KR100283196B1 - 항생 화합물 - Google Patents

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KR100283196B1
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hydroxyethyl
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프레드릭헨리정
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사라 엔 람베쓰
제네카 리미티드
아놀드 그레이엄 도날드, 브루노 암젤리시
제네카-파마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 카르바페넴에 관한 것으로서, 하기식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다:
(상기식에서,
R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고;
R2는 수소 또는 C1~C4알킬이며;
R3은 수소 또는 C1~C4알킬이고;
티에닐 고리는 할로, 시아노, C1-4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시카르보닐, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 설폰산, C1-4알킬S(O)n-(식 중, n은 0~2임), C1-4알카노일아미노, C1-4알카노일(N-C1-4알킬)아미노, 카르바모일, C1-4알킬카르바모일, 디-C1-4알킬카르바모일 및 N-C1-4알칸설폰아미도 중에서 선택된 하나 또는 두개의 치환체, 또는 티에닐 고리상의 인접한 탄소 원자에 부착된 테트라메틸렌 기에 의해 부가로 임의 치환된다.)
또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들의 제조시의 중간 물질, 치료제로서의 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항생제 화합물
본 발명은 카르바페넴, 특히 카르복시 치환된 티에닐기를 함유하는 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법. 이들 화합물의 제조시의 중간 물질, 이들 화합물의 치료제로서의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항생 물질이며, 통상 항생 물질로 치료되는 임의의 질병, 예를 들면 인간을 비롯한 포유 동물의 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다. 카르바페넴은 1974년 발효 배지에서 처음 분리되었으며, 광범위한 항균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견 이래로 많은 연구를 통해 신규 카르바페넴 유도체가 제조되었으며, 이는 수많은 특허와 과학 잡지에 발표되었다.
지금까지 유일하게 시판되는 최초의 카르바페넴은 이미페넴 (N-포름이미도일 티에나마이신)이다. 이 화합물은 광범위한 항균 활성을 가지고 있다.
본 발명은 그램(Gram) 양성 및 음성, 호기성 및 혐기성 세균에 대해 광범위한 항균 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 이들은 β-락타마제에 대해 우수한 안정성을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 양호한 약동학적 특성을 가지고 있다.
본 명세서에 언급된 카르바페넴 유도체는 통용되는 반체계적 명명법에 따라 명명된다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
상기 식 중,
R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고,
R2는 수소 또는 C1~C4알킬이며,
R3은 수소 또는 C1~C4알킬이고,
티에닐 고리는 할로, 시아노, C1~C4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1~C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1~C4알콕시카르보닐, 아미노, C1~C4알킬아미노, 디-C1~C4알킬아미노, 설폰산, C1~C4알킬S(O)n- (식 중, n은 0~2임), C1~C4알카노일아미노, C1~C4알카노일(N-C1~C4알킬)아미노, 카르바모일, C1~C4알킬카르바모일, 디-C1~C4알킬카르바모일 및 N-C1~C4알칸설폰아미도 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 티에닐 고리상의 인접한 탄소 원자에 부착된 테트라메틸렌 기에 의해 임의로 더 치환된다.
알킬이라는 용어는 직쇄 및 측쇄 구조를 모두 포함하는 것으로서, 예를 들어 C1~C4알킬은 n-부틸 및 2-메틸프로필을 포함한다.
R1은 1-히드록시에틸인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1~C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R2는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. 특히, R2는 메틸인 것이 바람직하다.
R3은 수소 또는 C1~C4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 및 n-부틸이다.
R3은 수소 또는 메틸인 것이 바람직하다. 특히, R3은 수소인 것이 바람직하다.
티에닐 고리에 대한 적당한 치환체의 예로는,
할로로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도,
C1~C4알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 2-메틸프로필,
C1~C4알콕시로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 2-메틸프로폭시,
C1~C4알킬카르바모일로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일,
디-C1~C4알킬카르바모일로는 디메틸카르바모일 및 디에틸카르바모일,
C1~C4알킬아미노로는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노,
디-C1~C4알킬아미노로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노,
C1~C4알킬S(O)n-으로는 메틸티오, 메틸설피닐 및 메틸설포닐,
C1~C4알카노일아미노로는 아세트아미도 및 프로피온아미도,
C1~C4알콕시카르보닐로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐,
C1~C4알카노일(N-C1~C4알킬)아미노로는 N-메틸아세트아미도 및 N-에틸아세트아미도,
N-C1~C4알칸설폰아미도로는 N-메탄설폰아미도 및 N-에탄설폰아미도가 있다.
티에닐 고리가 임으로 치환되는 경우, 임의 치환체는 할로, 시아노, C1~C4알킬, 니트로, 카르복시, 히드록시, C1~C4알콕시, 카르바모일, 아미노, 트리플루오로메틸 및 테트라메틸렌 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
티에닐 고리는 더 이상 치환되지 않거나, 또는 하나의 히드록시, 메틸 또는 테트라메틸렌기에 의해 더 치환되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 5 위치의 절대 화학량론이 상기 식(I)에 도시된 바와 같은 상기 식(I)의 화합물의 에피머형, 부분입체 이성질체형 및 토우토머형을 모두 포함한다. 결합이 쐐기형인 경우에는 3차원에서 결합이 종이의 앞쪽으로 나온 것을 나타낸 것이며, 결합이 가는 평행선인 경우에는 3차원에서 결합이 종이의 뒤쪽으로 들어가는 것을 나타낸 것이다. 상기 식(I)의 화합물은 기 R1(R1은 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸인 경우) 내에서 6 위치, 1 위치(R2가 C1~C4알킬인 경우) 및 피롤리딘 고리의 2' 및 4' 위치에 다수개의 다른 입체 중심을 갖는다.
바람직한 화합물은 β-락탐 양성자가 서로 트랜스 위치에 있는 것이다. R1이 1-히드록시에틸 또는 1-플루오로에틸인 경우, 8 치환체는 R 배열을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 화합물류는 하기 일반식(III)의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다.
상기 식 중,
R2, R3및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
R2가 C1~C4알킬, 예를 들어 메틸인 경우에는 1R 배열 형태의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물은 피롤리딘 고리가 2' 위치 및 4' 위치에서 다음의 절대 화학량론을 갖는 화합물이다.
본 발명의 적당한 화합물류는 하기 일반식(IV)의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다.
상기 식 중,
R3및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 식(I)에서 정의한 바와 같다.
또다른 양태에 있어서, 적당한 화합물류는 R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고, 티에닐 고리상의 임의 치환체가 상기 식(I)에서 정의한 바와 같은 것인 상기 식(IV)의 화합물이다.
또다른 양태에 있어서, 적당한 화합물류는 티에닐 고리가 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모, 카르바모일, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 티에닐 고리상의 인접한 탄소 원자에 부착된 테트라메틸렌기에 의해 임의로 더 치환되며, R3은 상기 식(I)에서 정의한 바와 같은 것인 상기 식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물류는 R3이 수소 또는 메틸이고, 티에닐 고리가 메틸, 에틸, 히드록시, 카르복시, 시아노, 클로로, 브로모, 니트로, 메톡시, 에톡시 및 테트라메틸렌 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 것인 상기 식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물류는 R3이 수소이고, 티에닐 고리가 메틸, 히드록시, 클로로, 테트라메틸렌 및 카르복시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 더 치환된 것인 상기 식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물류는 R3이 수소이고, 티에닐 고리가 메틸 또는 히드록시 중에서 선택된 1개의 치환체 또는 테트라메틸렌에 의해 더 치환되거나 또는 더이상 치환되지 않은 것인 상기 식(IV)의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물은, 예를 들어 상기 식(IV)의 하기 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체내 가수분해성 에스테르이다.
