CN112430197B - 一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑氧代‑5‑羟基‑6‑氰基己酸叔丁酯的合成方法，以金属锂和二异丙胺为原料，在苯乙烯的作用下引发反应，制备中间产物LDA，解决了现有技术中反应温度过低的难题，不需要进行进一步处理，直接与原料乙酸叔丁酯混合，在微通道反应器中制备中间体α‑锂代乙酸叔丁酯，再将该中间体与4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯在微通道反应器中制备目标产物3‑氧代‑5‑羟基‑6‑氰基己酸叔丁酯，大幅缩短了反应时间，污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，收率达到99％，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。

Description

一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯是很多药物中间体生产的原料，如可以合成阿托伐他丁钙的中间体(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基己酸叔丁酯。
目前，3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法有如下几种：
(1)以3-氧代-5-羟基-6-氯己酸叔丁酯为原料，与氰化物进行反应，然而，该合成方法原料不易得到，并且还使用毒性的氰化物，合成路线如下：
Figure BDA0002806107730000011
(2)以乙酸叔丁酯为原料，在有机强碱的作用下，进行克莱森缩合而得到，合成路线如下：
Figure BDA0002806107730000012
或者使用LDA(二异丙氨基锂)作为有机强碱：
Figure BDA0002806107730000013
然而，上述合成方法采用反应釜间断操作，存在如下问题：原料投入多；反应温度较低，反应时间较长，反应所需能耗较高；反应釜持液量大，间歇操作，自动化低；因反应投入LDA较多，因LDA对水汽敏感，也增加了生产上的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法，它包括以下步骤：
(1)苯乙烯与溶剂混合后制备苯乙烯溶液；将二异丙胺溶于溶剂中，在氮气保护下，加入金属锂，降温至-5-10℃，在搅拌的过程中缓慢加入所述苯乙烯溶液，再升温至20-40℃进行反应，得到含化合物LDA的溶液；
(2)乙酸叔丁酯与溶剂混合后制备乙酸叔丁酯溶液；将所述乙酸叔丁酯溶液和步骤(1)中得到的含化合物LDA的溶液分别泵入微通道反应器I中，在-35～10℃的条件下，反应5～45秒，得到含化合物1的溶液；
(3)化合物2与溶剂混合后制备化合物2溶液；将所述化合物2溶液与步骤(2)中得到的含化合物1的溶液分别泵入微通道反应器II中，在0～30℃的条件下，反应5～80秒，待反应结束后，将得到的反应液与酸性溶液混合进行淬灭反应，再分液、萃取、即得化合物3；
具体合成路线如下：
Figure BDA0002806107730000021
其中，化合物LDA为二异丙氨基锂；化合物1为物α-锂代乙酸叔丁酯；化合物2为4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；化合物3为3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯。
对于本发明而言，微通道反应器I和微通道反应器II为现有技术中常规的微通道反应器，微通道反应器I和微通道反应器II可以串联组装，在微通道反应器I中进行化学反应得到的物料可以转移至微通道反应器II中，与泵入微通道反应器II中的其他物料进行反应，制备目标化合物。
本发明在制备化合物LDA时，以金属锂和二异丙胺为原料，在加入苯乙烯溶液时，对温度和速度需要严格控制，在-5-10℃时，缓慢加入部分苯乙烯溶液引发反应后，再于0～10℃的条件下，滴加剩余所述苯乙烯溶液，一般滴加时间控制在5h-7h。滴加结束时，升温至20-40℃进行反应，待金属锂消失，反应结束，不需要进行进一步处理，直接用于下一步反应。采用本发明的方法制备化合物LDA，反应条件温和，收率高，副产物少，解决了现有技术中反应温度过低的难题。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，金属锂、二异丙胺与苯乙烯的摩尔量比为1:0.9～1.2:0.5～1.1，可以但不局限于1:1.05:0.5。
