JPH06179676A - カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体 - Google Patents

カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体

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JPH06179676A
JPH06179676A JP5180095A JP18009593A JPH06179676A JP H06179676 A JPH06179676 A JP H06179676A JP 5180095 A JP5180095 A JP 5180095A JP 18009593 A JP18009593 A JP 18009593A JP H06179676 A JPH06179676 A JP H06179676A
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Frederic H Jung
アンリ ジュング フレデリク
Jean J Lohmann
ジャック ローマン ジャン
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Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 グラム陽性および陰性の好気性細菌類および
嫌気性細菌類の双方に抗する抗菌活量を含めての抗菌活
量の広域スペクトルを有するカルバペネム化合物。 【構成】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物、そ
の製造方法ならびに当該化合物を含む医薬調剤。 〔式中：Ｒ１は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ２，Ｒ
３水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し；Ａは、た
とえばチアゾール、イミタゾール等の５員のヘテロアリ
ール環を表し；環中の炭素原子によって結合カルバモイ
ル基の窒素原子に結合し、環中の炭素原子上のカルボキ
シ基で置換されており、場合によっては更に、環中の炭
素原子上に置換基を有する。〕 【効果】 β−ラクタマーゼに対して良好な安定性およ
び有利な薬物動態学を示し、坑生物質としてヒトを含め
た哺乳動物の細菌感染症の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネムおよび特
にカルボキシ置換５員ヘテロ環式環を有するカルバペネ
ム化合物に関する。更に、本発明は、該カルバペネム化
合物の製造法、該カルバペネム化合物の中間体、治療剤
としての該カルバペネム化合物の使用および該カルバペ
ネム化合物を含有する医薬調剤に関する。本発明の化合
物は、抗生物質であり、例えばヒトを含めた哺乳動物に
おける細菌による感染症の処置において、従来、抗生物
質で処置された任意の疾病の処置に使用できる。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネムは、まず、１９７４年に発
酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌活量を有す
ることが見出された。この発見以来多くの研究は、新規
のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および科学
論文が公開された。
【０００３】市販されている第１の、これまでは唯一の
カルバペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチ
エンアミシン）である。前記化合物は、抗菌活量の広域
スペクトルを有する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、グラ
ム陽性および陰性の好気性細菌類および嫌気性細菌類の
双方に抗する抗菌活量を含めての抗菌活量の広域スペク
トルを有する化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記化合物は、β−ラク
タマーゼに対して良好な安定性を示す。更に、本発明の
代表例は、有利な薬物動態学を示す。
【０００６】本発明に記載されたカルバペネム誘導体
は、一般に認められている半ば体系化された命名法によ
り命名されている：
【０００７】
【化９】
【０００８】本発明によれば、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】
【００１０】〔式中：Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル
基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を
表し；Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ａは、１個の窒素原子および窒素、酸素および硫黄
から選択された２個までの付加的なヘテロ原子を有する
５員のヘテロアリール環を表し；環中の炭素原子によっ
て結合カルバモイル基の窒素原子に結合し、環中の炭素
原子上のカルボキシ基で置換されており、場合によって
は更に、環中の炭素原子上で、ハロゲン原子、シアノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ
（Ｏ）n−（但し、ｎは０〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アル
カノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカ
ルバモイルまたはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルに
よって置換されており；全ての環中で、−ＮＨ−、Ｈ
は、場合によってはＣ1〜Ｃ4アルキル基によって代替さ
れている〕で示される化合物またはその製薬学的に認容
性の塩または生体内で加水分解可能なエステルが得られ
る。
【００１１】アルキルという用語は、全ての線状および
分枝鎖状の構造を包含し、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基
は、ｎ−ブチル基および２−メチルプロピル基を包含す
る。
【００１２】ヘテロアリールという用語は、少なくとも
１つのヘテロ原子を環中に有する芳香族環を表す。
【００１３】好ましいＲ1は、ヒドロキシエチル基であ
る。
【００１４】Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル
基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−
メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１５】好ましいＲ2は、水素原子またはメチル基
であり、特に、Ｒ2は、メチル基である。
【００１６】Ｒ3は、水素原子を表すかまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、１−メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１７】好ましいＲ3は、水素原子またはメチル基
である。
【００１８】最も好ましいＲ3は、水素原子である。
【００１９】好ましいＡは、チアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、オキサ
ゾール、ピロール、ピラゾール、オキサジアゾール、イ
ミダゾール、イソキサゾール、１，２，４−チアジアゾ
ールまたはイソチアゾールを表し、最も好ましいＡは、
チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピロールま
たはイミダゾールである。
【００２０】好ましくは、ヘテロアリール環中の全ての
窒素原子は、非置換である。
【００２１】Ａに適当な置換基は、例えば： ハロゲン原子に関しては：フッ素、塩素および臭素； Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に関しては：メチル、エチル、プロ
ピル、１−メチルエチル、ブチルおよび２−メチルプロ
ピル； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基に関しては：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシおよび
２−メチルプロポキシ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバ
モイル； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：ジメ
チルカルバモイルおよびジエチルカルバモイル； Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：メチルアミノ、
エチルアミノおよびプロピルアミノ； ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に関しては：ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ； Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n基に関しては：メチルチ
オ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ基に関しては：アセトアミ
ドおよびプロピオンアミド； Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ
基に関しては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−エチ
ルアセトアミド； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基に関しては：メトキシ
カルボニルおよびエトキシカルボニルを包含する。
【００２２】有利に、Ａが置換されているかまたは非置
換である場合には、場合による置換基は、ハロゲン原
子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、カルボキシ、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルバモイル、アミ
ノおよびトリフルオロメチルから選択されている。
【００２３】本発明は、式（Ｉ）の化合物の全てのエピ
異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及
び、この場合、５位での絶対立体化学は、式（Ｉ）で説
明されたものと同様である。１つの結合が楔形結合とし
て表されている場合には、このことは、三次元におい
て、紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結
合が破線結合として表されている場合には、三次元にお
いて、紙面の裏側に突き出していることを表す。式(Ｉ)
の化合物は、光学活性の多数の別の中心、即ち：基Ｒ1
内(Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエ
チル基を表す場合)；６位；１位（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基を表す場合）；およびピロリジン環：
【００２４】
【化１１】
【００２５】中の２′位および４′位に有する。
【００２６】有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互
いに相関的にトランス配置にあるものである。Ｒ1が１
−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表
す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利
である。従って、化合物の有利な種類は、式（ＩＩ
Ｉ）：
【００２７】
【化１２】
【００２８】で示される化合物、その製薬学的に認容性
の塩および生体内で加水分解可能なエステルであり、こ
の場合、Ｒ2、Ｒ3およびヘテロアリール環上の場合によ
る置換基は、前記により定義されたものと同様のもので
ある。
【００２９】Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチ
ル基を表す場合には、化合物が１Ｒ配置の形であること
が有利である。
【００３０】好ましい化合物は、ピロリジン環が、２′
位および４′位で次の絶対立体化学を有する：
【００３１】
【化１３】
【００３２】本発明の化合物の適当な種類は、式（Ｉ
Ｖ）：
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔式中、Ａ、Ｒ3およびＡ上の場合による
置換基は、前記により式（Ｉ）中で定義されたものと同
様のものである〕で示される化合物並びにその製薬学的
に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステルで
ある。
【００３５】もう１つの実施態様の場合、化合物の適当
な種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、Ｒ3
は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し；Ａおよ
