CN113666907A - 一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法 - Google Patents

一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法 Download PDF

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    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors

Abstract

本发明公开了一种基于微通道反应技术快速制备4‑硝基噻吩‑2‑甲酸的方法，包括硝化反应：将噻吩‑2‑甲酸的硫酸溶液与硝酸或硝硫混酸按一定当量比例，通过进样泵连续泵入微通道反应器中进行混合，并在一定温度下发生硝酰阳离子对噻吩环的亲电取代反应，生成产品4‑硝基噻吩‑2‑甲酸。本发明通过应用微通道反应技术，提供了一种更加安全、高效、操作简便、成本低廉的合成方法，使硝化反应在可控的连续化条件下获得高转化率产品4‑硝基噻吩‑2‑甲酸。

Description

一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的 方法
技术领域
本发明属于有机合成领域的硝化反应方法，具体的说是涉及一种利用微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法。
背景技术
4-硝基噻吩-2-甲酸作为一类重要的有机中间体，在医药分子、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统4-硝基噻吩-2-甲酸的制备一般以噻吩-2-甲酸为原料，以硝硫混酸或浓硝酸与醋酸酐混合溶液为硝基化试剂，在釜式反应器中进行亲电取代反应。该方法具有安全性不高、反应剧烈不易控制、转化率和选择性不高等限制因素。
由于釜式工艺需要缓慢滴加硝硫混酸或浓硝酸与醋酸酐混合溶液，该方法制备条件严苛，需严格控温控水，且滴加过程缓慢，操作复杂；传统釜式设备的液-液混合效果差，使用噻吩-2-甲酸作为原料进行反应时反应效果较差，已形成其他位置取代、多取代等副产物；此外，传统釜式设备传热效果差，难以精确控制反应温度，及时移除反应热，易由于局部飞温导致连锁反应发生爆炸，有较高的安全风险。
文献（J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7751-7759）所报道的合成方法，投入6.4g原料进行反应，需要在搅拌条件下缓慢滴加1小时，再保温反应2小时，最终得到产物3g，收率34 %，另外生成5-硝基噻吩-2-甲酸副产物1.5g；专利（CN1077957A）所报道的合成方法与上述文献基本相同，投入6.4g原料进行反应，反应后通过柱层析分离得到目标产物纯品1.3g，纯化收率15 %，另得到目标产物与副产物5-硝基噻吩-2-甲酸的混合物4.4g。
相比之下，微通道反应技术则由于其极强的传质、传热性能与连续操作的特点，可以避免上述问题。本专利报道的合成方法，反应时间缩短为10分钟，且连续进样，易于放大；在实施例1的条件下，目标产物的含量为56.09 %，副产物5-硝基噻吩-2-甲酸的含量为12.07%，选择性有了较大提高。因此，基于现有技术中存在的上述缺陷，针对现有硝化反应合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，有必要开发出一种绿色、高效、成本低廉、条件温和且安全性高的方法，用于合成4-硝基噻吩-2-甲酸。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，从而可以迅速、高效、安全地合成4-硝基噻吩-2-甲酸。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，该制备方法包括硝化反应，其步骤如下：
将噻吩-2-甲酸的硫酸溶液与硝酸或硝硫混酸按一定当量比例，通过进样泵连续泵入微通道反应器中，在微通道反应器中发生混合，并在一定温度下发生硝酰阳离子对噻吩环的亲电取代反应，生成产品 4-硝基噻吩-2-甲酸：
反应路线如下：
Figure 702568DEST_PATH_IMAGE002
其中噻吩-2-甲酸溶液中所用溶剂为质量分数为85 %～100 %的硫酸， 噻吩-2-甲酸溶液的摩尔浓度为0.1～1 mol/L；所述硝酸或硝硫混酸为每一体积的硝酸中加入0～15体积的硫酸所形成的混合物，其所用的硝酸质量分数为50%～100%，其所用的硫酸质量分数为85%～100%。噻吩-2-甲酸与硝酸的摩尔比为1:1～1:5。反应温度为0℃～40℃，反应时间为1 min～15 min。所述微通道反应器内的微通道的水力直径为0.1毫米～10毫米。