进一步地，在步骤(1)中，反应温度为25-35℃。反应时间为2～4h，优选为3h。
在步骤(2)中，本发明在制备化合物1时，乙酸叔丁酯与金属锂的摩尔比为1:0.8～2.5，优选为1:1～2，可以但不局限于1:1或1:2。
在一种优选方案中，在步骤(2)中，在微通道反应器I中乙酸叔丁酯与化合物LDA进行化学反应时，反应温度为-30～0℃，，进一步优选为-25～-10℃，例如，-25℃、-20℃或-10℃。
进一步地，反应时间为10～30秒，可以但不局限于10秒、15秒、20秒或30秒。
在步骤(3)中，本发明在制备化合物3时，在微通道反应器II中化合物2与化合物1进行化学反应时，反应温度为5～25℃，优选为5～15℃，例如，5℃、10℃或15℃。
进一步地，反应时间为10～60秒，可以但不局限于10秒、20秒、30秒、40秒、50秒或60秒。
对于本发明提及的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃。
例如，在步骤(1)中，制备苯乙烯溶液时所选用的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃。在步骤(2)中，制备乙酸叔丁酯溶液时所选用的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃。在步骤(3)中，制备化合物2溶液时所选用的溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃。
进一步地，在步骤(2)中，向微通道反应器I中泵入含化合物LDA的溶液的流速为40～80毫升/分，优选为50～60毫升/分。
进一步地，在步骤(2)中，向微通道反应器I中泵入乙酸叔丁酯溶液的流速为40～120毫升/分，优选为50～100毫升/分。
进一步地，在步骤(3)中，向微通道反应器I中泵入化合物2溶液的流速为15～30毫升/分，优选为18～25毫升/分。
进一步地，在步骤(3)中，向微通道反应器I中泵入含化合物1的溶液的流速为30～60毫升/分，优选为40～50毫升/分。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明以金属锂和二异丙胺为原料，在苯乙烯的作用下引发反应，制备中间产物LDA，解决了现有技术中反应温度过低的难题，在整个反应过程中，安全性高、反应条件温和，收率高，副产物少，不需要进行进一步处理，直接用于下一步反应。
(2)本发明以中间产物LDA和乙酸叔丁酯为原料，在微通道反应器中制备中间体α-锂代乙酸叔丁酯，再将该中间体与4-氰基-3-羟基丁酸乙酯在微通道反应器中制备目标产物3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯，大幅缩短了反应时间，污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，收率达到99％，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
LDA(二异丙氨基锂)的制备：
(1)向干净干燥的三口反应瓶中投入385g二异丙胺和750g四氢呋喃，待溶解完全后，通入氮气保护。
(2)向步骤(1)中氮气保护后的反应瓶中投入25g的金属锂(锂片)，投完后，在氮气保护下，开启搅拌，降温至-5-10℃，备用。
(3)将195g苯乙烯和150g的四氢呋喃混合后，制备苯乙烯溶液。再将得到的苯乙烯溶液加入到恒压滴液漏斗中，通入氮气保护后，降温至-5-10℃，备用。
(4)向步骤(2)中的反应瓶中加入30ml步骤(3)中制备的苯乙烯溶液，引发反应(现象为温度出现小幅冲高)。
(5)待反应引发成功后，在温度为0-10℃的条件下，滴加剩余的苯乙烯溶液，滴加时间约5h-7h。
(6)待滴加结束后，升温至25-35℃，反应3h左右，待金属锂消失，得到含化合物LDA的溶液，其中，LDA的收率为97.6％，纯度为99.5％。然后，加入四氢呋喃调整至溶液为1500毫升，备用。
3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯制备：
(1)向281g 4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(化合物2)加入四氢呋喃稀释至525ml，制备化合物2溶液，备用；
(2)向415g乙酸叔丁醇加入四氢呋喃稀释至1500ml，制备乙酸叔丁醇溶液，备用；
