ｔｌ）ｉ　３−．７６　（ｓ、　３１１）；３−８１（ｓ＋　３Ｈ） ；　３．９７　（ｑｕｉｎｔｅｔ　ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ　ｍ、　２Ｈ）；　 ４．０５　（ｄｄ、　ＩＩり；　７D５０　（ｓ。 ＩＲ）Ｈ８，３Ｂ　（ｓ、　１Ｂ）。 Ｍｓ　（−Ｖｅ　ＦＡＢ戸５３４　（Ｍ−Ｈ）−。 出発物質を次のようにして製造した： ４．５−ジメトキシ−２−ニトロ安息置数を、例１記載の方法を用いてアリル化 したが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに４，５−ジメトキシ− ２−二トロ安息香酸を用いて、アリル４，５−ジメトキシ−２−二トロペンゾエ ートが得られた。 Ｍｓ　（ＣＩ戸２６Ｂ　（Ｆｌ＋（）”ｉ　２８５　（Ｍ　＋　８Ｈ４）ｊ前記 ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−二トロペンゾエートの還元に関する例 ６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾ エートが得られた。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　６３．８３　（ｓ、３）１）；　３．８フ　（ｓ 、３Ｈ）；　４．７８　（ｄｔ、２Ｈ）；　５．２＆−５，S３ （ｍ、　２Ｈ）；　５．５０　（ｂｒ、　ＩＨ）；　５．９５−６．１４（ｍ、 　ＩＨ）；　６．２１　（ｓ、　ＩＨ）；　７．３５　（ｓA　１）１） Ｍｓ　（ＣＩ）：　２３Ｂ　（）Ｉ）り’。 前記のアミンを１例１記載の方法を用いて、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用い、かつヘキサン：酢酸エチル２：１〜２：３の勾配を用い るクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカル ボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４，５−ジメトキシフェニルカル バモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ＮＨＲ＆　２．２４　（ｍ、　１１１）Ｈ２，２９（Ｓ、　３Ｂ）；　２．８１ 　（ｂｒ、　ＩＨ）Ｈ３，５２（ｄｄ、　ＬＭ）；　３．８X （ｓ、　３Ｅｌ）；　３．９７　（ｓ＋　３８）Ｈ４，０６（５重職、　１Ｂ） ；　４．２１　（ａ、　１ｔｌ）Ｈ４，４５−４，７０（ｂ■ ｅｒ、　３Ｈ）；　４．８０　（ｄ、　２Ｈ）；　５．０５−５．４６　（ｂｒ ◆ｍ、　４Ｈ）６５．７０−６．１４　（ｂ【＋　ｒａ、　QＨ）； ７．５０　Ｃｓ、　１）り；　８−４８　（ｓ、　ＩＨ）；　１１．６９　（ｓ 、　ＩＲ）。 Ｍｓ　（ｓｖｅ　ＦＡＲ）：　４９３　（Ｍ）Ｉ）”；　５１５　（Ｈ＊　Ｈａ ）”。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更 にｆＩＩＩＷせずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法 を用いて、アリル（ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル） −１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシ レートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）− ２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４， ５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（Ｌ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得ら れた。 Ｍｓ　（ｓｖｅ　ＦＡＢ）：　７００　（８８）”；　７２２　（Ｍ　＋　Ｎａ ）”。 例２２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、ＳＲ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナト リウム塩を、相当するアリル保護された化合物がら、例６に記載した方法を用い て製造したが、生成物の精製のためにジエチルエーテルを必要とした。 Ｎ慇＆　Ｌｉ２　（ｄ、　３Ｂ）ｉ　１．１９　（ｄ、　３Ｈ）ｉ　１．Ｂ４　 （町部分的に不明瞭、　１ｉｌ）ｉ　２．７Ｂ　（町１ｏ）Ｈ２，９０（ｄｄ、 　１ｌｌ）ｉ　３．２１　（ｄｄ、　１ａ）Ｈ３，４２（５重線、　１ｔｌ）ｉ 　３．５Ｂ　（ｄｄ、　ＩＨ）ｉ３．７５　（５重線、　１Ｂ）；　４．００　 （５重線、　１Ｂ）；　４．１７　（ａ＋、　２Ｂ）Ｈ７−２２（６京線。 ＬＨ）；　７．７１　（ｄｄ、　ＩＲ）−８，５５（ｄｄ、　１Ｂ）。 出発物質を次のようにして製造した・ ５−フルオロ−２−二トロ安息香酸を１例１に記載した方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息置数の代わりに５−フルオロ−２−二ト ロ安息書酸を用い、かつ粗生成物をシリカ上で、ヘキサン／酢酸エチル（１００ ：Ｏ〜２０：８０）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、アリル ５−フルオロ−２−ニトロベンゾエートが得られた。 Ｍｓ　（ｃｒ）　：　２４３　（Ｍ　＋　ＮＨ４）”−前記二トロ化合物を、ア リル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法を用 いて還元して、アリル２−アミノ−５−フルオロベンゾエートが得られた。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　１９６　（ＭＦＩ）　。 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−カルボキシピ ロリジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代 わりに前記アミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル（ｔｏｏ：ｏ 〜９０：１０）の勾配を用いるクロマトグラフィーによりｆｌｕ製して、（２８ ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル− ４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得 られた。 ＮＨＲ（ＤＨ５Ｏ−ｄ６）：　＆　２．０３　（ＩＩＩ、ＩＥＩＩ　２．２９　 Ｃｓ、３Ｈ）Ｂ　２．７９　（ｍ、１日）；　３．３９　（ｂ■B ＩＥ＋）；　３．９５−４．１２　（重なったｒｎ、　２ＦＩ）Ｂ　４．４７　 （ｂｒ、　ＩＩＩ）；　４．５Ｂ　（ｂｒ、　２Ｂ）；　４D８１ （ｄｔ＋　２８）Ｈ５，００−５，２５（ｂｒ　ｍ、　２ＦＩ）ｉ　５．１９− ５．４６　（ｍ、２ｔｌ）；　５−８８　（ｂｔｌＩＬり；@５．９５− 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更に 精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて 、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ チル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと 縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’　５）−２−（１− アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−フルオロフ ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（■−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。 例２３ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−フルオロフェニルヵルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６− （ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナト リウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６記載の方法を用いて製 Ｍｓ　（◆ｖｅ　ＦＡＢ）＋　５１６　（ＨＥＩ）”、　（Ｎａ塩）”Ｈ５３Ｂ 　（Ｎａｚ塩ど。 出発物質を、次のようにして製造した。 ４−フルオロ−２−二トロ安息Ｖ酸を、例１に記載した方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息ｔｍの代わりに４−フルオロ−２−二ト ロ安息醤酸を用いて、アリル４−フルオロ−２−二トロペンゾエートが得られた 。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）：　＆　４−７８　（ｍ＋　２日）；　５．２６−５ ．４４　（＋ａ、　２Ｂ）；　５．８７−６．０９　（ｍ、@１１１１）； ７．７２　（ｍ、　ＩＨ）；　７．９Ｂ−８，１２（＋＋＋、　２Ｂ）。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　２２５　Ｈ’Ｈ２４３（Ｈ（１間ｚ）”。 前記ニトロ化合物を、アリル−２−メチル−６−二トロペンゾエートの還元に関 する例６に記載の方法により還元して、アリル２−アミノ−４−フルオロベンゾ エートが得られた。 ＮＨＲ（ＤＨ５ＯＪ　、ｓ　）　：　６４−７４　（ｄ　ｔ　、２Ｂ　）　；　 ５−２２−５−４３　（ｍ　Ｔ　２）１　）；　５．９５Ｊ@−１４（ｍ　＋　 １　）！　）　６ ６．３７　（６重＠、　ＩＩ（）；　６．５３　（ｄｄ、　ＩＨ）；　６．８５ 　（ｂｒ、　ＩＨ）；　７．８０　（ｄｄ、　１）り。 Ｍｓ　（ＣＩ）：　１９６　（ＭＷ）＋。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボオキシピ ロリジンと縮合したが、３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに 前記アミンを使用し、がっジクロロメタン／ジ薔チルエーテル（１００：０〜９ ０：１０＞ｆ）勾配を用イルクロマトグラフィーにより精製して、（’２Ｓ、４ Ｓ”）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５ −フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得ら れた。 （ｄｔ、　２１（）；　４．９５−５．２５　（ｂｒ　ｍ、　２Ｈ）；　５．２ ７−５．４６　（ｍ、　２）１）；　５．８５　（ｂｒ、　hＨ）；　５．９５ − ６．１６　（＋ｏ、　１［１）；　７．０Ｂ　（５重線、　１Ｂ）；　８．１２ 　（ｄｄ、　１Ｂ）；　８．３６　（ｂｒ　ｄ、　ＩＥＩ）G　１１．