本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过应用微通道反应技术，提供了一种更加安全、高效、操作简便、成本低廉的合成方法，使硝化反应在可控的连续化条件下获得高转化率产品 4-硝基噻吩-2-甲酸。本发明所述的微通道反应器的微尺度特征使得反应器具有本质安全性，大大降低了硝化反应的危险系数，且使得反应器的比表面积和质热传递系数远高于传统反应器，使反应在可控的连续化条件下可获得较高的转化率和选择性，使得本发明工艺区别于现有釜式工艺。
附图说明
图1是本发明4-硝基噻吩-2-甲酸的合成工艺流程图：
图中：1-第一原料（噻吩-2-甲酸的硫酸溶液）罐；2-第二原料（硝酸或硝硫混酸）罐；3-第一计量泵；4-第二计量泵；5-微通道反应器；6-微通道反应器延长管；7-恒温浴；8-产品接收罐。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。
实施例1：如图1所示，将噻吩-2-甲酸的硫酸溶液（含噻吩-2-甲酸10g，浓度1mol/L）装入原料罐1中，硝硫混酸（硝硫体积比1:3.9）装入原料罐2中，两种溶液分别由计量泵3和4泵入微通道反应器5中。控制流速使噻吩-2-甲酸与硝酸的摩尔比为1:1.5，同时反应体系在微通道反应器5及延长管6中的总停留时间为10 min。控制恒温浴7的温度，使反应温度为0℃。反应液从延长管6末端出口流出后，用产品接收罐8收集，产品接收罐8中预装冰水以淬灭反应。用二氯甲烷萃取得到的混合液，有机相经过水洗、干燥后用旋转蒸发仪去除溶剂。得到产物粗品8.2g。HPLC显示粗品中4-硝基噻吩-2-甲酸的含量为56.09%，副产物5-硝基噻吩-2-甲酸的含量为12.07%，原料噻吩-2-甲酸的含量为6.24 %。目标产物的折纯收率为34.02 %。
实施例2：如图1所示，将噻吩-2-甲酸的硫酸溶液（含噻吩-2-甲酸2g，浓度0.7mol/L）装入原料罐1中，硝硫混酸（硝硫体积比1:4.3）装入原料罐2中，两种溶液分别由计量泵3和4泵入微通道反应器5中。控制流速使噻吩-2-甲酸与硝酸的摩尔比为1:2，同时反应体系在微通道反应器5及延长管6中的总停留时间为10min。控制恒温浴7的温度，使反应温度为-10℃。反应液从延长管6末端出口流出后，用产品接收罐8收集，产品接收罐8中预装冰水以淬灭反应。用二氯甲烷萃取得到的混合液，有机相经过水洗、干燥后用旋转蒸发仪去除溶剂。得到产物粗品2.12g。HPLC显示粗品中4-硝基噻吩-2-甲酸的含量为47.92%，副产物5-硝基噻吩-2-甲酸的含量为10.81%，原料噻吩-2-甲酸的含量为14.7%。目标产物的折纯收率为37.59 %。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述制备方法包括硝化反应，具体步骤如下：
将噻吩-2-甲酸的硫酸溶液与硝酸或硝硫混酸按一定当量比例，通过进样泵连续泵入微通道反应器中，在微通道反应器中发生混合，并在一定温度下发生硝酰阳离子对噻吩环的亲电取代反应，生成产品 4-硝基噻吩-2-甲酸：
反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述噻吩-2-甲酸溶液中所用溶剂为质量分数为85%～100%的硫酸，所述噻吩-2-甲酸溶液的摩尔浓度为0.1～1mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述硝酸或硝硫混酸为每一体积的硝酸中加入0～15体积的硫酸所形成的混合物。
4.根据权利要求3所述的硝酸或硝硫混酸，其所用的硝酸质量分数为50 %～100 %，其所用的硫酸质量分数为85 %～100 %。
5.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述噻吩-2-甲酸与硝酸的摩尔比为1:1～1:5。
6.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述反应温度为0℃～40℃，反应时间为1min～15min。
7.根据权利要求1所述的一种基于微通道反应技术快速制备4-硝基噻吩-2-甲酸的方法，其特征在于：所述微通道反应器内的微通道的水力直径为0.1毫米～10毫米。
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