JPH0625244A - カルバペネム、抗菌作用を有する医薬調剤、該化合物を製造するための方法および中間体 - Google Patents

カルバペネム、抗菌作用を有する医薬調剤、該化合物を製造するための方法および中間体

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JPH0625244A
JPH0625244A JP5068076A JP6807693A JPH0625244A JP H0625244 A JPH0625244 A JP H0625244A JP 5068076 A JP5068076 A JP 5068076A JP 6807693 A JP6807693 A JP 6807693A JP H0625244 A JPH0625244 A JP H0625244A
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hydroxyethyl
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methylcarbapenem
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JP5068076A
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Frederic H Jung
アンリ ユング フレデリク
Alain M Bertrandie
ミシェル ベルトランディエ アラン
Ronald H B Galt
ヒルソン ベッグ ガルト ロナルド
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AstraZeneca SAS
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 グラム陽性および陰性の好気性および嫌気性
細菌の双方に抗する抗菌性の活量の広域スペクトルを有
する化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物、当
該化合物を含有する抗菌作用を有する医薬調剤，式
（Ｉ）のカルバペネム化合物の製造方法およびこの方法
で使用される中間体化合物。 〔式中，Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，−ＣＨ（Ｆ）Ｃ
Ｈ３，−ＣＨ２ＯＨを；Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１〜４アル
キルを；Ｐはカルボキシ基，スルホン酸基，ベンズアミ
ドスルホニル基，テトラゾール−５−イル基等で置換さ
れているフェニル基，ナフチル基またはチエニル基を示
す〕 【効果】 抗生物質としてヒトを含めた哺乳動物の細菌
感染症の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネムおよび特
に特定の酸性基で置換されたチエニル基、フェニル基ま
たはナフチル基を含有するカルバペネム化合物に関す
る。更に、本発明は、該カルバペネム化合物の製造法、
該カルバペネム化合物の中間体、治療剤としての該カル
バペネム化合物の使用および該カルバペネム化合物を含
有する医薬調剤に関する。本発明の化合物は、抗生物質
であり、例えばヒトを含めた哺乳動物における細菌によ
る感染症の処置において、従来、抗生物質で処置された
任意の疾病の処置に使用できる。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネムは、まず、１９７４年に発
酵培地から単離され、広域スペクトルの抗菌性の活量を
有することが見出された。この発見以来多くの研究は、
新規のカルバペネム誘導体を創造し、多数の特許および
科学論文が公開された。
【０００３】市販されている第１の、これまでは唯一の
カルバペネムは、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチ
エンアミシン）である。前記化合物は、抗菌性の活量の
広域スペクトルを有する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、グラ
ム陽性および陰性の好気性および嫌気性細菌の双方に抗
する抗菌性の活量を含めての抗菌性の活量の広域スペク
トルを有する化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
る化合物により解決される。
【０００６】前記化合物は、β−ラクタマーゼに対する
良好な安定性を示す。更に、本発明の化合物の代表例
は、有利な薬物動態学を示す。
【０００７】本発明に記載されたカルバペネム誘導体
は、一般的に認められている半ば体系化された命名法に
より命名されている：
【０００８】
【化１４】
【０００９】本発明によれば、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１５】
【００１１】〔式中：Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル
基、１−フルオロエチル基またはヒドロキシメチル基を
表し；Ｒ2は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ｒ3は、水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し；Ｐは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）：
【００１２】
【化１６】
【００１３】〔この場合、式（ＩＢ）中で、ナフチル基
は、それぞれの環で結合カルバモイル基の窒素原子と結
合していてもよく；Ｚは、カルボキシ基、スルホン酸、
スルフィン酸、Ｃ1〜Ｃ4アルカンアミドスルホニル（−
ＳＯ2ＮＨＣＯＣ1〜Ｃ3アルキル）基、ベンズアミドス
ルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルカルバモイル
（−ＣＯＮＨＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）基、フェニルス
ルホニルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルバモ
イル基、ヒドロキシカルバモイル基、スルホアミノ基、
Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド基、シアノカルバ
モイル基、シアノスルファモイル基、テトラゾル−５−
イル基、３−ヒドロキシイソキサゾル−４−イル基およ
び３−ヒドロキシイソキサゾル−５−イル基を表す〕で
示されるものであり；Ｐは、場合によっては、更に、ハ
ロゲン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒド
ロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ
1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
スルホン酸、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n（但し、ｎ
は、０〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ
1〜Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、
カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルおよびジ
−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルから選択された１個ま
たは２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｐが
式（ＩＡ）または（ＩＣ）の環であり、Ｚがそれぞれス
ルホン酸またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド基
である場合には、該環はカルボキシによって置換されて
おらず；Ｐが式（ＩＡ）または（ＩＣ）で示されるもの
である場合には、Ｚはカルボキシ基を表さない｝で示さ
れる化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体
内で加水分解可能なエステルが得られる。
【００１４】アルキルという用語は、全ての線状および
分枝鎖状の構造を包含し、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基
は、ｎ−ブチル基および２−メチルプロピル基を包含す
る。
【００１５】好ましいＲ1は、１−ヒドロキシエチル基
である。
【００１６】Ｒ2は、水素原子を表すかまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、１−メチルエチル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１７】好ましいＲ2は、水素原子またはメチル基
である。特に、Ｒ2は、メチル基である。
【００１８】Ｒ3は、水素原子を表すかまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基およびｎ−ブチル基を表す。
【００１９】好ましいＲ3は、水素原子またはメチル基
である。特に、Ｒ3は、水素原子である。
【００２０】好ましいＺは、スルホン酸、テトラゾル−
５−イル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルカルバモイル
基、フェニルスルホニルカルバモイル基またはシアノカ
ルバモイル基を表す。
【００２１】最も好ましいＺは、スルホン酸またはテト
ラゾル−５−イル基である。
【００２２】特に、Ｚは、スルホン酸である。
【００２３】１つの実施態様の場合、Ｐは、式（ＩＡ）
または（ＩＢ）のものであり、ＺおよびＰ上の場合によ
る置換基は、前記により定義されたものと同様であり、
Ｐが式（ＩＢ）のものである場合には、Ｚはカルボキシ
基を表す。
【００２４】もう１つの実施態様の場合には、Ｐは、式
（ＩＣ）のものであり、ＺおよびＰ上の場合による置換
基は、前記により定義されたものと同様である。
【００２５】好ましくは、Ｐが置換されているかまたは
非置換である場合には、場合による置換基は、ハロゲン
原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルバモイル、アミノおよび
トリフルオロメチルから選択されている。
【００２６】Ｐのために適当な置換基は、例えば：ハロ
ゲン原子に関しては：フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素；Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に関しては：メチル、エチル、
プロピル、１−メチルエチル、ブチルおよび２−メチル
プロピル；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基に関しては：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブト
キシおよび２−メチルプロポキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルカ
ルバモイル基に関しては：メチルカルバモイル、エチル
カルバモイルおよびプロピルカルバモイル；ジ−Ｃ1〜
Ｃ4アルキルカルバモイル基に関しては：ジメチルカル
バモイルおよびジエチルカルバモイル；Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ基に関しては：メチルアミノ、エチルアミノお
よびプロピルアミノ；ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基に
関しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジプ
ロピルアミノ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n−に関して
は：メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスル
ホニルＣ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ基に関しては：アセ
トアミドおよびプロピオンアミド；Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
カルボニル基に関しては：メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルおよびプロポキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ4ア
ルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ基に関して
は：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−エチルアセトア
ミドを包含する。
【００２７】本発明は、式（Ｉ）の化合物の全てのエピ
異性体形、ジアステレオ異性体形および互変体形に及
び、この場合、５位での絶対立体化学は、式（Ｉ）で説
明されたものと同様である。１つの結合が楔形結合とし
て表されている場合には、このことは、三次元におい
て、紙面の表側に突き出していることを表し、１つの結
合が破線結合として表されている場合には、紙面の裏側
に突き出していることを表す。式（Ｉ）の化合物は、多
数の立体中心、即ち：基Ｒ1内（Ｒ1が１−ヒドロキシエ
チル基または１−フルオロエチル基を表す場合）；６
位；１位（Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す場合）；ピ
ロリジン環：
【００２８】
【化１７】
【００２９】中のＲ2′位およびＲ4′位に有する。
【００３０】有利な化合物は、β−ラクタム陽子が、互
いに相関的にトランス配置にあるものである。Ｒ1が１
−ヒドロキシエチル基または１−フルオロエチル基を表
す場合には、８−置換基がＲ−配置を有することが有利
である。従って、化合物の有利な種類は、式（ＩＩ
Ｉ）：
【００３１】
【化１８】
【００３２】〔式中、Ｐ、Ｒ2、Ｒ3およびＰ上の場合に
よる置換基は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物、その製薬学的に認容性の塩およ
び生体内で加水分解可能なエステルである。
【００３３】Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、例えばメチ
ル基を表す場合には、化合物が１Ｒ配置の形であること
が有利である。
【００３４】有利な化合物は、ピロリジン環：
【００３５】
【化１９】
【００３６】がＲ2′位およびＲ4′位で次の絶対立体化
学を有するものである。
【００３７】本発明の化合物の適当な種類は、式（Ｉ
Ｖ）：
【００３８】
【化２０】
【００３９】で示される化合物並びにその製薬学的に認
容性の塩および生体内で加水分解可能なエステルであ
り；この場合、Ｐ、Ｒ3およびＰ上の場合による置換基
は、式（Ｉ）で定義されたものと同様である。
【００４０】他の実施態様の場合、化合物の適当な種類
は、Ｒ3が、水素原子、メチル基またはエチル基を表
し；Ｐ上のＺおよびＰ上の場合による置換基は、式
（Ｉ）で定義されたものと同様である式（ＩＶ）の化合
物である。
【００４１】本発明の化合物の適当な種類は、式（Ｉ
Ｖ）のものであり、この場合、Ｚは、スルホン酸を表
し；Ｐは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）のものであり、場
合によっては更に、メチル、エチル、ヒドロキシ、シア
ノ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、カルバ
モイルおよびプロポキシから選択された置換基１個また
は２個によって置換されている。
【００４２】他の実施態様の場合、化合物の適当な種類
は、Ｒ3が、水素原子、メチル基またはエチル基を表
し、Ｚはカルボキシ基、スルホン酸、テトラゾル−５−
イル基を表す式（ＩＶ）の化合物である。
【００４３】もう１つの実施態様の場合、化合物の適当
な種類は、Ｚが、カルボキシ基、スルホン酸、テトラゾ
ル−５−イル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルカルバモ
イル基、フェニルスルホニルカルバモイル基またはシア
ノカルバモイル基を表し；Ｐが、場合によっては更に、
メチル、エチル、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、
臭素、カルバモイル基、窒素、メトキシ、エトキシおよ
びプロポキシから選択された置換基１個または２個によ
って置換されており；Ｒ3およびＰが式（Ｉ）で定義さ
れたものと同様である式（ＩＶ）の化合物のものであ
る。
【００４４】本発明の化合物の有利な種類は、式（Ｉ
Ｖ）のものであり、この場合、Ｒ3は、水素原子を表
し；Ｚは、カルボキシ基、スルホン酸、テトラゾル−５
−イル基、メチルスルホニルカルバモイル基、フェニル
スルホニルカルバモイル基またはシアノカルバモイル基
を表し；Ｐは、場合によっては更に、メチル、ヒドロキ
シおよびメトキシから選択された置換基１個または２個
によって置換されている。
【００４５】本発明の化合物の他の有利な種類は、式
（ＩＶ）の化合物であり、この場合、Ｒ3は、水素原子
を表し；Ｚは、カルボキシ基、スルホン酸、テトラゾル
−５−イル基、メチルスルホニルカルバモイル基、フェ
ニルスルホニルカルバモイル基またはシアノカルバモイ
ル基を表し；Ｐは、もはや置換されていない。
【００４６】特に、本発明の化合物は、例えば式（Ｉ
Ｖ）の次の化合物：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−スルホフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
ン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
２−（２−（３−メチルスルホニルカルバモイルフェニ
ルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−（２−（２−（３−１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）フェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロ
キシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−
メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（２−（３−フェニルスルホニルカルバモイルフェニ
ルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−（２−（２−メチルスルホニルカルバモ
イル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−シアノカル
バモイル−５−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−スル
ホ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（１−カルボキシ−
３−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−