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(5-카르복시-3-히드록시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산.
적당한 약학적으로 허용 가능한 염으로는 염산염, 프롬화수소산염, 구연산염, 말렌산염 등의 산 부가염, 그리고 인산 및 황산으로 형성된 염이 있다. 다른 적당한 염으로는 알칼리 금속염(예, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민염(예, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민) 또는 아미노산(예, 리신) 등의 염기 염이 있다.
혼동을 피하기 위해, 염형성 양이온은 카르복실산 작용기의 수 및 상기 양이온의 원자가에 따라 1, 2, 3 또는 4개 존재할 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 및 칼륨염이다. 그러나, 제조하는 동안에 상기 염이 용이하게 분리되기 위해서는, 약학적으로 허용 가능한 염인지의 여부와 무관하게 선택된 용매 중에 덜 가용성인 염이 바람직할 수 있다.
생체내 가수분해성 에스테르는 인체 내에서 가수분해되어 모(母) 히드록시 또는 카르복시 화합물을 생성시키는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 그러한 에스테르는 시험 중인 화합물을 시험 동물에게 예를 들어 정맥내 투여한 후 시험 동물의 체액을 연속적으로 검사함으로써 확인할 수 있다. 히드록시기에 적합한 생체내 가수분해성 에스테르 형성기로는 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, C1~C4알콕시카르보닐, 예를 들면 에톡시카르보닐 및 페닐아세틸이 적당하다. 카르복시에 적합한 생체내 가수분해성 에스테르로는 C1~C6알콕시메틸 에스테르(예, 메톡시메틸), C1~C6알카노일옥시메틸 에스테르(예, 피발로일옥시메틸), C3~C8시클로알콕시카르보닐옥시 C1~C6알킬(예, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸), 1,3-디옥소렌-2-온일메틸 에스테르(예, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온일메틸), 프탈리딜 에스테르 및 C1~C6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)이 있으며, 이들 에스테르는 본 발명 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
인간을 비롯한 포유 동물의 치료, 특히 감염을 치료하는 데 상기 식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 사용하기 위해서는, 통상적으로 표준 약학 실용예에 따라 약학 조성물 형태로 제형화한다.
따라서, 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은, 치료하고자 하는 질병 상태에 대한 표준 방법, 예를 들어, 경구, 직장 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 목적을 이루기 위해서, 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수용액 또는 오일 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말, 좌약 및 무균 주사 수용액 또는 오일 용액 또는 현탁액의 형태로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물만을 함유하거나 또는 건식 배합된 혼합물 형태일 수 있는 건조 분말 충전된 바이알(vials) 형태로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 산성 화합물은 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염과 건식 배합할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 함유하거나, 또는 표준 부형제와의 혼합물 형태인 동결 건조된 제제 모두 가능하다. 표준 부형제로는 만니톨, 솔비톨, 락토스, 글루코스, 염화나트륨, 덱스트란, 수크로스, 말토스, 젤라틴, 소의 혈청 알부민(BSA), 글리신, 만노스, 리보스, 폴리비닐피롤리딘(PVP), 셀룰로오즈 유도체, 글루타민, 이노시톨, 칼륨, 글루타메이트, 에리트리톨, 세린 및 기타 아미노산과 같은 구조 형성제, 동결 방지제 및 pH 조절제, 그리고 인산수소이나트륨 및 구연산칼륨 등의 완충제가 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 외에도 다른 임상학적으로 유용한 항균제(예, 다른 β-락탐 또는 아미노글리코시드), β-락타마제의 억제제(예, 클라불란산), 신장 세뇨관 차단제(예, 프로베네시드) 및 대사 효소 억제제(예, 디히드로펩티다제의 억제제, 예를 들어 실라스타틴과 같은 Z-2-아실아미노-3-치환된 프로페노에이트) 및 N-아실화된 아미노산(예, 베타미프론) 중에서 선택된 1개 이상의 공지된 약물을 함유하거나 또는 이것들과 동시에 투여할 수 있다(EP-A-178911호 참조).
본 발명의 적당한 약학 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 본 발명의 화합물을 100 mg 내지 1 g 함유하는 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하기에 적합한 조성물이다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내로 주사하기에 적합한 형태, 예를 들면 본 발명의 화합물을 1~50% w/w로 함유하는 무균 주사용 조성물이다.
1% 수용액 형태로 포함하고, 동결 건조된 형태이며, 0.9% 염화나트륨 수용액을 첨가하여 원하는 농도, 바람직하게는 1 mg ~10 mg/ml를 산출할 수 있는 조성물의 구체적 예는 다음과 같다.
[조성물 1]
실시예 1의 화합물 50 mg
[조성물 2]
실시예 1의 화합물 50 mg
글리신 31mg
조성물의 또다른 구체적 예는 전술한 바와 같으나, 실시예 1의 화합물 대신 실시예 2 내지 7 중 어느 하나의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 이미페넴의 임상학적 용도에 대한 본 발명의 화합물의 약동학적 작용을 위해 투여량을 환산하여 이미페넴 허용치를 정해 사용하는 것과 동일한 통상적인 방법으로 박테리아에 의한 감염을 퇴치하기 위해 인체에 투여된다. 각 환자는 1 일당 본 발명의 화합물을 0.05 g 내지 5 g, 바람직하게는 0.1 g 내지 2.5 g 씩 정맥내 , 피하 또는 근육 내로 투여받고, 상기 조성물은 1 일 1 회 내지 4 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여는 환약(bolus) 투여 방식으로 이루어질 수 있다. 또한, 정맥내 투여는 일정 시간에 걸쳐 연속적으로 실시할 수 있다. 별법으로서, 각 환자는 일일 비경구 투여량과 거의 동등한 양의 일일 경구량을 투여받아도 된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 적당한 일일 경구 투여량은 0.05 g 내지 5 g이고, 상기 조성물은 1 일 1 회 내지 4 회 투여된다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 일반식(V)의 화합물(상기 식(I)에서와 같이 티에닐 고리가 임의로 더 치환됨)을 탈보호시키고, 이어서 필요한 경우에는, (i) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키며, (ii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하여, 상기 식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식 중,
R2는 전술한 바와 같고,
R10은 R3기 또는 아미노 보호기이며,
R13은 R1기, 보호된 히드록시메틸 또는 1-(보호된 히드록시)에틸이고,
R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며,
R12는 수소 또는 아미노 보호기이고,
R18은 카르복시기 또는 보호된 카르복시기이며,
티에닐 고리상의 임의 치환체는 임의로 보호되고,
하나 이상의 보호기가 존재한다.
보호기는 통상적으로 해당 기의 보호에 적합한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 또는 화학 전문가에게 공지된 임의의 기 중에서 선택할 수 있으며, 통상의 방법에 의해 도입될 수 있다.