びＡ上の場合による置換基は、前記により式（Ｉ）中で
定義されたものと同様のものである。
【００３６】更に別の実施態様の場合、化合物の適当な
種類は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合、Ａは、
メチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、フ
ッ素、塩素、臭素、カルバモイル、ニトロ、メトキシ、
エトキシおよびプロポキシから選択された１つまたは２
つの置換基によって、場合によっては更に置換されてい
てもよく；ＡおよびＲ3は、前記により式（Ｉ）中で定
義されたものと同様のものである。
【００３７】本発明の化合物の特殊な種類は、式（Ｉ
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子また
はメチル基を表し；Ａは、前記により定義されたものと
同様のものを表し；およびＡは、メチル、エチル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、シアノ、塩素、臭素、ニトロ、メ
トキシおよびエトキシから選択された１つまたは２つの
置換基によって、場合によっては更に置換されていても
よい。
【００３８】本発明の化合物の好ましい種類は、式（Ｉ
Ｖ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を表
し；Ａは、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカルボキシ
から選択された１つまたは２つの置換基によって、場合
によっては更に置換されていてもよい。
【００３９】本発明に化合物の好ましい種類は、式（Ｉ
ＶＡ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子を
表し；Ａは、前記により定義されたものと同様のものを
表し；およびＡは、メチル、ヒドロキシ、塩素およびカ
ルボキシから選択された１つまたは２つの置換基によっ
て、場合によっては更に置換されていてもよい。
【００４０】本発明の化合物の更に好ましい種類は、式
（ＩＶ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水素原子
を表し；Ａは、前記により定義されたものと同様のもの
を表し；およびＡは、更に置換されてはいない。
【００４１】本発明の化合物のその上更に好ましい種類
は、式（ＩＶ）の化合物であり、この場合：Ｒ3は、水
素原子を表し；Ａは、チアゾール、１，３，４−チアジ
アゾール、ピロールまたはイミダゾールを表し；および
Ａは、更に置換されてはいない。
【００４２】特に、本発明の化合物は、例えば式（Ｉ
Ｖ）の次の化合物：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシチアゾール
−２−イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−１Ｈ
−イミダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシピロール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシチアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；および（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−
（５−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸；並びにその製薬学的に認容性の塩およ
び生体内で加水分解可能なエステルである。
【００４３】適当な製薬学的に認容性の塩は、酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイ
ン酸塩並びにリン酸および硫酸で形成された塩を包含す
る。他の実施態様の場合、適当な塩は塩基塩、例えばア
ルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アル
カリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウ
ム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
ルアミンまたはアミノ酸、例えばリジンである。
【００４４】有利な製薬学的に認容性の塩は、ナトリウ
ムおよびカリウムである。しかしながら、製造の間に塩
を容易に単離するためには、製薬学的に認容性であろう
となかろうと、選択された溶剤中であまり溶解しない塩
が有利である。
【００４５】困難を回避するためには、多数のカルボン
酸官能基および記載された陽イオンの原子価に応じて、
１個、２個、３個または４個の塩を形成する陽イオンが
存在していてもよい。
【００４６】生体内で加水分解可能なエステルは、ヒト
の体内での加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボ
キシ化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステル
である。この種のエステルは、被験化合物を、例えば試
験動物へ静脈により投与し、引続き、試験動物の体液を
検査することによって確認することができる。ヒドロキ
シ基のために適当な生体内で加水分解可能なエステル
は、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイル
オキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ基、例
えばエトキシカルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ
基およびフタリジル基を包含する。カルボキシ基のため
に適当な生体内で加水分解可能なエステルは、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ
1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバ
ロイルオキシメチル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシカルボ
ニルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば１−シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシエチル；１，３−ジオクソレ
ン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−
１，３−ジオクソレン−２−オニルメチル；フタリジル
エステルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエ
チルエステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエ
チルを包含し、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキ
シ基において形成されてもよい。
【００４７】式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認
容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルは、ヒ
トを含めた哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療
に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面によ
り、医薬調剤として調製される。
【００４８】従って、他の実施態様の場合、本発明によ
れば、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学
的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。
【００４９】本発明の医薬調剤は、常法により、例えば
経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望
ましいような疾病症状に投与することができる。前記の
目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法
によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の
溶液または懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末、坐剤およ
び滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または懸
濁液の形に調製されてもよい。
【００５０】本発明の化合物は、乾燥粉末を充填したバ
イアルとして調製されてもよく、該乾燥粉末は、本発明
による化合物だけかまたは乾燥配合混合物として含有し
てもよい。例えば、本発明の酸性化合物は、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥配合されていてもよい。
本発明の化合物の凍結乾燥された調製物は、単独または
標準の賦形剤との混合物としても可能である。標準の賦
形剤は、構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、例
えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ース、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マ
ルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジ
ン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシ
トール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリ
ンおよび他のアミノ酸並びに緩衝剤、例えばリン酸水素
二ナトリウムおよびクエン酸カリウムを包含する。
【００５１】本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤
は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラク
タムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻
害剤（例えば、クラブラン酸）、尿細管閉鎖剤（例え
ば、プロベネシド）および代謝酵素の阻害剤（例えば、
デヒドロペプチターゼの阻害剤、例えばシラスタチンの
ようなＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペン酸エス
テル）およびβミプロンのようなＮ−アシル化アミノ酸
（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見よ）か
ら選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有す
るかまたは一緒に投与してもよい。
【００５２】本発明の適当な医薬調剤は、単位投与量で
経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物１
００ｍｇ〜１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤であ
る。
【００５３】本発明の有利な医薬調剤は、静脈内注射、
皮下注射または筋内注射に適当な１つ、例えば本発明の
化合物１〜５０ｗ／ｗ％を含有する滅菌された注射可能
な組成物である。
【００５４】水中１％の溶液として構成され、凍結乾燥
され、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を添加すること
によって、必要とされた濃度、好ましくは１ｍｇ〜１０
ｍｇ／ｍｌに調節されてもよい組成物の詳細な例は、次
の通りである： 組成物 １ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物 ２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 組成物の他の詳細な例は、前記と同様であるが、しか
し、例１の化合物は例２〜５記載のもののいずれか１つ
によって代替されている。
【００５５】本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって
引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与さ
れ、イミペネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イ
ミペネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の薬物動
態の用量水準により許容しうるものである。従って、各
患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ、好ましくは
０．１〜２．５ｇの一日の静脈内、皮下または筋内用量
を摂取し、この場合、組成物は、一日当り１〜４回、好
ましくは一日１または２回投与される。静脈内、皮下お
よび筋内用量は、１回注射を用いて投与されてもよい。