４５ 前記チオアセテートを、゛脱アセチル化して相当するチオールにし、これを、更 に精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用い て、アリル（ＩＲ，ＳＲ’、６Ｓ、８Ｒ）　−６−（＋−ヒドロキシエチル）− １−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキンレ ートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４′　５）−２− （１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−フル オロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ−６−（１−ヒドロキシ エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。 Ｎ）ＩＲ＆１．１７（ｄ、３１１）；１．１Ｂ（ｄ、３Ｈ）ｉ２．１１（ｄｔ、 １Ｂ）；２．８７（町１日）ｉ３．２７（ｄｄ、　１日）；　３．４１−３．５ ８　（ＩＩ、　２［１）Ｈ４，０１（５重線　、　２Ｂ）ｉ　４．１３　（ｄｄ 、　ｌｌ１）ｉ　４D２８ （ｄｄ、　１ｌｌ）ｉ　４．３５Ｊ、８５　（’Ｉｔなったｍ、　７Ｆｉ）；４ ．９５−５．４５　（ｍ、　６Ｂ）；　５．６０−５．８３（Ｉｌｌ、　１Ｂ） ；　５．９４−６．１１　（ｍ＋　２日）ｉ　７．０２　（６重線、１■）Ｈ８ ，１３（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．４５　iｂｒ ｄ、　１Ｂ）。 Ｍｓ　（４ｖｅ　ＦＡＢ）：　６５Ｂ　（ＨＨ）”；　６８０　（Ｍ　＋　Ｎａ ）”。 例２４ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキ シ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ ン酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例１に記載し た方法を用いて製造したが、沈殿した粗製酸を水性重炭酸ナトリウム中への溶解 によりナトリウム塩に変え、かつＣＨ，Ｐ２ＯｐＨｊ脂上でのクロマトグラフィ ーにより精製した。 ＮＭＲ（回転異性体の混合物）　６１．０６　（ｄ、　３Ｈ）、　１．１５　（ ｄ、　３１１）、　１．５２−１．６９　（町１Ｂ）；　２．０５　（ｍ、　０ ．５８）；　２．１９　（ｍ、　０．５１１）；　３．０４　（ｍ、　１８）； 　３．１５．３．１６　（Qｘ　ｓ。 重な、りｍ、　５Ｈ）：　３．３８　（ｍ、　１）Ｉ）；　３．６７　（ｍ、　 １）１）；　３．８４　（ｔ＋　０．５）１）；　３．９７（５重綿、１１（） ；４．０１（＋、０．５１（）；４．１２（ｄｄ、１）１）；７．３７（ｔ、Ｉ Ｈ）；７．４Ｂ（ｍ。 ＩＨ）ｉ　７．６２　（ｄ、　１Ｂ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＪＩ）：　５２Ｂ　（ＭＥ）”、　（Ｎａ塩ビ；　５５０ 　（Ｎａｚ塩）“。 出発物質を次のようにして製造した アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート（７ｇ、３０ｍＭ）をトリエ チルオルトホルメート（７０ｍ　ｌ　）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１０滴 ）で処理し、かつ５時間還流加熱した。溶剤を蒸発により除去し、かっ残油をエ タノール（７０ｍｌ）中に溶かし、かつ氷酢酸（８，５９ｍ１．１５０ｍＭ）で 、次いで数回に分けたシアノホウ水素化ナトリウム（９゜４３　ｇ、１５０ｍＭ ）で処理した０次いで一１混合物を室温で、アルゴンのブランケット下に１８時 間撹拌させた。ａ剤を除去し、かっ残分を水（５０ｍｌ）で処理し、かつジエチ ルエーテル中に抽出した。集めた抽出物を、水及びプラインを用いて洗浄し、Ｍ 　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥させた。′ａ剤の除去後に、残分をシリカ上で、ジクロ ロメタン／酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の勾配を用いて溶離するクロマ トグラフィーにより精製して、アリル３−アリルオキシ−４−メチルアミノベン ゾエート（３，０８ｇ、４１％）が得られた。 ＮＭＲ（ｃｏｃｉ３）＋　δ２．９２　（ｓ、　３）１）巨、６０　（ｄｔ、　 ２Ｂ）；　４．７７　（ｄｔ、　２Ｈ）；　４．８２　（ｂ秩B １！り；　５．２１−５．４７　（ｍ、　４Ｈ）；　５．９４−６．１８　（ｍ 、　２Ｅ＋）；　６．５３　（ｄ、　１［１）；　７．４２@（ｄ、　１１（） ； ７．６８　（ｄｄ、　ＬＨ）。 Ｈｓ　（ＣＩ）：　２４７　（ｌ（ｔ（）”。 前記アミンを１例１に記載の方法を用いて（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシー４−アミノベンゾエートの代わ りに前記アミンを用いて、（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２− （２−アリルオキシ−４−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチルフェニルカルバ モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ＮＭＲ（１１転ＩＨ８体）ｔ１合物、　ＣＤＣｌ５）ｊ　６１．８８　（ｂｒ　 ｔａ、　１８）；　２．２１　（ａ、　１Ｍ）；　２．２９Ｃｓ、　３Ｍ）；　 ３．２０．３．２２　（２ｘ　Ｓ、　３８）；　３．３９　（ｔ、　ＬＨ）；　 ３．７４　（ｂｒ　ｍ、　１）１）；　R．９９ （ｄｄ、　ＬＨ）Ｈ４，２８（ｔ＋　ＩＦＴ）Ｈ４，６０（ｍ、　４１）；　４ ．８５　（ｄ、　２８）；　５．１７−５．４７　（ｍ、　U）１）； ５．８２−６．１５　（ｍ、　３Ｂ）；　７．５９−７．７７　（ｍ、　３）１ ）。 Ｍｓ　（＊ｖｅ　ＦＡＲ）：　５０３　（ＭＦＩ）”。 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更に 精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載した方法を用い て、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート と縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（ １−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−４−アリルオキシカル ボニル−Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが 得られた。 ＮＭＲ（回転異性体の混合物　、ＣＤＣ１３）＋　６１．１８　（ｍ１３ｔｌ） ｉ　１−３２　（ｄ、３Ｈ）ｉ　１１−９６（、ＩＨ）；　２．１１　（ｍ、　 １）１）Ｈ３，２０，３，２２（２ｘ　ｓ、　３Ｂ）；　３．２７−３．４９　 （ｍ、　３）１）；　R．９：１ （ｏ、　１Ｂ）Ｈ４，１６−／１．３０　（ｍ、　４Ｈ）Ｈ４，５７−４，８６ （ｍ、　８１１）；　５．１９−５．４９　（ｍ、　８Ｈ）G　５．８４− ６．１４　（町４Ｈ）；　７．６１　（ｄ、　１Ｂ）ｉ　７．６７　（ｄ、　１ ｌｌ）ｉ　７．７＆　（ｄｄ、　１）１）。 Ｍｓ　（＋ｖ＠ＦＡＲ）：　７１０　（Ｍ）Ｉ）”；　７３２　（Ｍ　＋　）ｂ ）”。 例２５ （ＩＲ，５８，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−４−イ ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル ボン酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記載 した方法を用いて製造した。 ＮＭＲδ１．１１　（ｄ、　３Ｈ）；　１．１３　（ｄ、　３Ｂ）Ｈ１，７２（ ＋ａ、部分的に不明瞭、　１Ｍ）ｉ　２．５０−２．７２　（ｍ、　２Ｈ）；　 ３．１Ｂ　（ｄｄ、　１８）；　３．３Ｂ　（＠、　１ｆｌ）Ｈ３，５０（ｍ、 　１Ｍ）６３．６０　（ａ、舶■ 的に不明瞭、　１）Ｉ）ｉ　３．９５　（５重線、　１Ｂ）；ｊ、０４　（ｔ、 　ｔｏ）ｉ　４．１４　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．３７（ｄ、　ＩＨ）；　８． ２０　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＲ）：　５７０１５７２　（８８）”；　５９２１５９４ 　（Ｈ＋　Ｎａ）”。 出発物質を次のようにして製造した： ５−クロロー２−ヒドロキシー３−ニトロ安息香酸を、例１に記載の方法を用い てアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息置数の代わりに５−クロロ −２−ヒドロキシ−３−二トロ安息香酸を用いて、アリル２−アリルオキシ−５ −クロロ−３−二トロペンゾエートが得られた。 Ｍｓ　（ＣＩ戸２９８／３００　（ＭＥ）”。 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以外、アリル２−メチル−６ −二トロペンゾエートノ還元に関する例６に記載の方法により還元して、アリル ２−アリルオキシ−３−アミノ−５−クロロベンゾエートが得られた。 ５ＫＲ（ＣＤＣｌ３）：　＆　３−９５　（ｂｒ、　２Ｂ）ｉ　４−４５　（ｄ ｔ＋　２８）ｉ　４−８０　（ｄｔ＋　２！ｌ）＋　５−２S−５−４７ （＋ｎ、　４Ｆ＋）慕５．９３−６．２０　（ｍ、　２Ｈ）；　６．８Ｂ　（ｄ 、　１［１）；　７．１７　（ｄ、　ｉｌ＋）。 Ｍｓ　（ＣＩ）二　２６Ｂ／２７０　（Ｍ［ｌ）”。 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（２ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ リジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わ りに前記のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル（１００：Ｏ 〜９５：５）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、（２３，４８ ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−３−アリルオキシ カルボニル−５−クロロ・）工二ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア セテートが得られた。 ４．６３　（ｄ、　２１（）；　４．８２　（ｄ、　２１（）；　５．２１−５ ．４９　（ｍ、　６Ｂ）Ｈ５，８２−６，Ｊ８　（ｍ、　３j１）；　７．５Ｂ （ｄ、　１１（）；　８．６８　（ｄ、　ＩＨ）；　９．０７　（ｂｒ、　１Ｎ ）。 Ｍｓ　（４ｖｅ　ＦＡＲ）・５２３１５２５　（Ｍｌ（）’；　５４５１５４７ 　（Ｍ　４　Ｎａ）”。