보호기는 해당 보호기의 제거에 적합한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 또는 화학 전문가에게 공지된 임의의 용이한 방법을 통해 제거할 수도 있는데, 이러한 방법은 분자 내 다른 기에 대한 방해를 최소화하면서 보호기를 제거할 수 있는 것으로 선택한다.
상기 식(V)의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 또다른 일면을 이룬다.
보호기의 구체예는 편이상 이하에 제시하며, 여기에서 용어 "저급"이란 작용기가 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다. 이들 예에만 국한되는 것은 아니다. 보호기의 제거 방법에 대한 구체적인 예를 이하에 제시하였으나, 마찬가지로 이들 예에만 국한되는 것은 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 사용과 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함된다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아르지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있으며, 이때 상기 알콜 또는 실란올은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 측쇄형 (C1~C12)알킬기(예, 이소프로필, t-부틸), 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸), 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸), 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸), 아릴 저급 알킬기(예, p-메톡시 벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜), 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸), 디아릴(저급 알킬)실릴기(예, t-부틸디페닐실릴) 및 (C2~C6)알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸)가 있다.
카르복시 보호기를 제거하는데 특히 적합한 방법으로는, 예를 들어 산 촉매적 가수분해, 염기 촉매적 가수분해, 금속 촉매적 가수분해 또는 효소 촉매적 가수분해가 있으며, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해 반응이 적합하다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알케닐기(예, 알릴), 저급 알카노일기(예, 아세틸), 저급 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리 저급 알킬실릴(예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 디아릴(저급 알킬) 실릴(예, t-부틸디페닐실릴) 및 아릴 저급 알킬기(예, 벤질)가 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, 예를들어 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸), 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기, 저급 알콕시카르보닐(예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐(예, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 디아릴(저급 알킬 실릴(예, t-부틸디페닐실릴), 알킬리덴(예, 메틸리덴), 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는데 적합한 방법으로는, 예를 들어 산촉매적 가수분해, 염기 촉매적 가수분해, 금속 촉매적 가수분해 또는 효소 촉매적 가수분해가 있으며, p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 수소화 반응, o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해 반응이 적합하다.
상기 식(I)의 화합물 내의 카르복시기 및 히드록시기에 대한 보호기로는 알릴기 및 p-니트로벤질기가 바람직하다. 알릴기를 제거하는데 바람직한 방법은 바람직하게는 주위 온도에서 디메틸설폭시드/테트라히드로푸란 또는 1,3-디메틸-2-옥소-테트라히드로피리미딘/테트라히드로푸란과 같은 이극성의 반양성자성 용매인 테트라히드로푸란 혼합물, 또는 이소프로판올/테트라히드로푸란 또는 에탄올/테트라히드로푸란과 같은 알콜/테트라히드로푸란 혼합물, 또는 DMF 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 멜드럼산을 사용하는 팔라듐 촉매 반응에 의한 방법이다. 별법으로, 디클로로메탄에 멜드럼산 대신 메틸아닐린을 사용할 수도 있다. 이들 조건하에서는, 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 같은 나트륨 염의 첨가시 나트륨 염이 침전되어 생성물이 분리될 수 있다.
p-니트로벤질기를 제거하는 바람직한 방법은 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화 반응이다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 상기 일반식(I) 및 (V)의 화합물은
(a) 하기 일반식(VI)의 화합물과 하기 일반식(VII)의 화합물을 반응시키거나, 또는
(b) 하기 일반식(VIII)의 화합물을 고리화한후, 이어서 필요한 경우,
(i) 임의의 보호기를 제거하고,
(ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키며,
(iii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, R2,R10,R11,R12,R13,R18, 및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같고, L은 이탈기이며, R14,R15및 R16은 각각 C1~C6알콕시, 아릴옥시, 디-C1~C6알킬아미노 및 디아릴아미노 중에서 선택되거나, 또는 R14내지 R16중 임의의 2개는 o-페닐렌디옥시를 나타내거나, 또는 R14내지 R16중 하나는 C1~C4알킬, 알릴, 벤질 또는 페닐이고, 다른 두개는 각각 C1~C4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐 중에서 선택되며, 상기 임의의 페닐기는 C1~C3알킬 또는 C1~C3알콕시로 임의로 치환되고, 작용기 중 어떤것은 임의로 보호된다.
상기 식(VI)의 화합물에서, L은 설포네이트와 같은 히드록시기(예. C1~C6알칸설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시)의 반응성 에스테르, 인산 에스테르(예, 디페닐인산 에스테르와 같은 디아릴인산 에스테르)이거나, 또는 할로겐화물(예, 염화물)인 것이 적당하다. 또는, L은 쉽게 치환될 수 있는 -SOCH=CH-NHCOCH3와 같은 설폭시드이다. L은 디페닐인산 에스테르(-OP(O)(OPh)2)인 것이 바람직하다.
상기 식(VI)의 화합물 및 그 제조 방법은 카르바페넴 문헌, 예를 들면 EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 및 EP-A-343499에 공지되어 있다.
상기 식(VI)의 화합물과 상기 식(VII)의 화합물간의 반응은 통상적으로 유기 아민(예, 디-이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염)등의 염기의 존재 하에서 수행한다. 상기 반응은 -25℃ 내지 주위 온도, 적당하게는 4℃의 온도에서 수행하는 것이 용이하다. 통상적으로, 상기 반응은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 통상적으로, 상기 반응은 유사 반응에 대해 문헌에 기재된 바와 유사하게 수행한다.
상기 식(VII)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또다른 특징을 이룬다.
상기 식(VII)의 화합물은은 하기 일반식(IX)의 화합물을 탈보호시켜서 제조할 수 있다.
상기 식 중, R10,R12,R18, 및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같고,
R17은 보호기, 예를 들어 C1~C6알카노일, C1~C6알콕시카르보닐 또는 벤조일이다. R17은 아세틸 및 t-부톡시카르보닐인 것이 바람직하다. 상기 식(IX)의 화합물은 표준 탈보호 방법을 통해 상기 식(VII)의 화합물로 전환시킬 수 있는데, 예를 들어 수성 알칸올, 알켄올(예, 알릴 알콜) 또는 테트라히드로푸란 중에서 염기 가수분해에 의해 아세틸기를 제거할 수 있다.
상기 식(IX)의 화합물은 신규하며, 본 발명의 또다른 특징을 이룬다.
상기 식(IX)의 화합물은 현장에서 형성될 수 있는 하기 일반식(X)의 화합물의 활성화된 유도체와 하기 일반식(XI)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중, R10,R12,R17,R18, 및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 상기 식(X)의 화합물의 활성화된 유도체로는 상기 식(X)에 상응하는 티오카르복실산의 산 할로겐화물, 무수물 및 1H-벤조[1,2,3]-트리아졸-1-일, 펜타플루오로페닐 및 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르 또는 벤즈이미다졸-2-일 에스테르와 같은 '활성화된' 에스테르가 있다. 상기 식(X)의 화합물과 상기 식(XI)의 화합물의 반응은 표준 방법으로, 예를 들어 주위 온도에서 염화설포닐의 존재 하에 수행한다.
상기 식(X)의 화합물과 상기 식(XI)의 화합물은 하기 실시예에 기재된 방법, EP-A-126587에 기재된 방법과 같이 화학 전문가에게 공지된 표준 방법 또는 이와 동일하거나 유사한 방법에 의해 제조된다.