選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定時間
に亘って投与されてもよい。選択的に、各患者は、一日
の腸管外用量とほぼ当量である一日の経口用量を投与さ
れる。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化合
物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、一日当
り１〜４回投与される。
【００５６】もう１つの実施態様によれば、本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方
法を提供し、この方法は、Ａが式（Ｉ）中のものより
も、場合によっては更に置換されている式（Ｖ）：
【００５７】
【化１５】
【００５８】〔式中、Ａは、前記により定義されたもの
と同様のものであり；Ｒ2は、前記により定義されたも
のと同様のものであり；Ｒ10は、基Ｒ3またはアミノ保
護基を表し；Ｒ13は、基Ｒ1、保護されたヒドロキシメ
チル基または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を
表し；Ｒ11は、水素原子またはカルボキシ保護基を表
し；Ｒ12は、水素原子またはアミノ保護基を表し；Ｒ18
は、カルボキシ基または保護カルボキシ基を表し、この
場合、ヘテロアリール環上の場合による全ての置換基
は、場合によっては保護されており；少なくとも１つの
保護基が存在する〕で示される化合物を脱保護し；次に
必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成
し、（ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成す
るためにエステル化することからなる。
【００５９】保護基は、一般に、文献に記載されている
かまたは熟練した化学者に、当該の基の保護に適当であ
ると知られている基の全てから選択されてもよく、常法
によって導入されてもよい。
【００６０】保護基は、文献に記載されているかまたは
熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると
知られている全ての常法によって除去されてもよく、こ
の場合、この種の方法は、分子中のどこかの基の最小の
障害を伴って保護基の除去に影響を及ぼすように選択さ
れている。
【００６１】式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、
かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００６２】保護基の詳細な例は、有利に以下に記載さ
れており、この場合、“低級”というのは有利に使用さ
れる基が炭素原子１〜４個を有している基を表す。前記
の例が全体を網羅していないことは、理解される。保護
基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されて
いる場合には、前記の例が全体を網羅していないこと
は、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用
および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。
【００６３】カルボキシ保護基の例は、線状または分枝
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル基（例えば、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソ
ブトキシメチル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリ
ール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基およびフタリジル基）；トリ（低級アル
キル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ
−ブチルジメチルシリル基）；トリ（低級アルキル）シ
リル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル
基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基（例えば、
ｔ−ブチルジフェニルシリル基）および（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルケニル基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）
を包含する。
【００６４】カルボキシル保護基を除去するのに特に適
当な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素
的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含
する。
【００６５】ヒドロキシル保護基の例は、低級アルケニ
ル基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキ
シカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル
基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；ト
リ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級
アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基）を包含する。
【００６６】アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルア
ルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、
例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基およ
び２，４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメ
チル基）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブト
キシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル
基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基）；トリアルキルシリル
基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメ
チルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；アルキリ
デン基（例えば、メチリデン基）；ベンジリデン基およ
び置換ベンジリデン基を包含する。
【００６７】ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去する
のに適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または
酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を
包含する。
【００６８】本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）お
よび（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【００６９】
【化１６】
【００７０】〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ18は、前記により定義されたものと同様のも
のであり、Ａ上の場合による置換基は、前記により定義
されたものと同様のものであり、Ｌは、脱離基を表す〕
で示される化合物を反応させるか、または ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００７１】
【化１７】
【００７２】〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ
13およびＲ18は、前記により定義されたものと同様のも
のであり、Ａ上の場合による置換基は、前記により定義
されたものと同様のものであり、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16
は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、
ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基およびジアリールアミノ
基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の２つ
は、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表するかまたはＲ14
〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル基、ベン
ジル基またはフェニル基を表し、他の２つのものは、独
立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル基または
フェニル基から選択されており、この場合、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで場合によっては置換
された任意のフェニル基を表し；この場合、任意の官能
基は、場合によっては保護されている〕で示される化合
物を環化し、次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することによって製造することができる。
【００７３】適当な式（ＶＩ）の化合物の場合、Ｌは、
ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート
（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、リン酸エ
ステル（例えば、ジフェニルリン酸エステルのようなジ
アリールリン酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲ
ン化物（例えば、塩化物）を表す。選択的には、Ｌは、
スルホキシド、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ
3を表し、迅速に置換されてもよい。好ましいＬは、ジ
フェニルリン酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）
である。
【００７４】式（ＶＩ）の化合物およびその製造は、カ
ルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州
特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９
１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４
３４９９号明細書を見よ。
【００７５】式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の間
の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルア
ミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施
される。この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度
の範囲内、好適には約０℃で実施される。前記反応は、
一般に、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドの
ような有機溶剤中で実施される。該反応は、一般に、同
様の反応のための文献に記載されたのと同様の方法で実
施される。
【００７６】式（ＶＩＩ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００７７】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００７８】
【化１８】
【００７９】〔式中、Ａ、Ｒ10、Ｒ12およびＲ18は、前
記により定義されたものと同様のものであり、Ａ上の場
合による置換基は、前記により定義されたものと同様の
ものであり、Ｒ17は、保護基、例えばＣ1〜Ｃ6アルカノ
イル基またはＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基を表す〕
で示される化合物の脱保護によって製造される。Ｒ17の
有利なものは、アセチル基およびｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準方法
によって式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができ、
例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルケノール
または環式エーテル、例えばエタノール、ジオキサンま
たはテトラヒドロフラン中での塩基性加水分解によって
除去することができる。
【００８０】式（ＩＸ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００８１】式（ＩＸ）の化合物は、その場で形成され