３−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−スルホフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸；および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロキシ−４−
スルホ−１−ナフチルカルバモイル）−ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボン酸；並びにその製薬学
的に認容性の塩および生体内で加水分解可能なエステル
である。
【００４７】適当な製薬学的に認容性の塩は、酸付加
塩、例えば塩化水素、臭化水素、クエン酸塩、マレイン
酸塩並びに燐酸および硫酸で形成された塩を包含する。
他の実施態様の場合、適当な塩は塩基塩、例えばアルカ
リ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ
土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、有
機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ
−メチルピぺリジン、Ｎ−エチルピぺリジン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミ
ンまたはアミノ酸、例えばリジンである。
【００４８】困難を回避するためには、多数のカルボン
酸官能基および記載された陽イオンの価に応じて、１
個、２個、３個または４個の塩を形成する陽イオンが存
在していてもよい。
【００４９】有利な製薬学的に認容性の塩は、ナトリウ
ムおよびカリウム塩である。しかしながら、製造の間に
塩を容易に単離するためには、より不溶性の塩が有利で
ある。
【００５０】生体内で加水分解可能なエステルは、ヒト
の体内での加水分解し、親ヒドロキシまたはカルボキシ
化合物を生じるような製薬学的に認容性のエステルであ
る。この種のエステルは、試験動物への例えば静脈内投
与試験での化合物、次に試験動物の体液を試験すること
によって同定することができる。ヒドロキシ基のための
適当な生体内で加水分解可能なエステルを形成する基
は、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボ
ニル基およびフェニルアセチル基を包含する。カルボキ
シ基のための適当な生体内で加水分解可能なエステル
は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシメチルエステル、例えばメトキ
シメチル；Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル；Ｃ3〜Ｃ8シクロア
ルコキシカルボニルオキシＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば１
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；１，
３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチ
ル；フタリジルエステルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシカル
ボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカル
ボニルオキシエチルを包含し、本発明の化合物中の任意
のカルボキシル基において形成されてもよい。
【００５１】式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認
容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルは、ヒ
トを含めた哺乳動物の治療学的処置、特に感染症の処置
に使用するために、通常、標準の製薬学的実地面によ
り、医薬調剤として調製される。
【００５２】従って、他の実施態様の場合、本発明によ
れば、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステルおよび製薬学
的に認容性の担持剤からなる医薬調剤が得られる。
【００５３】本発明の化合物は、乾燥粉末を充填したバ
イアルとして調製されてもよく、該乾燥粉末は、本発明
による化合物だけかまたは乾燥配合混合物として含有し
てもよい。例えば、本発明の酸性化合物は、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥配合されていてもよい。
本発明の化合物の凍結乾燥された調製物は、単独または
標準の賦形剤との混合物としても可能である。標準の賦
形剤は、構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、例
えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコ
ース、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マ
ルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
グリシン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジ
ン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシ
トール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリ
ンおよび他のアミノ酸並びに緩衝剤、例えば燐酸水素ジ
ナトリウムおよびクエン酸カリウムを包含する。
【００５４】本発明の医薬調剤は、常法により、例えば
経口、直腸または腸管外投与によって処置することが望
ましいような疾病症状に投与することができる。前記の
目的のために、本発明の化合物は、公知技術水準の方法
によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性または油性の
溶液または懸濁液、乳濁液、分散可能な粉末、坐薬およ
び滅菌された注射可能な水性または油性の溶液または懸
濁液の形に調製されてもよい。
【００５５】本発明の化合物以外に、本発明の医薬調剤
は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のβ−ラク
タムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻
害剤（例えばクラブラン酸）、尿細管閉鎖剤（例えば、
プロベネシド）および代謝酵素の阻害剤（例えば、デヒ
ドロペプチダーゼの阻害剤、例えばシラスタチンのよう
なＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロペン酸エステ
ル）およびβミプロンのようなＮ−アシル化されたアミ
ノ酸（欧州特許出願公開第１７８９１１号明細書も見
よ）から選択された１つまたはそれ以上の公知の薬剤を
使用してもよいかまたは併用してもよい。
【００５６】本発明の適当な医薬調剤は、単位投与量で
経口投与に適当な１つの形、例えば、本発明の化合物10
0ｍｇ〜1グラムを含有する錠剤またはカプセル剤であ
る。
【００５７】本発明の有利な医薬調剤は、１つの静脈内
注射、皮下注射または筋内注射に適当な１つ、例えば、
本発明による化合物１〜５０ｗ／ｗ％を含有する滅菌さ
れた注射可能な組成物である。
【００５８】水中１％溶液として構成され、凍結乾燥さ
れ、０．９％の塩化ナトリウム水溶液を添加することに
よって、必要とされた濃度、好ましくは１ｍｇ〜１０ｍ
ｇ／ｍｌに調節されてもよい組成物の詳細な例は、次の
通りである： 組成物 １ 例１の化合物 ５０ｍｇ 組成物 ２ 例１の化合物 ５０ｍｇ グリシン ３１ｍｇ 組成物の他の詳細な例は、前記と同様であるが、しか
し、例１の化合物は例２〜１２記載のもののいずれか１
つによって代替されている。
【００５９】本発明の医薬調剤は、通常、細菌によって
引き起こされる感染症を撲滅するためにヒトに投与さ
れ、イミペネムに使用されたのと同じ一般的方法で、イ
ミペネムの臨床的使用に関して本発明の化合物の薬物動
態の用量水準により許容しうるものである。従って、各
患者は、本発明の化合物の０．０５〜５ｇ、好ましくは
０．１〜２．５ｇの一日の静脈内、皮下または筋内用量
を摂取し、この場合、組成物は、一日当り１〜４回、好
ましくは一日１または２回投与される。静脈内、皮下お
よび筋内用量は、ボーラス注射を用いて投与されてもよ
い。選択的に、静脈内用量は、連続的注入によって一定
時間に亘って投与されてもよい。選択的に各患者は、一
日の腸管外用量とほぼ当量である一日の経口用量を投与
される。従って、適当な一日の経口用量は、本発明の化
合物０．０５〜５ｇであり、この場合、組成物は、一日
当り１〜４回投与される。
【００６０】もう１つの実施態様によれば、本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルを製造するための方
法を提供し、この方法は、Ｐ1が式（Ｉ）中のＰよりも
場合によっては更に置換されている式（Ｖ）：
【００６１】
【化２１】
【００６２】｛式中、Ｒ2は、前記により定義されたも
のと同様であり；Ｒ10は、基Ｒ3またはアミノ保護基を
表し；Ｒ13は、基Ｒ1、保護されたヒドロキシメチル基
または１−（保護されたヒドロキシ）エチル基を表し；
Ｒ11は、水素原子またはカルボキシ保護基を表し；Ｒ12
は、水素原子またアミノ保護基を表し：Ｐ1は、式（Ｉ
Ｄ）、（ＩＥ）または（ＩＦ）：
【００６３】
【化２２】
【００６４】〔この場合、式（ＩＥ）中で、ナフチル基
は、それぞれの環で結合カルバモイル基の窒素原子と結
合していてもよく；Ｒ18は、基Ｚまたは保護されたＺ基
を表し、但し、Ｐ1上の場合による置換基は、請求項１
で定義されたものと同様であり；但し、少なくとも１つ
の保護基が存在する〕を表す｝で示される化合物を脱保
護し；次に必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の
塩を形成し、（ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステル
を形成するためのエステル化することからなる。
【００６５】保護基は、通常、文献に記載されているか
または熟練した化学者に、当該の基の保護に適当である
と知られている基の全てから選択されてもよく、常法に
よって導入されてもよい。
【００６６】保護基は、文献に記載されているかまたは
熟練した化学者に、当該の保護基の除去に適当であると
知られている全ての常法によって除去されてもよく、こ
の場合、この種の方法は、分子中のどこかに基の最小の
障害を有する保護基の除去に影響を及ぼすように選択さ
れている。
【００６７】式（Ｖ）の化合物は、新規のものであり、
かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００６８】保護基の詳細な例は、有利に以下に記載さ
れており、この場合、“低級”というのは有利に使用さ
れる基が炭素原子１〜４個を有している基を表す。前記
の例が全体を網羅していないことは、理解される。保護
基の除去のための方法の詳細な例が、以下に記載されて
いる場合には、前記の例が全体を網羅していないこと
は、理解される。詳細に記載されなかった保護基の使用
および脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内にある。
【００６９】ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル
基（例えば、アリル基）；低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基）；低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル基）；低級アルケニルオキ
シカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル
基）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、
ベンゾイルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基）；ト
リ低級アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）；ジアリール（低級
アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチル次フェニルシ
リル基）およびアリール低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基）を包含する。
【００７０】アミノ保護基の例は、ホルミル基、アルア
ルキル基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、
例えばｐ−メトキシベンジル基、ニトロベンジル基およ
び２，４−ジメトキシベンジル基およびトリフェニルメ
チル基）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブト
キシカルボニル基）；低級アルケニルオキシカルボニル
基（例えば、アリルオキシカルボニル基）；アリール低
級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基）；トリアルキルシリル
基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ−ブチルジメ
チルシリル基）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基）；アルキリ
デン基（例えば、メチリデン基）；ベンジリデン基およ
び置換ベンジリデン基を包含する。
【００７１】方法は、ヒドロキシおよびアミノ保護基を
除去するのに適当な方法は、例えば酸−、塩基−、金属
−または酵素的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルのような基には水素添加、およ
びｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基には
光分解を包含する。
【００７２】カルボキシ保護基は、エステルを形成する
脂肪アルコールまたは芳香脂肪アルコールまたはエステ
ルを形成するシラノールの還元であってもよい（この場
合、記載されたアルコールまたはシラノールは、好まし
くは炭素原子１〜２０個を含有する）。
【００７３】カルボキシ保護基の例は、線状または分枝
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル基（例えば、イソプロピ
ル基、ｔ−ブチル基）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソ
ブトキシメチル基）；低級脂肪アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル基、プロピオニルオキ
シメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキ
シメチル基）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基）；アリ
ール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル
基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基およびフタリジル基）；トリ（低級アル
キル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基およびｔ
−ブチルジメチルシリル基；トリ（低級アルキル）シリ
ル低級アルキル基（トリメチルシリルエチル基）；ジア
リール（低級アルキル）シリル基（例えば、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基）；および（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
基（例えば、アリル基およびビニルエチル基）を包含す
る。
【００７４】カルボキシル保護基を除去するのに特に適
当な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素
的に接触反応した加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルのような基には水素添加、およびｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのような基には光分解を包含
する。
【００７５】式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基および
ヒドロキシ基のための有利な保護基は、アリル基および
ｐ−ニトロベンジル基である。アリル基を除去するのに
有利な方法は、ＤＭＦまたは双極性の非プロトン性溶剤
テトラヒドロフラン混合物中、例えばジメチルスルホキ
シド／テトラヒドロフランまたは１，３−ジメチル−２
−オキソ−テトラヒドロピリミジン／テトラヒドロフラ
ンまたはアルコール／テトラヒドロフラン混合物、例え
ばイソプロパノール／テトラヒドロフランまたはエタノ
ール／テトラヒドロフラン中で、有利に環境温度で、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび
メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）を使用
するパラジウム触媒によるものである。選択的に、メチ
ルアニリンは、メルドラム酸の代りに、ジクロロメタン
中で使用してもよい。前記の条件は、２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウムのようなナトリウム塩の添加の際にナト
リウム塩の沈澱によって生成物を単離することができる
ようにする。
【００７６】ｐ−ニトロベンジル基を除去するのに有利
な方法は、パラジウム触媒を用いる水素添加である。
【００７７】本発明の他の実施態様の場合、式（Ｉ）お
よび（Ｖ）の化合物は、 ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：
【００７８】
【化２３】
【００７９】〔上記式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12
およびＲ13は、前記により定義されたものと同様であ
り、Ｐ1上の場合による置換基は、前記により定義され
たものと同様であり、Ｌは、脱離基を表す〕で示される
化合物を反応させるか、または ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
【００８０】
【化２４】
【００８１】〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およ
びＲ13は、前記により定義されたものと同様であり、Ｐ
1上の場合による置換基は、前記により定義されたもの
と同様であり、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜
Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルアミノ基およびジアリールアミノ基を表し、Ｒ14
〜Ｒ16の任意の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代
表するかまたはＲ14〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
基、アリル基、ベンジル基またはフェニル基を表し、他
の２つのものは、独立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフル
オロメチル基またはフェニル基から選択されており、こ
の場合、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで
場合によっては置換された任意のフェニル基を表し；こ
の場合、任意の官能基は、場合によっては保護されてい
る〕で示される化合物を環化し、次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成する
ためにエステル化することによって製造することができ
る。
【００８２】適当な式（ＶＩ）の化合物の場合、Ｌは、
ヒドロキシ基の反応性エステル、例えばスルホネート
（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルカンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基）、燐酸エス
テル（例えば、ジフェニル燐酸エステルのようなジアリ
ール燐酸エステル）を表すかまたはＬは、ハロゲン化物
（例えば、塩化物）を表す。選択的には、Ｌは、スルホ
キシド、例えば−ＳＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ3を表
し、迅速に置換されてもよい。好ましいＬは、ジフェニ
ル燐酸エステル（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2）である。
【００８３】式（ＶＩ）の化合物およびその製造は、カ
ルバペネムの文献の記載により公知であり、例えば欧州
特許出願公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９
１号明細書、同第２４３６８６号明細書および同第３４
３４９９号明細書を見よ。
【００８４】式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の間
の反応は、有機アミン、例えばジイソプロピルエチルア
ミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、典型的に実施
される。この反応は、有利に、−２５℃ないし環境温度
の範囲、好適には約０℃で実施される。前記反応は、通
常、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのよう
な有機溶剤中で実施される。該反応は、通常、同様の反
応のための文献に記載されたのと同様の方法で実施され
る。
【００８５】式（ＶＩＩ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００８６】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００８７】
【化２５】
【００８８】〔式中Ｐ1、Ｒ10およびＲ12は、前記によ
り定義されたものと同様であり、Ｐ1上の場合による置
換基は、前記により定義されたものと同様であり、Ｒ17
は、保護基、例えばＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシカルボニル基またはベンジル基を表す〕で示
される化合物の脱保護によって製造される。Ｒ17の有利
なものは、アセチル基およびｔ−ブトキシカルボニル基
である。式（ＩＸ）の化合物は、脱保護の標準方法によ
って式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができ、例え
ばアセチル基は、水性アルカノール、アルカノール、例
えばアリルアルコールまたはテトラヒドロフラン中での
塩基性加水分解によって除去することができる。
【００８９】式（ＩＸ）の化合物は、新規のものであ
り、かつ本発明の他の実施態様を形成する。
【００９０】式（ＩＸ）の化合物は、その場で形成され
てもよい式（Ｘ）：
【００９１】
【化２６】
【００９２】で示される化合物の活性化された誘導体
と、式（ＸＩ）：
【００９３】
【化２７】
【００９４】で示される化合物との反応によって製造す
ることができ、この場合、Ｐ1、Ｒ10、Ｒ12およびＲ17
は、前記により定義されたものと同様であり、Ｐ1上の
場合による置換基は、前記により定義されたものと同様
である。式（Ｘ）の化合物の活性化された誘導体は、酸
ハロゲン化物、無水物および‘活性化された’エステ
ル、例えば１Ｈ−ベンゾール−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび（Ｘ）に
相当するチオカルボン酸の２，４，５−トリクロロフェ
ニルエステルまたはベンズイミダゾール−２−イルエス
テルを包含する。式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の反
応は、標準的な方法で、例えば塩化スルホニルの存在下
に環境温度で実施される。
【００９５】式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、熟練
した化学者に知られた標準的な方法、例えば本明細書に
後記された実施例の方法、欧州特許出願公開第１２６５
８７号明細書に記載された方法または前記方法と類似の
方法によって製造される。
【００９６】好適には、式（ＶＩＩＩ）の化合物の場
合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基；アリールオキシ基、例えば置換ま
たは非置換のフェニル基；ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ
基、例えばジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基か
ら選択されているかまたはＲ14〜Ｒ16の任意の２つは、
ｏ−フェニレンジオキシ基を代表する。好ましくは、Ｒ
14〜Ｒ16のそれぞれは、同一のものであり、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロ
ポキシ基またはｎ−ブトキシ基を表すかまたはフェノキ
シ基を表す。
【００９７】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知技術水準
の常用の条件下で環化され、式（Ｖ）の化合物を形成す
る。典型的な条件は、本質的に不活性な有機溶剤、例え
ばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で、６０〜１
５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的な
反応は、窒素雰囲気下で実施され、ラジカルスカベンジ
ャー、例えばヒドロキノンの存在下に行われる。
【００９８】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その場で形成
されかつ環化されてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物
は、有利に、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）：
【００９９】
【化２８】
【０１００】〔上記式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10〜Ｒ16は、前
記により定義されたものと同様であり、Ｐ1上の場合に
よる置換基は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物の反応によって製造することがで
きる。好適には、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、亜燐酸塩
であるかまたはこの種の化合物の官能性の当量である。
【０１０１】式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物
の間の反応は、有利に、有機溶剤中、例えばトルエン、
キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実
施される。典型的には、この反応は、高められた温度、
例えば６０〜１５０℃で行われる。
【０１０２】式（ＸＩＩ）の化合物は、公知技術水準の
多くの方法によって製造することができる。例えば、式
（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）： Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯＯＲ11 （ＸＶ） 〔式中、Ｒ11は、前記により定義されたものと同様であ
る〕で示される化合物を用いて、式（ＸＩＶ）：
【０１０３】
【化２９】
【０１０４】〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13
は、前記により定義されたものと同様であり、Ｐ1上の
場合による置換基は、前記により定義されたものと同様
である〕で示される化合物をアシル化することによって
製造することができる。
【０１０５】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】で示される化合物と、式（ＶＩＩ）の化合
物との反応によって製造することができ、この場合、Ｒ
2およびＲ13は、前記により定義されたものと同様であ
る。式（ＸＶＩ）の化合物は、公知技術水準において公
知であり、公知技術水準の常用のアシル化法の下に、式
（ＶＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【０１０８】式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩ
Ｖ）の化合物は、新規のものであり、それ自体、本発明
の他の実施態様を形成する。
【０１０９】次の生物学的試験方法、データおよび実施
例は、本発明を説明するために有用である。
【０１１０】抗菌性の活量 本発明の製薬学的に認容性のカルバペネム化合物は、標
準的な実験室用微生物に抗して、試験管内での活量の広
域スペクトル、グラム陰性およびグラム陽性の２つを有
する有用な抗菌剤であり、病原性の細菌に抗する活量の
ためにスクリーニングのために使用される。抗菌スペク
トルおよび個々の化合物の有効性は、標準的な試験系中
で測定することができる。特に、本発明のカルバペネム
は、β−ラクタマーゼに対する良好な安定性を示し、哺
乳動物中での特に良好な脱離半減期を有する。一般に、
化合物は、イミペネムに関する重要な改良点を示す。
【０１１１】また、本発明の化合物の抗菌性の性質は、
生体内での常用の試験の場合に証明することができる。
【０１１２】一般に、カルバペネム化合物は、温血動物
に対して相対的に非毒性であることが見出され、その普
遍性は、本発明の化合物にも当てはまる。本発明の化合
物の代表例は、細菌感染症に抗する抵抗力を生じさせる
ために必要とされる過剰な投与量でマウスに投与され、
投与された化合物に帰因する明らかな毒性の徴候または
副作用は認められなかった。
【０１１３】次の結果は、診断学的感応性試験（Ｄｉａ
ｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｔｅｓｔ）
を用いる標準的な試験管内での試験系の際の代表的な化
合物について得られた。抗菌性の活量は、１０4ＣＦＵ
／スポットの接種物の大きさを用いて寒天希釈技術によ
って測定された最小抑制因子濃度（ＭＩＣ）を用いて記
載されている。
【０１１４】 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 微生物 例 １ スタフィロコッカス・アウレウス （Ｓ．ａｕｒｅｕｓ） ０．１２５ オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ） 大腸菌 ０．０１５ （Ｅ．ｃｏｌｉ） ＤＣＯ プロテウス・モルガニィ ０．０１５ （Ｐ．Ｍｏｒｇａｎｉｉ） Ｉ＋００１ エンテロバクター ０．００８ （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ） ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９− バクテロイデス・フラギリス ０．２５ Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ ＡＭＰ Ｓ 本発明の範囲内での代表例である次の実施例において： （ａ）ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り２００ＭＨ
ｚまたは４００ＭＨｚで計測され； （ｂ）アルキルオキシ基は、プロペン−１−イルオキシ
基 −ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2を表し； （ｃ）ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し； （ｄ）ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表し； （ｅ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し； （ｆ）溶剤の蒸発は、減圧下に行われ； （ｇ）ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを表
し； （ｈ）温度は、摂氏温度であり； （ｉ）ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し； （ｊ）ｔｌｃは、薄層クロマトグラフィー を表す。
【０１１５】
【実施例】
例 １ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（ジカリウム
塩）。
【０１１６】酢酸エチル、エタノール、水(３０ｍｌ、
５ｍｌ、２５ｍｌ)と重炭酸カリウム（１７４．５ｍ
ｇ、１．７４ミリモル）との混合物中の４−ニトロベン
ジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（２−（３−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート ジイ
ソプロピルエチルアミン塩（７２０ｍｇ、０．８７ミリ
モル）の溶液を、大気圧で、パラジウム／炭素(１０％)
（５００ｍｇ）上で１時間、水素添加した。触媒を瀘別
し、瀘液を濃縮し、かつ溶離剤として水を用いる予備Ｈ
ＰＬＣ（ヌクレオシル Ｃ−１８）によって精製した。
必要とされた画分の濃縮および凍結乾燥は、目的化合物
を生じた（３４０ｍｇ、７６％）。
【０１１７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１７（２ｄ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，１
Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；３．
２２（ｄｄ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．７７
（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１
Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（３−スルホフェニルカル
バモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテート（ジ
イソプロピルエチルアミン塩）。
【０１１９】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボ
キシピロリジン（１．５ｇ、４ミリモル）を、環境温度
で塩化チオニルを用いて処理した。この混合物を、環境
温度で５時間撹拌し、塩化チオニルを蒸発させ、かつ残
分をジクロロメタン／トルエン（１：１）中に溶解し
た。この溶剤を蒸発させ、残油を、真空下に１時間乾燥
させ、かつ無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し
た。これを、０℃で、３−アミノベンゼンスルホン酸
（７−６ｍｇ、４ミリモル）および無水ＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍｌ、
８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、環境温
度で１２時間撹拌し、ジクロロメタンを蒸発させ、かつ
残留ＤＭＦ溶液を、ＨＰ２０ＳＳカラムでクロマトグラ
フィー処理した。目的化合物をメタノール（水 ＋ １
％酢酸）で溶離した（メタノールの勾配）（１．６８
ｇ、７９％）。
【０１２０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4、１００℃）：δ１．４（ｍ，１５Ｈ）；２．０５
（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，１
Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；
３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９〜４．２５（ｍ，２
Ｈ）；４．５（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；
７．１〜７．７５（ｍ，５Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；
８．１（ｄ，２Ｈ）。
【０１２１】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−
２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カ
ルボキシレートを、次のようにして製造した：４−ニト
ロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカルバペネ
ム−３−カルボキシレート［その場で、４−ニトロベン
ジル ２−ジアゾ−３−オキソ−４−（Ｒ）−メチル−
４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］−ブタン
酸塩およびロジウムオクタン酸塩から製造された：例え
ば欧州特許出願公開第２０８８８９号明細書を見よ］お
よびアセトニトリル中のジ−イソプロピルエチルアミン
（１．１当量）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下
に、ジフェニルクロロ燐酸塩（１．１当量）を滴加し
た。この溶液を、環境温度で３０分間撹拌して、相応す
る２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムを形成
させた。
【０１２２】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（３−スルホフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
【０１２３】メタノール（４０ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（３−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテート ジイソプロピルエチルアミン
塩（０．８ｇ、１．５３ミリモル）を、１ＭのＮａＯＨ
（３．８３ｍｌ、２．５ミリモル）を用いて、環境温度
で１時間、処理した。次に、この混合物を、０℃で６Ｍ
のＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性にし、蒸発させ、かつ真
空下に１時間乾燥させた。粗製チオールをＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中に溶解し、０℃で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−
ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート
（８９０ｍｇ、１．５ミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン（５２０μｌ、３ミリモル）、トリ−ｎ−ブチ
ルホスフィン（３７３μｌ、１．５ミリモル）および水
（２７μｌ、１．５ミリモル）の溶液に添加し、一晩放
置した。この粗製反応混合物を、アセトニトリル／水を
溶離剤として使用するＨＰ２０ＳＳカラムでクロマトグ
ラフィー処理し、目的化合物を生じた（７２８ｍｇ、５
９％）。
【０１２４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．３（ｍ，２１Ｈ）；１．９（ｍ，１
Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；
３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６５
（ｍ，３Ｈ）；３．８〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．１５
（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．５（ｍ，
１Ｈ）；５．２８〜５．５（ｍ，４Ｈ）；７．２〜８．
３（ｍ，１２Ｈ）。
【０１２５】例 ２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−ヒドロキシ−５−スルホフェニルカルバモ
イル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
ン酸（ジカリウム塩）。
【０１２６】目的化合物を、水素添加で使用した溶剤が
水であったことを除いて、例１の記載と同様の方法を使
用して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−ス
ルホフェニルカルバペネム−３−カルボキシレート ジ
イソプロピルエチルアミン塩から製造した。
【０１２７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，１
Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；
３．４（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６３
（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，
１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，１
Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１
Ｈ）。
【０１２８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−ス
ルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテート（ジイソプロピイルエチルアミン塩）。
【０１２９】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
使用して、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ン酸から製造した。
【０１３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＴＦＡ−
ｄ、７０℃）：１．３５（ｍ，１５Ｈ）；２．１（ｍ，
１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；
３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６５
（ｍ，２Ｈ）；３．９〜４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．６
５（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；６．８５
（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２
Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）。
【０１３１】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−
スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチ
ルアミン塩）。
【０１３２】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−スルホ
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テート ジイソプロピルエチルアミン塩から製造した。
【０１３３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．２（ｍ，２１Ｈ）；２．０５（ｍ，１
Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｑ，２Ｈ）；
３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．６
（ｍ，３Ｈ）；３．８〜４．２（ｍ，３Ｈ）；４．２５
（ｄｄ，１Ｈ）；４．６（ｍ，１Ｈ）；５．１〜５．４
（ｍ，４Ｈ）；７．０５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．
２５〜７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４５〜７．７（ｍ，
３Ｈ）；８．０〜８．３（ｍ，５Ｈ）。
【０１３４】例 ３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸（ジカリウム塩）。
【０１３５】目的化合物を、例２の記載と同様の方法を
用いて、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）
−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（２−メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート ジイソプロピルエチルアミン塩
から製造した。
【０１３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１８（２ｄ，６Ｈ）；１．７８（ｍ，１
Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．６〜２．８（ｍ，２
Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；
３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．８
２（ｓ，３Ｈ）；３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．１
５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；８．０５
（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−メトキシ−５−メチ
ル−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオアセテート（ジイソプロピルエチルアミン
塩）。
【０１３８】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゼ
ンスルホン酸から製造した。
【０１３９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＴＦＡ−
ｄ）：δ１．３５（ｍ，１５Ｈ）；２．１（ｍ，１
Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；
２．８（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．４
（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．９〜４．２
５（ｍ，２Ｈ）；４．７（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５
（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，
２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．２（ｄ，２Ｈ）。
【０１４０】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−メトキシ−５−メ
チル−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプ
ロピルエチルアミン塩）。
【０１４１】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、前記工程の生成物から製造した。
【０１４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．２５（ｍ，２１Ｈ）；２．０５（ｍ，１
Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；
３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４
（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，
２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８〜４．２（ｍ，
３Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；４．６（ｍ，１
Ｈ）；５．２〜５．４（ｍ，４Ｈ）；７．４７（ｓ，１
Ｈ）；７．５〜７．８（ｍ，５Ｈ）；８．１〜８．２５
（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】例 ４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（ジカリウム
塩）。
【０１４４】目的化合物を、水素添加で使用した溶剤が
水／酢酸エチル（３：１）であったことを除いて、例１
の記載と同様の方法を用いて、４−ニトロベンジル（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−
スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート ジイソプロピルエチ
ルアミン塩から製造した。
【０１４５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．７（ｍ，１
Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｄｑ，１Ｈ）；
３．３〜３．６（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；
４．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．３
（ｔ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１
Ｈ）。
【０１４６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−スルホフェニルカル
バモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテート（ジ
イソプロピルエチルアミン塩）。
【０１４７】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、２−アミノベンゼンスルホン酸から製造した。
【０１４８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＴＦＡ−
ｄ）：δ１．３（ｍ，１５Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；
２．５〜２．８（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；
３．４〜３．７５（ｍ，３Ｈ）；４．０〜４．２５
（ｍ，２Ｈ）；４．３〜４．５（ｔ，１Ｈ）；５．２
（ｓ，２Ｈ）；６．９〜８．３（ｍ，８Ｈ）。
【０１４９】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−スルホフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
【０１５０】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、前記工程の生成物から製造した。
【０１５１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ０．９〜１．０（ｍ，２１Ｈ）；２．０
（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｑ，
２Ｈ）；３．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．５〜３．７（ｍ，
４Ｈ）；３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．１５〜４．
５（ｍ，４Ｈ）；５．１〜５．５（ｍ，４Ｈ）；７．０
５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．５５
（ｄ，１Ｈ）；７．６５〜７．８（ｍ，４Ｈ）；８．０
（ｄ，１Ｈ）；８．２〜８．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５２】例 ５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−ヒドロキシ−４−スルホ−１−ナフチルカ
ルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸（ジカリウム塩）。
【０１５３】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−４−ス
ルホ−１−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート ジイソプロピル
エチルアミン塩から製造した。
【０１５４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１（２ｄ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；
２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．４
（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｍ，１
Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１
Ｈ）；４．２８（ｔ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；
５．３（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４
５（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．７８
（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｄ．１Ｈ）。
【０１５５】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−４−ス
ルホ−１−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
【０１５６】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、１−アミノ−２−ヒドロキシナフチレンスルホ
ン酸から製造した。
【０１５７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．３５（ｍ，１５Ｈ）；２．１５（ｍ，１
Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．
１５（ｑ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．６
（ｍ，２Ｈ）；３．９〜４．２５（ｍ，２Ｈ）；７．０
〜７．５（ｍ，２Ｈ）；７．５〜８．０（ｍ，４Ｈ）；
８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０１５８】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，２′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシ−４−
スルホ−１−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピ
ルエチルアミン塩）。
【０１５９】目的化合物を、例１の記載と同様の方法を
用いて、前記工程の生成物から製造した。
【０１６０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．０９（ｄ，３Ｈ）；１．１１（ｄ，３
Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．９４（ｍ，１Ｈ）；
３．１〜３．５（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；
３．９〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．１５〜４．３５
（ｍ，２Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；５．１５〜５．５
５（ｍ，４Ｈ）；７．１〜７．３（ｍ，２Ｈ）；７．３
〜７．５（ｍ，６Ｈ）；８．０〜８．３（ｍ，４Ｈ）；
８．７（ｄ，１Ｈ）。
【０１６１】例 ６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−メチルスルホニルカルバモイルフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボン酸。
【０１６２】ＴＨＦ（ＣａＨ2から新たに蒸留した；３
５ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−メチルスル
ホニルカルバモイルフェニルカルバモイル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ、
０．４１６ｍＭ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（３５
ｍｇ、０．４１６ｍＭ）を含有する水（１５ｍｌ）中の
木炭上１０％のパラジウム（１５０ｍｇ）の懸濁液を添
加した。生じた懸濁液を、水素雰囲気下に２時間撹拌し
た。触媒を、微細孔０．２μｍの注射型フィルター装置
を通して瀘別し、瀘液を酢酸エチルと水（それぞれ５０
ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル層を、更に水で抽
出し、合わせた水性抽出液をエーテルで洗浄し、かつ部
分的に蒸発させた（高真空の‘Ｄｒｉｋｏｌｄ’凝縮
器）。濃厚にされた水層（ほぼ３０ｍｌ）を、一晩凍結
乾燥し、粗製の目的化合物（３５０ｍｇ）を生じた。