상기 식(VIII)의 화합물에서, R14,R15및 R16은 각각 C1~C6알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), 아릴옥시(예, 임의 치환된 페녹시), 디-C1~C6알킬아미노(예, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 디아릴아미노(예, 디페닐아미노) 중에서 선택되거나, 또는 R14내지 R16중 임의의 2개는 o-페닐렌디옥시이다. R14내지 R16각각은 동일한 값을 가지며, C1~C6알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 n-부톡시이거나 또는 페녹시인 것이 바람직하다.
상기 식(VIII)의 화합물을 당분야에 공지된 통상의 조건 하에서 고리화하면 상기 식(V)의 화합물이 형성된다. 통상적인 조건은 60~150℃ 범위의 온도하에 톨루엔, 크실렌 또는 에틸 아세테이트와 같은 실질적 불활성의 유기 용매 중에서 가열하는 것이다. 통상적으로, 상기 반응은 질소 대기에서 히드로퀴논과 같은 라디칼 스캐빈저의 존재하에 수행한다.
상기 식(VIII)의 화합물은 현장에서 형성시켜 고리화할 수도 있다. 상기 식(VIII)의 화합물은 하기 일반식(XII)의 화합물과 일반식(XIII)의 화합물을 반응시켜 제조하는 것이 용이할 수 있다.
상기 식 중, R2, R10~R16및 R18, 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 상기 식(XIII)의 화합물은 아인산염이거나 또는 상기 화합물과 동등한 작용을 하는 것이 적당하다.
상기 식(XII)의 화합물과 상기 식(XIII)의 화합물간의 반응은 톨루엔, 크실렌, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 수행하는 것이 용이하다. 통상적으로, 상기 반응은, 예를 들어 60~150℃의 고온에서 수행한다.
상기 식(XII)의 화합물은 당해 분야에 공지된 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 식(XII)의 화합물은 하기 일반식(XIV)의 화합물을 하기 일반식(XV)의 화합물로 아실화시켜 제조할 수도 있다.
상기 식 중, R2, R10, R11, R12, R13, R18, 및 티에닐 고리상의 임의 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
상기 식(XIV)의 화합물은 하기 일반식(XVI)의 화합물과 상기 식(VII)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중,
R2및 R13은 상기 정의한 바와 같다. 상기 식(XVI)의 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 당해 분야에 공지된 통상적인 아실화 방법으로 상기 식(VII)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기 식(VII), (XII) 및 (XIV)의 화합물은 신규하며, 그 자체로서 본 발명의 또다른 특징을 이룬다.
이하의 생물학적 시험 방법, 데이타 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공한 것이다.
[항균 활성]
본 발명이 약학적으로 허용 가능한 카르바페넴 화합물은, 병원균에 대한 활성을 검색하는데 사용되는 그램 음성 및 그램 양성의 표준 실험 미생물에 대해 광범위한 시험관 내 활성을 가진 유용한 항균제이다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 효능은 표준 시험 시스템에서 결정할 수 있다. 특히, 본 발명의 카르바페넴은 β-락타마제에 대해 우수한 안정성을 보이며, 특히 포유 동물에 있어 우수한 제거 반감기를 갖는다. 통상적으로, 상기 화합물은 이미페넴보다 유의적인 우수성을 나타내 보인다.
또한, 본 발명의 화합물의 항균 특성은 종래의 생체내 시험에서도 입증될 수 있다.
카르바페넴 화합물은 통상적으로 온혈 동물에 대해 비교적 비독성인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 일반화된 사실은 본 발명의 화합물에 대해서도 그대로 적용된다. 본 발명의 대표적인 화합물을 박테리아 감염으로부터 보호하는데 필요한 양을 초과하는 투여량으로 마우스에게 투여한 결과, 투여된 화합물로 인한 명백한 독성 징후나 부작용은 확인되지 않았다.
진단 민감도 시험을 이용하여 표준 시험관내 시험 시스템에서 대표적인 화합물에 대해 얻어진 결과는 다음과 같았다. 항균 활성은, 접종 크기가 104CFU/점적인 한천 희석법을 통해 측정된 최저 억제 농도(MIC)로 표현하였다.
하기 실시예에서 사용한 약어는 다음의 의미를 갖는다.
(a) NMR 스펙트럼은 특별한 언급이 없는 한 200 MHz 또는 400 MHz에서 측정한 것이다.
(b) 알릴옥시는 프로펜-1-일옥시기, 즉 -OCH2CH=CH2를 의미한다.
(c) THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
(d) DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
(e) DMSO는 디메틸설폭시드를 의미한다.
(f) 용매의 증발은 감압 하에서 수행하였다.
(g) HPLC는 고압 액상 크로마토그래피를 의미한다.
(h) 온도는 ℃이다.
(i) TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
(j) tlc는 박층 크로마토그래피를 의미한다.
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
물(10 ml) 및 중탄산칼륨(65 mg, 0.629 mM) 중의 4-니트로벤질(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(디이소프로필에틸아민염)(0.31 mM, 유리산 250 mg에 해당) 용액을 팔라듐/탄소(10%)(200 mg)의 존재하에 대기압에서 수소화시켰다. 상기 반응을 수행한 다음 HPLC 분석기로 분석하였다. 반응 말기에 촉매를 여과시켜 제거하고, 잔류 용액을 분취용 HPLC[뉴클레오실(Nucleosil) C-18, 10 μM, 직경 2.4 cm, 길이 25 cm)로 정제하였다. 용리액으로서 물을 사용하여 원하는 화합물을 포함하는 분획을 농축시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물(65mg, 37%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15 (2d, 2H); 1.75 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 3.2 (dd, 1H); 3.3-3.5 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.85-4.05 (m, 2H); 4.15 (dd, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.78(s, 1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
4-니트로-2-티오펜카르복실산
2-티오페카르복실산(6.4 g, 50 mM)을 무수 아세트산(15 ml)에 현탁시키고, 이 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 빙초산(25 ml) 중의 발연 질산(16 ml)을 1 시간 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용리액으로서 메탄올/(물+1% 아세트산): 0/100→50/50을 사용하여 상기 생성물을 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피(470 ml)로 정제하였다. 4-니트로티오펜-2-카르복실산과 5-니트로티오펜-2-카르복실산의 혼합물(4.4 g)과 함께 순수한 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
NMR (CDCL3): δ8.35 (d, 1H); 8.5 (d, 1H)
4-아미노-2-티오펜카르복실산
4-니트로-2-티오펜카르복실산(1 g, 5.7 mmol)을 진한 HCl(10ml) 중의 SnCl2·2H2O(3.25 g, 14.4 mmol) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 6 시간동안 교반하고 용리액으로서 물을 사용하여 HP20SS 수지상에서 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(0.59 g, 71%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ7.6 (s, 2H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
(2S,4S)-4-아세틸티오-2-카르복시-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘(1.5g, 4.08 mmol)을 주위 온도에서 염화티오닐(10 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 염화 티오닐을 증발시키고, 잔류 오일을 디클로로메탄/톨루엔(10 ml, 1:1)에 용해시킨 다음, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류 오일을 진공 하에서 1 시간동안 건조시키고 디클로로메탄(25 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 디클로로메탄(40 ml) 중의 4-아미노-2-티오펜 카르복실산(0.58 g, 4.08 mmol), 염화트리메틸실릴(1 ml, 8.2 mmol)과 디이소프로필에틸아민(3 ml, 17.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 그 잔류물을 DMF에 용해시킨 다음, 용리액으로서 아세토니트릴/물/아세트산(40:60:1)을 사용하여 HP20SS 수지 상에서 크로마토그래피 한 다음, 농축 및 동결 건조시켜 표제 화합물(0.84 g, 42%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.92 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.76 (m, 1H), 3.35 (m, 1H); 3.9-4.2 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 5.0-5.35 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.76 (s, 2H); 7.96 (d, 1H); 8.22 (d, 1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(0.475 g, 0.963 mmol)를 디옥산/물 혼합물(1:1)(20 ml)에 용해시키고 1M NaOH 수용액(2.5 ml, 2.4 mmol)으로 처리하였다. HPLC로 반응을 관측하였다. 1 시간 후, 0℃에서 6M HCl 수용액으로 pH를 3으로 조정하였다. 상기 반응 혼합물를 증발시킨 다음 진공하에서 1 시간 동안 건조시켰다.
