JP3159984B2 - 抗生物質化合物 - Google Patents

抗生物質化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネムおよび特にジヒドロキシベン
ゼンまたは類縁基を含有するその化合物に関する。更
に、本発明は、該カルバペネム化合物の製造法、該カル
バペネム化合物の中間体、治療剤としての該カルバペネ
ム化合物の使用および該カルバペネム化合物を含有する
医薬調剤に関する。本発明の化合物は、抗生物質であ
り、例えばヒトを含めた哺乳動物における細菌による感
染症の処置において、従来、抗生物質で処置された任意
の疾病の処置に使用できる。
カルバペネムは、まず、1974年に発酵培地から単離さ
れ、広域スペクトルの抗菌活量を有することが見出され
た。この発見以来多くの研究は、新規のカルバペネム誘
導体を創造し、多数の特許および科学論文が公開され
た。
市販されている第１の、これまでは唯一のカルバペネ
ムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチエンアミシ
ン）である。前記化合物は、抗菌活量の広域スペクトル
を有する。
本発明は、特にシュードモナス・アエルギノーザ（Ps
eudomonas aeruginosa）の菌株およびイミペネムに対す
る耐性を示している前記生物の菌株に抗する特に良好な
抗菌活量を有する化合物を提供する。更に、本発明の化
合物の多くは、有利な薬物動態学を示す。
本発明に記載されたカルバペネム誘導体は、一般に認
められている半ば体系化された命名法により命名されて
いる： 本発明によれば、式（Ｉ）： 〔式中： R1は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオロエチル基
またはヒドロキシメチル基を表し； R2は、水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し； R3およびR4は、オルト位では互いに関連しており、この
場合、R3およびR4は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表
すかまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表
し； 但し、ベンゼン環は、場合によっては更にC1〜C4アルキ
ル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アル
キル、アミノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ
C1〜C4アルキル、C1〜C4アルカノイルアミノ、Ｎ−アル
キル−Ｎ−C1〜C4アルカノイルアミノ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4アルキルカル
バモイル、ジ−C1〜C4アルキルカルバモイル、シアノ、
C1〜C4アルカンスルホンアミド、C1〜C4アルカノイル、
C1〜C4アルカノイルオキシ、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルカンスルフィニ
ル、C1〜C4アルカンスルホニル、C2〜C4アルケニル、ヒ
ドロキシイミノメチル（HON＝CH−）、C1〜C4アルコキ
シイミノメチル、アミノスルホニル、Ｎ−C1〜C4アルキ
ルアミノスルホニルまたはジ−［Ｎ−C1〜C4アルキル］
アミノスルホニルから選ばれる置換基Ｘによって３箇所
までが置換されていてもよい〕 で示される化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルが得られる。
有利なR1は、１−ヒドロキシエチル基である。
R2は、水素原子を表すかまたはC1〜C4アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基およびｎ−ブチル基を表す。有利なR2は、水素原子
またはメチル基を表し、特にR2は、メチル基を表す。
R3は、ヒドロキシ基を表すかまたはその生体内で加水
分解可能なエステルを表す。R4は、ヒドロキシ基を表す
かまたはその生体内で加水分解可能なエステルを表す。
生体内で加水分解可能なエステルは、ヒトの体内での
加水分解により、親ヒドロキシまたはカルボキシ化合物
を生じるような製薬学的に認容性のエステルである。こ
の種のエステルは、被験化合物を、例えば試験動物へ静
脈により投与し、引続き、試験動物の体液を検査するこ
とによって確認することができる。ヒドロキシ基のため
に適当な生体内で加水分解可能なエステルは、アセトキ
シ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、C1
〜C4アルコキシカルボニルオキシ基、例えばエトキシカ
ルボニルオキシ基、フェニルアセトキシ基およびフタリ
ジル基を包含する。カルボキシ基のために適当な生体内
で加水分解可能なエステルは、C1〜C6アルコキシメチル
エステル、例えばメトキシメチル;C1〜C6アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチ
ル;C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜C6ア
ルキル、例えば１−シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシエチル;1,3−ジオクソレン−２−オニルメチルエス
テル、例えば５−メチル−1,3−ジオクソレン−２−オ
ニルメチル；フタリジルエステルおよびC1〜C6アルコキ
シカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−エトキ
シカルボニルオキシエチルを包含し、かつ本発明の化合
物中の任意のカルボキシル基において形成されてもよ
い。
有利に、R3およびR4は、同じものを有し、かつ双方と
もヒドロキシ基であるかまたは双方とも生体内で加水分
解可能なエステルであり、例えば双方ともアセトキシ基
またはピバロイルオキシ基である。
前記のようにベンゼン環は場合によっては更に置換基
Ｘによって置換されている。特に場合による置換基Ｘ
は、C1〜C4アルキル基、例えばメチル基、エチル基また
はイソプロピル基；ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭
素原子またはフッ素原子；ヒドロキシC1〜C4アルキル
基、例えばヒドロキシメチル基またはヒドロキシエチル
基；アミノ基；ニトロ基;C1〜C4アルコキシ基、例えば
メトキシ基またはエトキシ基；カルボキシC1〜C4アルキ
ル基、例えばカルボキシメチル基またはカルボキシエチ
ル基;C1〜C4アルカノイルアミノ基、例えばアセトアミ
ド基;N−アルキル−Ｎ−C1〜C4アルカノイルアミノ基；
トリフルオロメチル基；カルボキシ基；カルバモイル
基;C1〜C4アルキルカルバモイル基、例えばメチルカル
バモイル基；ジ−C1〜C4アルキルカルバモイル基、例え
ばジ−［Ｎ−エチル］カルバモイル基；シアノ基;C1〜C
4アルカンスルホンアミド基、例えばメタンスルホンア
ミド基;C1〜C4アルカノイル基、例えばアセチル基;C1〜
C4アルカノイルオキシ基；例えばアセトキシ基またはプ
ロピオンオキシ基;C1〜C4アルコキシカルボニル基、例
えばメトキシカルボニル基;C1〜C4アルキルチオ基、例
えばメチルチオ基、C1〜C4アルカンスルフィニル基、例
えばメタンスルフィニル基;C1〜C4アルカンスルホニル
基、例えばメタンスルホニル基;C2〜C4アルケニル基、
例えばアリル基またはビニル基；ヒドロキシイミノメチ
ル基（NON＝CH−）;C1〜C4アルコキシイミノメチル基、
例えばメトキシイミノメチル基；アミノスルホニル基;N
−C1〜C4アルキルアミノスルホニル基、例えばＮ−メチ
ルアミノスルホニル基；およびジ−［Ｎ−C1〜C4アルキ
ル］アミノスルホニル基、例えばジ−［Ｎ−メチル］ア
ミノスルホニル基から選ばれる。
ベンゼン環のための有利な場合による置換基Ｘは、フ
ッ素、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、カルボキシメチ
ル、ヒドロキシ、ジ−［Ｎ−メチル］カルバモイル、メ
タンスルホニル、ジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニル
およびメトキシカルボニルである。
当業者は、ベンゼン環が、同じかまたは異なっていて
よい場合による置換基３個まてが可能であることを理解
できる。一般には、場合による置換基２個までが選択さ
れる。
本発明は、他に記載した場合を除いて、式（Ｉ）の化
合物の全てのエピ異性体形、ジアステレオ異性体形およ
び互変体形に及ぶ。この場合、式中では;1つの結合が楔
形結合として表されている場合には、このことは、三次
元において、この結合は、紙面の表側に突き出している
ことを表し、１つの結合が破線結合として表されている
場合には、三次元において、紙面の裏側に突き出してい
ることを表す。式（Ｉ）の化合物は、光学活性の多数の
別の中心を、即ち：基R1中（R1が１−ヒドロキシエチル
基または１−フルオロエチル基を表す場合）;6位;1位
（R2がC1〜C4アルキル基を表す場合）；およびピロリジ
ン環： 中の２′位および４′位に有する。
有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互いに相関的
にトランス配置にあるものである。R1が１−ヒドロキシ
エチル基または１−フルオロエチル基を表す場合には、
８−置換基がＲ−配置を有することが有利である。従っ
て、化合物の有利な種類は、式（III）： で示される化合物、その製薬学的に認容性の塩および生
体内で加水分解可能なエステルであり、この場合、R2、
R3およびR4は、前記により定義されたものであり、かつ
ベンゼン環は、請求の範囲１記載の置換基Ｘで置換され
ていてもよい。
この場合、式中では;1つの結合が楔形結合として表さ
れている場合には、このことは、三次元において、この
結合は、紙面の表側に突き出していることを表し、１つ
の結合が破線結合として表されている場合には、三次元
において、紙面の裏側に突き出していることを表す。
R2が、C1〜C4アルキル基、例えばメチル基を表す場合
には、化合物は1R配置の形であることが有利である。
本発明の化合物の特に有利な種類は、式（IV）： 〔式中、R3およびR4は、前記により定義されたものを表
し、R5およびR6は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキシ
メチル基、メタンスルホニル基、ジ−［Ｎ−メチル］カ
ルバモイル基、ジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニル基
およびヒドロキシ基を表す〕で示される化合物である。
有利に、ベンゼン環は、アミド結合基に関連して３位お
よび４位で、R3およびR4によって置換されている。ベン
ゼン環のための詳細な置換パターンは、次のものを包含
する:3,4−ジヒドロキシベンゼン、3,4−ジヒドロキシ
−５−ブロモ−ベンゼン、2,5−ジクロロ−3,4−ジヒド
ロキシベンゼン、3,4,5−トリヒドロキシベンゼン、3,4
−ジヒドロキシ−６−メトキシカルボニルベンゼン、3,
4−ジヒドロキシ−５−シアノベンゼンおよび3,4−ジヒ
ドロキシ−６−ジ［Ｎ−エチル］アミノスルホニルベン
ゼン。
本発明の詳細な化合物は、（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（２−（3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−シアノ
−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ−
3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カル
バペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジヒ
ドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−メトキ
シ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジク
ロロ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ヒドロ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ
−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−Ｎ−メ
トキシイミノメニル−3,4−ジヒドロキシフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−メトキ
シカルボニル−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−カルボ
キシ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；およ
び （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−ジ−
（Ｎ−エチル）アミノスルホニル−3,4−ジヒドロキシ