(3)将微通道反应器I和微通道反应器II组装两级串联微通道反应装置，分别用3台计量泵输送上述配制好的含化合物LDA的溶液、乙酸叔丁醇溶液至微通道反应器I中；化合物2溶液至至微通道反应器II中进行反应，流速分别为：含化合物LDA的溶液50毫升/分，乙酸叔丁酯溶液50毫升/分，化合物2溶液18毫升/分(物料溶液注入速度是按照物料体积、以相同的加入时间计算后设定的)。其中，含化合物LDA的溶液和乙酸叔丁酯溶液于-25℃在微通道反应器I中反应10秒后，得到的含化合物1的反应液转移至微通道反应器II中，流速为45毫升/分，与化合物2溶液混合后进行反应，反应温度为10℃，反应时间10秒。
反应后处理：
(1)向淬灭釜中加入700g水和600ml浓盐酸配制成酸水，降温至-5-0℃备用
(2)将微通道反应器II中得到的反应液缓慢压入到淬灭釜中的酸水中，保持酸水的酸性，控制好压料速度使体系温度不高于20℃，分液后，水相中加入1700ml*2甲基叔丁基醚萃取两次，每次搅拌15min左右，萃取后合并有机相，再使用1400ml水洗涤一次。洗涤后的滤液输送至薄膜蒸发器，蒸出大部分甲醚，然后转移至高真空薄膜蒸发器脱溶剂，整个蒸馏过程控制其温度在60℃以内。
(3)蒸干甲醚，检测乙苯残留，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯含量≤0.5％，称重，得到3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯(化合物3)402.6g，收率99.1％，纯度99.4％。
实施例2：
LDA(二异丙氨基锂)的制备：溶剂(四氢呋喃)改为同体积的甲基叔丁基醚，实验步骤同实施例1。其中，化合物LDA的收率为96.9％，纯度为99.2％。
3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯制备：
(1)向504g 4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(化合物2)加入甲基叔丁基醚稀释至750ml，制备化合物2溶液，备用；
(2)向415g乙酸叔丁醇加入甲基叔丁基醚稀释至1500ml，制备乙酸叔丁醇溶液，备用；
(3)将微通道反应器I和微通道反应器II组装两级串联微通道反应装置，分别用3台计量泵输送上述配制好的含化合物LDA的溶液、乙酸叔丁醇溶液至微通道反应器I中；化合物2溶液至至微通道反应器II中进行反应，流速分别为：含化合物LDA的溶液50毫升/分，乙酸叔丁酯溶液50毫升/分，化合物2溶液25毫升/分(物料溶液注入速度是按照物料体积、以相同的加入时间计算后设定的)。其中，含化合物LDA的溶液和乙酸叔丁酯溶液于-20℃在微通道反应器I中反应20秒后，得到的含化合物1的反应液转移至微通道反应器II中，流速为50毫升/分，与化合物2溶液混合后进行反应，反应温度为5℃，反应时间40秒。
反应后处理：
(1)向淬灭釜中加入700g水和600ml浓盐酸配制成酸水，降温至-5-0℃备用
(2)将微通道反应器II中得到的反应液缓慢压入到淬灭釜中的酸水中，保持酸水的酸性，控制好压料速度使体系温度不高于20℃，分液后，水相中加入1700ml*2甲基叔丁基醚萃取两次，每次搅拌15min左右，萃取后合并有机相，再使用1400ml水洗涤一次。洗涤后的滤液输送至薄膜蒸发器，蒸出大部分甲醚，然后转移至高真空薄膜蒸发器脱溶剂，整个蒸馏过程控制其温度在60℃以内。
(3)蒸干甲醚，检测乙苯残留，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯含量≤0.5％，称重，得到3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯(化合物3)722.9g，收率99.2％，纯度99.6％。
实施例3：
LDA(二异丙氨基锂)的制备：溶剂(四氢呋喃)改为同体积的异丙醚，实验步骤同实施例1。其中，化合物LDA的收率为96.5％，纯度为99.3％。
3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯制备：
向281g 4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(化合物2)加入四氢呋喃稀释至525ml，制备化合物2溶液，备用；
(2)向825g乙酸叔丁醇加入异丙醚稀释至1500ml，制备乙酸叔丁醇溶液，备用；