4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(디이소프로필에틸아민 염)
DMF(5 ml) 중의 4-니트로벤질 (1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(0.575 g, 0.968 mmol) 용액을 DMF(5 ml) 중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올 용액에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.505 ml, 2.9 mmol), 트리-n-부틸포스핀(0.24 ml, 0.968 mmol) 및 물(20 ㎕, 0.968 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 4℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용리액으로서 아세토니트릴/물(30/70)을 사용하여 표제 화합물을 HP20SS 수지(100 ml) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 증발 및 동결 건조시켜 표제 화합물(0.375 g, 49%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15 (t, 15H); 1.25 (2d, 6H); 1.95 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 3.15 (q, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.5-3.7 (m, 3H); 3.9-4.2 (m, 3H); 4.2-4.35 (m, 1H); 4.35-4.55 (m, 1H); 5.15-5.45 (m, 4H); 7.35-8.05 (m, 8H); 8.15 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).
[실시예 2]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
THF(25 ml) 중의 알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트 디이소프로필에틸아민염(0.7 mmol, 유리산 0.49 g에 해당) 용액을 트리페닐포스핀(20 mg, 0.076 mmol), 칼륨 헥사노에이트(3.2 m㎖, 1.47 mmol, 에틸아세테이트 중의 0.46 M 용액), 헥사논산(0.235 ml, 1.47 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(70 mg)으로 주위 온도에서 1 시간 동안 처리하였다. 에틸 아세테이트(25 ml)를 상기 혼합물에 첨가한 다음 여과하여 침전물을 수집하였다. 상기 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다(0.45 g, 87%). 상기 미정제 생성물을 물(10 ml)에 용해시키고 팔라듐/탄소(10%, 0.35 g) 상에서 대기압 하에 수소화시켰다. 그 후, 탈보호시키고 HPLC 분석기로 분석하였다. 반응 말기(통상적으로 0.5 시간 내지 1 시간)에 촉매를 여과하고 그 여액을 농축시킨 후, 용리액으로서 물을 사용하여 분취용 크로마토그래피(뉴클레오실 C-18)로 정제한 다음, 원하는 분획을 농축 및 동결 건조시켜 표제 화합물(0.13 g, 38%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15 (2d,6H); 1.75 (m,1H); 2.5-2.7 (m,2H); 3.18 (dd,1H), 3.2-3.65 (m,3H); 3.9-4.05 (m,2H): 4.15 (dd,1H); 7.55 (d,1H); 7.98(d,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
실릴화 과정이 필요없는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 3-니트로-2-티오펜카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이 아미노산을 디이소프로필에틸 아민과 함께 디클로로메탄에 용해시켰다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4, TFA-d): δ2.15 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.85 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.85-4.3 (m, 2H); 4.53 (dd, 1H); 5.22 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.05 (d, 2H).
알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(디이소프로필에틸아민 염)
실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질카르보닐)-2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올 및 알릴 (1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-대페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트로 부터 표제 화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15 (s, 15H); 1.3 (2d, 6H); 2.05 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 3.15 (q, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.32-3.58 (m, 2H); 3.62 (qi, 2H); 3.9-4.05 (m, 2H); 4.05-4.3 (m, 2H); 4.4-4.65 (m, 3H); 5.0-5.4 (m, 4H); 5.85 (m, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.64 (d, 1H), 7.7 (d, 1H); 7.85-8.02 (m, 2H); 8.25 (d, 1H).
[실시예 3]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트 디이소프로필에틸아민 염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.16 (2xd, 6H); 1.67 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 3.2 (dd, 1H); 3.39-3.43 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.93-3.97 (m, 2H); 4.15 (dd, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.67(s, 1H).
알릴 2-니트로-4-티오펜카르복실레이트
2-니트로-4-티오펜카르복실산(2.5 g, 14.45 mmol)을 탄산칼슘(4 g, 28.9 mmol)의 존재하에 주위 온도에서 DMF(25 ml)에 현탁시켰다. 브롬화알릴(5 ml, 57.8 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축시킨 후, 용리액으로서 에틸 아세테이트/페트로륨 에테르(10:30)를 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.45 g, 77%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ4.78 (m, 1H); 4.80 (m, 1H); 5.25 (m, 1H); 5.45 (d, 1H); 6.0 (m, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.75 (d, 1H).
알릴 2-아미노-4-티오펜카르복실레이트
알릴 2-니트로-4-티오펜카르복실레이트를 0℃에서 진한 HCl(25 ml)에 현탁시켰다. SnCl2·2H2O(7.44 g, 32.36 mmol)를 첨가한 다음, 주위 온도에서 4 시간동안 교반하고 NaOH로 pH를 10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 용리액으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(25:75)를 사용하여 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 55%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ3.75 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 5.2 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 6. (m, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.35 (d, 1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(디이소프로필에틸아민염)
실시예 2에 기재된 바와 같이 디이소프로필에틸아민과 함께 디클로로메탄 중에 알릴 2-아미노-4-티오펜카르복실레이트를 용해시킨 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 알릴 2-아미노-4-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6): δ1.9 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.85-4.25 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 4.65-4.85 (m, 2H); 5.05-5.5 (m, 4H); 6.0 (m, 1H), 6.9-8.4 (m, 6H).
알릴 (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
실시예 2와 유사한 방법을 이용하여(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(4-알릴옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15 (2d, 6H); 1.9 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 3.25 (dd, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.9-4.05 (m, 2H); 4.2 (m, 1H); 4.4-4.75(m,5H); 5.0-5.4(m,6H); 5.8-6.1(m,1H); 7.4-8.3(m,6H).
[실시예 4)
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-(2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트 디이소프로필에틸아민염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(2d,6H); 1.60-1.85(m,4H); 2.4-2.85(m,6H); 3.18(dd,1H); 3.3-3.65(m,3H); 3.88-4.1(m,2H); 4.15(dd,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-2-일티오아세테이트
실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 2-아미노-2-카르복시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.62-1.82(m,4H); 2.15(m,1H); 2.5-2.9(m,5H); 3.45(m,1H); 3.95-4.25(m,2H); 4.6(dd,1H); 5.15(d,1H); 5.37(d,1H); 7.5(d,2H); 8.05(d,2H).
