CN114933557B - 一种在高通量微通道合成(s)-2-甲基脯氨酸的新方法 - Google Patents
一种在高通量微通道合成(s)-2-甲基脯氨酸的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种在高通量微通道合成(S)‑2‑甲基脯氨酸的方法，其特征在于：包括高通量微通道合成(S)‑2‑甲基脯氨酸的反应系统；高通量微通道合成(S)‑2‑甲基脯氨酸的反应系统，包括第一微通道反应器和第二微通道反应器；其中，第一微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在‑20℃以下；第一微通道反应器，具有至少一个物料输入端A和一个物料输出端A；第二微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在‑20℃以下；第二微通道反应器，具有物料输入端B和一个物料输出端B；物料输出端A与物料输入端B通过液体输送管连通。该反应的反应条件与传统工艺相比，条件更加温和，易于控制，收率更高，选择性更高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地，涉及一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法。
背景技术
在传统反应工艺中，当采用如下反应路线进行(S)-2-甲基脯氨酸的合成时，
将原料2kg、无水四氢呋喃10升投入到20升的反应瓶中，通入氮气保护。用液氮降温1h，将温度降至-72度。然后缓慢滴加LDA(剧烈放热)，滴加完毕，再滴加碘甲烷(放热剧烈)。滴加完毕，在-72度保温1h反应结束。
从上述过程可以发现，该反应条件非常苛刻，需极低温，且保持氮气保护的状态，如果温度条件达不到，就会导致收率的大大降低。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法，能够解决现有合成方法合成难度大，超低温反应条件苛刻，收率较低，成本高，不适宜工业化生产的问题。
本发明提供了一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
包括高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应系统；
所述高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应系统，包括第一微通道反应器和第二微通道反应器；
其中，所述第一微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃以下；
所述第一微通道反应器，具有至少一个物料输入端A和一个物料输出端A；
所述第二微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃以下；
所述第二微通道反应器，具有物料输入端B和一个物料输出端B；
所述物料输出端A与物料输入端B通过液体输送管连通；
用于合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应原料和LDA通过物料输入端A进入第一微通道反应器中进行充分混合(该混合过程系快速反应过程，涉及LDA拔氢，反应速度很快，约在反应器中停留60-300秒左右)获得中间物料；
这个是个快速反应过程，是LDA拔氢，反应速度很快，在反应器中停留60秒。
所述中间物料，通过液体输送管进入第二微通道反应器，与同时通过物料输入端B进入第二微通道反应器的碘甲烷进行充分混合(约在反应器中停留180-600秒左右)后经由物料输出端B输出。
具体反应方程式如下：
Mol.Wt.:258.53
Mol.Wt.:272.56。
即、先用LDA和脯氨酸反应使形成碳正离子，然后进行第二步碘甲烷甲基化反应。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
所述第一微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃至-40℃。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
所述第二微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃至-40℃。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
当反应原料和LDA混合完毕，在第一微通道反应器中停留1-5分钟后输出。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
当中间物料与碘甲烷混合完毕，在第二微通道反应器中停留3-10分钟后输出。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
所述反应原料与LDA的摩尔用量比为1：1-2.5，最优选为1：1.6。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
所述反应原料与碘甲烷的摩尔用量比为1：0.8-10。
进一步地，本发明提供的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征还在于：
将从物料输出端B输出的反应液进行如下后处理：
于反应液中加入水和非水溶性的有机溶剂(如：叔丁基甲醚、醋酸异丙酯等，基于成本的考虑，优选采用乙酸乙酯)，经分相、有机相食盐水(优选10-20％的食盐水洗涤)洗干燥，浓缩，得到产品。
本发明的作用和效果：
本发明采用新的实验条件，提高了收率，也解决了-70℃超低温反应，收率较低，成本高，不适宜工业化生产等问题。
在本发明中，首次将微通道引入了(S)-2-甲基脯氨酸的制备中，并实现了微通道反应的超低温操作。
在本发明中，利用微反应器来做超低温反应，在较温和的条件下就可以达到理想收率，条件更加温和，易于控制，收率更高，更适合工业化生产。
在本发明中，利用微通道反应器比表面积增加的特点，考虑到微通道内的比表面积能达到10000～50000m2/m3,而常规反应器内的比表面积只能达到100～1000m2/m3的区别实现了高效的制备。本发明在间歇式反应瓶里滴加，局部温度会过高，滴加速度过快后温度会更高。使用微反应器后混合放热更加均匀，传热面积增大，从而副反应相应减少。
其二、通过微通道反应器传热过程得到强化。一方面，比表面积的增大使反应器内能够提供的对流传热的场所增加；另一方面，反应器内部体积减小，使温度分布能够在很短的时间内实现均一化。
其三、通过微通道反应器传质过程得到强化。在微通道内，流体流动形式为层流，传质过程主要是分子间扩散。另外，比表面积的增大为传质过程提供了更大的场所。
其四、采用微通道反应器反应使反应更加安全。传递过程的强化使反应器内的反应过程更容易控制，即使强放热过程也可以安全进行。
由此，本发明在高通量微通道中进行低温反应，合成(S)-2-甲基脯氨酸，使用原料、LDA和碘甲烷在较温和的条件下，得到目标产品，收率更高，易提纯，更适合工业化生产。