てもよい式（Ｘ）：
【００８２】
【化１９】
【００８３】で示される化合物の活性化された誘導体と
式（ＸＩ）：
【００８４】
【化２０】
【００８５】で示される化合物との反応によって製造す
ることができ、この場合、Ａ、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ17および
Ｒ18は、前記により定義されたものと同様のものであ
り、Ａ上の場合による置換基は、前記により定義された
のと同様のものである。式（Ｘ）の化合物の活性化され
た誘導体は、酸ハロゲン化物、無水物および‘活性化さ
れた’エステル、例えば１Ｈ−ベンゾール−１，２，３
−トリアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニルお
よび（Ｘ）に相応するチオカルボン酸の２，３，４−ト
リクロロフェニルエステルまたはベンズイミダゾール−
２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）の化合物および
（ＸＩ）の化合物の活性化された誘導体の反応は、標準
的な方法で、例えばジクロロメタン中で、４℃で、ジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下に実施されるかまたは
クロロホルム中で、環境温度で、Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの存在下
に実施される。
【００８６】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、熟練
した化学者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に
後記された実施例の方法、欧州特許出願公開第１２６５
８７号明細書に記載された方法または前記方法と類似ま
たは同様の方法によって製造される。
【００８７】好適には、式（ＶＩＩＩ）の化合物の場
合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−プロポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリール
オキシ基、例えば置換または非置換のフェニル基；ジ−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基ま
たはジエチルアミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジ
フェニルアミノ基〜選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16
の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表す
る。好ましくは、Ｒ14〜Ｒ16のそれぞれは、同一のもの
であり、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表
すかまたはフェノキシ基を表す。
【００８８】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知技術水準
の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成す
る。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１
５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な
反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジ
ャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。
【００８９】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で形成
されかつ環化されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、有利に式（ＸＩＩ）：
【００９０】
【化２１】
【００９１】および（ＸＩＩＩ）： ＰＲ14Ｒ15Ｒ16 （ＸＩＩＩ） 〔上記式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11〜Ｒ16およびＲ
18は、前記により定義されたものと同様のものであり、
Ａ上の場合による置換基は、前記により定義されたもの
と同様のものである〕で示される化合物の反応によって
製造することができる。好適には、式（ＸＩＩＩ）の化
合物は、亜リン酸塩であるかまたはこの種の化合物の官
能性の当量である。
【００９２】式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物
の間の反応は、有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、
キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実
施される。典型的には、この反応は、高められた温度、
例えば６０〜１５０℃で行われる。
【００９３】式（ＸＩＩ）の化合物は、公知技術水準の
多くの方法によって製造することができる。例えば、式
（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００９４】
【化２２】
【００９５】〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13およ
びＲ18は、前記により定義されたものと同様のものであ
り、Ａ上の場合による置換基は、前記により定義された
ものと同様のものである〕で示される化合物を、式（Ｘ
Ｖ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶ） 〔式中、Ｒ11は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物を用いてアシル化することによっ
て製造することができる。
【００９６】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【００９７】
【化２３】
【００９８】〔式中、Ｒ2およびＲ13は、前記により定
義されたものと同様である〕で示される化合物と、式
（ＶＩＩ）の化合物との反応によって製造することがで
きる。式（ＸＶＩ）の化合物は、公知技術水準において
公知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、
式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００９９】式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩ
Ｖ）の化合物は、新規のものであり、それ自体、本発明
の他の実施態様を形成する。
【０１００】次の生物学的試験方法、データおよび実施
例は、本発明を説明するために有用である。
【０１０１】抗菌活量 本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、標
準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の広
域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを有
する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量の
ためのスクリーニングのために使用される。抗菌スペク
トルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中
で測定することができる。特に、本発明のカルバペネム
は、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性および一般
に、殊に半減期に関して、特に良好な薬物動態学を示
す。一般に、化合物は、イミペネムに関する重要な改良
点を示す。
【０１０２】また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、
生体内での常用の試験の場合に証明することができる。
【０１０３】一般に、カルバペネム化合物は、温血動物
に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普
遍性は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の化合
物の代表例は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせる
ために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、
投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または
副作用は認められなかった。
【０１０４】次の結果は、診断学的感応性試験（Ｄｉａ
ｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｅｓｔ）
を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化
合物について得られた。抗菌活量は、１０4ＣＦＵ／ス
ポットの接種物の大きさを用いて寒天稀釈技術によって
測定された最低抑制因子濃度（ＭＩＣ）を用いて記載さ
れている。
【０１０５】 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 微生物 例 ２ スタフィロコッカス・アウレウス ０．２５ （Ｓ．ａｕｒｅｕｓ） オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ） 大腸菌 ０．０３ （Ｅ．ｃｏｌｉ） ＤＣＯ プロテウス・モルガニィ ０．０３ （Ｐ．Ｍｏｒｇａｎｉｉ） Ｉ＋００１ エンテロバクター ０．０３ （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ） ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９− バクテロイデス・フラギリス ０．５０ Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ ＡＭＰ Ｓ 本発明の範囲内での代表例である次の実施例において： （ａ）ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り２００ＭＨ
ｚまたは４００ＭＨｚで計測され； （ｂ）アルキルオキシ基は、プロペン−１−イルオキシ
基 −ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を表し； （ｃ）ＴＭＦは、テトラヒドロフランを表し； （ｄ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し； （ｅ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し； （ｆ）ＥＥＤＱは、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリンを表し； （ｇ）溶剤の蒸発は、減圧下に行われ； （ｈ）ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを表
し； （ｉ）温度は、摂氏温度を表し；かつ （ｊ）メルドルムの酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉ
ｄ）は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオンを表す。
【０１０６】
【実施例】
例 １ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−２−チアゾリルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、（二ナトリウム塩）５０℃でＤＭＦ中のアリル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（５−
カルボキシ−２−チアゾリルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート、ジイソ
プロピルエチルアミン塩（６４０ｍｇ；トリ−ｎ−ブチ
ルホスフィンの未確認量によって汚染された）の溶液
に、メルドルムの酸（１００ｍｇ、０．７ミリモル）、
引続き、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（６０ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を、５０℃で１０分間撹拌し、次に、環境
温度に冷却し、１Ｍの燐酸塩緩衝剤の溶液（１０ｍｌ）
で希釈した。亜鉛粉末（１ｇ）を、少量ずつ４５分間
で、撹拌溶液に添加した。１時間後に、環境温度で、溶
解していない物質を珪藻土上で濾別し、かつ固体の炭酸
水素ナトリウムで、濾液のｐＨを８．０に調節した。こ
の反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、かつ生じた残
分を、溶離剤として水を用いて、逆相クロマトグラフィ
ー処理することによって（ヌクレオシル Ｃ１８、３．