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを、更 に精製せずに、保護されたカルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用い て、アリル（ＩＪ　５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１− メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート と縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、−４’　５）−２− （１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−３−アリルオキシカ ルバモイル−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー トが８．６８　（ｄ、　ＬＨ）；　Ｂ、９５　（ｂｒ、　１１１１）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）！　７３０／７：１２　（Ｍｌ（）’；　７５２／７ ５４　（Ｍ　＋　Ｎａ）”。 例２６ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキ シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ トリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例１記載の方法を用いて 製造するが、水性重炭酸ナトリウム中への肩解により粗製酸をナトリウム塩に変 え、かっＣＨ２０Ｐ樹脂上でのクロマトグラフィーにより精製した。 （ｔ、　１Ｍ）；　６．７６　（ｔ、　１Ｍ）；　７．６１　（ｄｄ、　１Ｂ） ；　８．１１　（ｄｄ、　１Ｂ）。 Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　５１＆　（ＭＨ）”；　５３６　（Ｈ＋　Ｎａど 。 出発物質を次のようにして製造した： ２−ヒドロキシー３−二トロ安息醤酸を、例１ピ記載の方法を用いてアリル化し たが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに２−ヒドロキシ−３−二 トロ安息置数を用いて、アリル２−アリルオキシ−３−ニトロベンゾエートが得 られた。 Ｈｓ　（（Ｊ）：２６４　（ＭＨど。 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元に関す る例６記載の方法により還元したが、溶剤は酢酸エチルであり、かつ粗生成物を シリカ上で、ヘキサン　酢酸エチル６．１を用いて溶離するクロマトグラフィー によりＮ製して、アリル２−アリルオキシ−３−アミノベンゾエートが得られた 。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ３．８４　（ｂｒ、　２Ｂ）ｊ　４．４７　（ｄｔ、 　２８）；　４．８０　（ｄｔ、　２Ｅ）、；　５．２３−T．４５ （町／、）ｌ）ｉ　５．９６−６．２１　（町２ｔｌ）；　６．８９．　（ｄｄ 、　１Ｂ）；　６．９１　（ｔ＋　１）１）；　７．２１　iｄｄ、　１）Ｉ） 。 Ｘｓ　（ＣＩ）：　２３４　（８８）”。 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（２Ｓ。 ４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−カルボキシピ ロリジンと縮合したが、アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代 わりに酊記アミンを用い、ヘキサン、酢酸エチル（３：１〜２．１）の勾３を用 いるクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ、４Ｓ）　−１−アリルオキシ カルボニル−２二（２−アリルオ褌シー３−アリルオキシカルボニルフェニルカ ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ４．８２　（ｄｔ、　２Ｈ）Ｈ５，１９−５，４８（ｍ、　６Ｈ）；　５．８１ −６．２０　（ｍ、　３Ｈ）Ｂ　７．１７　（ｔ、　１Ｍ）G　７．６１ （ｄｄ、　ＩＨ）；　８．６０　（ｄｄ、　ＬＨ）；　８．９３　（ｂｒ、　１ Ｍ）。 Ｈｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　４８９　（ＭＷ）”；　５１１　（Ｈ＋　Ｎａ） ”。 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当するチオールにし、これを更に 精製せずに、例１に記載の方法を用いて、アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）＝１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ カルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ。 ８Ｒ，２’　３．４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２− アリルオキシ−３−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム− ３−カルボキシレートが得られＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　６１．２４　（ｄ、　 ３Ｈ）；　１．３５　（ｄ、　３Ｂ）Ｂ　２．４４　（ｂｒ、　１Ｂ）Ｈ２，７ ２（ｂｒ。 １）１）ｉ　３．２４　（ｄｄ　重なったｍ、　２ｔｌ）Ｈ３，４２（ｄｄ、　 ＩＢ）；　３．７Ｂ　（５３線、　１８）ｉ４．０８Ｊ、３１　（重なったｍ、 　３ＥＩ）Ｂ　４．４３−４．６８　（重なった町７Ｈ）；　４．８１　（ｄｔ 。 ２＋ＩＩ）Ｂ　５．１７−５．４６　（ｍ、　８日）；　５．８０−６．１７　 （ｍ、　４Ｂ）；　７．１７　（ｔ＋　Ｌａ）ｉ　７．６１@（ｄｄ、　１Ｂ） ； ８．６０　（ｄｄ、　１Ｂ）Ｈ８，８４（ｂｒ、　１Ｂ）。 Ｈｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）＋　６９６　（Ｈ［ｌ）”；　７１Ｂ　（Ｍ　＋　Ｎ ａ）”。 例２７ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２＝（２−（４−カルボ キシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二 ナトリウム塩 ＤＭＦ（１２８部、４人篩上で乾燥させた）中のアリル（ＩＲ１５３，６３，８ Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−ア リルオキシ−４−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモ、イル）ピロリジン −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム− ３−カルボキシレート（２０部）の溶液を、２．２−ジメチル−１，３−ジオキ サン−４，６−ジオン（３３゜２部）に加え、これを水浴中で冷却し、かつ溶液 をアルゴンを用いて、１０分間浄化した１次いで、蒸留したＴＨＦ　（６０部） 中に溶かしたテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３，３部）を 迅速に加え、その際、僅かに発熱した０反応を、光から保護し、かり室温で１． ５時間撹拌し、その際、反応をｈｐｌｃにより測定した。蒸留したＴＨＦ　（４ ５部）中のナトリウム２−エチルヘキサノエート（９，６部）Ｆ（５８５部）、 次いでＴＨＦ（６２０耶）の更なる添加により希釈した。粗製の固体二ナトリウ ム塩沈殿物を濾過し、洗浄し、かつ乾燥させた。 粗製固体ナトリウム塩を、室温で３０分間撹拌しながら、メタノール（１１００ 部、ｈｐｌｃ評価）中に溶かし、蒸留水（２部）を加え、かつ溶液を濾過した。 生成物を、ジエチルエーテル（１８００部）の少しずつの添加により再沈殿させ た。３０分後に、沈殿物を濾過し、かつ２回分のジエチルエーテル（各１４０部 ）を用いて洗浄し、かつ乾燥させて、精製した二ナトリウム塩（１４部）が得ら れた。 前記ナトリウム塩を４回分に分けた（各３．５部）。 １回分を、重炭酸ナトリウム（１，７部）で処理し、かつ超音波処理により蒸留 水（１００部）中に迅速に溶かした。溶液を濾過し、かつフィルターを蒸留水（ ２５部を２回分）で洗浄した。集めた濾液及び洗浄液を、即座に、ダイヤイオン （Ｄｉａｉｏｎ）　ＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ樹脂（蒸留水中で１０００部にした）の カラムに供給した。カラムを、蒸留水を用いて溶離した。純粋生成物を含有する フラクションを集め、かつ凍結乾燥させた。 第２回分を、純粋でない中間体フラクション中に溶かし、かつ同じカラム上で前 記のようにしてカラム処理した。これを第３及び第４回分についても繰り返した 。 二ナトリウム塩三水和物としての、凍結乾燥した生成物の集めた収量は、７部で あった。 ＮＭＲは、例１の生成物と一敗した。 特表千７−５０２２５８　（３７） 出発物質を次のようにして製造した： アリル３−アリルオキシー４−アミノベンゾエートの製造 ３−ヒドロキシ−４−二トロ安息瞥ＩＩ（６，５部）、無水炭酸カリウム（１４ 部）及び臭化アリル（１０゜８部）をＤＭＦ（７０部）中で混合し、かつ６０℃ まで簡潔に加熱した０次いで、混合物を室温で１８時間撹拌し、シーライトを通 して濾過し、かつフィルター層をＤＭＦ（２５部）を用いて洗浄した。？ｌＦ剤 を蒸発により除去し、残分を水性重炭酸ナトリウム（１００部）中にもぐらせ、 かつ２回分の酢酸エチル（各４゜５部）を用いて抽出した。有機溶液を、水、ブ ライン及びＭｇ５Ｏ，上で乾燥させた。ｉ１Ｆ剤の除去後に、油状残分をシリカ 上で、先ずジクロロメタン：ヘキサン１゛１及び次いでジクロロメタンを用いて 溶離する、クロマトグラフィーにより精製した。相当するフラクションを集めて 、アリル３−アリルオキシ−４−二トロペンゾエート（８，８部、９４％）が得 られた。 塩化第１スズ（２２，６部）を、工業用のメチル化されたアルコール（７０部） で処理し、かつ６０℃まで加熱して溶解した。前記エステル（６，５部）を工業 用のメチル化されたアルコール（２，８部）中に溶かし、かつスズ塩の熱い溶液 中に、ゆるやかな還元（３０分）を保持するような比で注入した。最後に、混合 物を３時間還流加熱した。冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ酢酸エチル（１２５ 部）で処理し、水浴中で撹拌した。アンモニア（濃度０．８８０ｇ／ｍｌ、１５ 部）を注入し、その際、温度を２０℃より低く保ち、かつ最後に、室温で１時間 撹拌して、次いで濾過した。濾過したスズ塩を、２回分の酢酸エチル（各４５部 ）で洗浄し、有機溶剤を蒸発させた。油状残分を、シリカ上で、先ずジクロロメ タン、ヘキサン３：１、次いでｌ　１、最後にジクロロメタンで溶離する、クロ マトグラフィーにより精製した。相当するフラクションを集めて、アリル３−ア リルオキシ−４−アミノベンゾエート（４，２部、７３％）が得られた。 ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ− １−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジン（９，５部）及びアリ ル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート（８，１部）を、トルエン（８５ 部）中に溶かし、かつ水浴中で冷却した。２−エトキシ−１−エトキシカルボニ ル−１，２−ジヒドロキノリン（９，４部）を加え、かつ混合物を室温で１８時 間撹拌した。 水性２Ｍ塩酸、ブラインでの洗浄及びＭ　ｇ　Ｓ　Ｏｈ上で乾燥後に、溶剤を蒸 発させた。粗製物質を、シリカ上で、先ずジクロロメタンで、かつ次いでジクロ ロメタン・酢酸エチル９・１を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。相当するフラクションを集めて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチル チオ−１−アリルオキシ−カルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２ −アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン（１２，５部、７４％）が得 られた。 保護されたカルバペネムの製造 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート（１ ５，８部）の溶液を、乾燥アセトニトリル（４０部）中に溶かし、溶液にアルゴ ンを泡入することにより脱気し、かつ−１９℃まで冷却した。Ｎ、Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（３，７５部）を加え、次いで、アセトニトリル（４０部） 中の（２Ｓ、４Ｓ）　−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシ カルボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ オール（１２，８部、例１により製造）の溶液を加え、その際、温度を−１２℃ に保った。最後に、混合物を一１９℃で１８時間撹拌し、次いで溶剤を除去した 。粗生成物を、ジクロロメタン、酢酸エチルトｌで溶離するＨＰＬＣ（１５〜２ ０μシリカ、３０ＸＩＯｃｍカートリッジ２個）により精製した。相当するフラ クションを集めて、アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）− ２−（ｌ−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニルー２− アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル−チオ）　−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（１ ２部、５９％）が得られた。 各前記中間体のＮＭＲは１例１の相当する中間体のＮＭＲと一致した。 例２８ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−ニトロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ ］−］ヒドロキシエチルー１−メチルカルバペネム３−カルボン酸、二ナトリウ ム塩 ジクロロメタン（５ｍ　ｌ　）中のアリル（ＩＲ，５Ｓ。 ６、Ｓ、８Ｒ，２’　８．４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２ −（２−カルボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ キシレート（２６２ｍｇ、０．４０　ｍ　Ｍ　）の溶液に、テ）−ラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２０ｍＭ）及びＮ−メチル アラニン（１７６μ＋、１．６３ｍＭ）を加えた。溶液を室温で２０分間撹拌し た０反応混合物を水（３ｘ５ｍ・１）で抽出し、かつ集めた水相を重炭酸ナトリ ウム（１０２ｍｇ、１．２ｍＭ）で処理した。 逆相シリカ（ヌクレオシル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）ＣＩ　８．３゜５ｘ２０ｃｍ ）上で、水中のアセトニトリル（０〜６％）の勾配を用いる水相のクロマトグラ フィーにより、標題生成物（３４ｍｇ、１５％）が、凍結乾燥後に白色無定形粉 末として得られた。 Ｎ１（Ｒ（ＤｚＯ）：　６１．２５　（ｄ、　３Ｈ）ｉ　１．３５　（ｄ、　３ １（）；　２．０５　（ｄｄｄ、　１Ｍ）ｉ　２．８５　（ррпB １Ｍ）ｉ　３．０７　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３−３．５　（町１）１）ｉ　 ３．４７　（ｄｄ、　ＩＨ）ｉ　３．６　（ｄｄ、　１）１jｉ ｌ、８−３．９５　（ｍ、　１）Ｉ）ｊ　４．２５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　４． ２−４．３５（ｍ、　２１（）；　８．１　（ｓ、　２Ｍ）G　９．１５ （ｓ、　１）Ｉ）。 出発物質を次のようにして製造した。 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造ニジクロロメタン（１０ｍｌ） 中の（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルカルボニル−２−カルボキシピロリジン−４− イルチオアセテート（１，５ｇ、５．５ｍＭ）に、５ＯＣＩ！　（４ｍ１．０． ０５５Ｍ）をアルゴン下に加えた。室温で４時間撹拌後に、溶剤を蒸発させた。 残分をトルエン（５０ｍ　ｌ　）中で磨砕し、かつ混合物を蒸発させ、かつ真空 下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、かつ得られ た溶液を、０℃まで冷却した４−ニトロアントラニル酸（Ｉｇ、５．５ｍＭ）及 びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１，９１ｍ１、ｌ１ｍＭ）の溶液に滴加し た。 混合物を室温で１晩撹拌した。蒸発乾固後に、粗製物質を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上 で、Ｈ：０−Ａｃ０８１％中のアセトニトリル（０〜５０％）の勾配を用いて精 製して、凍結乾燥後に（２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２ −カルボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ アセテ−１−（１，４ｇ、５８％）がフオーム状物として得られた。 ピロリジン−４−イルチオールへの変換エタノール（５ｍｌ）中の前記チオアセ テート（０゜４７ｇ、１．０７ｍＭ）の溶液に、エタノール（１゜０２Ｍ）（１ ，２６ｍ１．１．２９ｍＭＪ中のメチルアミンの；＊ａを加えた。室温で３０分 間撹拌後に、溶剤を蒸発により除去し、かつ残分を酢酸エチルと塩酸水溶液との 間に分配した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、かつ乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　 Ｏ，）させ、溶剤を蒸発させ、かつ更に精製せずに使用した。 ＮＭＲ（ｃｏｃ１３）：δ　１．８　（ｄ、　ＩＨ）；　１．９−２．４　（ｍ 、　ＩＨ）；　２．５−３．１　（ｍ、　ＩＨ）；　３．２|３．７ （ｍ、　ＩＨ）；　３．８５−４．３　（ｍ、１Ｂ）；　４．４−５．０　（ｍ 、　４Ｈ）；　５．０−５．５　（ｍ、２Ｈ）：　５．５−U．１５ （ｍ、　ｉＨ）；　７．６５−８．３　（ｍ、　２）１）、　９．５７　（ｄｄ 、　ＩＨ）保護されたカルバペネムの製造 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアリル（ＩＲ，５Ｒ。 ６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ スホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート（５３４ｍｇ、１．０７ｍ ＼イ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（５５８μｍ、３．２ｍＭ）の、＠ 液に、ＤＭＦ　（３ｍ　ｌ　Ｊ中に溶かした前記（：２Ｓ、４Ｓ）−１−アリル オキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル） −ピロリジン−４−イルチオアセテート、トリーローブチルホスフィン（２６６ μｌ、１．０７ｍ　Ｍ　）及び水（１９ｐ　Ｉ、１．．０７ｍＭ）を加えた。 反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、かつ４℃で１晩保持した。 混合物をＨＰ２０ＳＳ上で、水中のアセトニトリル（０〜４２％）の勾配を用い るクロマトグラフィーにより精製して、アリル（ＩＲ，，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２ ’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２（２−カルボキン −５−二トロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートがフオー ム状物として得られたく５３７ｍｇ、７８％）。 ＮＭＲδ１．１４　（ｍ、　６Ｈ）；　１．７５−２．３５　（ｍ、　１）１） ；　２．６−４．８（ｍ、　１３Ｈ）Ｈ４，９−５，６（ｍB ４Ｈ）；　５．５−６．２５　（ｍ、　２Ｈ）；　７．８５　（ｄｄ、　ＩＨ） ；　８．２　（ｄ、　ＩＨ）；　９．３７　（ｄ、　ＩＨ）B Ｍｓ　（４ｖｅ　ＦＡＢ）：　６４５　（聞ど；　６６７　（Ｍ　＋　Ｎａ）” 。 例２９ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、ｉＲ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−カルボキシ−４ −ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩 ジクロロメタン中のアリル（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）− ２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニ ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル） −１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（５４０ｍｇ、０．８４ｍＭ ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の重炭酸ナトリウムの溶液（１７６ｍｇ、２．１ｍ Ｍ）を加えた。コノ撹拌混合物に、Ｎ−メチルアラニン（５４５μ！、５　ｍ　 Ｍ　）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１４１ｍｇ、 ０．１２ｍＭ）を加えた。室温で４５分間撹拌後に、水相を真空下で濃縮し、か つｐＨ８に調節した。