【０１６３】炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ）を、水
で溶離するＤｉａｉｏｎ ＨＰ２０５５樹脂（３００×
３０ｍｍ）のカラムを使用するカラムクロマトグラフィ
ー処理によって精製する前に、粗製物質の溶液に添加し
た。必要とされた生成物を含有する画分を、合わせ、蒸
発させて（前記のように）部分的に乾燥し、次に、一晩
凍結乾燥させ、目的化合物（１００ｍｇ）を生じた。
【０１６４】ＮＭＲ：１．３２（ｄ，６Ｈ）；２．１３
（ｍ，１Ｈ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｄ
ｄ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｄｄ，
１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，２
Ｈ）；４．３７（ｄｄ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，１
Ｈ）；７．５９（ｔ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）；
７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ：Ｍ+５５２。
【０１６５】出発物質を次のようにして製造した： ３−アミノ−Ｎ−メチルスルホニルベンズアミド 木炭上１０％のパラジウム（０．３ｇ）を含有する酢酸
（１００ｍｌ）中の３−ニトロ−Ｎ−メチルスルホニル
ベンズアミド（Ｒ．Ｎ．［３３９２０−３６−４］；Ｇ
ｅｒ Ｏｆｆｅｎ．ドイツ連邦共和国特許第２００２０
６５号明細書−１９７１年７月；２．４ｇ、１０ｍＭ）
の溶液を、水素雰囲気下に、環境温度および大気圧で、
２時間撹拌した。水素の吸収量は、８００ｍｌであっ
た。この懸濁液を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｎ
ｏ．５０濾紙を通して濾過し、かつ瀘液を蒸発させた。
生じた油を、無水エタノール（２００ｍｌ）中に溶解
し、かつ濃厚な塩酸で酸性にした。固体が、晶出を開始
した。この溶液を、２時間で５℃に冷却し、固体を捕集
し、かつ冷たいエタノールで洗浄した。３−アミノ−Ｎ
−メチルスルホニルベンズアミドヒドロクロリドが、淡
いピンク色の結晶（１０．５ｇ、融点２２４．５〜２２
８℃）として得られた。
【０１６６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．３８
（ｓ，３Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｍ，２
Ｈ）；７．９〜１０．８（幅広、３Ｈ）。
【０１６７】（２Ｓ，４Ｓ）−アセチルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−メチ
ルスルホニルカルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン。
【０１６８】ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍ
ｌ、２０ｍＭ）、次に、クロロトリメチルシラン（１．
３ｍｌ、１０ｍＭ）を、ＴＨＦ（ＣａＨ2から蒸留され
た；３０ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−メチルスルホニル
ベンズアミドヒドロクロリド（２．５ｇ、１０ｍＭ）の
撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。この溶液
を、３０分間放置しておき、かつ結晶性の固体を分離し
た。
【０１６９】一方、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解された
４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−カルボキシピロリジン（１．８４ｇ、
５ｍＭ）を、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｍｌ、１０
ｍＭ）で処理した。この溶液を、アルゴン雰囲気下で撹
拌しながら、−１５℃に冷却し、かつ、１滴のクロロ蟻
酸イソブチル（０．６６ｍｌ、５ｍＭ）で処理した。
【０１７０】５分後に、この溶液を、０℃以下の温度を
維持するような程度の速度で、アニリンのトリメチルシ
リル誘導体からの上澄み液で処理した。添加が完結した
際に、混合物を１５分間撹拌し、かつ溶液を蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｍの塩酸水
溶液（１００ｍｌ）との間に分配した。混合物から晶出
した固体を捕集し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、次
に、空気乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−メチルスルホニルカルバモイルフェニルカルバモ
イル）ピロリジンを、白色の結晶性の固体として生じた
（２．０ｇ；融点２４０．５〜２４２℃）。
【０１７１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９３
（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，
１Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，２
Ｈ）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｑ，２Ｈ）；
７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．８
２（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．１５
（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，
１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−メチルスル
ホニルカルバモイルフェニルカルバモイル）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート 無水エタノール（８ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−２−（３−メチルスルホニルカルバモイルフェニル
カルバモイル）−ピロリジン（０．９ｇ、１．６ｍＭ）
の溶液に、メチルアミン（メタノール中３３％の溶液、
２ｍｌ、１６ｍＭ）を添加し、かつこの混合物をアルゴ
ン雰囲気下で２０分間撹拌した。この溶液を、酢酸エチ
ル（７０ｍｌ）と塩酸（１Ｍ；５０ｍｌ）との間に分配
し、酢酸エチル層を分離し、水（５０ｍｌ）および飽和
した食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、かつ蒸発させた。
【０１７３】生じたチオールをアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）中に溶解し、かつこの溶液をジイソプロピルエチル
アミン（１．０ｍｌ、５．６ｍＭ）で処理した。この溶
液に、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジ
フェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキ
シレート（１．０ｇ、１．６８ｍＭ）を添加し、かつ完
全な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。この混合物
を、５℃で１６時間放置しておいた。この溶剤を蒸発さ
せ、かつ残分を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と塩酸（１
Ｍ；５０ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル層を分離
し、塩酸（１Ｍ；５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽
和した食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、かつ蒸発させた。この残分を、ジクロロメタンの勾
配；メタノール（９５：５）〜（１：１）で溶離するシ
リカゲル（メルク社（Ｍｅｒｃｋ） ９３８５、１２０
ｍｍの深さまで充填された直径４０ｍｍのカラム）によ
りクロマトグラフィー処理した。必要とされた生成物を
含有する画分を合わせ、かつ蒸発させた。目的化合物
が、淡い黄色の泡状物として得られた（０．４５ｇ）。
【０１７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6）：
１．２９（ｔ，６Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２
３（ｑ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；３．４５
（ｍ，３Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，
２Ｈ）；４．２９（ｑ，１Ｈ）；４．５４（ｔ，１
Ｈ）； 例 ７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−（１−テトラゾル−５−イル）フェニルカ
ルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸。
【０１７５】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルカ
ルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート（７５０ｍｇ）の溶液に、水（２０ｍｌ）中
の炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５ミリモル）
の溶液を添加した。木炭上１０％のパラジウム（２００
ｍｇ）を添加し、かつ混合物を水素雰囲気下で１時間水
素添加した。パラジウム触媒を濾過し、かつ触媒を更に
２００ｍｇ瀘液に添加し、これを水素雰囲気下で３時間
水素添加した。触媒を、再度濾過し、瀘液を酢酸エチル
（２５ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）で抽出し、か
つ水層を凍結乾燥して、褐色の固体（２４０ｍｇ）を生
じた。この固体を、炭酸水素ナトリウム（１２０ｍｇ）
と一緒に水（４０ｍｌ）中に溶解し、かつ水で溶離する
ＤＩＡＩＯＮ ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１１０ｍｌ）により
クロマトグラフィー処理によって精製した。この溶剤を
蒸発によって、２０ｍｌに濃縮し、次に、凍結乾燥させ
て、目的生成物を生じた（１３０ｍｇ）。
【０１７６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．８（ｄ，
６Ｈ）；２．５６〜２．６２（ｍ，１Ｈ）；３．４３〜
３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．７９〜３．９（ｍ，２
Ｈ）；３．９３〜４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．３０〜
４．４０（ｄｄ，１Ｈ）；４．５１〜４．７０（ｍ，２
Ｈ）；４．７８〜４．８７（ｄｄ，１Ｈ）；４．９８〜
５．０７（ｔ，１Ｈ）；８．０７〜８．１６（ｔ，１
Ｈ）；８．３（微細な分断ｄｄ，１Ｈ）；８．４２（微
細な分断ｄｄ，１Ｈ）；８．９８（微細な分断ｓ，１
Ｈ）。
【０１７７】ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-４９８；５２０（モノ
ナトリウム塩について）：５４２（ジナトリウム塩につ
いて）。
【０１７８】出発物質を次のようにして製造した：フィ
ルスマイヤー試薬を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の
ＤＭＦ（０．７２ｍｌ、９．２５ミリモル）を、アルゴ
ン雰囲気下で、塩化オキサリル（０．７２ｍｌ、８．３
ミリモル）を用いて、−２０℃で３０分間処理すること
によって製造した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジ
ン（３ｇ、８．１ミリモル）、次に、Ｎ−メチルモルホ
リン（１．１ｍｌ、１０．１ミリモル）を添加し、−２
０℃で４５分間連続して撹拌した。酸塩化物の形成は、
不完全であることが見出され、こうして更に、塩化オキ
サリル（０．４ｍｌ、４．６ミリモル）を添加し、かつ
混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。この溶剤を除去
し、褐色の固体を生じさせ、トルエンと共沸した。この
固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、アルゴ
ン雰囲気下で−２０℃に冷却した。３−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）アニリン（１．５ｇ；９．３ミリモ
ル）と、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＮ−メチルモルホリン
（２．５ｍｌ、２２．９ミリモル）との混合物を添加
し、かつこの混合物を環境温度で２０時間加熱した。ジ
クロロメタン（３０ｍｌ）で希釈後に、この混合物を１
ＮのＨＣｌ水溶液および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発によって溶剤を除去
して褐色のゴムを生じた。該ゴムを、ジクロロメタンの
勾配；氷酢酸対ジクロロメタン（１００：３）：酢酸エ
チル：氷酢酸（４０：６０：３）で溶離する珪素により
フラッシュクロマトグラフィー処理によって精製し、か
つトルエンと共沸し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニルカル
バモイル）ピロリジンを、淡い黄色の固体として生じた
（３ｇ）。
【０１７９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．８３〜
２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．７
１〜２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．９１〜４．１９（ｍ，
２Ｈ）；４．４０〜４．５８（ｍ，１Ｈ）；５．０１〜
５．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４５〜７．５９（ｍ，２
Ｈ）；７．６１〜７．７９（ｍ，３Ｈ）；７．９（ｄ，
１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１
Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-＝５１０。
【０１８０】エタノール（５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）
−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）フェニルカルバモイル）ピロリジン（５００ｍｇ、
０．９８ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下で５℃
で、メチルアミン３３％溶液（１ｍｌ、８．４ミリモ
ル）を添加した。この混合物を５℃で１０分間撹拌し、
次に、酢酸エチルと希薄なＨＣｌ水溶液との間に分配し
た。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ溶剤を除去して、淡い黄色の泡状物を生じ
た。この生成物を、更に処理することなく精製または同
定に使用した。
【０１８１】トリフルオロメタンスルホン酸無水物をジ
フェニルクロロ燐酸塩の代りに使用し、ジイソプロピル
エチルアミンの２当量を使用したことを除いて、相応す
る２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネムを製造
するための例１記載の方法を使用して、４−ニトロベン
ジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−２−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートを製
造した。この生成物を、分析せずに使用した。
【０１８２】−４℃で、アセトニトリル（５ｍｌ）中の
４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−トリフル
オロメタンスルホニルオキシカルバペネム−３−カルボ
キシレートの溶液を、アセトニトリル（５ｍｌ）および
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、２．９３
ミリモル）中の１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール
（そのチオアセテートの５００ｍｇから）を添加した。
この混合物を５℃で２０時間貯蔵し、溶剤を除去し、か
つ黄色のゴムをジクロロメタン（３０ｍｌ）中に再溶解
し、１ＮのＨＣｌ（２×２５ｍｌ）および食塩水（２５
ｍｌ）で洗浄した。生成物を洗浄した際に、黄色のゴム
を形成し、該ゴムを酢酸エチル中に再溶解した。２つの
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させて、淡
い黄色の固体（７６０ｍｇ）を生じ、この固体を、更に
精製せずに使用した。
【０１８３】例 ８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（１−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイルピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（ジカ
リウム塩）。
【０１８４】水（２５ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（１−カルボキシ−３−
ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸ジカリウム塩（４４０ｍｇ、０．５
６ミリモル）を、パラジウム／炭素（１０％、２００ｍ
ｇ）上で、大気圧で水素添加した。次に、この反応をＨ
ＰＬＣを用いて行った。触媒を瀘別し、かつ溶液を濃縮
した後で、残分を、水／アセトニトリルで溶離する分取
ＨＰＬＣ（ヌクレオシル Ｃ−１８）によって精製し、
目的化合物（１４２ｍｇ、４２％）を生じた。
【０１８５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１６（ｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１
Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；３．
２（ｄｄ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．４７（ｄ
ｑ，１Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｄｑ，
１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１
Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；