알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(디이소프로필에틸아민염)
실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 알릴 (1R,5S,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트 및 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질카르보닐)-2-(2-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(2d,6H); 1.7(s,4H); 2.05(m,1H); 2.65(s,4H); 3.25(dd,1H); 3.3-4.75(m,10H); 4.9-5.45(m,4H); 5.75(m,1H); 7.1-8.35(m,4H).
[실시예 5]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트 디이소프로필에틸아민염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(2d,6H); 1.7(m,1H); 2.32(s,3H); 2.52(m,1H); 2.67(m,1H); 3.18(dd,1H); 3.19(m,1H); 3.50(m,2H); 3.95(m,1H); 4.02(m,1H); 4.15(dd,1H); 6.55(s,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-에톡시카르보닐-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
에틸 2-아미노-4-메틸-3-티오펜카르복실레이트를 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 디클로로메탄에 용해시킨 점을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방법을 이용하여 에틸 2-아미노-4-메틸-3-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (CDCl3): δ1.35(m,3H); 2.2(m,1H); 2.35(2s,6H); 2.82(m,1H); 3.52(m,1H); 4.0(m,1H); 4.12-4.4(m,3H); 4.4-4.7(m,1H); 4.9-5.5(m,2H); 6.42(s,1H); 7.2-8.3(m,4H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올
디옥산(10 ml) 및 물 (5 ml) 중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-에톡시카르보닐-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(0.86 g, 1.6 mmol)를 60℃에서 3 시간 동안 1M NaOH(5 ml, 4.8 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 6M HCl를 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 진공하에서 건조시켰다.
알릴 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(디이소프로필에틸아민염)
실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 알릴 (1R,5S,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트 및 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(m,6H); 2.05(m,1H); 2.15(m,3H); 2.9(m,1H); 3.12(dd,1H); 3.4-3.6(m,2H); 3.9-4.15(m,2H); 4.42(m,2H); 4.6(m,3H); 5.0-5.4(m,4H); 5.6-6.05(m,1H); 6.62(m,1H); 7.2-8.3(m,4H).
[실시예 6]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산(이칼륨염)
트리페닐포스핀(32 mg, 0.12 mmol), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(48 mg, 0.04 mmol) 및 에틸 아세테이트(3.5 ml, 1.38 mmol) 중의 0.4M 칼륨 2-에틸 헥사노에이트 용액을 염화메틸렌(5 ml)과 에틸 아세테이트(5 ml)의 화합물 중의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(1 g, 1.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 그 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 다음 진공하에서 건조시켰다. 상기 미정제 산을 탄산수소칼륨(132 mg, 1.32 mmol)을 함유하는 수용액(30 ml)에 용해시키고 목탄(0.5 g) 상에서 10% 팔라듐과 혼합하였다. 상기 혼합물을 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과한 다음, 유기상을 버리고 수성상은 부분적으로 농축시키고, 용리액으로서 물을 사용하여 역상 크로마토그래피(뉴클레오실 C1810μ. 3.5 x 20 cm)로 정제한 다음 동결 건조시켜 표제 화합물(183 mg, 27%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(d,3H); 1.17(d,3H); 1.75(m,1H); 2.63(m,1H); 2.76(m,1H); 3.20(dd,1H); 3.34-3.43(m,2H); 3.64(m,1H); 3.94-4.02(m,2H); 4.15(dd,1H); 6.87(d,1H); 7.49(d,1H).
MS(FAB+ve): 482(M+H)+; 520(M+K)+
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
5-니트로-2-티오펜카르복실산
실시예 1에 기술한 4-니트로-2-티오펜카르복실산과 함께 2-티오펜 카르복실산을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ7.65(d, 1H); 7.88(d, 1H).
알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실레이트
브롬화알릴(40 ml, 0.46 mol) 및 트리에틸아민(64 ml, 0.46 mol)을 DMF(140 ml) 중의 5-니트로2-티오펜카르복실산(20 g, 0.11 mmol) 용액에 냉각하면서 연속적으로 첨가하여 그 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시켰다. 시약을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전된 고형물을 여과한 다음, 그 여과물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조 및 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2-페트롤륨 에테르의 혼합물(3:7)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(8.8 g, 38%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ4.84(d, 2H); 5.36-5.45(m,2H); 6.00(m,1H); 7.71(d, 1H); 7.88(d,1H).
알릴 5-아미노-2-티오펜카르복실레이트
진한 염산(35 ml) 중의 알릴 5-니트로-2-티오펜카르복실레이트(3.2 g, 15 mmol) 용액에 냉각하면서 SnCl2·H2O(10.1 g, 45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 5N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 페트로륨 에테르의 혼합물(3:7)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물(1.94 g, 72%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ4.34(br s, 2H); 4.73(d,2H); 5.23(d,1H); 5.36(d,1H); 5.99(m,1H); 6.09(d,1H); 7.48(d,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
CH2Cl2(12 ml) 중의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-카르복시-1-(4-니트로벤질카르보닐)피롤리딘(3.79 g, 10.3 mmol)용액에 염화티오닐(3.75 ml, 51.5 mmol) 및 DMF(0.055 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 농축시킨 다음, 잔류 오일을 CH2Cl2-톨루엔에 용해시켜 다시 증발시켰다. 그 잔류물을 진공 하에서 건조시키고 CH2Cl2(25 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후, N-디이소프로필에틸아민(2.05 ml, 11.8 mmol) 및 알릴 5-아미노-2-티오펜 카르복실레이트(1.9 g, 10.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 15 분간 유지시킨 후, 용매를 증발시키고 그 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. CH2Cl2-에테르 혼합물(9:1)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체 형태의 표제 화합물(4.68 g, 85%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ2.33(s,3H); 2.80(m,1H); 3.38(m,1H); 4.00-4.15(m,2H); 4.52(m,2H); 4.77(d,2H); 5.02-5.42(m,4H); 6.00(m,1H); 6.77(m,1H); 7.45(m,1H); 7.60-7.68(m,2H); 7.95(m,1H); 8.23(m,1H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올
0℃에서 디클로로메탄(2 ml) 중의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(1.06 g, 2 mmol) 용액에 에탄올(4 ml)을 첨가한 다음, 에탄올(0.8 ml, 4 mmol) 중의 5N 메틸아민 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고 6N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 상기 용액에 에틸아세테이트를 첨가한 다음, 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조 및 증발시켜 황색 발포체 형태의 표제 화합물(0.96 g, 97%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6--TFA)δ 1.87 (m, 1H); 2.73(m,1H); 3.29(m, 1H); 3.44(Hm, 1H); 4.01(m,1H); 4.42(m,1H); 4.72(br s,2H); 5.02-5.40(m, 4H); 6.01(m, 1H); 7.76(m,1H); 7.43(m,1H); 7.61-7.68(m.2H); 7.93(d,1H); 8.25(d,1H).