水中のアセトニトリル（０〜６％）の勾配を用いる、ＨＰ ２０ＳＳ樹脂上でのクロマトグラフィーにより、凍結乾燥後に標題生成物が白色 フオーム状物として得られた。 ４．１６　（ｄｄ、　１ｔｌ）、　８．２　（ｄｄ、　１Ｂ）ｉ　８．７５　（ ｄ、　１Ｂ）ｉ　８．Ｂｌ　（ｄ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　５４３　（８Ｍ）”　（Ｎａ塩　）＋；　５６５ 　（”２　”　ど。 出発物質を、次のようにして製造した。 （２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−４−ニ トロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテートを、例２８ に記載したようにして製造するが、４−ニトロアントラニル酸の代わりに２−ア ミノ−５−ニトロ安息香酸を用いた（収率：５８％）、。 ＮＫＲ６１，８５−２，４（＋ｏ、　ＩＴＩ）；　２．２７　（ｓｒ　３Ｆ＋） 、　２．６５−３．１　（ｍ、　ＩＨ）；　３．２５−３．U５　（＋ａ。 １［１）；　３．８５−４４　（ｍ、　２Ｂ）；　４．４−４．７　（ｍ＋　３ Ｅｌ）；　５．０−５．４　（ｏ、　２ＥＩ）；　５．６５|６．１５　（ｍ。 １１（）ｉ　８．３Ｂ　（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．７７　（２ｄ、　２ｔｌ）。 得られたチオアセテートをチオールに変え、かっ例２８に記載したようにして、 アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと結 合させて、アリル（ＩＲ。 ５８．６８，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−７リルオキシカルポニル ー２−（２−カルボキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオ’ｌ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３− カルボキシレートが得られた（収率°８８％）。 ＮＫＲ６１，１５−１，２５（ｍ、　６Ｈ）；　１．９−２．１　（ｍ、　１Ｍ ）；　２．７５−２．９５　（ｍ、　ＬＨ）Ｈ３，０−３，Q （ｍ、　１Ｂ）；　３．２３　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．３５−３．５５　（ｍ 、　２Ｒ）；　３．９−４．１　（ｍ、　２８）；　４．１Q　（ｄｄ。 ＩＨ）１４．２２　（ｄｄ、　１）１）；　４．４−４．７　（ｍ、　４１（） ；　５．１４　（ｄ、　２Ｈ）；　５．２３（ｄ、　２８）G ５．７−６．０　（ｍ、　２８）Ｈ８，２４（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．７　（ｄ 、　ＩＨ）；　８．８　（ｄ、　ＩＩ（）。 Ｍｓ　（＋ｖｅ　ＦＡＢ）：　６６７　（Ｍ）ｌ）’；　（Ｎａ塩　）１゜例３ ０ （ＩＲ，５８，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３，−カルボン 酸、二ナトリウム塩酢酸エチル（１２ｍｌ）及びジクロロメタン（１２ｍｌ）の 混合物中のアリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ。 ２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボニル フェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロ リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ ネム−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６６５ｍＭ）の溶液に、トリフ ェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍＭ）、酢酸エチル中の２−エチルヘキ サノエートの０．８２５Ｍ１＠７１ｉ（１，７７ｍ１．１．４６ｍＭ）及びテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７ｍｇ。 ０．０６５ｍＭ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。遠心分離後に、沈 殿物を酢酸エチルで処理し、かつ真空下に乾燥させた。水（ｌｏｍｌ）及び酢酸 エチル（ｌｏｍｌ）の混合物中へ得られた固体を溶解後に、１０％パラジウム− 炭（３５０ｍｇ）を加えた。 混合物を室温で、かつ大気圧で２時間かかつて水素化した。触媒の濾過後に、化 合物を、水中でのアセトニトリル（０〜４％）の勾配を用いる逆相クロマトグラ フィー（ヌクレオシルＣ１８，３，５Ｘ２０ｃｍ）によりｆｌｌＦして、凍結乾 燥後に、標題化合物がフオーム状物として得られた（９０ｍｇ、２２％）。 ＮＭＲδ１．１５　（ｄ、　６Ｈ）；　１．７５−１．９　（ｍ、　１）１）、 　２．６５−２．８　（ｍ、　ＩＨ）；　２．８２　（ｄｄAＩＨ）ｉ ３．２　（ｄｄ、　ｌ）り；　３．３５−３．６５　（ｍ、　１Ｍ）；　３．５ −３．６　（ｍ、１Ｂ）；　３．６５−３．７５　（ｍ、　P１（）； ３．８５　（Ｓ、　３Ｈ）；　３．９５　（ｍ、　ＬＨ）ｊ　４．１５　（ｍ、 　２Ｍ）；　７．６３　（ｄｄ、ＬＨ）；　８．０Ｂ　（ｄA　１）１）； ９．１５　（ｄ、１１（）。 出発物質を次のようにして製造した： メチル３−アミノー４−カルボキシベンゾエートエタノール（２０ｍｌ）中のメ チル４−カルボキシ−３−二トロペンゾエート（３ｇ、１３．３ｍＭ）の溶液を 、大気圧で、１０％パラジウム−炭（１ｇ＞の存在下で、４０分間かかって水素 化した。触媒の濾過後に、固体をエタノールから再結晶させて、メチル３−アミ ノ−４−カルボキシベンゾエート（１，７ｇ、６５％）が得られた。 ＮＨＲ６３，８３（ｓｒ　３Ｅｌ）；　７．０５　（ｄｄ、　１Ｂ）Ｂ　７．４ ５　（ｄ、　１１１１）；　７．８　（ｄ、　１Ｂ）。 前記ベンゾエートを、相当するアリル保護されたチオアセテートに関する例２８ に記載のようにして、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ ニル）−２−カルボキシピロリジンチオアセテートと反応させて、（２Ｓ、４Ｓ ）−２−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）− １−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテ ートが得られた。 ＮＭＲδ１．７５−２．３５　（ｍ、　Ｉに　２．２６　（ｓ、　３Ｂ）；　２ ．６−３．１　（ｍ、　１日）Ｈ３，２−３，６５（ｍ。 ＩＨ）；　３．９　（ｓ、　３８）；　３．７−４．３　（ｍ、　２８）；　４ ．５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　４．９５−５．４５　（ｍ、　Q８）； ７．１５　（ｓ、　１１（）；　７．３５−８．２５　（ｍ、　６８）；　９． ０５　（ｂｒ　ｓ、　１Ｂ）。 保護されたカルバペネムの製造 アリル（ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カ ルボキシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル’）−１−（４−ニト ロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−５−カルボキシレートを、前記ピロ リジン−４−イルチオアセテートから、例２８に記載の方法により製造した（収 率・８２％）。 例３１ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ１２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−メトキシフェニルカルバモイルピロリジン−４−イルチオール）　−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ トリウム塩 ｌｊ１題化金化合物相当するアリル保護された化合物から、例３０に記載した方 法により製造した（収率　３４％）。 聞Ｒ６１，１５（−６８）、　１．７−１．８５　（町ＩＨ）ｉ　２．６−２． ７５　（町ＩＦＩ）；　２．７５　（ｄｄ、　１Ｂ）ｉ３．１９　（ｄｄ、　１ ）り；　３．３−：１．４　（ｍ　１）１）；　３．４５−３．５　（ｆｆｌ、 　１Ｂ）；　３．６−３．７　（ｍA　ＩＨ）Ｈ３，７５ （ｓ、３日）；　３．９−４．１　（’＋　２ＦＩ）Ｈ４，１５（ｄｄ、　１１ （）；　７．０３　（ｄｄ、　１Ｂ）；　７．５１　（ｄ、@１Ｂ）； １３．４４　（ｄ、１１す。 Ｍｓ　（ｈｖｅ　ＦＡＢ）：　５４４　ＭＨ”　（に塩　ど、　５８２　（に、 ｌ）”。 出発物質を次のようにして製造した： （２３，４Ｓ、）−２−（２−カルボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル ）−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオア セテートを、例３０に記載した方法により製造したが、メチル３−アミノ−４− カルボキシベンゾエートの代わりに２−アミノ−４−メトキシ安息香酸を用いた 。 ＮＭＲ６１，１８−２，３５（ｍ、　ＩＨ）Ｈ２，２７（ｓ、　３Ｈ）；　２． ７−３．１　（ｎ、　１Ｂ）；　３．２−３．６５　（ｍ＋ＩＨ）；　３．７７ 　（ｓ、　３１（）；　３．８５−４．３　（ｍ、　２Ｂ）；　４．２５−４． ６５　（ｍ、　１Ｂ）；　４．８５−５D５　（ｍ。 ２）１）；　７．１５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．２−８．４　（ｍ、　５）１ ）；　８．４　（ｄ、　ＩＢ）。 保護されたカルバペネムの製造： アリル（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カ ルボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオ キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ’）　−６−（１−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを前記ピロリジン−４− イルチオアセテートから、例２８に記載した方法により製造した。 ＮＨＲδ１．１−１．２　（ｍ、　６Ｈ）；　１．９５−２．１　（ｍ、　１１ （）；　、２．８−２．９５　（ｍ、　ＬＨ）；　３．２５@（ｄｄ。 １Ｎ）；　３．３５−３．５５　（ｍ、　２Ｈ）；　３．７５　（ｓ、　３）１ ）；　３．９−４．０　（ｍ、　２１（）；　４．１−４．R　（ｍ、　２８） ； ４３−４．６　（ｍ、　３）１）；　５．０−５．４　（ｍ、　４）１）；　５ ．７−５．９；　（ｍ、　ＩＨ）；　７．１　（ｄｄ、　Ｉg）； ７．３−８ｊ　（ｍ、　５Ｈ）；　８．４５　（ｍ、　ＩＨ）。 Ｈｓ　（−ｖｅ　ＦＡＢ）：　７２５　（ｌ（Ｈ）”。 