８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．７
７（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（１−カルボキシ−３−ナ
フチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート。
【０１８７】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボ
キシピロリジン（１．５ｇ、４ミリモル）を、環境温度
で、塩化チオニル（１２ｍｌ）を用いて処理した。この
混合物を５時間撹拌し、塩化チオニルを蒸発させ、かつ
残分をジクロロメタン／トルエン（１：１）中に溶解し
た。この溶剤を蒸発させ、残油を真空下で１時間乾燥さ
せ、かつジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。前
記溶液を、３−アミノ−１−ナフトエ酸（７６２ｍｇ、
４ミリモル）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）中のジ
イソプロピルエチルアミン（１．７５ｍｌ、１０ｍｌ）
の溶液に、０℃で添加し、かつ環境温度で１２時間撹拌
した。この溶剤を蒸発させ、残分を、アセトニトリルの
勾配を使用するアセトニトリル／（水＋酢酸１％）で溶
離するＨＰ２０ＳＳカラムによりクロマトグラフィー処
理を施すことによって精製し、目的化合物を生じた
（１．５ｇ、６８．５％）。
【０１８８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、１００°）：δ
２．１（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．８５
（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８５〜４．
３（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ）；５．２３
（ｄｄ，２Ｈ）；７．４〜７．７（ｍ，４Ｈ）；７．７
〜８．２（ｍ，３Ｈ）；８．２〜８．５（ｍ，２Ｈ）；
８．６５〜８．９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】アリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）２−（１−カルボキシ−３−ナフチルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
【０１９０】メタノール（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（１−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテート（５３７ｇ、１ミリ
モル）を、１ＭのＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ミリモ
ル）を用いて、環境温度で１時間処理した。反応混合物
を、０℃で、６ＭのＨＣｌでｐＨ３の酸性にし、蒸発さ
せ、真空下で１時間乾燥させた。生じた粗製チオールを
ＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルア
ミン（３５０μｌ、２ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホ
スフィン（２５０ｇ、１ミリモル）および水（１８μ
ｌ、１ミリモル）の存在下に、環境温度で、ＤＭＦ（６
ｍｌ）中のアリル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレー
ト（４９９ｍｇ、１ミリモル）の溶液に添加し、かつ一
晩放置した。この生成物を、溶離剤としてアセトニトリ
ル／水（アセトニトリルに対する）勾配）を用いるＨＰ
２０ＳＳカラムによりクロマトグラフィー処理を施すこ
とによって精製し、目的化合物を生じた（５４０ｍｇ、
７２．５％）。
【０１９１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１８
（ｍ，１５Ｈ）；１．２５（ｍ，６Ｈ）；２．０（ｍ，
１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｑ，２
Ｈ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；
３．６（ｍ，３Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．１〜
４．３（ｍ，２Ｈ）；４．４〜４．７５（ｍ，３Ｈ）；
５．０〜５．４（ｍ，４Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）；
７．４〜７．６（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；
７．８〜７．９５（ｍ，２Ｈ）；８．２〜８．４（ｍ，
２Ｈ）；８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（１−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
（ジカリウム塩）。
【０１９３】無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアリル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（１−
カルボキシ−３−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレートジイソプロ
ピルエチルアミン塩（５４０ｍｇ、０．７２６ミリモ
ル）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、
０．０７２ミリモル）、ヘキサン酸カリウム（酢酸エチ
ル中０．４６Ｍ）（３．５ｍｌ、１．６ミリモル）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（２．５ｍｇ、０．０２ミリモル）を用いて、環境温度
で１時間処理した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）で希釈し、沈澱物を瀘別し、瀘液を酢酸エチルで洗
浄し、かつ乾燥させて、目的化合物を生じた（４４０ｍ
ｇ、７８％）。
【０１９４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１〜
１．３（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５
（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３〜３．５
（ｍ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．８〜４．２
（ｍ，３Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｄｄ，
１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；
７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．２５
（ｍ，２Ｈ）；８．５（ｍ，１Ｈ）；８．８（ｍ，１
Ｈ）。
【０１９５】例 ９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
【０１９６】目的化合物を、例８記載の方法を用いて、
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（２−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸ジカリ
ウム塩から製造した。
【０１９７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．８５（ｍ，１
Ｈ）；２．７〜２．９（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，１
Ｈ）；３．４（ｄｑ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；
３．７（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｄｑ，１Ｈ）；４．１
５（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，
１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；
８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−ナ
フチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート。
【０１９９】目的化合物を、例８の記載と同様の方法を
用いて、３−アミノ−２−ナフトエ酸から製造した。
【０２００】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4 ＋ ＴＦＡ−ｄ、１００°）：δ２．０〜２．２
５（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．８５
（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９〜４．３
５（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５
（ｄｄ，２Ｈ）；７．３５〜８．１（ｍ，８Ｈ）；８．
６２（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０１】アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′
Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−ナフチルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。
【０２０２】目的化合物を、例８の記載と同様の方法を
用いて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−ナフチルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートから製
造した。
【０２０３】（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルボキシ−３−ナフチルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸
（ジカリウム塩）。
【０２０４】目的化合物を、例８の記載と同様の方法を
用いて、アリル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−カルボキシ−３−ナフチルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）から製造
した。
【０２０５】例 １０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−メチルスルホニルカルバモイル−５−チエ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸（Ｎａ塩）。
【０２０６】水（５ｍｌ）中の４−ニトロベンジル（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルカルバモイル）−２−（２−メチ
ルスルホニルカルバモイル−５−チエニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レート（０．３５ｇ、０．４ミリモル）および重炭酸ナ
トリウム（ｐＨを７．５に調節された）の溶液を、大気
圧で、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１７５μ）の存在下に水素
添加した。次に、反応を分析的ＨＰＬＣを用いて、約６
０分間行った。この触媒を瀘別し、水溶液を濃縮し、か
つ水で溶離する分取ＨＰＬＣ（ヌクレオシル Ｃ−１
８）によって精製した。適当な画分を凍結乾燥すること
により、目的化合物を生じた（０．０４３ｇ、１９
％）。
【０２０７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１５（２ｄ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，１
Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｍ，１Ｈ）；
３．０（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｄｄ，１Ｈ）；３．３４
〜３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．
９２〜４．０４（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１
Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）。
【０２０８】出発物質を次のようにして製造した： ５−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸 ２−チオフェンカルボン酸（６．４ｇ、５０ｍＭ）を、
無水酢酸（１５ｍｌ）中で懸濁し、氷酢酸（２５ｍｌ）
中の発煙硝酸（１６ｍｌ）を撹拌しながら１時間で、そ
の間、反応混合物の温度を３０℃以下に保持しながら、
緩徐に添加した。この反応混合物を、環境温度で２時間
撹拌した。この生成物を、メタノール／（水＋１％酢
酸）を溶離剤として使用するＨＰ２０ＳＳ樹脂によりク
ロマトグラフィー処理（４７０ｍｌ）を施すことによっ
て精製した。純粋な目的化合物が、４−ニトロチオフェ
ン−２−カルボン酸と、５−ニトロチオフェン−２−カ
ルボン酸との混合物と一緒に得られた。
【０２０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５（ｄ，
１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１０】アリル５−ニトロ−２−チオフェンカルボ
キシレート ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−チオフェン
カルボン酸（２０ｇ、０．１１モル）の溶液に、順次、
臭化アリル（４０ｍｌ、０．４６モル）およびトリエチ
ルアミン（６４ｍｌ、０．４６モル）、反応混合物の温
度を３０℃以下に保持するために冷却しながら添加し
た。試薬の添加後に、この反応混合物を環境温度で３時
間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。沈澱した固体
を瀘別し、瀘液を水で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和水
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ濃縮し
た。残分を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2と石油エーテルと
の混合物（３：７）を使用するシリカゲルによりクロマ
トグラフィー処理によって精製し、目的化合物を白色の
固体として生じた（８．８ｇ、３８％）。
【０２１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８４（ｄ，
２Ｈ）；５．３６〜５．４５（ｍ，２Ｈ）；６．００
（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，
１Ｈ）。
【０２１２】アリル５−アミノ−２−チオフェンカルボ
キシレート 濃厚にされた塩化水素（３５ｍｌ）中のアリル５−ニト
ロ−２−チオフェンカルボキシレート（３．２ｇ、１５
ミリモル）の溶液に、冷却しながら、ＳｎＣｌ2．Ｈ2Ｏ
（１０．１ｇ、４５ミリモル）を添加した。この混合物
を環境温度で３．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
５ＮのＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性にした。有機層を水
および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、かつ濃縮した。残分を酢酸エチルと石
油エーテルとの混合物（３：７）を使用するシリカゲル
によるクロマトグラフィー処理によって精製し、目的化
合物を、黄色の油として生じた（１．９４ｇ、７２
％）。
【０２１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．３４（幅広
ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｄ，２Ｈ）；５．２３（ｄ，１
Ｈ）；５．３６（ｄ，１Ｈ）；５．９９（ｍ，１Ｈ）；
６．０９（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１４】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボ
ニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテート。
【０２１５】ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−４−アセチルチオ−２−カルボキシ−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３．７
９ｇ、１０．３ミリモル）の溶液に、塩化チオニル
（３．７５ｍｌ、５１．５ミリモル）およびＤＭＦ
（０．０５５ｍｌ）を添加した。この混合物を環境温度
で１６時間撹拌し、濃縮し、残油をＣＨ2Ｃｌ2トルエン
に吸収させ、かつ再蒸発させた。残分を真空下で乾燥さ
せ、かつＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中で可溶性にした。前
記溶液を０℃に冷却するために、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２．０５ｍｌ、１１．８ミリモル）および
アリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート
（１．９ｇ、１０．３ミリモル）の溶液を添加した。環
境温度で１５分後に、この溶剤を蒸発させ、かつ残分を
水と酢酸エチルとの混合物中に吸収させた。有機層をＭ
ｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ蒸発させて乾燥物にした。
残分を、ＣＨ2Ｃｌ2とエーテルとの混合物（９：１）を
用いるシリカゲルによるクロマトグラフィー処理によっ
て精製し、目的化合物を、黄色の泡状物として生じた
（４．６８ｇ、８５％）。
【０２１６】ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−ｄ
4)：δ２．３３(ｓ，３Ｈ)；２．８０（ｍ，１Ｈ）；
３．３８（ｍ，１Ｈ）；４．００〜４．１５（ｍ，２
Ｈ）；４．５２（ｍ，２Ｈ）；４．７７（ｄ，２Ｈ）；
５．０２〜５．４２（ｍ，４Ｈ）；６．００（ｍ，１
Ｈ）；６．７７（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；
７．６０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，１