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）１−メチルカルバペネム
−３−カルボン酸。
適当な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および燐酸および硫酸を
用いて形成された塩を包含する。他の実施態様の場合、
適当な塩は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えば
ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例え
ばカルシウムまたはマグネシウム、有機アミン塩、例え
ばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、N,N−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、
例えばリシンである。
困難を回避するためには、充填された官能基の数およ
び型および対イオンの原子価に応じて、２個または３個
の塩を形成する対イオンが存在していてもよい。
本発明による化合物またはその製薬学的に認容性の塩
または生体内で加水分解可能な前駆物質は、ヒトを含め
た哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の治療に使用す
るために、通常、標準の製薬学的実地面により、医薬調
剤として調製される。
従って、他の実施態様の場合、本発明によれば、式
（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または
生体内で加水分解可能なエステル並びに製薬学的に認容
性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。
本発明の医薬調剤は、常法により、例えば経口、直腸
または腸管外投与によって処理することが望ましいよう
な疾病症状に投与することができる。前記の目的のため
に、本発明の化合物は、公知技術水準の方法によって、
例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の溶液または
懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末剤、坐剤および滅菌さ
れた注射可能な水性または油性の溶液または懸濁液の形
に調製されてもよい。
本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤は、他の臨
床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラクタムまたは
アミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻害剤（例え
ば、グラブラン酸）、尿細管閉鎖剤（例えば、プロベネ
シド）、代謝酵素の阻害剤（例えば、ペプチターゼの阻
害剤、例えばシラスタチンのようなＺ−２−アシルアミ
ノ−３−置換プロペン酸エステル）およびＮ−アシル化
アミノ酸（欧州特許出願公開第178911号明細書も見よ）
から選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を含有
するかまたは一緒に投与してもよい。
本発明の適当な医薬調剤は、単位投与量で経口投与に
適当な１つの形、例えば、本発明の化合物100mg〜1gを
含有する錠剤またはカプセル剤である。
本発明の有利な医薬調剤は、静脈内注射、皮下注射ま
たは筋肉注射に適当な１つ、例えば本発明の化合物１〜
50w/w％を含有する滅菌された注射可能な組成物であ
る。
本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって引き起こさ
れる感染症を撲滅するためにヒトに投与され、イミペネ
ムに使用されたのと同じ一般的方法で、イミペネムの臨
床的使用に関して本発明の化合物の有効性の用量水準に
より許容しうるものである。従って、各患者は、本発明
の化合物の0.05〜5g、好ましくは0.1〜2.5gの一日の静
脈内、皮下または筋肉用量を摂取し、この場合、組成物
は、一日当り１〜４回、好ましくは一日１または２回投
与される。静脈内、皮下および筋肉用量は、１回注射を
用いて投与されてもよい。選択的に、静脈内用量は、連
続的注入によって一定時間に亘って投与されてもよい。
選択的に、各患者は、一日の腸管外用量とほぼ当量であ
る一日の経口用量を投与される。従って、適当な一日の
経口用量は、本発明の化合物0.05〜5gであり、この場
合、組成物は、一日当り１〜４回投与される。
もう１つの実施態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の
化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で
加水分解可能なエステルを製造するための方法を提供
し、この方法は、式（Ｖ）： 〔式中、R2は、前記により定義されたものであり;R
13は、基R1または１−（保護されたヒドロキシ）エチル
基を表し;R11は、水素原子またはカルボキシ保護基を表
し;R12は、水素原子またはアミノ保護基を表し;P1およ
びP2は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表し、但し、少
なくとも１つの保護基が存在し；ベンゼン環は、請求の
範囲１記載の置換基Ｘで置換されていてもよい〕で示さ
れる化合物を脱保護し；次に、必要な場合には、 （ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、 （ii）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステル
を形成する ことからなる。
式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明
の他の実施態様を形成する。
保護基は、一般に、文献に記載されているかまたは熟
練した化学者に、当該の基の保護に適当であると知られ
ている基の全てから選択されてもよく、常法によって導
入されてもよい。
保護基は、文献に記載されているかまたは熟練した化
学者に、当該の保護基の除去に適当であると知られてい
る全ての常法によって除去されてもよく、この場合、こ
の種の方法は、分子中のどこかの基の最小の障害を伴っ
て保護基の除去に影響を及ぼすように選択されている。
保護基の詳細な例は、有利に以下に記載されており、
この場合、“低級”というのは有利に使用される基が炭
素原子１〜４個を有している基を表す。前記の例が全体
を網羅していないことは、理解される。保護基の除去の
ための方法の詳細な例が、以下に記載されている場合に
は、前記の例が全体を網羅していないことは、理解され
る。詳細に記載されなかった保護基の使用および脱保護
の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪アルコ
ールまたは芳香脂肪アルコールまたはエステルを形成す
るシラノールの残基があってもよい（この場合、記載さ
れたアルコールまたはシラノールは、好ましくは炭素原
子１〜20個を含有する）。
カルボキシ保護基の例は、線状または分枝鎖状の（C1
〜C12）アルキル基（例えば、イソプロピル基、ｔ−ブ
チル基）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メ
トキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチ
ル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキル基（例え
ば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル
基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基
（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル基、１
−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリール低級
アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニ
トロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリ
ル基およびフタリジル基）；トリ（低級アルキル）シリ
ル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジ
メチルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル
基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；トリ
（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリ
メチルシリルエチル基）；および（C2〜C6）アルケニル
基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）を包含す
る。
カルボキシル保護基を除去するのに特に適当な方法
は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素的に接触
反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのような基には光分解を包含する。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル基（例え
ば、アリル基）；低級アルカノイル基（例えば、アセチ
ル基）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニ
ル基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール
低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基）；トリ低級アルキル
シリル基（例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基）およびアリール低級アルキル基（例え
ば、ベンジル基）を包含する。更に、隣接した炭素原子
上で置換したヒドロキシ基、例えばカテコールの一部分
は、環式シリルエーテルの形で保護されていてもよい。
アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルアルキル基
（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、例えばｐ
−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基および2,4−
ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメチル基）；
ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級
アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例え
ば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基）；トリアルキルシリル基（例え
ば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリ
ル基）；アルキリデン基（例えば、メチリデン基）；ベ
ンジリデン基および置換ベンジリデン基；およびフタル
イミド基を包含する。
ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するのに適当な
方法は、例えば酸−、塩基−、金属−または酵素的に接
触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのような基には光分解を包含する。
本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）またはその製
薬学的に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエス
テルおよび（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（VI）および（VII）： 〔式中、P1、P2、R2、R11、R12およびR13は、前記によ
り定義されたものであり、ベンゼン環は、請求の範囲１
記載の置換基Ｘで置換されていてもよく、Ｌは、脱離基
を表す〕で示される化合物を反応させるか、または ｂ）式（VIII）： 〔式中、P1、P2、R2、R11、R12およびR13は、前記によ
り定義されたものであり、R14、R15およびR16は、それ
ぞれ独立にC1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ
−C1〜C6アルキルアミノ基およびジアリールアミノ基か
ら選択されているかまたはR14〜R16の任意の２つは、ｏ
−フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任意の官