例３２ （ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−アセトア ミド−２−カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二 ナトリウム塩 ジクロロメタン（４ｍ　ｌ　）中のアリル（ＩＲ，５３゜６３．８Ｒ，２’　Ｓ 、４’　５）−２−（２−（４−アセトアミド−２−カルボキシフェニルカルバ モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ チルカルバペネム−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３６ｍＭ）の溶液 に、水（４ｍ　ｌ　）中の重炭酸ナトリウム（９０ｍｇ、１ｍＭ＞のａ液を加え 、次いでＮ−メチルアラニン（２３０ｍｇ、２．１６ｍＭ）及びテトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、０．０３６ｍＭ）を加えた。室 温で１５分間撹拌後に、水相を、水中のアセトニトリル（４％）の勾配を用いる 逆相クロマトグラフィー（ヌクレオシルＣ’１８．３．５ｘ２０ｃｍ）上で精製 して、凍結乾燥後に探題カルバペネムがフオーム状物として得られた（５９ｍｇ 、２７％）。 ＩＪＨＲ（ＤＭＳＯｄ　’）　６１．１−１．２　（２ｄ、　６）１）；　１． ６５−１．８　（ｍ、　１）１）＋２．０　（ｓ、　１３Ｈj； ２．６−２．７　（ｍ、　２Ｈ）；　３．１５　（ｄｄ、　１）１）；　３．４ 　（ｍ、　ＩＨ）；　３．５−３．７　（ｍ、　２Ｈ）；　R．９　（ｍ。 ＩＨＩ；　４．０　（ｍ、　ＩＨ）；　４．１５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．７ ５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．１５　（ｄ、　ｌ）り；　８D４５　（ｄ。 ＩＨ）。 出発物質を次のようにして製造した。 アリル５−アミノ−２−ニトロベンゾエート・５−アミノ−２−ニトロ安息香酸 （４ｇ、２２ｍＭ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶かし、かつ無水炭酸カリウム（ ３，６４ｇ、２６．４ｍＭ）を撹拌しながら加えた。臭化アリル（３，８６ｇ、 ２６．４ｍＭ）を加え、かつ混合物を室温で１晩中撹拌した。溶剤を蒸発により 除去し、かつ残分をアセトニトリル中に取った。 有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）させ、蒸発させ、かつアセトニトリル ／石油エーテル（４０／６０）でのシリカクロマトグラフィーにより精製して、 アリル５−アミノ−２−ニトロベンゾエートが黄色固体として得られた（３．４ ６ｇ、７１％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６４．４　（ｓ、　２ＥＩ）；　４．７−４．９　（ｍ 、　２Ｂ）；　５．１−５．５５　（＋＋＋、　２）１）：@５．７５−６．２ ５ （ｍ、　１［１）Ｂ　６．５−６．７６　（ｍ、　２Ｅ）Ｈ７，９（ｄ、　１１ ）Ｈアリル５−アセトアミド−２−ニトロベンゾエートジクロロメタン（ｌＯｍ ｌ）中のアセチルクロリド（３，１８ｇ、４０．５ｍＭ）の溶液を、アルゴン下 で０℃で、ジクロロメタン（３０ｒｎｌ）中のアリル５−アミノ−２−ニトロベ ンゾエート（３，０ｇ、１３゜５ｍＭ）の溶液に加えた。ジクロロメタン（ｌＯ ｍｌ）中のトリエチルアミン（１，８８’ｍｌ、１３．５ｍＭ）の溶液の添加後 に、混合物を室温で１晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、かつ残分をシリカ上でのク ロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／石油エーテル（５０１５０）で の／ＩＪＷ１により、アリル５−アセトアミド−２−ニトロベンゾエート（３， ３６ｇ、９４％）が得られた。 Ｎ）４３１　（ＣＤＣｌ２）　６：　２．３　（ｓ、　３Ｂ）；　４．７５−５ ．０　（ＩＩ、　２１３）；　５．２−５．６　（Ｉｌｌ、@２［１）；　５． ８−６．３ （ｍ、　２Ｅ＋）；　７．５−８．２　（Ｉｌ、　３Ｂ）。 アリル２−アミノ−５−アセトアミドベンゾエート。 メタノール中のアリル５−アセトアミド−２−二トロペンゾエート（３，２ｇ、 １２．１ｍＭ）及び５ｎＣ１＋、２Ｈ，０（１３，７ｇ、６０．６ｍＭ）の懸濁 液を６０℃で３０分間加熱した。溶剤を蒸発させ、がつ残分を酢酸エチル中に取 った。有機溶液を、希釈したアンモニア、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ， ）させ、かつ蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）を用いるシ リカ上でのクロマトグラフィーにより、２−アミノ−５−アセトアミドベンゾエ ート（２，３６ｇ、８３％）が得られた。 （２Ｓ、４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（５−アセトアミド−２− カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテートを、 例２８に記載の方法により製造したが、４−ニトロアントラニル酸の代わりにア リル２−アミノ−５−アセトアミドベンゾエートを用いた（収率、７０％）。 Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．１　（ｓ、　３１（）；　２．３　（ｓ、　３ Ｂ）；　２．２６　（ｍ、　ＩＨ）；　２．６−３．０　（{ｎ、　１１（）； ３．５　（ｍ、　１Ｂ）；　３．８５−４．８　（ｌＮ、　７Ｂ）；　５．５５ 　（ｍ、　４Ｆ＋）；　５．７５−６．５　（ｌＮ、　２Ｈj；　７．５　（ｓ 。 １日）；　７．７　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．Ｂ５　（ｓ、　１Ｂ）；　８．３ 　（ｄ、　ＬＭ）；　８．６　（ｄ、　１■）。 保護されたカルバペネムの製造 アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−アリルオ キシカルボニル−２−（４−アセトアミド−２−カルボキシフェニルカルバモイ ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル カルバペネム−３−カルボキシレートを、前記ピロリジン−４−イルチオアセテ ートから、例２８に記載した方法により製造した（収率・６７％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６１−２　（ｄ、３Ｈ）　；１−３５　（ｄ１３Ｈ） ；　２−１５　（ｓｒ　３１４）；　Ｚ−２（ＩＩＩ＋　ＩdＩ）； ２．８　（ｍ、　ＩＨ）Ｈ３，２５（ｄｄ、　１）り；　３．３　（ｓ、　１日 ）；　３．６　（ｄｄ、　１Ｂ）Ｂ　３．８　（ｍ、　ＩＨj；　４．１ （ｑ、　ＩＨ）Ｈ４，２５（＋０１２８）；　４．４−４．８５　（ｌＩ＋　８ １１）ｉ　５．０−５．５５　（ｍ、　６Ｈ）；　５．７−U．１　（ｍ。 ３Ｈ）；　７．４−７．８　（ｍ、　３Ｈ）；　８．３　（ｓ、　１Ｂ）Ｈ８， ６（ｓ、　ＩＥＩ）。 例３３ （ＩＲ，ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキ シ−４−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イル−チオ’）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルポン酸　三カ リウム塩 水（２０ｍ　ｌ　）中の４−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　 Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−４−スルホカルバモイル）−１ −（４−二トロペンジルオキシヵルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ ５００ｍｇ、０．５７５ｍＭ）の溶液に、１０％パラジウム−炭（３５０ｍｇ） 及び重炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．７３．ｍＭ）を加えた。接触水素化を、 室温及び大気圧で、１．５時間実施した。触媒の濾過後に、化合物を逆相クロマ トグラフィー（ヌクレオシル０１８．３．５ｘ２０ｃｍ）により、溶離剤として 水を用いて精製して、標題化合物がフオーム状物として、凍結乾燥後に得られた （１５０ｍｇ、４０％）。 ＮＭＲ６１，１６（ｍ、　６Ｍ）；　１．７７　（ｍ、　１）１）；　２．７　 （ｍ、　２Ｈ）　３．１９　（ｄｄ、　１８）；　３，４　iｍ。 １ｔｌ）Ｈ３，５（ｍ、　ＬＨ）；　３．６５　（ｍ、　１１（）；　３．９７ 　（ｍ、　２Ｈ）Ｈ＆、１５　（ｄｄ、　ＩＨ）；　７．６X　（ｄｄ。 １ｏ）Ｈ８，２Ｂ　（ｄ、　１）りｉ　８．５２　（ｄ、比）。 出発物質を次のようにして製造した： ２−アミノー５−スルホ安息香酸： 発煙硫酸（３０ｍｌ）中の２−アミノ安息香酸（２ｇ、１５ｍＭ）の溶液を、８ ０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で２時間加熱した。混合物を、ジエチルエーテ ル（４００ｍｌ）中に注ぎ、かつ得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで 洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、２−アミノ−５−スルホ安息香酸（１，８ｇ 、５７％）が得られた。 Ｎ１（Ｒδ６．８　（ｄ、　ＩＨ）ｉ　７．５５　（ｄｄ、　ＩＨ）ｉ　８．０ ７　（ｄ、　ＩＩ（）。 （２Ｓ、４Ｓ）−２−（２−カルボキシ−４−スルホフェニルカルバモイル）− １−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテ ートを、前記の酸と（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）−２−カルボキシピロリジンアセテートとの反応により、アリル保護された チオアセテートに関して例２８に記載したようにして製造した（収率、６１％） 。 ＮＨＲδ２．１　（ｍ、　ＩＦＩ）Ｈ２，２７（ｓ、　３Ｈ）Ｂ　２．８５　（ ｍ、　１日）；　３．４５　（Ｉｌｌ、　ＩＩＩ）Ｈ４，０T（ｍ。 前記チオアセテートを、相当するチオールに変換し、かつ４−ニトロベンジル（ ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２− ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと結合させ（ 双方の工程は例２８に記載したようにして行ない、後の方の工程は、アリル保護 されたカルバペネムとの結合に関する）、４−ニトロヘンシル（ＩＲ，５Ｓ、６ Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−４−スルホカ ルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４− イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ ルボキシレート（収率　６０％）が得られた。 