附图说明
图1、本发明涉及的高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的流程图。
具体实施方式
实施例1
一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法，包括以下步骤：
用计量泵将150ml四氢呋喃溶解的L-脯氨酸原料(25.8g，0.1mol)经管线A输送至混合器1、LDA(0.1mol，40ml)经管线B输送至混合器1(混合器1置于-35℃的低温冷井中)。混合结束后使其混合液保留时间为1分钟后。然后将混合液输送至混合器2中，同时将碘甲烷(0.1mol)经管线C输送至混合器2中(混合器2置于-35℃的低温冷井中)，经混合器2混合结束后，在-35℃条件下使混合液保留时间为5分钟。最后混合液经出口流出，反应中控合格。将反应液加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分相，将有机相食盐水洗干燥，浓缩，得到产品24.4g，收率约90％，纯度99.1％。
实施例2
一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法，包括以下步骤：
用计量泵将150ml四氢呋喃溶解的原料(0.1mol)经管线A输送至混合器1、LDA(0.16mol)经管线B输送至混合器1(混合器1置于-40℃的低温冷井中)。混合结束后使其混合液保留时间为1-5分钟后。然后将混合液输送至混合器2中，同时将碘甲烷(1mol)经管线C输送至混合器2中(混合器2置于-40℃的低温冷井中)，经混合器2混合结束后，在-40℃条件下使混合液保留时间为3-10分钟。最后混合液经出口流出，反应中控合格。将反应液加入水和乙酸乙酯，分相，将有机相食盐水洗干燥，浓缩，得到产品收率为91％，纯度98.8％。
实施例3
一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法，包括以下步骤：
用计量泵将2000ml四氢呋喃溶解的原料(1mol)经管线A输送至混合器1、LDA(1.2mol)经管线B输送至混合器1(混合器1置于-20℃的低温冷井中)。混合结束后使其混合液保留时间为1-5分钟后。然后将混合液输送至混合器2中，同时将碘甲烷(5mol)经管线C输送至混合器2中(混合器2置于-20℃的低温冷井中)，经混合器2混合结束后，在-20℃条件下使混合液保留时间为3-10分钟。最后混合液经出口流出，反应中控合格。将反应液加入水和乙酸乙酯，分相，将有机相食盐水洗干燥，浓缩，得到产品收率为89％，纯度99.3％。
实施例4
一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的新方法，包括以下步骤：
用计量泵将1000ml四氢呋喃溶解的原料(1mol)经管线A输送至混合器1、LDA(1.3mol)经管线B输送至混合器1(混合器1置于-40℃的低温冷井中)。混合结束后使其混合液保留时间为1-5分钟后。然后将混合液输送至混合器2中，同时将碘甲烷(7mol)经管线C输送至混合器2中(混合器2置于-40℃的低温冷井中)，经混合器2混合结束后，在-40℃条件下使混合液保留时间为3-10分钟。最后混合液经出口流出，反应中控合格。将反应液加入水和乙酸乙酯，分相，将有机相食盐水洗干燥，浓缩，得到产品收率为92％，纯度98.2％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
包括高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应系统；
所述高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应系统，包括第一微通道反应器和第二微通道反应器；
其中，所述第一微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃以下；
所述第一微通道反应器，具有至少一个物料输入端A和一个物料输出端A；
所述第二微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃以下；
所述第二微通道反应器，具有物料输入端B和一个物料输出端B；
所述物料输出端A与物料输入端B通过液体输送管连通；
用于合成(S)-2-甲基脯氨酸的反应原料脯氨酸和LDA通过物料输入端A进入第一微通道反应器中进行充分混合获得中间物料；
所述中间物料，通过液体输送管进入第二微通道反应器，与同时通过物料输入端B进入第二微通道反应器的碘甲烷进行充分混合后经由物料输出端B输出。
2.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
所述第一微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃至-40℃。
3.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
所述第二微通道反应器设置于低温冷却设施中，使其温度保持在-20℃至-40℃。
4.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
当反应原料脯氨酸和LDA混合完毕，在第一微通道反应器中停留1-5分钟后输出。
5.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
当中间物料与碘甲烷混合完毕，在第二微通道反应器中停留3-10分钟后输出。
6.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
所述反应原料脯氨酸与LDA的摩尔用量比为1：1-2.5。
7.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
所述反应原料脯氨酸与碘甲烷的摩尔用量比为1：0.8-10。
8.如权利要求1所述的一种在高通量微通道合成(S)-2-甲基脯氨酸的方法，其特征在于：
将从物料输出端B输出的反应液进行如下后处理：
于反应液中加入水和非水溶性有机溶剂，经分相、有机相食盐水洗干燥，浓缩，得到产品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A new method for synthesizing (S) -2-methylproline in high-throughput microchannels Granted publication date: 20230919 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Shanghai Fengxian sub branch Pledgor: SHANGHAI CHAINPHARM BIO-MEDICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2024310000343 |