能基は、場合によっては保護されており、ベンゼン環
は、請求の範囲１記載の置換基Ｘで置換されていてもよ
い〕で示される化合物を環化し、次に、必要な場合に
は、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ii）製薬学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステ
ルを形成する。
ことによって製造することができる。
適当なＬは、ヒドロキシ基の反応性エステル、例えば
スルホネート（例えば、C1〜C6アルカンスルホニルオキ
シ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基）、リン酸エステル（例えば、ジフェニルリン酸エス
テルのようなジアリールリン酸エステル）を表すかまた
はＬは、ハロゲン化物（例えば、塩化物）を表す。選択
的には、Ｌは、スルホキシド、例えば−SO−CH＝CH−NH
COCH3を表し、迅速に置換されてもよい。好ましいＬ
は、ジフェニルリン酸エステル（−OP（Ｏ）（OP
h）２）である。
式（VI）の化合物およびその製造は、カルバペネムの
文献の記載により公知であり、例えば欧州特許出願公開
第126587号明細書、同第160391号明細書、同第243686号
明細書および同第343499号明細書を見よ。
式（VI）および（VII）の化合物の間の反応は、有機
アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは無機
塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
のような塩基の存在下に、典型的に実施される。この反
応は、有利に、−25℃ないし環境温度の範囲内、好適に
はほぼ０℃で実施される。前記反応は、一般に、アセト
ニトリルまたはジメチルホルムアミドのような有機溶剤
中で実施される。該反応は、一般に、同様の反応のため
の文献に記載されたのと同様の方法で実施される。
式（VII）の化合物は、新規のものであり、かつ本発
明の他の実施態様を形成する。
式（VI）の化合物は、式（IX）： 〔式中、P1、P2およびR12は、前記により定義されたも
のであり、R17は、保護基、例えばC1〜C6アルカノイル
基またはC1〜C6アルコキシカルボニル基を表し、ベンゼ
ン環は、請求の範囲１記載の置換基Ｘで置換されていて
もよい〕で示される化合物の脱保護によって製造され
る。R17の有利なものは、アセチル基およびｔ−ブトキ
シカルボニル基である。式（IX）の化合物は、脱保護の
標準方法によって式（VII）の化合物に変換することが
でき、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルケ
ノールまたは環式エーテル、例えばアリルアルコールま
たはテトラヒドロフラン中での塩基性加水分解によって
除去することができる。
式（IX）の化合物は、新規のものであり、かつ本発明
の他の実施態様を形成する。
式（IX）の化合物は、式（Ｘ）： で示される化合物またはその場で形成されてもよいその
活性化された誘導体と、式（XI）： で示される化合物との反応によって製造することがで
き、この場合、P1、P2、R12およびR17は、前記により定
義されたものであり、ベンゼン環は、請求の範囲１記載
の置換基Ｘで置換されていてもよい。式（XI）の化合物
の活性化された誘導体は、活性化されたエステル、無水
物、例えば1H−ベンゾール−［1,2,3］−トリアゾール
−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび（Ｘ）に相
応するチオカルボン酸の2,3,4−トリクロロフェニルエ
ステルまたはベンズイミダゾール−２−イルエステルお
よび酸ハロゲン化物を包含する。式（Ｘ）および（XI）
の化合物の活性化された誘導体の反応は、アニリンおよ
び記載された化合物をアシル化する標準的な方法で、例
えばフィルスマイヤー試薬の存在下に（従って、その場
でXX）の反応性誘導体を形成しながら）、−30℃ないし
＋25℃範囲内、好ましくは−20℃ないし＋５℃の温度で
実施されるかまたは塩化スルホニルの存在下に環境温度
で実施される。
式（Ｘ）および（XI）の化合物は、当業者に知られて
標準的な方法、例えば本明細書に後記された実施例の方
法または前記方法と類似または同様の方法によって製造
される。
好適には、式（VIII）の化合物の場合、R14、R15およ
びR16は、それぞれ独立にC1〜C6アルコキシ基、例えば
メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基またはｎ−ブトキシ基；アリールオキシ基、例
えば置換または非置換のフェノキシ基；ジ−C1〜C6アル
キルアミノ基、例えばジメチルアミノ基またはジエチル
アミノ基；ジアリールアミノ基、例えばジフェニルアミ
ノ基から選択されているかまたはR14〜R16の任意の２つ
は、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表する。好ましく
は、R14〜R16のそれぞれは、同一のものであり、C1〜C6
アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表すかまたはフェノ
キシ基を表す。
式（VIII）の化合物は、公知技術水準の常用の条件下
で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な条
件は、本質的に不活性な有機溶剤、例えばトルエン、キ
シレンまたは酢酸エチル中で、60〜150℃の範囲内の温
度で加熱することである。典型的な反応は、窒素雰囲気
下で実施され、ラジカルスカベンジャー、例えばヒドロ
キノンの存在下に行われる。
式（VIII）の化合物は、その場で形成されかつ環化さ
れてもよい。式（VIII）の化合物は、有利に、式（XI
I）： 〔上記式中、R2、R11〜R16、P1およびP2は、前記により
定義されたものであり、ベンゼン環は、請求の範囲１記
載の置換基Ｘで置換されていてもよい〕で示される化合
物（XIII）： PR14R15R16 （XIII） で示される化合物の反応によって製造することができ
る。好適には、式（XIII）の化合物は、亜リン酸塩であ
るかまたはこの種の化合物の官能性の当量である。
式（XII）および（XIII）の化合物の間の反応は、有
利に、有機溶剤中、例えばトルエン、キシレン、酢酸エ
チル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル
またはジメチルホルムアミド中で実施される。典型的に
は、この反応は、高められた温度、例えば60〜150℃で
行われる。
式（XII）の化合物は、公知技術水準の多くの方法に
よって製造することができる。例えば、式（XII）の化
合物は、式（XIV）： 〔式中、R2、R12、R13、P1およびP2は、前記により定義
されたものであり、ベンゼン環は、請求の範囲１記載の
置換基Ｘで置換されていてもよい〕で示される化合物
を、式（XV）： Cl−CO−COOR11 （XV） 〔式中、R11は、前記により定義されたものである〕で
示される化合物を用いてアシル化することによって製造
することができる。
式（XIV）の化合物は、式（XVI）： 〔式中、R2、Ｘ、ｎ、R12、R13、P1およびP2は、前記に
より定義されたものである〕で示される化合物と、式
（VII）の化合物との反応によって製造することができ
る。式（XVI）の化合物は、公知技術水準において公知
であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、式
（VII）の化合物と反応させることができる。
次の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発
明を説明するために有用である。
抗菌活量 本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、
標準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の
広域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを
有する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量
のためにスクリーニングのために使用される。抗菌スペ
クトルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系
中で測定することができる。特に、本発明のカルバペネ
ムは、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性およびシ
ュードモナス・アエルギノーザの菌株および他のグラム
陰性好気性細菌に抗する試験管内での高い活量を有す
る。
また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、生体内での
常用の試験の場合に証明することができる。
一般に、カルバペネム化合物は、温血動物に対して相
対的に非毒性であることが見出され、その普遍性は、本
発明の化合物にも当てはまる。本発明の化合物の代表例
は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせるために必要
とされる過剰な投与量でマウスに投与され、投与された
化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または副作用は認
められなかった。
次の結果は、診断学的感応性試験（Diagnostic Sensi
tivity Test）を用いる標準的な試験管内での試験系の
際の代表的な化合物について得られた。抗菌活量は、10
4CFU/スポットの接種物の大きさを用いて寒天希釈技術
によって測定された最低抑制因子濃度（MIC）を用いて
記載されている。
例 １ （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジヒドロ
キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３
−カルボン酸。
THF（14ml）中のｐ−ニトロベンジル（5R,6S,8R,2′
S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−
（3,4−ジアリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
カルバペネム−３−カルボキシレート（0.5ミリモル）
およびジメドン（1.5ミリモル）の溶液を、アルゴンで
洗浄した。THF中のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（0.05ミリモル）の溶液を添加し、かつ
混合物を、アルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。
４−モルホリンプロパンスルホン酸緩衝液（15ml）、
次に、炭素上の10％のパラジウム（350mg）を添加し、
かつこの混合物を大気圧で１時間水素添加した。この混
合物を濾過し、蒸発によりTHFを除去し、かつこの濾液
を、酢酸エチルで洗浄してから、HP20SS樹脂上で中圧ク
ロマトグラフィー処理して（水性アセトニトリルを用い
る勾配溶出）。所望の画分を捕集し、蒸発させてアセト
ニトリルを除去し、かつ凍結乾燥させて目的化合物（12
％）を生じた： NMR:1.11（d,3H）;1.83（部分的に不明瞭）;2.71（m,1
H）;2.98（q,1H）;3.20（d,2H）;3.23（q,1H）;3.53
（q,1H）;3.78（m,1H）;3.92（m,1H）;4.04（t,1H）;4.
10（ｔのd,1H）;6.63（d,1H）;6.75（d,1H）;7.18（s,1
H）。
例 ２ （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−シアノ
−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
カルバペネム−３−カルボン酸。
アルゴン雰囲気下で、DMF（1.3ml）中のアリル（1R,5
R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（3,4−ジアリルオキシ−５−シアノカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）カルバペネム−３−カルボキシレート
（0.25ミリモル）およびメルドルムの酸（2.0ミリモ
ル）の溶液に、THF（0.2ml）中のテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（0.025ミリモル）の溶液
を添加した。この溶液を、アルゴン雰囲気下に光から保
護しながら25分間撹拌した。THF（10ml）を緩徐に添加
して、生成物を沈殿させた。生じた懸濁液を10分間撹拌
し、生成物を濾過により捕集し、テトラヒドロフランお
よびエーテルで洗浄し、かつ乾燥させて目的生成物（66
％）を生じた： NMR:1.11（2d,6H）;1.91（m,1H）;2.88（m,1H）;3.20
（m,2H）;3.35（m,1H）;3.75（m,1H）;3.96（m,2H）;4.