ＮＭＲδ１．０７　（ｄ、　６Ｍ）；　２．１　（ｍ、　１Ｂ）；　２．９　（ ｍ、　ＩＨ）；　３．２９　（ｄｄ、　ＩＨ）；　３．５　iｍ。 ２）１）が、０　（ｍ、　２Ｈ）Ｈ４，０５−４，３０（ｍ、　２）１）；　１ ｉ、５　（ｍ、　ＩＨ）；　５．０５−５．４５　（ｍ、　SＨ）； ７．４−８．６　（ｍ、　１１８）。 例３４ （ＩＲ，，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボ キシ−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ オ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン 酸 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（ＩＲ１５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ 、４’　５）−２−（２−（２−アリルオキシカルボニル−５−アミノカルボニ ルフェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピ ロリジン−４−イルチオ）−６−（＋−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ ペネム−３−カルボキシレート（４４０ｍｇ、０．５１　ｍＭ）及びメルドルム の酸（２２０ｍｇ、１．５３ｍ　Ｍ　ｌの溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ。 ０．０５２ｍＭ）を加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物をジエ チルエーテルで希釈し、がつ淡褐色固体が沈殿した。固体をジエチルエーテルで ３回洗浄し、かつ濾過した。ＴＨＦ　（１５ｍ１）及び水（ＩＯｍｌ）の混合物 中に溶がしたこの固体（３゜Ｏｍｇ）に、１０％パラジウム−炭（１５０ｍｇ） を加え、かつ、ｆ１合物を３時間ががって水素化した。 触媒を濾過し、Ｊｉ液を酢酸エチル（３０ｍｌ）及びジエチルエーテル（３０ｍ ｌ）を用いて抽出し、がっ水相を凍結乾燥させて、標題生成物（１０７ｍｇ）が 得られた。 ＮＨＲδ１．１６　（ｓ、　６８）；　１．９Ｂ−２，０２（ｍ、　ＩＨ）；　 ２．６４−２．９１　（ｍ、　ＩＩ（）；　３．ＯＢ　（ｄпB ０１）、　３．２６　（ｄｄ、　ｌｏ）；　３．４３　（５重線、　ＩＨ）；　 ３．７１　（ｄｄ、　１）１）；　３．８９　（ｔ＋　１）P）Ｈ ＆、０３　（’＋　ＩＨ）ｉ　４．２１　（ｄｄ、　１）１）Ｈ４，４０（ｔ、 　１ｏ）；　８．０４　（ｄｄ、　ＩＨ）ｉ、８．５７　（пA　ＩＨ）； ８．６０　（ｄ、　ＩＨ） 出発物質を次のようにして製造した： ４−アミノカルボニルー２−二トロ安息香酸を、例１記載の方法を用いてアリル 化したが、３−ヒドロキシ−４−二トロ安息香酸の代わりに４−アミノカルボニ ル−２−二トロ安息香酸を用いて、アリル−４−アミノカルボニル−２−ニトロ ベンゾエートが得られた。 アリル４−アミノカルボニル−２−ニトロベンゾエートを、塩化第１スズを用い て、例６に記載したようにして還元して、アリル４−アミノカルボニル−２−ア ミノベンゾエートにした。 ＮＨ１’ｌδ４．７５Ｊ、７９　（ｍ、　２Ｂ）；　５．２４−５．４４　（ｍ 、　’２）１）；　５．９６−６．１３　（ｍ、　ＩＨ）；@６．７６　（ｄ。 ＩＩＩ）；　７．７６　（ｄｄ、　ＩＥ）ｉ　８．３４　（ｄ、　１１１）。 ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造・前記アリル４−アミノカルボニル− ２−アミノベンゾエートを、例１に記載の方法を用いて、４−アセチルチオ−１ −（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジンと縮合 したが、精製を溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー により行なって、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル ）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−アミノカルボニルフェニルカルバ モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。 ５．２５−５．４２　（ＩＨ１，２Ｂ）；　５．９５−６．１０　（ｍ、１１（ ）；　７．３０　（ｂｒ、２Ｈ）；　７．５４　（ｄ、２Ｈj； ８．０２−８．１０　（ｍ、　３［］）；　８．４２−８．４８　（＋ｎ、　２ Ｈ）、　１１．０５　（ｂｒ、　１Ｍ）。 保護されたカルバペネムの製造 アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−二トロペンジル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオ キシカルバペネム−３−カルボキシレート（５３０ｍｇ、０．８９ｍＭ）及び１ −（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニ ル−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオー ル（４５０ｍｇ、０．８５　ｍ　Ｍ　）の溶液を、アルゴンで浄化し、かつ水浴 中で冷却し、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（０゜４５ｍ１．０．４７ ｍＭ）を加えた。混合物を、５℃で２０時間撹拌し、溶剤を除去し、かつ黄色ゴ ム状物を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の５％メタノールを用いて、＠踵す るシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ニトロベン ジル（ｌＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２−（２−（２−ア リルオキシカルボニル−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）−１−（ ４−ニトロベンジルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒド ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが白色固体と して得られた（４４０ｍｇ）・ ＮＭＲ６１，１７（ｄ、　６）１）；　２．０２−２．１２　（＋ａ、　１ｆｌ ）Ｈ２，８１−２，９６（ｍ、　１ｔｌ）；　３．４０−３D６０　（＋ｎ。 ２Ｂ）；　３．９５−４．３１　（ｍ、　４Ｈ）Ｈ４，４６−４，８０（ｂｒ、 　３１（）；　５．０１−５．４３　（＋１１．６Ｂ）Ｂ５．８９−６．０６　 （ｍ、　１１（）；　７．３７−８．５８　（２重線の複雑なパターン及び２回 の２重線、１市）。 前記反応のためのチオールは、例２８に記載した方Ｎ＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１ ００５８Ｂフロントベージの続き （８１）指定国　０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ。 ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＹ、ＡＵ、ＢＢ 、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ 、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ。 ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ （７２）発明者　スウェイン、　マイケル　リンガードイギリス国　ニスケイ６ ７ビーユー　チェシャー　ストックポート　マーブル　キンダー　ドライヴ　３

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は１−ヒドロキシエチル 、１−フルオロエチル又はヒドロキシメチルであり；Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４ −アルキルであり；Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；Ｒ４はヒドロ キシ又はカルボキシであり； かつフェニル環は、場合により、更に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキ ル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロ メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アル キルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ ４−アルキルＳ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０〜２である）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アル カンスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルアミノ及びＣ１〜Ｃ４−アルカ ノイル（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノから選択される置換基１又は２個に より置換されていてもよく、但し、フェニル環は少なくとも１個のカルボキシに より置換されているものとする］の化合物又は薬剤学的に認客性のその塩又は生 体内で加水分解可能なそのエステル。
  2. ２．Ｒ１は１−ヒドロキシエチルである、請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ２は水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
  4. ４．Ｒ３は水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
  5. ５．Ｒ３は水素である、請求項１記載の化合物。
  6. ６．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ３及びＲ４は請求項１記 載のものを表わし、かつフェニル環は、場合により、例１に記載のように置換さ れていてよい］の、請求項１記載の化合物及び薬剤学的に認容性のその塩及び生 体内で加水分解可能なそのエステル。
  7. ７．フェニル環は、場合により、更に、メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキ シ、シアノ、クロロ、ブロモ．ニトロ、メトキシ及びエトキシから選択される置 換基１個又は２個により置換されていてよい、請求項６記載の化合物。
  8. ８．フェニル環は、場合により、更に、メチル、ヒドロキシ、クロロ及びカルボ キシから選択される置換基１個又は２個により置換されていてよい、請求項６記 載の化合物。