５×２０ｃｍ）精製し、凍結乾燥後に目的化合物と燐酸
塩緩衝剤との混合物を生じた。この混合物を、２回目
に、同じ条件下で精製し、凍結乾燥後に目的化合物が、
フォームとして生じた（７２ｍｇ、３０％）。
【０１０７】ＮＭＲ：δ１．１６（ｄ，３Ｈ）；１．１
８（ｄ，３Ｈ）；１．７６〜１．８３（ｍ，１Ｈ）；
２．６１〜２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．７８〜２．８３
（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７〜
３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．６６〜３．７０（ｍ，１
Ｈ）；３．９５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．０６〜
４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．
９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４８２ＭＨ+；
５２７ＭＨ+Ｎａ塩；５５０ＭＨ+ジＮａ塩。
【０１０９】出発物質を次にようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−２−チアゾリルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。
【０１１０】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボ
キシピロリジン（３６８ｍｇ、１ミリモル）を、環境温
度で、塩化チオニル（３ｍｌ）中に溶解した。この混合
物を環境温度で３時間撹拌し、かつ塩化チオニルを蒸発
させた。残油をトルエン中に入れ、溶剤を蒸発させ、か
つ残分を減圧下に乾燥させた。粗製酸塩化物をジクロロ
メタン（１０ｍｌ）中に溶解し、かつエチル ２−アミ
ノチアゾール−５−カルボキシレート（Ｏ．Ｄａｎｎ、
Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９４３年、
第７６巻、第４１９頁）（１７２ｍｇ、１ミリモル）
と、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−エチルジイソ
プロピルアミン（０．２ｍｌ、１．１５ミリモル）との
溶液に滴加した。この反応混合物を環境温度で２時間撹
拌し、かつ４℃で一晩撹拌した。蒸発させて乾燥物にし
た後に、粗製物質を、ジクロロメタン／酢酸エチル
（６：４）を用いて溶離して、シリカゲルでフラッシュ
クロマトグラフィー処理することによって精製し、目的
化合物が、黄色のフォームとして生じた（４３０ｍｇ、
８２％）。
【０１１１】ＮＭＲ：δ１．３１（ｍ，３Ｈ）；１．９
５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．８０
（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；４．０１〜４．
１３（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．６３
（ｍ，１Ｈ）；５．０２〜５．３０（ｍ，２Ｈ）；７．
４３（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．９６
（ｄ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，
１Ｈ）。
【０１１２】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（５−カルボキシ−２−チ
アゾール−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオー
ル。
【０１１３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（５−カルボキシ−２−チ
アゾリル−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテートを、ジオキサン／Ｈ2Ｏの混合物（１／１；４
ｍｌ）中に溶解し、かつＮａＯＨの２Ｍの水溶液（１．
５ｍｌ、３ミリモル）で処理した。この反応混合物を環
境温度で６時間撹拌し、かつ４℃で一晩保持した。Ｎａ
ＯＨの２Ｍの水溶液（０．３ｍｌ、０．６ミリモル）を
この反応物に添加し、かつ撹拌を環境温度で５時間続け
た。蒸発させて乾燥物にした後に、この粗製反応混合物
を水に溶解し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４．５に酸性化し
た。ＤＭＦを、清澄な溶液が得られるまで反応懸濁液に
添加した。更に、前記混合物を、水中のアセトニトリル
の勾配（０〜６０％）を用いて、ＨＯ２０ＳＳ樹脂でク
ロマトグラフィー処理することによって精製し、所望の
チオール（１４５ｍｇ、４０％）および相応する二硫化
物の少量（３５ｍｇ、１０％）が生じた。
【０１１４】ＮＭＲ：δ２．００（ｍ，１Ｈ）；２．７
９（ｍ，１Ｈ）；３．２４〜３．７２（ｍ，２Ｈ）；
３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；５．０
０〜５．２７（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；
７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．９０〜７．９７（ｍ，２
Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１５】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−メチル−２−ジフェニル−
ホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート
を、次のようにして製造した：０℃でアルゴン雰囲気下
のアリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−２−オクソカルバペネム
−３−カルボキシレート［その場で、アリル ２−ジア
ゾ−３−オクソ−４−（Ｒ）−メチル−４−［（３Ｓ，
４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−
オクソアゼチジン−４−イル］−ブタン酸塩およびオク
タン酸ロジウムから製造した：例えば欧州特許出願公開
第２０８８８９号明細書を見よ］と、アセトニトリル中
のジ−イソプロピルエチルアミン（１．１当量）との溶
液を、ジフェニルクロロホスフェート（１．１当量）に
滴加した。この溶液を、環境温度で３０分間撹拌し、相
応する２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムを
形成した。
【０１１６】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（５−カルボキシ−２−チアゾリル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボキシレート、ジイソプロピルエチルアミン塩０℃
でＤＭＦ（３ｍｌ中）のアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カル
ボキシレート（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液
に、順次、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍ
ｌ、１．２ミリモル）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（５−カルボキ
シ−２−チアゾール−カルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオール（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）と、Ｄ
ＭＦ（３ｍｌ）中の相応する二硫化物（４５ｍｇ、０．
０５ミリモル）からなる混合物を含有する溶液、トリ−
ｎ−ブチルホスフィン（０．１４ｍｌ、０．５６ミリモ
ル）および水２滴を添加した。この反応混合物を環境温
度で１時間撹拌し、水中のアセトニトリルの勾配（０〜
６０％）を用いて、ＨＰ２０ＳＳ（１００ｍｌ）でクロ
マトグラフィー処理することによって、直接精製した。
トリ−ｎ−ブチルホスフィンで汚染された目的化合物
を、アセトニトリル２０％および４５％の間で溶離し、
凍結乾燥後に、オレンジ色のゴムとして得られた（６４
５ｍｇ）。これを、更に精製せずに使用した。
【０１１７】ＮＭＲ：δ１．１７（ｍ，６Ｈ）；１．２
７（ｍ，１４Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８２
（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｑ，２Ｈ）；３．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄ，
１Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．９７〜４．２４
（ｍ，３Ｈ）；４．５８〜４．７０（ｍ，２Ｈ）；５．
０２〜５．４３（ｍ，４Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ）；
７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．９
５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１８】例 ２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（４−カルボキシ−２−チアゾリルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩。
【０１１９】ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（４−カルボキシ−
２−チアゾリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３
５ミリモル）の溶液に、メルドルムの酸（１０２ｍｇ、
０．７０ミリモル）を添加し、引続き、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、０．０
３５ミリモル）を添加した。この反応混合物を４０℃で
３０分間撹拌し、環境温度に冷却し、かつ１Ｍの燐酸塩
緩衝剤（１０ｍｌ）の水溶液で希釈した。次に、亜鉛粉
末（２７４ｍｇ、４．２ミリモル）を、少量ずつ混合物
に添加した。環境温度で２時間後に、炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液を、溶液のｐＨを７．７に調節するため
に反応混合物に添加し、固体を珪藻土上で濾別し、かつ
濾液を濃縮した。残分を、溶離剤として水中のアセトニ
トリル（０：１００および４：９６）を用いて、逆相ク
ロマトグラフィー処理することによって（ヌクレオシル
Ｃ１８、３．５×２０ｃｍ）精製し、凍結乾燥後に、
目的化合物が、白色のフォームとして生じた（３８ｍ
ｇ、２３％）。
【０１２０】ＮＭＲ：δ１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．７
５（ｍ，１Ｈ）；２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．７５
（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７
（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，
１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１
Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１
Ｈ）。
【０１２１】ＭＳ（−ｖｅ ＦＡＢ）：４８１ＭＨ− 出発物質を次のようにして製造した：（２Ｓ，４Ｓ）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（４−カルベトキシ−２−チアゾリルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート。
【０１２２】クロロホルム（２５０ｍｌ）中の（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（４．
７ｇ、１２．８ミリモル）の溶液に、ＥＥＤＱ（３．５
ｇ、１４ミリモル）を、引続き、２−アミノ−４−カル
ベトキシチアゾール［Ｊ．Ｍ．Ｓｐｒａｇｕｅ、Ｒ．
Ｍ．ＬｉｎｃｏｌｎおよびＣ．Ｚｉｅｇｌｅｒ、Ｊ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第６８巻、第２６６頁（１
９４６年）］（２．２ｇ、１２．８ミリモル）を添加し
た。この反応混合物を環境温度で一晩撹拌し、溶剤を蒸
発させ、残分をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に入れた。この溶
液を、水中のアセトニトリルの勾配（０〜５０％）を用
いて、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理する