19（ｄのd,1H）;4.32（t,1H）;7.23（d,1H）;7.32（d,1
H）;m/s+ve FAB （Ｍ＋Ｈ）＋＝489。
例 ３〜12 例２の一般的方法によって、次の反応を実施した： 注： 例３および例６の場合、生成物は、反応混合物から自
発的に沈殿した。パラジウム−ホスフィン触媒の量は、
カルバペネムに対して、0.1〜0.2当量であった。
例12の場合、THF（10ml）を用いる反応物の希釈は、
沈殿物を生じさせられない。従って、この生成物を、次
のようにして精製した：溶剤を、蒸発させた。エーテル
を残分に添加して沈殿物を生じさせ、該沈殿物を、エー
テルおよびTHFを用いて粉砕した。不純な固体を、水3.5
mlおよびアセトニトリル1.5ml中に溶解した。この溶液
を、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥させて、生
成物を白色の固体として生じさせた。
例３〜12（第１表）のNMRデータおよびMSデータ 例 3:NMR:1.11（d,3H）;1.88（m,1H）;2.79（m,1H）;
3.12（m,1H）;3.21（m,2H）;3.25（m,1H）;3.65（m,1
H）;3.87（m,1H）;3.93（m,1H）;4.12（m,1H）;4.20
（m,1H）;7.11（d,1H）;7.21（d,1H）。
例 4:NMR:1.10（2d,6H）;1.79（m,1H）;2.78（m,1H）;
3.03（ｄのd,1H）;3.20（ｄのd,1H）;3.37（m,1H）;3.6
1（m,1H）;3.82（m,1H）;3.95（m,1H）;4.15（m,2H）;
6.65（d,1H）;6.80（ｄのd,1H）;7.15（d,1H）:M/S＋ve
FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝464。
例 5:NMR:1.11（2d,6H）;1.89（m,1H）;2.78（m,1H）;
3.20（m,2H）;3.35（m,1H）;3.71（s,3H）;3.74（m,1
H）;3.94（m,2H）;4.18（ｄのd,1H）;4.30（ｄのd,1
H）;6.72（d,1H）;6.78（d,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋
Ｈ）＋＝494。
例 6:NMR:1.12（2d,6H）;1.9（m,部分的に不明瞭）;2.
8（m,1H）;2.98（m,1H）;3.2（m,1H）;3.38（m,1H）;3.
63（m,1H）;3.8（m,1H）;3.95（m,1H）;4.18（ｄのd,1
H）;4.25（t,1H）;7.25（s,1H）。
例 7:NMR:1.12（2d,6H）;1.78（部分的に不明瞭）;2.7
5（m,1H）;2.99（m,1H）;3.20（dd,1H）;3.37（m,1H）;
3.55（部分的に不明瞭）;3.8（m,1H）;3.95（５重,1
H）;4.08（t,1H）;4.17（dd,1H）;6.60（s,2H）。
例 8:NMR:1.12（2d,6H）;1.70（m,1H）;2.65（m,1H）;
2.85（m,1H）;3.20（m,1H）;3.45（m,1H）;3.60（m,1
H）;3.70（m,1H）;3.95（m,2H）;4.15（m,1H）;7.15
（s,1H）;7.24（s,1H）。
例 9:NMR:1.15（2d,1H）;1.79（m,1H）;2.75（m,1H）;
2.99（m,1H）;3.20（dd,1H）;3.39（m,1H）;3.59（m,1
H）;3.80（m,1H）;3.88（s,3H）;3.95（５重,1H）;4.09
（t,1H）;4.19（dd,1H）;7.22（s,1H）;7.29（s,1H）;
8.32（s,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝521。
例 10:NMR:1.12（d,6H）;1.64（m,1H）;2.62（m,1H）;
3.19（dd,1H）;3.30〜3.48（部分的に不明瞭）;3.5（m,
1H）;3.79（s,3H）;3.89（m,1H）;3.95（m,1H）;4.14
（m,1H）;7.35（s,1H）;8.2（s,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ
＋Ｈ）＋＝522。
例 11:NMR:1.12（d,6H）;1.68（m,1H）;2.53〜2.66
（m,2H）;3.18（dd,1H）;3.4（m,1H）;3.49（m,1H）;3.
55（m,1H）;3.93（m,2H）;4.15（dd,1H）;7.35（s,1
H）;8.12（m,1H）;M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝508。
例 12:NMR:1.03（t,6H）;1.18（2s,6H）;1.80（m,1
H）;2.70（m,1H）;3.20（m,6H）;3.45（m,1H）;3.62
（m,2H）;4.05（m,2H）;4.20（m,1H）;7.20（s,1H）;7.
85（幅広,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝599。
例１〜12のための出発物質を、次の一般的方法で製造
した： アルゴン雰囲気下に、０℃でアセトニトリル中の適当
な６−（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソカルバペ
ネム−３−カルボン酸エステルまたは６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−オクソカルバペネム−
３−カルボン酸エステル（１当量）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（1.1当量）の撹拌溶液に、滴下法で、
ジフェニルクロロ燐酸塩（1.1当量を添加した。この溶
液を、環境温度で30分間撹拌して、相応する３−ジフェ
ニルホスホリルオキシカルバペネムを形成させた。
この溶液を、０℃に冷却し、アセトニトリル中のジ−
イソプロピルエチルアミン（1.5当量）および適当な側
鎖ピロリジン−４−イルメルカプタン（1.3当量）を添
加した。生じた溶液を、０℃で90分間撹拌し、溶剤が蒸
発によって除去し、かつ所望の生成物を、シリカ上の中
圧クロマトグラフィー処理（プロパン−２−オール／ジ
クロロメタンを用いて溶出する）によって、非晶質のフ
ォームを生じた。
第２表の生成物のNMRデータおよびMSデータ 1. NMR（DMSO−d6）:1.13（d,3H）;1.88（m,1H）;2.77
（m,1H）;3.3（部分的に不明瞭）;4.10（m,6H）;4.48
（m,6H）;5.30（m,8H）;6.02（m,3H）;6.88（d,1H）;7.
07（ｄのd,1H）;7.30（d,1H）;7.69（d,2H）;8.22（d,2
H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝749。
2. NMR:1.12（2d,6H）;1.90（部分的に不明瞭）;2.75
（m,1H）;3.22（ｄのd,1H）;3.31（ｄのd,1H）;3.50
（m,1H）;3.89（m,1H）;3.97（m,1H）;4.07（m,1H）;4.
22（m,1H）;4.50（m,9H）;5.27（m,8H）;5.90（m,4H）;
7.48（s,1H）;7.60（s,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋
＝693。
3. NMR:1.04（d,3H）;1.90（部分的に不明瞭）;2.92
（m,1H）;3.23（m,3H）;3.97（m,5H）;4.43（m,9H）;5.
20（m,8H）;5.83（m,4H）;7.23（s,1H）;7.42（s,1H）:
M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝734。
4. NMR:1.15（2d,6H）;1.83（部分的に不明瞭）;2.73
（m,1H）;3.24（m,1H）;3.51（m,1H）;3.91（m,2H）;4.
10（m,1H）;4.22（d,1H）;4.50（m,10H）;5.27（m,8
H）;5.90（m,4H）;6.89（d,1H）;7.08（d,1H）;7.30
（ｄのd,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝668。
5. NMR:1.12（2d,6H）;1.85（部分的に不明瞭）;2.74
（m,1H）;3.23（m,2H）;3.50（m,1H）;3.70（s,3H）;3.
86（m,1H）;3.97（m,1H）;4.08（ｄのd,1H）;4.21（d,1
H）;4.43（m,9H）;5.20（m,8H）;5.90（m,4H）;6.97
（s,2H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝698。
6. NMR:1.15（2d,6H）;1.99（m,1H）;2.79（m,1H）;3.
23（m,1H）;3.31（m,1H）;3.50（m,1H）;391（m,1H）;
3.98（m,1H）;4.08（m,1H）;4.25（ｄのd,1H）;4.54
（m,8H）;4.68（m,1H）;5.1〜5.4（m,8H）;5.76〜6.1
（m,4H）;7.69（幅広,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋
＝736。
7. NMR:1.15（2d,6H）;1.85（部分的に不明瞭）;2.74
（m,1H）;3.22（ｄのd,1H）;3.28（m,1H）;3.50（m,1
H）;3.88（m,1H）;3.99（m,1H）;4.09（m,1H）;4.20
（ｄのd,1H）;4.33〜4.58（m,10H）;4.65（m,1H）;5.0
〜5.4（m,10H）;5.7〜6.09（m,5H）;6.99（d,2H）:M/S
＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝724。
8. NMR:1.14（2d,6H）;1.89（部分的に不明瞭）;2.75
（m,1H）;3.23（dd,1H）;3.3（m,1H）;3.50（m,1H）;3.