  9. ９． （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；及び （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，５−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，３−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシフ ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ， ２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−３−メチルフェニルカルバモ イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，４−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２、６−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ６−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロキシ− ３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メチルチオフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メチルスルフィニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メチルスルホニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４，５−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−カルボキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボ ン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ− ２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４，Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）− ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ、２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−ヒドロキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ １−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ６−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボ ン酸；及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，５ −ジカルボキシ−４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ｌ−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； である請求項１記載の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩及び生体内中で加水 分解可能なそのエステル。
  10. １０． （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，５−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，３−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシフ ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ ル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ， ２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−３−メチルフェニルカルバモ イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ ルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（６−カルボキシ− ２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシ− ２−ヒドロキシ−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸 ； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，４−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２，６−ジカルボ キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ シエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸；及び （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ ドロキシエチル）−１−メチルカルバベネム−３−カルボン酸； である、請求項１記載の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体内中で加 水分解可能なそのエステル。
  11. １１．請求項１記載の化合物及び薬剤学的に認容性の担持剤からなる医薬組成物 。
  12. １２．抗菌作用量の式（Ｉ）のセファロスポリン化合物を、それを必要とする患 者に適用することによる、感染の治療法。
  13. １３．請求項１記載の化合物の製法において、式（Ｖ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２は請求項１記載のものを表わし；Ｒ１０は請求項 １記載の基Ｒ３又はアミノ保原基であり；Ｒ１３は、基Ｒ１、保護されたヒドロ キシメチル又は１−（保護されたヒドロキシ）エチルであり；Ｒ１１は水素又は カルボキシ保護基であり；Ｒ１２は水素又はアミノ保護基であり、Ｒ１６はカル ボキシ、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ基又は保護されたヒドロキシ基であ り、かつここでフェニル環上の場合による置換基は場合により保護されていてよ く；かつここで、少なくとも１個の保護基が存在する］の化合物を脱保護し、か つその後に必要に応じて、 （ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し、（ｉｉ）エステル化して、生体内で加水 分解可能なエステルを形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製法 。
  14. １４．請求項１３記載の式（Ｖ）の化合物。
  15. １５．ａ）式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２、Ｒ１ ０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３，及びＲ１８は請求項１３記載のものを表わし、か つしは離脱基である］を反応させるか、又は ｂ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１ 、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１３記載のものを表わし、かつＲ１４、Ｒ １６及びＲ１８はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリールオキシ、 ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ及びジアリールアミノから選択されるか、又は Ｒ１４〜Ｒ１６のうちいずれか２個はｏ−フェニレンジオキシを表わし；かつこ こで、官能基は場合により保護されていてもよい］の化合物を環化し、かつその 後に、必要に応じて：（ｉ）保護基を除去し： （ｉｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し；（ｉｉｉ）エステル化して、生体内で 加水分解可能なエステルを形成する、請求項１記載の化合物又は請求項１３記数 の式（Ｖ）の化合物の製法。
  16. １６．薬剤学的に認容性の塩の形ではない、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. １７．請求項１５記載の式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の化合物。
  18. １８．式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）：▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表 等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及び Ｒ１８は請求項１３記載のものを表わし、Ｒ１７は保護基である］の化合物。
  19. １９．式（ＸＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒ１０は請求項１３記載の ものを表わし、Ｒ１８は、アリルにより保護されたカルボキシ又はヒドロキシで あり、かつフェニル項は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモ イル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル アミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中ｎは０〜２である）、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルカンスルホンア ミド、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルァミノ及びＣ１〜Ｃ４−アルカノイル（Ｎ−Ｃ １〜Ｃ４−アルキル）アミノから選択される置換基１個又は２個により置換され ていて、但し、フェニル環は、少なくとも１個のカルボキシ又は保護されたカル ボキシにより置換されていて、かつＲ１８がアリルにより保護されたカルボキシ であり、かつＲ１０が水素である場合、フェニル環は、６位におけるニトロ又は ヒドロキシによりモノ置換されていないもとのする］の化合物。
  20. ２０．Ｒ１６がアリルにより保護されたカルボキシである場合、フェニル環は６ 位におけるニトロ又はヒドロキシによりモノ置換されていないという条件を有す る、請求項１９記載の化合物。
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