ことによって精製した。真空中での濃縮により、水相か
ら分離された油状物を生じ、ジクロロメタン中に入れ、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ溶剤を蒸発させ
て、目的化合物が、フォームとして生じた（４．３ｇ、
６５％）。
【０１２３】ＮＭＲ：δ１．３０（ｔ，３Ｈ）；１．９
５（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．４０
（ｍ，１Ｈ）；３．９５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．
２８（ｑ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；５．００〜
５．３０（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．６
６（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；８．０５
（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１２４】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（４−カルボキシ−２−チ
アゾリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオー
ル。
【０１２５】エタノール（１２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（４−カルベトキシ−２−チアゾリルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（３．１ｇ、
６ミリモル）の溶液に、環境温度で、水酸化ナトリウム
の１Ｍの水溶液（２２ｍｌ、２２ミリモル）を添加し
た。環境温度で１７時間の撹拌後に、エタノールを蒸発
させ、残分を水（８０ｍｌ）中に入れ、かつ溶液のｐＨ
を、塩酸の１Ｍの溶液で４．５に調節した。沈殿物を濾
別し、水で洗浄し、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、か
つトリ−ｎ−ブチル−ホスフィン（２ｍｌ）および水
（０．８ｍｌと混合した。次に、この混合物を、水中の
アセトニトリルの勾配（０〜４０％）を用いて、ＨＰ２
０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理することによって
精製した。溶剤の部分的蒸発および凍結乾燥により、目
的化合物が、白色のフォームとして生じた（２．０６
ｇ、７６％）。
【０１２６】ＮＭＲ：δ１．７６（ｍ，１Ｈ）；２．７
５（ｍ，１Ｈ）；３．１５〜３．５９（ｍ，２Ｈ）；
４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．０
３〜５．２８（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；
７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．９
４（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１２７】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（４−カルボキシ−２−チアゾリル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボキシレート。
【０１２８】ＤＭＦ（１６ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレート（５５２ｍｇ、１．１ミリモ
ル）の溶液に、順次、０℃で、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４６ｍｌ、２．６ミリモル）、（２Ｓ，
４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（４−カルボキシ−２−チアゾリルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオール（５００ｍｇ、１．
１ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３３
ｍｌ、１．３ミリモル）および水（０．１ｍｌ）を添加
した。この反応混合物を、０℃で２．５時間撹拌し、か
つ水中のアセトニトリルの勾配（０〜４０％）を用い
て、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製した。溶剤の部分的蒸発および凍結乾燥
により、目的化合物が、白色のフォームとして生じた
（２５０ｍｇ、３２％）。
【０１２９】ＮＭＲ：δ１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．９
６（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．３２
（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，
１Ｈ）；４．０２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．２５
（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．６０〜４．
７６（ｍ，３Ｈ）；５．０８〜５．４９（ｍ，４Ｈ）；
５．９５（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．７
４（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．０６
（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０１３０】例 ３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール
−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボン酸、二カリウム塩。
【０１３１】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと、ＤＭＦ（５ｍｌ）およ
び酢酸エチル（５ｍｌ）からなる混合物中の不純物との
２：１の混合物（７００ｍｇ）を含有する溶液に、メル
ドルムの酸（１００ｍｇ、０．６９ミリモル）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０
ｍｇ、０．０３５ミリモル）を添加した。環境温度で１
時間後に、溶剤を蒸発させ、残分を水（４０ｍｌ）中に
入れ、かつ炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ミリモル）を
溶液に添加した。この混合物を、酢酸エチルで洗浄し、
水相を酢酸エチル（４０ｍｌ）および木炭上の１０％の
パラジウム（３００ｍｇ）と混合し、かつ水素雰囲気下
に（３０ｐｓｉ）環境温度で１時間撹拌した。この反応
混合物を、珪藻土を通して濾過し、部分的に濃縮し、か
つ溶離剤として水中のアセトニトリルを用いて、逆相ク
ロマトグラフィー処理することによって（ヌクレオシル
Ｃ１８、３．５×２０ｃｍ）精製した。目的化合物を
水で溶離し、凍結乾燥後に、白色のフォームとして得ら
れた（７２ｍｇ、１９％）。
【０１３２】ＮＭＲ：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．７
６（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，１Ｈ）；２．８０
（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３５〜３．
４１（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９７
（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，
１Ｈ）。
【０１３３】出発物質を次のようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルベトキシ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテート。
【０１３４】クロロホルム（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（１．８
３ｇ、５ミリモル）の溶液に、ＥＥＤＱ（１．３５ｇ、
５．５ミリモル）および得ている ２−アミノ−１，
３，４−チアジアゾール−５−カルボキシレート（Ｇ．
ＷｅｂｅｒおよびＦ．Ｍａｇｇｉｏ、Ａｎｎ．Ｃｈｉ
ｍ．（Ｒｏｍｅ）第４９巻、第２１２４頁（１９５９
年）；Ｃ．Ａ．第５４巻、１６６４８ｄ）を添加した。
環境温度で１時間後に、溶剤を蒸発させ、残分をエタノ
ール（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）と
混合し、目的化合物が微晶質の固体として生じた（１．
９０ｇ、７３％）。
【０１３５】ＮＭＲ：δ１．３５（ｔｄ，３Ｈ）；１．
９５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｄ，１Ｈ）；２．８０
（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９７〜４．
１１（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．６４
（ｍ，１Ｈ）；５．００〜５．２９（ｍ，２Ｈ）；７．
４２（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．９７
（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（５−カルベトキシ−１，
３，４−チアジアゾール−２−カルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオール。
【０１３７】水（２．０ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（５
−カルベトキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−カ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ−アセテートの
溶液に、環境温度で、水酸化ナトリウムの１Ｍの水溶液
（８ｍｌ）を添加した。添加後に、この反応混合物を、
酢酸（０．５ｍｌ）を用いて中和し、かつ水中のアセト
ニトリルの勾配（０．３５％）を用いて、ＨＰ２０ＳＳ
樹脂でクロマトグラフィー処理することによって精製し
た。凍結乾燥により、目的化合物が、フォームとして生
じた（０．８９ｇ、７６％）。
【０１３８】ＮＭＲ：δ１．８９（ｍ，１Ｈ）；２．７
６（ｍ，１Ｈ）；３．２５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）；
４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；５．０
６〜５．２５（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；
７．６６（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．２
４（ｄ，１Ｈ）。
【０１３９】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（５−カルボキシ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート。
【０１４０】ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレート（０．８ｇ、１．６ミリモ
ル）の溶液に、順次、環境温度で、Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１．２ｍｌ、６．９ミリモル）、（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（５−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオー
ル（０．７２ｇ、１．６ミリモル）、トリ−ｎ−ブチル
ホスフィン（０．４ｍｌ、１．６ミリモル）および水３
滴を添加した。この反応混合物を、環境温度で２時間撹
拌し、水中のアセトニトリルの勾配（０〜４０％）を用
いて、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でクロマトグラフィー処理する
ことによって更に精製した。凍結乾燥により、目的化合
物と不純物との混合物が生じた。この混合物を、脱保護
工程で使用した。
【０１４１】例 ４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（５−カルボキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸、二ナトリウム塩。
【０１４２】酢酸エチル（１２ｍｌ）と水（１２ｍｌ）
との混合物中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートおよ
びＮ−ジイソプロピルエチルアミン塩（３００ｍｇ、