89（m,1H）;3.98（５重、1H）;4.08（m,1H）;4.22（d,1
H）;4.32〜4.59（m,8H）;4.68（m,1H）;5.15〜5.42（m,
8H）;5.72〜6.1（m,4H）;7.32（s,1H）;7.49（s,1H）:M
/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝746/748。
9. NMR:（DMSO−d6）:1.15（2d,6H）;1.82（m,1H）;2.
75（m,1H）;3.25（部分的に不明瞭）;3.55（m,1H）;3.9
0（s,3H）;3.95（m,1H）;4.10（m,1H）;4.22（m,1H）;
4.35〜4.61（m,8H）;4.69（m,1H）;5.05（m,1H）;5.18
〜5.45（m,8H）;5.75〜6.1（m,4H）;7.22（m,1H）;7.40
（m,1H）;8.25（s,1H）;10.05（幅広,s,1H）。
10. NMR:1.12（2d,6H）;2.82（m,1H）;3.22（ｄのd,1
H）;3.45（m,2H）;3.72（s,3H）;3.98（m,2H）;4.09
（ｄのd,1H）;4.25（dd,1H）;4.39〜4.65（m,9H）;5.09
〜5.49（m,8H）;5.68〜6.1（m,4H）;7.48（s,1H）;8.35
（d,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝726。
11. NMR:1.12（d,6H）;2.02（m,1H）;2.81（m,1H）;3.
22（dd,1H）;3.45（m,2H）;3.99（m,2H）;4.09（dd,1
H）;4.24（dd,1H）;4.39〜4.68（m,10H）;4.75（dd,1
H）;5.1〜5.49（m,10H）;5.69〜6.1（m,5H）;7.5（s,1
H）;8.35（幅広のd,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝7
52。
12. NMR:（DMSO−d6）:0.98（m,（6H）;1.152.00（m,1
H）;2.（80（m,1H）;3.15（m,4H）；（3.25（m,1H）;3.
50（m,1H）（;3.95（m,2H）;4.20（m,2（Ｈ）;4.40〜4.
70（m,9H）;5.（05〜5.50（m,9H）;5.70〜6.（10（m,4
H）;7.19（s,1H）；（8.15（幅広のd,1H）;10.1（幅
（広のd,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ（＋Ｈ）＋＝803。
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−オクソカルバペ
ネムカルボン酸および６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−オクソカルバペネムカルボン酸のエス
テルは、文献により公知である、例えば欧州特許出願公
開第126780号明細書および同第208889号明細書を見よ。
好ましくは、アリル ６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−オクソカルバペネムカルボキシレー
トを、その場で、アリル ２−ジアゾ−３−オクソ−４
−メチル−４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
オクソアゼチジン−４−イル）ブタン酸塩およびロジウ
ムオクタン酸塩から製造する（例えば、欧州特許出願公
開第341557号明細書およびTet.Lett.1988年、第29巻、
第61頁を見よ）。
側鎖ピロリジン−４−イルメルカプタンの製造 側鎖ピロリジン−４−イルメルカプタンを、次の一般
的な方法で製造した： ４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシプロリジン（１当量）を、塩化オキサリル
（２当量）を用いて、次クロロメタン中で、DMFの少量
の存在下に処理した。この反応混合物を、環境温度で30
分間撹拌し、DMFをもう一滴添加し、撹拌を更に20分間
継続した。この混合物を蒸発させ（トルエンを用いる共
沸）、フィルスマイヤー試薬を濾別した。生じた酸塩化
物を、THF中に溶解し、かつ滴下法で、THF中の適当なア
ニリン（相応する塩酸塩からその場で発生した）にジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下に添加した。この混合
物を、アルゴン雰囲気下に、０℃で60〜150分間撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、線状し（H2O、2NのHCl、H
2O、飽和HaHCO3）、蒸発させ、かつ酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いる中圧クロマトグラフィー処理を施して、相応
する４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−
２−（3,4−ジアリルオキシフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン（化合物Ｃ）を生じた。
４−アセチルチオ化合物を、メタノール中に溶解し、
かつこの溶液を、アルゴンを用いて洗浄した。1Nの水酸
化ナトリウム（1.1〜1.5当量）を添加し、かつこの混合
物を、環境温度で60分間撹拌した。2Nの塩酸（1.1〜1.5
当量）を添加し、メタノールを蒸発によって除去し、か
つ残分を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、かつ蒸発させて、相応
する１−アリルオキシカルボニル−２−（3,4−ジアリ
ルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオール（化合物Ｄ）をゴム状物として生じた。
従って、次の化合物を、次の反応式により製造した： 化合物（Ｄ）のNMRデータおよびMSデータ。
Ｒ＝Ｈ（CDCl3）:1.88（d,1H）;2.47（幅広のs,1H）;2.
67（幅広のs,1H）;3.36（m,2H）;4.07（m,1H）;4.47
（t,1H）;4.59（m,6H）;5.32（m,6H）;5.99（m,3H）;6.
81（d,1H）;6.88（ｄのd,1H）;7.32（d,1H）;8.71（幅
広のs,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝419。
Ｒ＝５−Br（DMSO−d6）:1.79（d,1H）;2.68（m,1H）;
3.05（m,1H）;3.2（部分的に不明瞭）;3.95（m,1H）;4.
28（m,1H）;4.42〜4.6（m,6H）;5.0〜5.48（m,6H）;5.6
9〜6.17（m,3H）;7.32（d,1H）;7.50（d,1H）;10.05
（s,1H）。
Ｒ＝2,5−ジ−Cl（DMSO−d6）:1.88（m,1H）;2.72（m,1
H）;3.01（dd,1H）;3.38（m,1H）;3.95（m,1H）;4.42〜
4.6（m,7H）;5.08〜5.45（m,6H）;5.75〜6.15（m,3H）;
7.6（幅広のd,1H）;9.62（幅広のs,1H）:M/S＋ve FAB
（Ｍ＋Ｈ）＋＝487。
Ｒ＝５−OCH2CH＝CH2（DMSO−d6）:1.80（m,1H）;2.68
（m,1H）;3.08（m,1H）;3.38（部分的に不明瞭）;3.95
（m,1H）;4.24〜4.55（m,9H）;5.02〜5.48（m,8H）;5.9
〜6.15（m,4H）;6.99（d,2H）;9.91（幅広のs,1H）。
Ｒ＝５−CH＝NOCH3:1.8（部分的に不明瞭）;2.70（m,1
H）;3.22（m,1H）;3.38（m,1H）;3.90（s,3H）;3.98
（部分的に不明瞭）;4.32（m,1H）;4.45〜4.6（m,6H）;
5.15〜5.5（m,6H）;5.85〜6.18（m,3H）;7.55（m,2H）;
8.30（s,1H）。
Ｒ＝６−CO2CH3:NMR（80℃で）2.24（m,1H）;2.72（m,1
H）;3.6（m,2H）;3.84（d,3H）;4.02（m,1H）;4.36〜4.
68（m,7H）;5.06〜5.5（m,6H）;5.78〜6.18（m,3H）;7.
53（d,1H）;8.32（d,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝
477。
Ｒ＝６−COOCH2CH＝CH2:NMR1.91（m,1H）;2.72（m,2
H）;3.43（m,部分的に不明瞭）;3.90（m,1H）;4.04（m,
1H）;4.33（m,1H）;4.42〜4.82（m,8H）;5.0〜5.52（m,
9H）;5.72〜6.18（m,4H）;7.49（d,1H）;8.3（m,1H）:M
/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝503。
［前記化合物の加水分解を、溶剤としてアリルアルコー
ルを使用して実施した。］ Ｒ＝６−SO2N（CH2CH3）2:NMR（DMSO−d6）:0.99（m,6
H）;2.19（m,1H）;2.71（m,1H）;3.00〜3.56（m,6H）;
3.72（m,1H）;3.98（m,1H）;4.30〜4.65（m,7H）;5.10
〜5.51（m,6H）;5.64〜6.15（m,3H）;7.18（d,1H）;8.2
0（幅広,1H）;10.1（幅広,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋
Ｈ）＋＋554。
Ｒ＝５−CNおよびＲ＝OCH3の場合、化合物Ｄを製造
し、かつその場で、特性決定せずに利用した。
化合物（Ｃ）のNMRデータおよびMSデータ Ｒ＝Ｈ（CDCl2）:2.32（s,3H）;2.58（幅広のs,2H）;3.
36（q,1H）;4.06（m,2H）;4.58（m,7H）;5.32（m,6H）;
6.00（m,3H）;6.81（d,1H）;6.90（ｄのd,1H）;7.32
（d,1H）;8.85（幅広のs,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）
＋＝461。
Ｒ＝５−Br（DMSO−d6）:1.88（m,1H）;2.34（s,3H）;
2.76（m,1H）;3.25（部分的に不明瞭）;3.98（m,2H）;
4.35（m,1H）;4.45〜4.6（m,6H）;5.02〜5.49（m,6H）;
5.72〜6.18（m,3H）;7.3（d,1H）;7.5（d,1H）;10.05
（幅広のs,1H）。
Ｒ＝2,5−ジ−Cl（DMSO−d6）:1.94（m,1H）;2.33（s,3
H）;2.76（m,1H）;3.99（m,2H）;4.55（m,7H）;5.05〜
5.45（m,7H）;5.78〜6.18（m,3H）;7.59（幅広のd,1
H）;9.68（幅広のs,1H）:M/S＝ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝5
29。
Ｒ＝５−OCH2CH＝CH2（DMSO−d6）:1.85（m,1H）;2.32
（s,3H）;2.75（m,1H）;4.0（m,2H）;4.3〜4.58（m,9
H）;5.02〜5.48（m,9H）;5.7〜6.15（m,4H）;6.98（s,2
H）;9.91（s,1H）。
Ｒ＝５−CH＝NOCH3（DMSO−d6）:1.88（m,1H）;2.32
（s,3H）;2.75（m,1H）;3.32（部分的に不明瞭）;3.9
（s,3H）;4.9（m,2H）;4.3〜4.59（m,7H）;5.02〜5.49
（m,6H）;5.75〜6.17（m,3H）;7.45（d,1H）;7.54（幅
広のd,1H）;8.28（s,1H）;10.05 Ｒ＝６−COOCH2CH＝CH2（DMSO−d6）:1.95（m,1H）;2.3
2（s,3H）;2.78（m,1H）;3.25および3.96（部分的に不
明瞭）;4.3（m,1H）;4.4〜4.85（m,8H）;5.1〜5.5（m,8
H）;5.8〜6.15（m,4H）;7.52（s,1H）;8.3（幅広のs,1
H）。
Ｒ＝５−CN（CDCl3）:2.34（s,3H）;2.50（m,2H）;3.39
（q,1H）;4.08（m,2H）;4.58（m,7H）;5.32（m,6H）;6.