Ｈ）；８．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】（２Ｓ，４Ｓ）−１（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−５−チエ
ニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート。
【０２１８】ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）および酢酸エチル
（１５ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカ
ルボニル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオアセテート（５．３３ｇ、１０ミリモル）の
溶液を、Ｐ（Ｐｈ）3（０．２６ｇ、１ミリモル）、カ
リウム２−エチル安息香酸塩（酢酸エチル中０．４７
Ｍ、２３．４ｍｌ、１１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ
3）4（０．２５ｇ）を用いて、環境温度で処理した。次
に、この反応を、ＨＰＬＣを用いて行った。３時間後
に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、沈澱物を濾過
し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。前記の固体
を、水中に溶解し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性にし、遊離酸
を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ
溶剤を蒸発させ、目的化合物を生じた（４．９５ｇ、１
００％）。
【０２１９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＣＦ3ＣＯ2
Ｄ）：δ１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３
Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；
３．９８〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１
Ｈ）；５．０３〜５．３３（ｍ，２Ｈ）；６．７２〜
６．７６〜７．５２〜７．５４（４ｄ，２Ｈ）；７．４
６〜８．２５（４ｄ，４Ｈ）。
【０２２０】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−メチルスルホニルカ
ルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテート。
【０２２１】ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の（２Ｓ，４
Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）２
−（２−カルボキシ−５−チエニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオアセテート（０．７５ｇ、１．５
２ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル（０．２７ｍ
ｌ、３．０８ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍｇ）で処
理した。この混合物を２時間撹拌し、蒸発させ、ＣＨ2
Ｃｌ2：トルエン１：１（１０ｍｌ）の混合物中に溶解
し、かつ蒸発させた。残油を真空下に１時間乾燥させ、
かつ無水ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中で可溶性にした。前記
の溶液を、アルゴン雰囲気下で、メチルスルホンアミド
（０．１５ｇ、１．５８ミリモル）、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．３ｍｌ、１．８４ミリモル）および無
水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノピリジン
（０．０３ｇ、０．２４６ミリモル）に添加した。この
混合物を８０℃で２時間加熱し、かつ溶剤を蒸発させ
た。この残分を、ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール（９０：１
０）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ー処理によって精製し、目的化合物を生じた（０．４９
ｇ、５７％）。
【０２２２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＣＦ3ＣＯ2
Ｄ）：δ１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３
Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．２８〜３．４３
（ｍ，４Ｈ）；３．９８〜４．１（ｍ，２Ｈ）；４．５
２（ｍ，１Ｈ）；５．０３〜５．３３（ｍ，２Ｈ）；
６．７２〜６．７６〜７．８９〜７．９１（４ｄ，２
Ｈ）；７．４５〜８．２４（４ｄ，４Ｈ）。
【０２２３】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−メチルスルホニルカ
ルバモイル−５−カルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオール。
【０２２４】（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−メタンスルホニルカ
ルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテート（０．４７５ｇ、０．８３３ミ
リモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）および無水エタノール
（１０ｍｌ）中で可溶性にし、エタノール中のメチルア
ミン（４．２４ミリモル）の溶液で処理した。反応の進
行を、ｔｌｃによって監視した。１時間後に、溶剤を蒸
発させ、目的化合物を生じた。
【０２２５】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−メチルスルホニル
カルバモイル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−ニトロベ
ンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリル
オキシカルバペネム−３−カルボキシレート（０．４
ｇ、０．６７３ミリモル）の溶液を、前記工程からの
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（２−メチルスルホニルカルバモイル−
５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
ール、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、
０．９２ミリモル）、トリブチルホスフィン（０．０３
５ｍｌ、０．１４ミリモル）および水（１０μｌ、０．
５５ミリモル）を用いて、環境温度で２時間処理した。
次に、この混合物を、アセトニトリル、水の勾配で溶離
するＨＰ２０ＳＳカラムによりクロマトグラフィー処理
を施すことによって精製し、目的化合物を生じた（０．
４ｇ）。
【０２２６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．２０（ｔ，１５Ｈ）；１．２６（２ｄ，
６Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１
Ｈ）；３．０２（ｄ，３Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；
３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５
４〜３．６（ｍ，３Ｈ）；３．９２〜４．０６（ｍ，２
Ｈ）；４．１１〜４．３３（ｍ，２Ｈ）；４．５０
（ｍ，１Ｈ）；５．０５〜５．４６（ｍ，４Ｈ）；６．
６０〜８．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２７】例 １１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ．２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（２−シアノカルバモイル−５−チエニルカルバ
モイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸（Ｎａ塩）。
【０２２８】目的化合物を、例１０の記載と同様の方法
を用いて、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（シアノカルバモイル−５
−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートから４−ニトロベンジ
ル保護基を除去することによって製造した。
【０２２９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ−
ｄ4）：δ１．１８（２ｄ，６Ｈ）；１．７５（ｍ，１
Ｈ）；２．６３（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；
３．２０（ｄｄ，１Ｈ）；３．３２〜３．４５（ｍ，２
Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．９０〜４．０３
（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ）；６．６１
（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）。
【０２３０】出発物質を次のようにして製造した：（２
Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−シアノカルバモイル−５−チエニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。
【０２３１】目的化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カル
ボキシ−５−チエニルカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテートから、前記のピロリジン化合物とメタ
ンスルホンアミドとの反応のための例１０の記載と同様
の方法を用いて、シアンアミドとの反応によって製造し
た。
【０２３２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＴＦＡ
ｄ）：δ１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｓ，３
Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；
３．９５〜４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｍ，１
Ｈ）；５．０２〜５．３５（ｍ，２Ｈ）；６．７８〜
６．８５〜７．７９〜７．８４（４ｄ，２Ｈ）；７．４
６〜７．６８〜７．９６〜８．２５（４ｄ，４Ｈ）。
【０２３３】４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（２−シアノカルバモイ
ル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエ
チルアミン塩）。
【０２３４】目的化合物を、チオアセテートをチオール
に変換し、例１０の記載と同様の方法を用いて、４−ニ
トロベンジル（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと反
応させることによって製造した。
【０２３５】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋ ＡｃＯＤ
−ｄ4）：δ１．１８（ｍ，１５Ｈ）；１．２６（２
ｄ，６Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，１
Ｈ）；３．１５（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；
３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５４〜３．６６（ｍ，３
Ｈ）；３．９２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１１〜
４．３３（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．０
５〜５．４６（ｍ，４Ｈ）；６．６〜８．３（ｍ，１０
Ｈ）。
【０２３６】例 １２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−
（２−（３−フェニルスルホニルカルバモイルフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボン酸。
【０２３７】ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の４−ニトロベ
ンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−
２−（２−（３−フェニルスルホニルカルバモイルフェ
ニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（９３０ｍｇ、１．０ｍＭ）の溶液を、
炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、１．０ｍＭ）を含有す
る水（３０ｍｌ）中の木炭上１０％のパラジウム（１５
０ｍｇ）の懸濁液に添加した。生じた懸濁液を、水素雰
囲気下で２時間撹拌した。触媒を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｎ
ｏ．５０の濾紙を通して瀘別した。水層を分離し、部分
的に蒸発させた（高真空の固体二酸化炭素凝縮器）。濃
厚にされた水層を一晩凍結乾燥させ、粗製の目的化合物
を生じ（５５０ｍｇ）、少量の水に溶解し、炭酸水素ナ
トリウム（２５０ｍｇ）を添加し、Ｄｉａｉｏｎ ＨＰ
２０ＳＳ樹脂（３００×３０ｍｍ）のカラムに溶液を通
過させ、まず水、次に水／アセトニトリルで溶離した。
必要とされた生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結
乾燥させ、少量のジフェニルホスホル酸を含有する目的
化合物を生じた（１５０ｍｇ）。
【０２３８】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＣＤ3ＯＤ）：
１．１８〜１．２５（２ｄ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，１
Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，１
Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４７（５重線，１
Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｔ，１Ｈ）；
４．０１（ｔ，１Ｈ）；４．２０（ｄｄ，１Ｈ）；４．
３５（ｔ，１Ｈ）；７．４１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）；
７．６６（ｄｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；
７．９０（ｄｄ，２Ｈ）；８．２２（ｔ，１Ｈ）。
【０２３９】ＭＳ：ＦＡＢ Ｍ+６５９（ジＮａ塩）、
６３７（モノＮａ塩）。
【０２４０】出発物質を次のようにして製造した： ３−アミノ−Ｎ−フェニルスルホニルベンズアミド 木炭上１０％のパラジウム（０．５ｇ）を含有する酢酸
（１００ｍｌ）中の３−ニトロ−Ｎ−フェニルスルホニ
ルベンズアミド（２．６ｇ、８．５ｍＭ）の溶液を、水
素雰囲気下に、環境温度および大気圧で、１５分間撹拌
した。この触媒をＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．５０の濾紙を
通して瀘別し、かつ瀘液を蒸発させた。生じた油を無水
エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、濃厚な塩酸で酸
性にした。生じた結晶性の固体を一晩で捕集し、ＥｔＯ
Ｈで洗浄し、３−アミノ−Ｎ−フェニルスルホニルベン
ズアミドヒドロクロリドを、淡いピンク色の結晶として
生じた（２．１ｇ）。
【０２４１】分析：実測値 Ｃ ５０．２；Ｈ ４．
３；Ｎ ８．８。計算値 Ｃ ４９．９；Ｈ ４．２；
Ｎ ９．０。
【０２４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．４７
（ｍ，２Ｈ）；７．６〜７．７６（ｍ，５Ｈ）；８．０
（ｄｔ，１Ｈ）。
【０２４３】（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
フェニルスルホニルカルバモイルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン。
【０２４４】ジ−イソプロピルエチルアミン（２．０ｍ
ｌ）、次にクロロトリメチルシラン（０．７３ｍｌ）
を、ＴＨＦ（ＣａＨ2から蒸留した；２５ｍｌ）中の３
−アミノ−Ｎ−フェニルスルホニルベンズアミドヒドロ
クロリド（１．８ｇ、５．７ｍＭ）の撹拌溶液に、アル
ゴン雰囲気下で添加した。この溶液を３０分間放置して
おき、次に、−１０℃に冷却した。他方、テトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）中に溶解された４−アセチルチオ−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カ
ルボキシピロリジン（１．８４ｇ、５ｍＭ）を、Ｎ−メ
チルモルホリン（１．１ｍｌ、１０ｍＭ）で処理した。
前記溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら−１５℃
に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル（０．６６ｍｌ、５ｍ
Ｍ）１滴で処理した。２０分後に、前記溶液を、（上記
により得られた）アニリンのトリメチルシリル誘導体の
溶液に添加した。添加が完結した際に、この混合物を１
５分間撹拌し、かつ溶剤を蒸発させた。この残分を、酢
酸エチル（２００ｍｌ）と、１Ｍの塩酸水溶液（１００
ｍｌ）との間に分配した。酢酸エチル層を塩酸および塩
水で洗浄し、かつ乾燥させ、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（３−フェニルスルホニルカルバモイルフェ
ニルカルバモイル）ピロリジンをＥｔＯＨから結晶した
ゴムとして生じた（２．３ｇ）。
【０２４５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９３
（ｍ，１Ｈ）；２．３１（ｓ．３Ｈ）；２．８０（ｍ，
１Ｈ）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２
Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；５．０５〜５．３０
（ｍ，２Ｈ）；７．３５〜８．３０（２重線および多重