０．３８ミリモル）の溶液を炭酸水素なトリル無（１１
０ｍｇ、１．３ミリモル）および木炭上の１０％のパラ
ジウム（２００ｍｇ）と混合した。この混合物を、水素
雰囲気下に（３０ｐｓｉ）３０分間撹拌した。触媒を濾
別し、有機相を廃棄し、水相を部分的に濃縮し、かつ溶
離剤として水を用いて、逆相クロマトグラフィー処理す
ることによって（ヌクレオシル Ｃ１８、３．５×２０
ｃｍ）精製し、凍結乾燥後に、目的化合物を生じた（５
７ｍｇ、２３％）。
【０１４３】ＮＭＲ：δ１．２１（ｄ，３Ｈ）；１．２
３（ｄ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；２．７５
（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１
Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．００〜４．１０
（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１
（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】ＭＳ（＋ｖｅ ＦＡＢ）：４６０ＭＨ+ 出発物質を次のようにして製造した： ４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 エタノール（５０ｍｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム
水溶液（１４ｍｌ）中のエチル ４−アミノ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、１２．
９ミリモル）（Ｅ．Ｇｏｍｅｚ、Ｃ．Ａｖｅｎｄａｎｏ
およびＡ．ＭｃＫｉｌｌｏｐ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
１９８６年、第４２巻、第２６３５頁）を、２０分間
還流した。この反応混合物を、２０ｍｌに濃縮し、溶液
のｐＨを、濃厚な塩化水素で５に調節した。沈殿した固
体を濾過することによって捕集し、エタノールおよびエ
ーテルで洗浄し、目的化合物を生じた（１．５ｇ、３２
％）。
【０１４５】ＮＭＲ：δ７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−１Ｈ−
イミダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ。
【０１４７】クロロホルム（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（１．８
３ｇ、５ミリモル）の溶液に、ＥＥＤＱ（１．３５ｇ、
５．５ミリモル）を添加した。更に、この溶液に、４−
アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（０．６
３ｇ、５ミリモルおよびＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−ジイ
ソプロピルエチルアミンの溶液を添加した。この反応混
合物を、環境温度で一晩撹拌し、クロロホルムを蒸発さ
せ、かつ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加して、溶
液のｐＨを１１．５に調節した。環境温度で１時間後
に、この溶液を酢酸でｐＨ５に酸性化した。純粋な化合
物は、酢酸１％を含有する水中のアセトニトリルの勾配
（０〜５０％）を用いて、ＨＰ２０ＳＳ樹脂でのクロマ
トグラフィー処理および凍結乾燥後に得られた（４１０
ｍｇ、１８％）。
【０１４８】ＮＭＲ：δ１．８２（ｍ，１Ｈ）；２．７
０（ｍ，１Ｈ）；３．２０〜３．４４（ｍ，１Ｈ）；
３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；５．０
２〜５．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；
７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．９
５（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４９】４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン塩。
【０１５０】ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキ
シカルバペネム−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、
１ミリモル）の溶液に、順次、環境温度で、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．９ミリモル）
および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（２−カルボキシ−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルカルバモイル）−ピロリジン−４−イ
ルチオ（４００ｍｇ、０．９ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を、環境温度で２時間撹拌し、水中のアセ
トニトリルの勾配（０〜４５％）を用いて、ＨＰ２０Ｓ
Ｓ樹脂でクロマトグラフィー処理することによって精製
した。溶剤の部分的な蒸発および凍結乾燥により、目的
化合物が生じた（３００ｍｇ、３８％）。
【０１５１】ＮＭＲ：δ１．１７（ｄ，３Ｈ）；１．１
８（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，９Ｈ）；１．８４
（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｑ，
２Ｈ）；３．２５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．５６〜
３．６７（ｍ，３Ｈ）；３．８９〜４．０３（ｍ，２
Ｈ）；４．０９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４９（ｔ
ｄ，１Ｈ）；５．０４〜５．４７（ｍ，４Ｈ）；７．２
７（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．５９
（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，
１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．１８〜８．２６
（ｍ，３Ｈ）。
【０１５２】例 ５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−４−ピロリルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
【０１５３】酢酸エチル（１０ｍｌ）およびＫ2ＣＯ
3（０．０７５ｇ、０．７５ミリモル）を有する水（１
０ｍｌ）中の４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
４−ピロリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３
２ミリモル）を、大気圧で、Ｐｄ／炭素（１０％、０．
２ｇ）を用いて水素添加し、この反応に、ＨＰＬＣを続
けた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、かつ予備Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ18ヌクレオシル）、溶離剤の水によって精製
した。必要とされた画分を捕集し、濃縮し、かつ凍結乾
燥させて、目的生成物を生じた（８４ｍｇ、４８％）。
【０１５４】ＮＭＲ：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．
７５（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．８２
（ｄｄ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．
５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．８５〜
４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ）；６．
７８（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】出発物質を次のようにして製造した：４−
アミノ−２−ピロールカルボン酸。
【０１５６】エタノール（１０ｍｌ）および水（２０ｍ
ｌ）中の４−ニトロ−２−ピロールカルボン酸（０．５
ｇ、３．２ミリモル）を、Ｐｄ／炭素（１０％、１００
ｍｇ）上で、大気圧で水素添加した。２時間後に、この
反応を終了させ、触媒を珪藻土上で濾別し、かつエタノ
ールを蒸発させ；生じた水溶液を凍結乾燥させ、目的化
合物を生じた（０．３５ｇ、８８％）。
【０１５７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．１３
（ｓ，１Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−ピ
ロリル−カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テート。
【０１５９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−アセチルチオ−２−カルボキシ
−ピロリジン（１ｇ、２．７２ミリモル）を、環境温度
で、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に、塩化チオニル（１ｍ
ｌ、１３．７ミリモル）およびＤＭＦ（１５μｌ）の存
在下に溶解した。この混合物を、環境温度で４時間撹拌
し、溶剤を蒸発させ、残油をＣＨ2Ｃｌ2／トルエン１／
１（１０ｍｌ）中に溶解し、蒸発させ、かつ高真空下に
１時間乾燥させた。次に、残分をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ
ｌ）中に溶解した。この溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（無水物、
４０ｍｌ）中の４−アミノ−２−ピロールカルボン酸
（０．３７ｇ、２．７ミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．４ｍｌ、１１．０３ミリモル）および塩
化トリメチルシリル（１．９ｍｌ、１０．９３ミリモ
ル）の冷たい溶液（０℃）に添加し、かつこのの混合物
を、環境温度で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残分
を２Ｍの塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
水で洗浄し（３回）、乾燥させ、かつ濾過し、固体を生
じ、これを、溶離剤としてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＡＣＯＨ
（５０／５０／１）を用いて、ＨＰ２０ＳＳクロマトグ
ラフィー処理することによって（２３０ｍｌ）精製し
た。必要とされた画分を捕集し、かつ凍結乾燥して目的
生成物を生じた（０．６ｇ、４７％）。
【０１６０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８８
（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．７（ｍ，１
Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８８〜４．１２
（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；５．０〜５．３
２（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；７．１８
（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，
１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１
Ｈ）。
【０１６１】４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−
４−ピロリルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート。
【０１６２】メタノール（２０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（２−カルボキシ−４−ピロリルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート（０．３３ｇ、０．
６９ミリモル）を、（１．１５ｍｌ、１．１５ミリモ
ル）を用いて、環境温度で処理した。１時間後に、混合
物を蒸発させ、２Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで飽
和し、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
濾過し、かつ蒸発させて黄色のフォームを生じた。抗し
て得られた粗製チオールを、ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中に