00（m,3H）;7.14（d,1H）;7.53（d,1H）;9.38（幅広の
s,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝486。
Ｒ＝５−OCH3（CDCl3）:2.33（s,3H）;2.53（m,2H）;3.
37（q,1H）;3.82（s,3H）;4.07（m,2H）;4.50（m,5H）;
4.66（d,2H）;5.27（m,6H）;6.00（m,3H）;6.81（s,2
H）;9.04（幅広のs,1H）:M/S＋ve FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝4
91。
Ｒ＝６−SO2N（CH2CH3）2:（DMSO−d6）:1.00（t,6H）;
2.03（m,1H）;2.32（s,3H）;2.79（m,1H）;3.14〜3.32
（m,部分的に不明瞭）;4.05（m,2H）;4.40〜4.65（m,7
H）;5.16〜5.50（m,6H）;5.80〜6.15（m,3H）;7.19（s,
1H）;8.15（幅広のs,1H）;10.10（幅広のs,1H）:M/S＋v
e FAB（Ｍ＋Ｈ）＋＝596。
化合物 （Ａ） ４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロ
リジン−２−カルボン酸を、次のようにして製造した： ａ） ０℃〜５℃で、4Nの水酸化ナトリウム（78ml）中
の４−ヒドロキシプロリン（0.25M）の溶液に、ジオキ
サン（156ml）および4Nの水酸化ナトリウム（78ml）中
のアリルクロロ蟻酸（0.31M）を添加した。ジオキサン
溶液および水酸化ナトリウムを、同時に、バッチ量中に
添加して、温度を、それぞれの添加後に５℃以下に戻し
た。この混合物を、更に１時間撹拌し、酢酸エチルで洗
浄し、酸性化し（濃厚なHCl）、かつ酢酸エチル中に抽
出した。有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発
させて、１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−カルボン酸を、粘稠なシロップとして
生じた。前記シロップ（0.1M）を、４−メトキシベンジ
ルクロリド（0.19M）およびDMF（200m1）中のトリエチ
ルアミン（0.2M）で、アルゴン雰囲気下に、70℃で10時
間処理した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩
水で洗浄し、かつ蒸発させてゴム状物を生じた。前記ゴ
ム状物に、中圧クロマトグラフィー処理（エーテル対エ
ーテル/1％のメタノールを用いる勾配溶出）を施して、
４−メトキシベンジル １−アリルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを生
じた。
ｂ） アルゴン雰囲気下で、（ａ）からの生成物（0.06
6M）およびTHF（200ml）中のトリフェニルホスフィン
（0.099M）の溶液に、THF（60ml9中のジエチルアゾジカ
ルボキシレート（0.099M）を緩徐に添加した。この溶液
を、０℃で30分間撹拌した。THF（60ml）中のチオール
酢酸（0.99M）を、緩徐に添加し、生じた混合物を、０
℃で１時間撹拌し、環境温度で18時間撹拌し、蒸発さ
せ、かつ中圧クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／ヘ
キサンの勾配溶出）を施して、４−メトキシベンジル
４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−カルボキシレートを生じた。
ｃ） アルゴン雰囲気下に、０℃で、上記の（ｂ）から
の生成物（0.066M）およびTHF（200ml）中のトリフェニ
ルホスフィン（0.099M）の溶液に、THF（60ml）中のジ
エチルアゾジカルボキシレート（0.099M）を緩徐に添加
した。この混合物を15分間撹拌し、蒸発させ、残分をエ
ーテル（150ml）中に溶解し、かつエーテル（50ml）中
のシクロヘキシルアミン（0.056M）を用いて処理した。
４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩を晶出
し、かつ捕集した:NMR（CDCl3）2.0（m,1H）;2.30（s,3
H）;2.56（m,1H）;3.32（dd,1H）;3.91（m,1H）;4.05
（dd,1H）;4.16（t,1H）;4.53（m,1H）;5.20（m,2H）;
5.90（m,1H）;6.68（幅広のs,3H）および1.0〜2.0およ
び2.95でのシクロヘキシルアミンのピーク:M/S C.I.
（Ｍ＋Ｈ）＋＝274。
例 １〜11中の化合物（Ｂ） 例１〜11中の化合物（Ｂ）を、次の反応式により製造
した： 化合物（Ｉ）の製造の一般的方法： ジクロロメタン（5ml）中の酸（Ｅ）（1.73ミリモ
ル）を、塩化オキサリル（2.59ミリモル）およびDMF
（一滴）を用いて処理した。この混合物を、アルゴン雰
囲気下に室温で30分間撹拌した。更にDMF（一滴）を添
加し、この混合物を、更に30〜60分間撹拌し、蒸発させ
（トルエンを用いる共沸）、トルエン中に溶解し、濾過
し、かつ蒸発させて酸塩化物（Ｆ）を生じた。
酸塩化物（Ｆ）（1.73ミリモル）およびトリメチルシ
リルアジ化物（2.59ミリモル）を、還流下に、トルエン
（5ml）中で３〜18時間加熱した。この混合物を蒸発さ
せてイソシアネート（Ｇ）を油状物として生じ、これ
を、精製せずに使用した。このイソシアネート（1.73ミ
リモル）を、還流下に、ｔ−ブタノール（5ml）中で0.5
〜３時間加熱し、蒸発させ、かつ中圧クロマトグラフィ
ー処理（酢酸エチル／ヘキサン）を施して化合物（Ｈ）
を生じた。前記化合物を酢酸エチルの最少量中に溶解
し、HClで飽和した酢酸エチルを用いて処理して、アニ
リン塩酸塩（Ｉ）を沈殿物として生じた。
全ての反応に、薄層クロマトグラフィー処理を続け
た。
化合物（Ｉ）のNMRデータ R2＝2,5−ジ−Cl（DMSO−d6）4.39（m,2H）;4.52（m,2
H）;5.19〜5.44（m,4H）;5.95〜6.15（m,2H）;6.68（s,
1H）:M/S（Ｍ＋Ｈ）＋＝274。
R2＝５−OCH2CH＝CH2（DMSO−d6）4.44（m,2H）;4.55
（s,4H）;5.12〜5.49（m,6H）;5.91〜6.15（m,3H）;6.6
5（s,2H）。
R2＝５−CH＝NOCH3（DMSO−d6）3.92（s,3H）;4.5（dt,
2H）;5.2〜5.5（m,4H）;5.92〜6.19（m,2H）;7.02（d,1
H）;7.19（d,1H）;8.29（s,1H）。
R2＝Ｈ（DMSO−d6）4.56（m,4H）;5.33（m,4H）;6.06
（m,2H）;6.90（ｄのd,1H）;7.03（d,1H）;7.08（d,1
H）。
R2＝５−Br（DMSO−d6）4.48（m,2H）;4.61（m,2H）;5.
32（m,4H）;6.05（m,2H）;6.92（d,1H）;7.03（d,1
H）。
R2＝５−CN（DMSO−d6）4.62（m,4H）;5.32（m,4H）;6.