線の複合パターン，９Ｈ）。
【０２４６】４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−フェニ
ルスルホニルカルバモイルフェニルカルバモイル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート 方法は、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−フェニ
ルスルホニルカルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン（０．９４ｇ、１．５ｍＭ）を使用したことを除
いて、例６の記載と同じものであった。粗製生成物
（１．９ｇ）を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾
配で溶離する、（Ｍｅｒｃｋ ９３８５、直径４０ｍｍ
のカラム深さ１２０ｍｍまで充填した）シリカゲルによ
りクロマトグラフィー処理を施した。必要とされた生成
物を含有する画分を合わせ、かつ蒸発させ、目的化合物
を、白色の固体として生じた（１ｇ）。
【０２４７】ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＯＤ−ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１．１７（ｍ，６Ｈ）；１．９０（ｍ，１
Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．２６（ｄｄ，１
Ｈ）；３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．４８〜３．６１
（ｍ，１Ｈ）；３．８５〜４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．
２５（幅広ｄ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；５．１
３（ｄｄ，２Ｈ）；５．３２（ｄｄ，２Ｈ）；７．２１
〜８．２２（２重線、２重の２重線および多重線の複合
パターン，１７Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリク アンリ ユング フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 アラン ミシェル ベルトランディエ フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 ロナルド ヒルソン ベッグ ガルト イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ｒ1は、１−ヒドロキシエチル基、１−フルオ
    ロエチル基またはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ2は、
    水素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；Ｒ3は、水
    素原子またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し；Ｐは、式（Ｉ
    Ａ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）： 【化２】 〔この場合、式（ＩＢ）中で、ナフチル基は、それぞれ
    の環で結合カルバモイル基の窒素原子と結合していても
    よく；Ｚは、カルボキシ基、スルホン酸、スルフィン
    酸、Ｃ1〜Ｃ4アルカンアミドスルホニル（−ＳＯ2ＮＨ
    ＣＯＣ1〜Ｃ3アルキル）基、ベンズアミドスルホニル
    基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルカルバモイル（−ＣＯ
    ＮＨＳＯ2Ｃ1〜Ｃ4アルキル）基、フェニルスルホニル
    カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルバモイル基、
    ヒドロキシカルバモイル基、スルホアミノ基、Ｎ−Ｃ1
    〜Ｃ4アルカンスルホンアミド基、シアノカルバモイル
    基、シアノスルファモイル基、テトラゾル−５−イル
    基、３−ヒドロキシイソキサゾル−４−イル基および３
    −ヒドロキシイソキサゾル−５−イル基を表す〕で示さ
    れるものであり；Ｐは、場合によっては、更に、ハロゲ
    ン原子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ス
    ルホン酸、Ｃ1〜Ｃ4アルキルＳ（Ｏ）n（但し、ｎは、
    ０〜２を表す）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルカノイル（Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、カ
    ルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルおよびジ−
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイルから選択された１個また
    は２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｐが式
    （ＩＡ）または（ＩＣ）の環であり、Ｚがそれぞれスル
    ホン酸またはＮ−Ｃ1〜Ｃ4アルカンスルホンアミド基で
    ある場合には、該環はカルボキシによって置換されてお
    らず；Ｐが式（ＩＡ）または（ＩＣ）で示されるもので
    ある場合には、Ｚはカルボキシ基を表さない｝で示され
    る化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内
    で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が１−ヒドロキシエチルを表し、Ｒ2
    がメチル基を表す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式（ＩＶ）： 【化３】 〔式中、Ｐ、Ｒ3およびＰ上の場合による置換基は、請
    求項１で定義されたものと同様である〕で示される請求
    項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｐ上の置換基Ｚが、スルホン酸、テトラ
    ゾル−５−イル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルカルバ
    モイル基、フェニルスルホニルカルバモイル基またはシ
    アノカルバモイル基を表す、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｐ上の場合による置換基が、ハロゲン原
    子、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、
    Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、カルバモイル、アミノおよびトリ
    フルオロメチルから選択されている、請求項３記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（３−スルホフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
    −（２−（３−メチルスルホニルカルバモイルフェニル
    カルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（２−（３−１Ｈ−テトラゾル−
    ５−イル）フェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
    イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
    ルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
    Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロ
    キシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５
    Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−
    メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニルカルバモイ
    ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
    キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２
    −（２−（３−フェニルスルホニルカルバモイルフェニ
    ルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，
    ４′Ｓ）−２−（２−（２−メチルスルホニルカルバモ
    イル−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，
    ８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−シアノカル
    バモイル−５−チエニルカルバモイル）−ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
    ６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−スル
    ホ−５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
    Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（１−カルボキシ−
    ３−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
    バペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
    Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−
    ３−ナフチルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
    バペネム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８
    Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−スルホフェニ
    ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
    （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
    ３−カルボン酸；または（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，
    ２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロキシ−４−
    スルホ−１−ナフチルカルバモイル）−ピロリジン−４
    −イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
    チルカルバペネム−３−カルボン酸である請求項１記載
    の化合物およびその製薬学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 抗菌作用を有する医薬調剤において、請
    求項１から６までのいずれか１項記載の化合物および製
    薬学的に認容性の担持剤からなることを特徴とする、抗
    菌作用を有する医薬調剤。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造するための
    方法において、式（Ｖ）： 【化４】 ｛式中、Ｒ2は、請求項１で定義されたものと同様であ
    り；Ｒ10は、基Ｒ3（請求項１で定義されたものと同様
    である）またはアミノ保護基を表し；Ｒ13は、基Ｒ
    1（請求項１で定義されたものと同様である）、保護さ
    れたヒドロキシメチル基または１−（保護されたヒドロ
    キシ）エチル基を表し；Ｒ11は、水素原子またはカルボ
    キシ保護基を表し；Ｒ12は、水素原子またアミノ保護基
    を表し：Ｐ1は、式（ＩＤ）、（ＩＥ）または（Ｉ
    Ｆ）： 【化５】 〔この場合、式（ＩＥ）中で、ナフチル基は、それぞれ
    の環で結合カルバモイル基の窒素原子と結合していても
    よく；Ｒ18は、基Ｚまたは保護されたＺ基を表し、但
    し、Ｐ1上の場合による置換基は、請求項１で定義され
    たものと同様であり；但し、少なくとも１つの保護基が
    存在する〕を表す｝で示される化合物を脱保護し；次に
    必要な場合には、（ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成
    し、（ｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成す
    るためのエステル化することからなる、請求項１記載の
    化合物の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物または請求項８で
    定義されたものと同様の式（Ｖ）の化合物を製造するた
    めの方法において、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）： 【化６】 〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、請
    求項８で定義されたものと同様であり、Ｐ1上の場合に
    よる置換基は、請求項８で定義されたものと同様であ
    り、Ｌは、脱離基を表す〕で示される化合物を反応させ
    るかまたは次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成する
    ためにエステル化することからなる、請求項１記載の化
    合物または請求項８で定義されたものと同様の式（Ｖ）
    の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物または請求項８
    で定義されたものと同様の式（Ｖ）の化合物を製造する
    ための方法において、式（ＶＩＩＩ）： 【化７】 〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、請
    求項８で定義されたものと同様であり、Ｐ1上の場合に
    よる置換基は、請求項８で定義されたものと同様であ
    り、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
    シ基、アリールオキシ基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ
    基およびジアリールアミノ基を表し、Ｒ14〜Ｒ16の任意
    の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表するかまた
    はＲ14〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル
    基、ベンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのも
    のは、独立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル
    基またはフェニル基から選択されており、この場合、Ｃ
    1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで場合によっ
    ては置換された任意のフェニル基を表し；この場合、任
    意の官能基は、場合によっては保護されている〕で示さ
    れる化合物を環化し、次に必要な場合には、 （ｉ）任意の保護基を除去し； （ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成し； （ｉｉｉ）生体内で加水分解可能なエステルを形成する
    ためにエステル化することからなる、請求項１記載の化
    合物または請求項８で定義されたものと同様の式（Ｖ）
    の化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】 請求項３に記載された一般式（Ｉ
    Ｖ）： 【化８】 〔式中、Ｐ、Ｒ3およびＰ上の場合による置換基は、請
    求項１で定義されたものと同様である〕で示される化合
    物。
  12. 【請求項１２】 請求項９に記載された一般式（ＶＩ
    Ｉ）： 【化９】 〔式中、Ｐ1、Ｒ10およびＲ12は、請求項８で定義され
    たものと同様であり、Ｐ1上の場合による置換基は、請
    求項８で定義されたものと同様である〕で示される化合
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１０に記載された一般式（ＶＩ
    ＩＩ）： 【化１０】 〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、請
    求項８で定義されたものと同様であり、Ｐ1上の場合に
    よる置換基は、請求項８で定義されたものと同様であ
    り、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立にＣ1〜Ｃ6アルコキ
    シ基、アリールオキシ基、ジ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ
    基およびジアリールアミノ基を表し、Ｒ14〜Ｒ16の任意
    の２つは、ｏ−フェニレンジオキシ基を代表するかまた
    はＲ14〜Ｒ16の１つは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリル
    基、ベンジル基またはフェニル基を表し、他の２つのも
    のは、独立にＣ1〜Ｃ4アルキル基、トリフルオロメチル
    基またはフェニル基から選択されており、この場合、Ｃ
    1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキシで場合によっ
    ては置換された任意のフェニル基を表し；この場合、任
    意の官能基は、場合によっては保護されている〕で示さ
    れる化合物。
  14. 【請求項１４】 式（ＩＸ）： 【化１１】 〔式中、Ｐ1、Ｒ10、Ｒ12およびＲ17は、請求項８で定
    義されたものと同様のものであり、Ｒ17は、保護基を表
    す〕で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 式（ＸＩＩ）： 【化１２】 〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、請
    求項８で定義されたものと同様のものである〕で示され
    る化合物。
  16. 【請求項１６】 式（ＸＩＶ）： 【化１３】 〔式中、Ｐ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13は、請求項８
    で定義されたものと同様である〕で示される化合物。
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