4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥실카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
트리-n-부틸포스핀(0.095 ml, 0.38 mmol) 및 물(0.03 ml) 중의 N-디이소프로필에틸아민(0.33 ml, 1.9 mmol), (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(2-알릴옥시카르보닐-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(1 g, 1.9 mmol)를 아세토니트릴(10 ml) 중의 4-니트로벤질 (1R,5S,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스토릴옥시-가르바페넴-3-카르복실레이트(940 mg, 1.9 mmol) 용액에 연속해서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 건조시켜 증발시키고 CH2Cl2-CH3CN 혼합물(7:3)을 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체 형태의 표제 화합물(1.03 g, 72%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.17(d,3H); 1.19(d,3H); 1.95(m,1H); 2.83(m,1H); 3.30-3.62(m,3H); 3.96-4.30(m,4H); 4.47-4.60(dt,1H); 4.73(br s,2H); 5.03-5.44(m,6H); 6.00(m,1H); 6.77(dd,1H); 7.44(d,1H); 7.61(dd,1H); 7.67(d,1H); 7.7(d,2H); 7.94(d,1H); 8.21(d,1H); 8.24(d,2H).
[실시예 7]
(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(5-카르복시-3-히드록시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
물(5 ml) 및 중탄산나트륨(pH 7.5) 중의 나트륨 (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(5-카르복시-3-히드록시-2--티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(92 mg, 0.13 mmol) 용액을 Pd/C(10%)(45 mg)의 존재하에 대기압에서 수소화시켰다. 약 45 분간 반응을 진행시킨 후에 HPLC 분석기로 분석하였다. 촉매를 여과하고 그 수용액을 농축시킨 다음, 용리액으로서 물을 사용하여 분취용 HPLC(뉴클레오실 C-18)로 정제하였다. 적당한 분획을 동결 건조시켜 표제 화합물(30 mg, 42%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.15(m,6H); 1.7(m,1H); 2.65(m,2H); 3.2(dd,1H); 3.45(m,2H); 3.6(m,1H); 3.95(dq,1H); 4.05(t,1H); 4.15(dd,1H); 7.18(s,1H).
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
t-부틸 3-t-부톡시-2-에틸옥시카르보닐-5-티오펜카르복실레이트
무수 CH2Cl2(200 ml) 중의 건조 상태의 에틸-3-히드록시-5-카르복시-2-티오펜카르복실레이트(25 g, 0.115 mmol) 용액을 주위 온도에서 디이소프로필-t-부틸이소우레아(175 ml)를 적가하여 처리하였다. 이로써 발열이 일어나 상기 혼합물을 환류 가열되었다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고형물을 제거하고 CH2Cl2를 증발시켰다. 용리액으로서 페트롤륨 에테르:에테르(90:10)를 사용하여 잔류 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2개의 생성물의 혼합물(28.5 g)을 얻었다. 용리액으로서 CH2Cl2:페트롤륨 에테르(1:1)를 사용하여 상기 2개의 생성물을 섬광 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(12.6 g 33%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d5): δ1.29(t,3H); 1.36(s,9H); 1.53(s,9H); 4.25(q,2H); 7.41(s,1H).
t-부틸-3-t-부톡시-2-카르복시-5-티오펜카르복실레이트
NaOH(2 N)과 함께 디옥산(34.5 ml, 70 mmol) 중의 t-부틸 3-t-부톡시-2-에틸옥시카르보닐-5-티오펜카르복실레이트(11.5 g, 35 mmol) 용액을 50℃에서 1.45 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HCl(2N)로 중화시킨 다음 용매를 증발시켰다. 그 잔류물을 진한 Na2CO3수용액(400㎖) 및 에테르(200㎖)로 용해시켰다. 수성상을 회수하여 0℃로 냉각시키고, HCl(5N)로 산성화시킨 다음 에테르로 추출하였다. 건조시킨 후, 에테르상을 농축시키고 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.45 g)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ1.55(s, 9H); 1.58(s, 9H); 7.5(s, 1H).
t-부틸-2-아지도카르보닐-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트
무수 아세톤(100 ml) 중의 t-부틸-2-카르복시-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트(3 g, 0.01 mmol) 용액을 0℃에서 트리에틸아민(1.7 ml, 0.012 mmol)을 적가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 15 분간 교반하고, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(1.25 ml, 0.013 mmol)를 적가하였다. 30 분 후, 0℃에서 물(5 ml) 중의 아지화나트륨(1.1 g, 0.017 mmol)을 서서히 첨가하였다. 4 시간 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음 여과하여 용매를 증발시켰다. 그 오일 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 상기 용액을 물로 (2번) 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물(3.25 g. 100%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): δ1.50(s,9H); 1.60(s,9H); 7.45(s,1H).
t-부틸-2-알릴옥시카르보닐아미노-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트
알릴 알콜(0.5 ml, 7.3 mmol) 및 무수 톨루엔(15 ml) 중의 t-부틸-2-아지도카르보닐-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트(1.5 g, 4.6 mmol) 용액을 질소 방출이 멈출 때까지 100℃에서 30 분간 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 용리액으로서 페트롤륨 에테르:에테르(4:1)를 사용하여 상기 잔류물을 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하므로써 표제 화합물(1.64 g, 100%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ1.28(s,9H); 1.49(s,9H); 4.66(m,2H); 5.25-5.37(m,2H); 6.0(m,1H); 7.25(m,1H).
t-부틸-2-아미노-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트
무수 THF(50 ml)중의 t-부틸-2-알릴옥시카르보닐아미노-3-t-부톡시-5-티오펜카르복실레이트(1.64 g, 4.62 mmol) 용액을 PPh3(240 mg, 0.923 mmol). 디메돈(1.3 g, 9.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4(300 mg, 0.277 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 용매를 증발시키고 용리액으로서 페트롤륨 에테르:에테르(80:20)를 사용하여 상기 잔류물을 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(975 mg, 98%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): δ1.24(s, 9H); 1.45(s, 9H); 6.0(s, 2H); 7.08(s, 1H)
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-t-부톡시-5-t-부틸옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-4-아세틸티오-2-카르복시-피롤리딘(1.5 g, 4 mmol)을 무수 CH2Cl2(15 ml)에 용해시키고 염화티오닐(1.5 ml, 20 mmol) 및 촉매량의 DMF(20 ml)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨 다음, 그 잔류 오일을 진공 하에서 2 시간 동안 건조시키고 CH2Cl2(15 ml)에 용해시켜 0℃에서 CH2Cl2(15 ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.85 ml, 4.9 mmol) 중의 t-부틸-2-아미노-3-t-부톡시-5-테노에이트(1.1 g, 4 mmol)용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분간 교반하고 용매를 증발시킨 다음, 용리액으로서 페트롤륨 에테르:에테르(20:80)를 사용하여 상기 잔류물을 섬광 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(2.17 g, 85%)을 얻었다.
NMR (CDCl3): δ1.56(s,9H); 1.58(s,9H); 2.32(s,3H); 2.55(m,1H); 2.74(m,1H); 3.38(m,1H); 4.01(m,1H); 4.15(m,1H); 4.63(m,1H); 5.3(m,2H); 7.39(s,1H); 7.52(m,2H); 8.22(m,2H).
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올
(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-t-부톡시-5-t-부틸옥시카르보닐-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오아세테이트(1 g, 1.6 mmol)를 CH2Cl2(2 ml) 및 무수 에탄올(5 ml)에 용해시키고 에탄올(1.15 ml, 4.83 mmol) 중의 메틸아민(4.24 M) 용액으로 처리하였다. tlc로 반응의 진행을 관측하였다. 1.5 시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고 그 잔류물을 CH2Cl2(5 ml)에 용해시킨 다음, TFA(5 ml)로 주위 온도에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 에테르로 상기 잔류물을 분해하여 표제 화합물(1.1 g, 100%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): δ1.8(m,1H); 2.7(m,1H); 3.4(m,1H); 4.00(m,2H); 4.62(m,1H); 5.00-5.26(m,2H); 7.16(m,1H); 7.45(m,1H), 7.65(m,1H); 7.94(m,1H); 8.23(m,1H).