03（m,2H）;6.97（d,1H）;7.16（d,1H）:C.I.（Ｍ＋
Ｈ）＋＝231。
R2＝５−OCH3（DMSO−d6）3.78（s,3H）;4.42（m,2H）;
4.57（m,2H）;5.80（m,4H）;6.02（m,2H）;6.69（s,2
H）;C.I.（Ｍ＋Ｈ）＋＝236。
R2＝６−COOCH2CH＝CH2（DMSO−d6）4.45〜4.78（3d,6
H）;5.2〜5.5（m,6H）;5.92〜6.16（m,3H）;6.72（s,1
H）;7.32（s,1H）:M/S（Ｍ＋Ｈ）＋＝290。
［前記化合物を、２−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香
酸をアセチル化して、２−アセトアミド−4,5−ジメト
キシ安息香酸を形成させ;BBr3を有するメトキシ基を除
去し；臭化アリルを用いてアルキレート化し、かつメタ
ノール中の濃厚なHClを用いてアセトアミド基を加水分
解する］ 酸（化合物（Ｅ））の製造 3,4−ジアリルオキシ−５−ブロモ安息香酸を、次のよ
うにして製造した： メチル 3,4−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸塩
（49g、Chem.Abs.,89:2327gを見よ）およびK2CO3（92
g）を、フラスコ中のアセトン（500ml）に入れた。臭化
アリル（49ml）を、この混合物に緩徐に添加し、これ
を、室温で５日間撹拌した。濾過後に、溶剤を蒸発さ
せ、残分を酢酸エチルに入れ水で洗浄し、かつ乾燥させ
た（MgSO4）。溶剤の蒸発は、メチル 3,4−ジアリルオ
キシ−５−ブロモ安息香酸（65g）を生じた:NMR（DMSO
−d6）3.86（s,3H）;4.67（m,4H）;5.20〜5.53（m,4
H）;5.95〜6.19（m,2H）;7.54（d,1H）;7.73（d,1H）。
粗製エステル（65g）を、メタノール（400m1）中に溶
解し、水酸化ナトリウム水溶液（40ml、10.5N）を用い
て処理した。一晩還流した後に、メタノールを蒸発さ
せ、水性残分を水で希釈し、濃厚なHClで酸性化した。
白色の沈殿物を濾別し、かつ酢酸エチル中に溶解した。
水相を分離し、かつ有機層をMgSO4上で乾燥させた。濾
過および蒸発は白色の固体としての3,4−ジアリルオキ
シ−５−ブロモ安息香酸（59g）を生じた:NMR（CDCl3）
4.67（m,4H）;5.42〜5.51（m,4H）;6.00〜6.21（m,2
H）;7.56（d,1H）;7.94（d,1H）;11.33（s, 1H）。
2,5−ジクロロ−3,4−ジアリルオキシ安息香酸を、次
のようにして製造した： 2,5−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシ安息香酸（10.7
g、J.Antibiotics、1987年、第40巻、第22頁を見よ）お
よびK2CO3（33.1g）を、DMF（150ml）中に懸濁させ、か
つ臭化アリル（14.7ml）を用いて処理した。一晩撹拌し
た後に、この混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、重
炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過
し、かつ蒸発させて、アリル 2,5−ジクロロ−3,4−ジ
アリルオキシ安息香酸（14.7g）を生じた:NMR（CDCl3）
4.55〜4.65（m,4H）;4.82（m,2H）;5.24〜5.50（m,6
H）;5.94〜6.22（m,3H）;7.70（s,1H）。
粗製エステルを、メチルエステルのために上記したの
と同様にして加水分解して2,5−ジクロロ−3,4−ジアリ
ルオキシ安息香酸（12g）を生じた:NMR（DMSO−d6）4.5
5〜4.68（m,4H）;5.23〜5.48（m,4H）;6.00〜6.20（m,2
H）;7.69（s,1H）。
3,4,5−トリアリルオキシ安息香酸を、次のようにし
て製造した： 没食子酸エチル（7.92g、市販により入手可能、フル
カ社（Fluka））およびDMF（40ml）中のK2CO3（27.6g）
を、臭化アリル（13.5ml）を用いて上記のようにして処
理して、エチル 3,4,5−トリアリルオキシ安息香酸塩
（14g）を生じた:NMR（CDCl3）1.49（t,3H）;4.35（q,2
H）;4.62（m,6H）;5.15〜5.48（m,6H）;6.00〜6.28（m,
3H）;7.29（s,1H）。前記の粗製エステルを、殊に上記
のようにして加水分解して、3,4,5−トリアリルオキシ
安息香酸（10.4g）を生じた:NMR（CDCl3）4.64（m,6
H）;5.15〜5.51（m,6H）;6.00〜6.20（m,3H）;7.35（s,
1H）。
3,4−ジアリルオキシ−５−シアノ安息香酸を、次の
ようにして製造した： 3,4−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸（英国特許
第2200109号明細書を見よ）を、殊に上記のようにし
て、アリル 3,4−ジアリルオキシ−５−シアノ安息香
酸塩に変換した:NMR（CDCl3）4.63（m,2H）;4.77〜4.87
（m,4H）;5.23〜5.51（m,6H）;5.92〜6.18（m,3H）;7.7
6（d,1H）;7.86（d,1H）。前記エステルを上記のように
して加水分解して、3,4−ジアリルオキシ−５−シアノ
安息香酸を生じた：（DMSO−d6）4.72〜4.84（m,4H）;
5.23〜5.51（m,4H）;5.93〜6.18（m,2H）;7.79（s,2
H）。
3,4−ジアリルオキシ−５−メトキシ安息香酸を、次
のようにして製造した： 3,4−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸（50m
M）、K2CO3（300mM）およびDMF（100ml）中の臭化アリ
ル（200mM）を、80℃で2.5時間強力に撹拌した。この混
合物を濾過し、かつ濾液を、酢酸エチルと水とに分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、かつ蒸発させてアリル 3,
4−ジアリルオキシ−５−メトキシ安息香酸塩を粗製の
油状物として生じた:NMR（CDCl3）3.89（s,3H）;4.61
（m,4H）;4.82（m,2H）;5.31（m,6H）;6.06（m,3H）;7.
32（s,2H）。
このエステルを水中のKOHを用いて100℃で45分間加水
分解して、クロマトグラフィー処理後に、3,4−ジアリ
ルオキシ−５−メトキシ安息香酸をロウ状の固体として
生じた:NMR（DMSO−d6）3.68（s,3H）;4.43（ｄのd,4
H）;5.21（m,4H）;5.95（m,2H）;7.22（s,2H）。
3,4−ジアリルオキシ−５−メトキシイミノメチル安
息香酸を、次のようにして製造した： 2,3−ジヒドロキシ−５−カルボキシベンズアルデヒ
ド（英国特許第2200109号明細書）を、上記のようにし
て、臭化アリルでアルキレート化して、相応するトリ−
アリル誘導体を生じた。前記トリ−アリル誘導体を、Ｏ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびエタノール中
のピリジンを用いて、還流下に処理してアリル 3,4−
ジアリルオキシ−５−メトキシイミノメチル安息香酸塩
を生じ、これを、水性エタノール中のKOHを用いて加水
分解して、3,4−ジアリルオキシ−５−メトキシイミノ
メチル安息香酸を生じた:NMR（DMSO−d6）3.92（s,3
H）;4.61（m,2H）;4.7（m,2H）;5.2〜5.5（m,4H）;5.94
〜6.18（m,2H）;7.56（d,1H）;7.92（d,1H）;8.32（s,1
H）;12.9（s,1H）。
例12中の化合物（Ｂ） 縮合したジエチルアミン（4.8ml）を、4,5−ジメトキ
シ−２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物の溶液［4,5
−ジメトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物
は、J.Med.Chem.、第11巻、第136頁、（1968年）により
製造した］に緩徐に添加した。この反応混合物を、０℃
で１時間撹拌し、次に、スチームバスで10分間加熱し
た。この反応物を、冷却し、濾過し、かつ溶剤を蒸発さ
せた。こうして製造されたジ−［Ｎ−エチル］−4,5−
ジメトキシ−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを、ジ
クロロメタン（50％）で溶出する焼結フラッシュクロマ
トグラフィー処理によって精製した。
NMR（DMSO−d6）:1.09（t,6H）;3.32（m,4H）;3.95（２
×s,6H）;7.25（s,1H）;7.59（s,1H）:M/S CI（Ｍ＋
Ｈ）＋＝319。
上記により製造されたスルホンアミド（5.78ミリモ
ル）および塩化錫（II）二水塩（29ミリモル）を、酢酸
エチル（40ml）に添加した。この反応混合物を、60℃で
1.5時間撹拌し、次に氷の中に注ぎ込み、かつ水酸化ナ
トリウムの水溶液で塩基性にした。沈殿物が生じ、これ
を濾別し、かつ生成物を酢酸エチルを用いて水相から抽
出した。この抽出液を乾燥させ（MgSO4）、かつ溶剤を
蒸発させて、ジ−［Ｎ−エチル］−4,5−ジメトキシ−
２−アミノベンゼンスルホンアミドを生じ、更に精製せ
ずに使用した。
上記により製造されたアニリン（5.78ミリモル）を、
無水酢酸（20ml）中で０℃で撹拌した。２時間後に、こ
の溶液を氷の中に注ぎ込み、かつ生成物を酢酸エチルを
用いて抽出した。この抽出液を、炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、かつ溶剤を
蒸発させて4,5−メトキシ−２−アセチルアミノジ−
［Ｎ−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（84％）を生
じた。
NMR（DMSO−d6）:1.01（t,6H）;2.09（s,3H）;3.19（m,
4H）;3.80（s,6H）;7.25（s,1H）;7.60（s,1H）;9.26
（幅広のs,1H）:M/S CI NH3（Ｍ＋Ｈ）＋＝331。
トリ臭化硼素（2.22ミリモル）を、ジクロロメタン
（3ml）中の上記により製造されたアシル化されたアニ
リン（0.54ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合
物を、粉砕した氷の添加によって急冷却する前に、４時
間撹拌した。水酸化ナトリウムの2Nの水溶液を添加し、
有機相および水相を分離した。この水相を、塩酸の2Nの
水溶液で酸性にし、かつ酢酸エチルを用いて抽出した。
該水相を、乾燥させ（MgSO4）、かつ蒸発させて4,5−ジ
ヒドロキシ−２−アセチルアミノ−ジ−［Ｎ−エチル］
ベンゼンスルホンアミド（95％）を生じた。
NMR（DMSO−d6）:1.00（t,6H）;2.05（s,3H）;3.15（m,
4H）;7.14（s,1H）;7.44（s,1H）;9.06（幅広のs,1H）;
10.00（幅広のs,1H）:M/S CI NH3（Ｍ＋Ｈ）＋＝30
3。
炭酸カリウム（2.6ミリモル）を、DMF（2ml）中の上
記により製造されたジオール（0.52ミリモル）の溶液に
添加した。DMF（1ml）中の臭化アリル（２ミリモル）
を、滴下法で、反応混合物に添加し、かつ５時間撹拌し
た。この混合物を、20時間撹拌せずに放置し、炭酸カリ
ウムを除去するために濾過した。この濾液を、酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を塩水で洗浄し、炭酸水素
ナトリウムの水溶液および水で再度洗浄した。有機相を
乾燥させ（MgSO4）、かつ溶剤を蒸発させて4,5−ジアリ
ルオキシ−２−アセチルアミノジ−［Ｎ−エチル］ベン
ゼンスルホンアミド（80％）を生じた。
NMR（DMSO−d6）:1.00（t,6H）;2.09（s,3H）;3.19（m,
4H）;4.60（m,4H）;5.22〜5.55（m,4H）;5.92〜6.16
（m,2H）;7.24（s,1H）;7.65（s,1H）;9.25（s,1H）:M/
S CI NH3（Ｍ＋Ｈ）＋＝383。
上記の反応からのジアリルオキシベンゼンスルホンア
ミド化合物（0.42ミリモル）、濃塩酸（0.5ml）、水
（4.4ml）およびメタノール（3ml）の混合物を、還流下
に３時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、かつ残分を高