溶解し、かつＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の４−ニトロベン
ジル−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリル
オキシカルバペネム−３−カルボキシレート（０．４
ｇ、０．６７３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．２６５ｍｌ、１．６３ミリモル）、トリ−ｎ−
−ブチルホスフィン（０．０３５ｍｌ、０．１４ミリモ
ル）および水（３μｌ、０．１６ミリモル）と、環境温
度で１時間、０℃で一晩反応させた。反応生成物を、溶
離剤としてＣＨ3ＣＮの勾配を有するＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ
（４０／６０）を用いて、ＨＰ２０ＳＳクロマトグラフ
ィー処理することによって（１００ｍｌ）精製し、目的
化合物が、必要とされた画分の濃縮および凍結乾燥後に
生じた。（０．２６ｇ、５０％）。
【０１６３】ＮＭＲ：δ１．８１（２ｄ，６Ｈ）；１．
８８（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．８５〜
４．０７（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．５
〜４．６（ｍ，２Ｈ）；４．６〜５．１２（ｍ，２
Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；５．８〜５．９８（ｍ，３
Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；
７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；８．２
５〜８．３９（ｍ，３Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；
８．７８〜８．９１（ｍ，３Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリク アンリ ジュング フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 ジャン ジャック ローマン フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中：Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
    ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ2は、
    水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；Ｒ3は、水
    素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；Ａは、１個の
    窒素原子および窒素、酸素および硫黄から選択された２
    個までの付加的なヘテロ原子を有する５員のヘテロアリ
    ール環を表し；環中の炭素原子によって結合カルバモイ
    ル基の窒素原子に結合し、環中の炭素原子上のカルボキ
    シ基で置換されており、場合によっては更に、環中の炭
    素原子上で、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
    ニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n−（但
    し、ｎは０〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ア
    ミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルま
    たはジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルによって置換さ
    れており；全ての環中で、−ＮＨ−、Ｈは、場合によっ
    てはＣ1〜Ｃ4アルキル基によって代替されている〕で示
    される化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生
    体内で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ2はメチル基を表す、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル基を表
    す、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式（ＩＶ）： 【化２】 〔式中、Ａ、Ｒ3およびＡ上の場合による置換基は、請
    求項１で定義されたものと同様である〕で示される、請
    求項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａ上の場合による置換基は、ハロゲン原
    子、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ニトロ基、ヒドロ
    キシ基、カルボキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、カルバ
    モイル基、アミノ基およびトリフルオロメチル基から選
    択されている、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシチアゾール−２
    −イルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
    −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
    −３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
    Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−４−
    イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
    ルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシピロール−４−イルカルバモイル）ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
    キシチアゾール−２−イルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸；および（１Ｒ，
    ５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５
    −カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
    カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
    −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
    カルボン酸である請求項１記載の化合物およびその製薬
    学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 医薬調剤において、請求項１から６まで
    のいずれか１項記載の化合物および製薬学的に認容性の
    担持剤からなることを特徴とする、医薬調剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造するための
    方法において、式（Ｖ）： 【化３】 〔式中、Ｒ2は、請求項１で定義されたものと同様のも
    のを表し；Ｒ10は、基Ｒ3（但し、請求項１で定義され
    たものと同様のもの）またはアミノ保護基を表し；Ｒ13
    は、基Ｒ1（但し、請求項１で定義されたものと同様の
    もの）、保護されたヒドロキシメチル基または１−（保
    護されたヒドロキシ）エチル基を表し；Ｒ11は、水素原
    子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ12は、水素原子ま
    たはアミノ保護基を表し；Ａは、請求項１で定義された
    ものと同様のものを表し；Ｒ18は、カルボキシ基または
    保護されたカルボキシ基を表し、この場合、Ａ上の全て
    の場合による置換基は、請求項１で定義されたものと同
    様のものを表し、かつ場合によっては保護されており；
    少なくとも１つの保護基が存在している〕で示される化
    合物を脱保護し、この後、必要に応じて、（ｉ）製薬学
    的に認容性の塩を形成し、（ｉｉ）エステル化し、生体
    内で加水分解可能なエステルを形成することからなる、
    請求項１記載の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物または請求項８で
    定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物を製造するため
    の方法において、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）： 【化４】 〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ18
    は、請求項８で定義されたものと同様のものを表し、Ａ
    上の場合による置換基は、請求項８で定義されたものと
    同様のものを表し、Ｌは、脱離基を表す〕で示される化
    合物を反応させ、この後、必要に応じて、 （ｉ）全ての保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し： （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
    テルを形成することからなる、請求項１記載の化合物ま
    たは請求項８で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物
    の製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物または請求項８
    で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物を製造するた
    めの方法において、式（ＶＩＩＩ）： 【化５】 〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ18
    は、請求項８で定義されたものと同様のものを表し、Ａ
    上の場合による置換基は、請求項８で定義されたものと
    同様のものを表し、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ
    独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ
    −Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基
    から選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の２つ
    は、ｏ−フェニレンジオキシ基を表すかまたはＲ14〜Ｒ
    16のいずれか１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル基、
    ベンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのもの
    は、それぞれ独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオ
    ロメチル基またはフェニル基から選択されており、この
    場合、全てのフェニル基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基または
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基で置換されているかまたは非置換
    であり；全ての官能基は、場合によっては保護されてい
    る〕で示される化合物を環化し、この後、必要に応じ
    て、 （ｉ）全ての保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化し、生体内で加水分解可能なエス
    テルを形成することからなる、請求項１記載の化合物ま
    たは請求項８で定義されたのと同様の式（Ｖ）の化合物
    の製造法。
  11. 【請求項１１】 請求項８で定義されたのと同様の式
    （Ｖ）の化合物、請求項９で定義された式（ＶＩＩ）ま
    たは（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＩＸ）： 【化６】 、（ＸＩＩ）： 【化７】 または（ＸＩＶ）： 【化８】 〔式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ10〜Ｒ13およびＲ18は、請求項８
    で定義されたものと同様のものを表し、Ｒ17は、保護基
    を表す〕で示される化合物。
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