알릴 (1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트
DMF(8 ml) 중의 알릴(1R,5R,6S,8R)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카르바페넴-3-카르복실레이트(800 ㎎, 1.6 mmol) 용액을 아르곤하에서 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티올(752 mg, 1.6 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.835 ml, 4.8 mmol), 트리부틸포스핀(200 ㎕, 0.8 mmol) 및 물(15 ml, 0.8 mmol)로 주위 온도에서 12 시간 동안 처리하였다. 그 후, 용리액으로 아세토니트릴, 물 구배를 사용하여 상기 혼합물을 HP20SS 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(286 mg, 25%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): δ1.1-1.3(m,6H); 1.85(m,1H); 2.75(m,1H); 3.25(dd,1H); 3.3(m,1H); 3.5-3.7(m,1H); 3.7-4.3(m,4H); 4.5-4.8(m,3H); 4.9-5.5(m,4H); 5.9(m,1H); 7.17(m,1H); 7.46(m,1H); 7.66(m,1H); 7.96(m,1H); 8.73(m,1H).
(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산
DMF(4 ml) 중의 알릴 (1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)--2-(1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-(3-히드록시-5-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실레이트(240 mg, 0.335 mmol) 용액을 아르곤하에서 Pd(PPh3)4(30 mg, 0.026 mmol) 및 멜드럼 산(48 mg, 0.335 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 그 잔류물을 물에 용해시키고, NaHCO3로 pH를 7.5로 조정한 다음, 용리액으로서 물:CH3CN(구배)을 사용하여 상기 용액을 C18(뉴클레오실) 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(92 mg, 39%)을 얻었다.
NMR (DMSO-d6+ AcOD-d4): 1.15(m,6H); 1.85(m,1H); 2.5(m,1H); (DMSO); 2.77(m,1H); 3.19(dd,1H); 3.25-3.5(m,1H); 3.8-4.2(m,3H); 4.6(m,1H); 4.7(m,1H); 5.0-5.3(m,2H); 7.15(s,1H); 7.46(m,1H); 7.67(m,1H); 7.97(m,1H); 8.24(m,1H).

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:
    상기 식 중,
    R1은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸 또는 히드록시메틸이고,
    R2는 수소 또는 C1~C4알킬이며,
    R3은 수소 또는 C1~C4알킬이고,
    티에닐 고리는 할로, 시아노, C1~C4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1~C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1~C4알콕시카르보닐, 아미노, C1~C4알킬아미노, 디-C1~C4알킬아미노, 설폰산, C1~C4알킬S(O)n-(식 중, n은 0~2임), C1~C4알카노일아미노, C1~C4알카노일(N-C1~C4알킬)아미노, 카르바모일, C1~C4알킬카르바모일, 디-C1~C4알킬카르바모일 및 N-C1~C4알칸설폰아미도 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 티에닐 고리상의 인접한 탄소 원자에 부착된 테트라메틸렌기에 의해 치환될 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 일반식(IV)의 화합물:
    상기 식 중 R3및 티에닐 고리 상에 존재할 수도 있는 치환체는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, 티에닐 고리가 할로, 시아노, C1~C4알킬, 니트로, 카르복시, 히드록시, C1~C4알콕시, 카르바모일, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 테트라메틸렌에 의해 치환될 수도 있는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R3이 수소이고, 티에닐 고리가 메틸 또는 히드록시 중에서 선택된 1개의 치환체 또는 테트라메틸렌에 의해 더 치환되거나 또는 더이상 치환되지 않는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-4-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-3-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(4-카르복시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-카르복시-2-(4,5,6,7)-테트라히드로벤조[b]티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(3-카르복시-4-메틸-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(2-카르복시-5-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산,
    (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(2-(5-카르복시-3-히드록시-2-티에닐카르바모일)피롤리딘-4-일티오)-6-(1-히드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산인 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 세균 감염 치료용 약학 조성물.
  11. 하기 일반식(V)의 화합물을 탈보호시키고, 이어서 필요한 경우에는
    i) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키고,
    ii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식 중,
    R2는 수소 또는 C1~C4알킬이고,
    R10은 수소, C1~C4알킬 또는 아미노 보호기이며,
    R13은 1-히드록시에틸, 1-플루오로에틸, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸
    또는 1-(보호된 히드록시)에틸이고,
    R11은 수소 또는 카르복시 보호기이며,
    R12는 수소 또는 아미노 보호기이고,
    R18은 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,
    티에닐 고리는 할로, 시아노, C1~C4알킬, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1~C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1~C4알콕시카르보닐, 아미노, C1~C4알킬아미노, 디-C1~C4알킬아미노, 설폰산, C1~C4알킬S(O)n-(식 중, n은 0~2임), C1~C4알카노일아미노, C1~C4알카노일(N-C1~C4알킬)아미노, 카르바모일, C1~C4알킬카르바모일, 디-C1~C4알킬카르바모일 및 N-C1~C4알칸설폰아미도 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체, 또는 티에닐 고리상의 인접한 탄소 원자에 부착된 테트라메틸렌기에 의해 치환될 수도 있고, 상기 티에닐 고리 상에 존재할 수도 있는 치환체는 보호될 수도 있으며, 하나 이상의 보호기가 존재한다.
  12. 제12항에 정의된 일반식(V)의 화합물.
  13. (a) 하기 일반식(VI)의 화합물과 하기 일반식(VII)의 화합물을 반응시키거나, 또는
    (b) 하기 일반식(VIII)의 화합물을 고리화시킨후, 이어서 필요한 경우
    (i) 존재할 수도 있는 보호기를 제거하고,
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성시키고,
    (iii) 에스테르화시켜 생체내 가수분해성 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 제12항에 정의된 일반식(V)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식 중,
    R2,R10,R11,R12,R13,R18, 및 티에닐 고리 상에 존재할 수도 있는 치환체는 제12항에서 정의한 바와 같고,
    L은 이탈기이며,
    R14,R15및 R16은 각각 C1~C6알콕시, 아릴옥시, 디-C1~C6알킬아미노 및 디아릴아미노 중에서 선택되거나, 또는 R14내지 R16중 2개는 o-페닐렌디옥시를 나타내거나, 또는 R14내지 R16중 하나는 C1~C4알킬, 알릴, 벤질 또는 페닐이고, 다른 두개는 각각 C1~C4알킬, 트리플루오로메틸 또는 페닐 중에서 선택되며, 상기 페닐기는 C1~C3알킬 또는 C1~C3알콕시로 치환될 수도 있고, 작용기 중 어떤 것은 보호될 수도 있다.
  14. 제1항에서 정의한 비약학적 허용염 형태의 일반식(I)의 화합물.
  15. 제14항에서 정의한 일반식(VII) 또는 일반식(VIII)의 화합물.
  16. 하기 일반식(IX), (XII) 또는 (XIV)의 화합물:
    상기 식 중,
    R2, R10, R11, R12, R13및 R18은 제12항에서 정의한 바와 같고,
    R17은 보호기이다.
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