真空下に乾燥させて4,5−ジアリルオキシ−２−アミノ
ジ−［Ｎ−エチル］ベンゼンスルホンアミド（88％）を
生じた。
NMR（DMSO−d6）:1.01（t,6H）;3.15（m,4H）;4.15（幅
広，部分的に不明瞭,2H）;4.42（m,2H）;5.18〜5.50
（m,4H）;5.89〜6.15（m,2H）;6.48（s,1H）;6.95（s,1
H）:M/S CI NH3（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
フロントページの続き (72)発明者 ブリュールト， グロリア アン イギリス国 シーダヴリュー12 ３アー ルエイ チェシャー コングルトン デ イヴン ロード 10 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/40 C07D 207/16 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中： R1は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオロエチル基
    またはヒドロキシメチル基を表し； R2は、水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し;R3およ
    びR4は、オルト位では互いに関連しており、この場合、
    R3およびR4は、それぞれ独立にヒドロキシ基を表すかま
    たはその生体内で加水分解可能なエステルを表し； 但し、ベンゼン環は、場合によっては更にC1〜C4アルキ
    ル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アル
    キル、アミノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、カルボキシ
    C1〜C4アルキル、C1〜C4アルカノイルアミノ、Ｎ−アル
    キル−Ｎ−C1〜C4アルカノイルアミノ、トリフルオロメ
    チル、カルボキシ、カルバモイル、C1〜C4アルキルカル
    バモイル、ジ−C1〜C4アルキルカルバモイル、シアノ、
    C1〜C4アルカンスルホンアミド、C1〜C4アルカノイル、
    C1〜C4アルカノイルオキシ、C1〜C4アルコキシカルボニ
    ル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルカンスルフィニ
    ル、C1〜C4アルカンスルホニル、C2〜C4アルケニル、ヒ
    ドロキシイミノメチル（HON＝CH−）、C1〜C4アルコキ
    シイミノメチル、アミノスルホニル、Ｎ−C1〜C4アルキ
    ルアミノスルホニルまたはジ−［Ｎ−C1〜C4アルキル］
    アミノスルホニルから選ばれる置換基Ｘによって３箇所
    までが置換されている〕 で示されるカルバペネム化合物またはその製薬学的に認
    容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】R1が１−ヒドロキシエチル基である、請求
    の範囲１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素原子である、請求の範囲１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】置換基Ｘが、フッ素、臭素、塩素、シア
    ノ、ニトロ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、ジ−［Ｎ
    −メチル］カルバモイル、メタンスルホニル、ジ−［Ｎ
    −エチル］アミノスルホニルまたはメトキシカルボニル
    である、請求の範囲１記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（IV）： 〔式中、R3およびR4は、請求の範囲１で定義されたもの
    を表し、R5およびR6は、互いに独立に水素原子、ハロゲ
    ン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルボキ
    シメチル基、メタンスルホニル基、ジ−［Ｎ−メチル］
    カルバモイル基、ジ−［Ｎ−エチル］アミノスルホニル
    基およびヒドロキシ基を表す〕で示される請求の範囲１
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】ベンゼン環が、アミド結合基に関して３位
    および４位でR3およびR4によって置換されている、請求
    の範囲１記載の化合物。
  7. 【請求項７】（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−
    （3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−シアノ
    −3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ−
    3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カル
    バペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジヒ
    ドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−メトキ
    シ−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジク
    ロロ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ヒドロ
    キシ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−ブロモ
    −3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネル−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−Ｎ−メ
    トキシイミノメチル−3,4−ジヒドロキシフェニルカル
    バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
    ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
    ボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−メトキ
    シカルボニル−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−カルボ
    キシ−3,4−ジヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−ジ−
    （Ｎ−エチル）アミノスルホニル−3,4−ジヒドロキシ
    フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
    ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
    ム−３−カルボン酸； である請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に
    認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステル。
  8. 【請求項８】抗菌処理のための医薬調剤において、請求
    の範囲１記載の化合物および製薬学的に認容性の担持剤
    からなることを特徴とする、抗菌処理のための医薬調
    剤。
  9. 【請求項９】請求の範囲１記載の化合物を製造するため
    の方法において、 式（Ｖ）： 〔式中、R2は、請求の範囲１で定義されたものであり;R
    13は、請求の範囲１で定義された基R1または１−（保護
    されたヒドロキシ）エチル基を表し;R11は、水素原子ま
    たはカルボキシ保護基を表し;R12は、水素原子またはア
    ミノ保護基を表し;P1およびP2は、それぞれ独立にヒド
    ロキシ基または保護されたヒドロキシ基を表し、但し、
    少なくとも１つの保護基が存在し；ベンゼン環は、請求
    の範囲１記載の置換基Ｘで置換されていてもよい〕で示
    される化合物を脱保護し；次に、必要な場合には、 （ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し、 （ii）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステル
    を形成する ことからなることを特徴とする、請求の範囲１記載の化
    合物の製造法。
  10. 【請求項１０】請求の範囲１で定義された式（Ｉ）の化
    合物および請求の範囲９で定義された（Ｖ）の化合物； またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分
    解可能なエステルを製造するための方法において、 式（VI）および（VII）： 〔式中、P1、P2、R2、R11、R12およびR12は、請求の範
    囲９で定義されたものであり、ベンゼン環は、請求の範
    囲１記載の置換基Ｘで置換されていてもよく、Ｌは、脱
    離基を表す〕で示される化合物を反応させ、次に、必要
    な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ii）製薬学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステ
    ルを形成する ことを特徴とする、請求の範囲１で定義された式（Ｉ）
    の化合物および請求の範囲９で定義された（Ｖ）の化合
    物； またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分
    解可能なエステルの製造法。
  11. 【請求項１１】請求の範囲１で定義された式（Ｉ）の化
    合物および請求の範囲９で定義された（Ｖ）の化合物； またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分
    解可能なエステルを製造するための方法において、式
    （VIII）： 〔式中、P1、P2、R2、R11、R12およびR13は、請求の範
    囲９で定義されたものであり、R14、R15およびR16は、
    それぞれ独立にC1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ
    基、ジ−C1〜C6アルキルアミノ基およびジアリールアミ
    ノ基から選択されているかまたはR14〜R16の任意の２つ
    は、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表し；この場合、任
    意の官能基は、場合によっては保護されており、ベンゼ
    ン環は、請求の範囲１記載の置換基Ｘで置換されていて
    もよい〕で示される化合物を環化し、次に、必要な場合
    には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ii）製薬学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化し、生体内で加水分解可能なエステ
    ルを形成する ことを特徴とする、請求の範囲１で定義された式（Ｉ）
    の化合物および請求の範囲９で定義された（Ｖ）の化合
    物； またはその製薬学的に認容性の塩または生体内で加水分
    解可能なエステルの製造法。
  12. 【請求項１２】請求の範囲９で定義されたものである、
    式（Ｖ）の化合物。
  13. 【請求項１３】請求の範囲10または11で定義されたもの
    である、式（VII）または（VIII）の化合物。
  14. 【請求項１４】式（IX）、（XII）または（XIV）： 〔式中、R2、R11、R12、R13、P1およびP2は、請求の範
    囲９で定義されたものであり、R17は、保護基を表し、
    ベンゼン環は、請求の範囲１記載の置換基Ｘで置換され
    ていてもよい〕 で示される化合物。
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