(3)将微通道反应器I和微通道反应器II组装两级串联微通道反应装置，分别用3台计量泵输送上述配制好的含化合物LDA的溶液、乙酸叔丁醇溶液至微通道反应器I中；化合物2溶液至至微通道反应器II中进行反应，流速分别为：含化合物LDA的溶液60毫升/分，乙酸叔丁酯溶液100毫升/分，化合物2溶液21毫升/分(物料溶液注入速度是按照物料体积、以相同的加入时间计算后设定的)。其中，含化合物LDA的溶液和乙酸叔丁酯溶液于-10℃在微通道反应器I中反应30秒后，得到的含化合物1的反应液转移至微通道反应器II中，流速为40毫升/分，与化合物2溶液混合后进行反应，反应温度为15℃，反应时间60秒。
反应后处理：
(1)向淬灭釜中加入700g水和600ml浓盐酸配制成酸水，降温至-5-0℃备用
(2)将微通道反应器II中得到的反应液缓慢压入到淬灭釜中的酸水中，保持酸水的酸性，控制好压料速度使体系温度不高于20℃，分液后，水相中加入1700ml*2甲基叔丁基醚萃取两次，每次搅拌15min左右，萃取后合并有机相，再使用1400ml水洗涤一次。洗涤后的滤液输送至薄膜蒸发器，蒸出大部分甲醚，然后转移至高真空薄膜蒸发器脱溶剂，整个蒸馏过程控制其温度在60℃以内。
(3)蒸干甲醚，检测乙苯残留，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯含量≤0.5％，称重，得到3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯(化合物3)402.7g，收率99.1％，纯度99.5％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (1)

1.一种3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
第一步、LDA的制备：
(1)向干净干燥的三口反应瓶中投入385g二异丙胺和750g四氢呋喃，待溶解完全后，通入氮气保护；
(2)向步骤(1)中氮气保护后的反应瓶中投入25g的金属锂，投完后，在氮气保护下，开启搅拌，降温至-5-10℃，备用；
(3)将195g苯乙烯和150g的四氢呋喃混合后，制备苯乙烯溶液；再将得到的苯乙烯溶液加入到恒压滴液漏斗中，通入氮气保护后，降温至-5-10℃，备用；
(4)向步骤(2)中的反应瓶中加入30ml步骤(3)中制备的苯乙烯溶液，引发反应；
(5)待反应引发成功后，在温度为0-10℃的条件下，滴加剩余的苯乙烯溶液，滴加时间约5h-7h；
(6)待滴加结束后，升温至25-35℃，反应3h左右，待金属锂消失，得到含化合物LDA的溶液，其中，LDA的收率为97.6％，纯度为99.5％；然后，加入四氢呋喃调整至溶液为1500毫升，备用；
第二步、3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯制备：
(1)向281g化合物2加入四氢呋喃稀释至525ml，制备化合物2溶液，备用；
(2)向415g乙酸叔丁醇加入四氢呋喃稀释至1500ml，制备乙酸叔丁醇溶液，备用；
(3)将微通道反应器I和微通道反应器II组装两级串联微通道反应装置，分别用3台计量泵输送上述配制好的含化合物LDA的溶液、乙酸叔丁醇溶液至微通道反应器I中；化合物2溶液至微通道反应器II中进行反应，流速分别为：含化合物LDA的溶液50毫升/分，乙酸叔丁酯溶液50毫升/分，化合物2溶液18毫升/分；其中，含化合物LDA的溶液和乙酸叔丁酯溶液于-25℃在微通道反应器I中反应10秒后，得到的含化合物1的反应液转移至微通道反应器II中，流速为45毫升/分，与化合物2溶液混合后进行反应，反应温度为10℃，反应时间10秒；
第三步、反应后处理：
(1)向淬灭釜中加入700g水和600ml浓盐酸配制成酸水，降温至-5-0℃备用；
(2)将微通道反应器II中得到的反应液缓慢压入到淬灭釜中的酸水中，保持酸水的酸性，控制好压料速度使体系温度不高于20℃，分液后，水相中加入1700ml*2甲基叔丁基醚萃取两次，每次搅拌15min左右，萃取后合并有机相，再使用1400ml水洗涤一次；洗涤后的滤液输送至薄膜蒸发器，蒸出大部分甲醚，然后转移至高真空薄膜蒸发器脱溶剂，整个蒸馏过程控制其温度在60℃以内；
(3)蒸干甲醚，检测乙苯残留，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯含量≤0.5％，称重，得到3-氧代-5-羟基-6-氰基己酸叔丁酯，即化合物3为402.6g，收率99.1％，纯度99.4％；具体合成路线如下：
Figure FDA0004069988350000021
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