CN117756625A - 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，涉及有机合成技术领域。以水杨酸和硫酸二乙酯为起始反应物料，原料价格低廉，且硫酸二乙酯相较于卤代烷烃作为乙基化试剂反应不需要额外的催化剂，其本身沸点较高，反应条件更易控制。反应过程中依次进行乙基化反应、酸解、萃取、酰氯化等步骤，合成工艺简便易行，反应条件温和，对生产设备要求低，同时合成方法的收率高；酰氯化反应不需要使用剧毒的光气来进行，同时也不需要使用价格昂贵的催化剂，且前一步得到的邻乙氧基苯甲酸无需进行二次预处理，整体反应周期短，具有很好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法。
背景技术
邻乙氧基苯甲酰氯用于医药中间体，是制备西地那非类似物、噁二唑类化合物的重要的中间体。该中间体的合成方法国内外均有一定报道，其中较为典型的有以下两种：
第一种典型方法：以水杨酸甲酯为原料，卤代烷烃为乙基化试剂在碘化钾的催化作用下先制得邻乙氧基苯甲酸甲酯，经水解、酸化后得到的邻乙氧基苯甲酸，再进行酰氯化反应得到邻乙氧基苯甲酰氯。该方法存在以下缺点：所使用的卤代烷烃沸点很低且易燃，安全隐患高；催化剂碘化钾价格较为昂贵；得到的邻乙氧基苯甲酸纯度不高，反应前需进一步处理，工艺步骤多，操作十分繁琐。
第二种典型方法：以水杨酸为原料，以水杨酸为起始原料，在18-冠-6或苄基三乙基氯化铵的催化下与卤代烷烃直接反应制得邻乙氧基苯甲酸，而后通过光气法得到邻乙氧基苯甲酰氯。两步反应均需要价格昂贵或制备方法复杂的催化剂，且光气法还需使用固体光气，属剧毒物，增加操作难度与设备要求，具有成本高、反应条件难控制的缺陷，难以适用于大规模工业化生产。
因此，目前亟需开发一种反应成本低、反应条件易于控制的合成邻乙氧基苯甲酰氯的方法。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，旨在无需额外催化剂的条件下完成反应，使反应条件易于控制，能够降低反应成本。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，包括：将水杨酸在碱性条件下与硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后除去溶剂进行酸解，酸解结束后进行萃取、浓缩得到油状液体，将油状液体与氯化亚砜反应。
在可选的实施方式中，油状液体的制备过程包括：将水杨酸、有机溶剂和无机碱混和得到混合溶液，向混合溶液中滴加硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后去除溶剂进行酸解，酸解结束后利用萃取溶剂进行多次萃取后合并有机相，经浓缩后得到油状液体。
在可选的实施方式中，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～4.5)：(2～4)；
优选地，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～3.2)：(2.5～3.0)；
优选地，无机碱选自氢氧化钠。
在可选的实施方式中，水杨酸与有机溶剂的质量比为1：(6-8)；
优选地，有机溶剂选自丙酮。
在可选的实施方式中，硫酸二乙酯的滴加时间为0.5h-1.0h，滴加完毕后升温至反应温度进行反应，控制反应温度为30℃-60℃，反应时间为4h-10h；
优选地，硫酸二乙酯的滴加时间为0.6h-0.8h，乙基化反应的反应温度为45℃-55℃，反应时间为5.0h-7.5h。
在可选的实施方式中，在乙基化反应完成后，去除溶剂，然后向体系中加入盐酸水溶液进行酸解；
优选地，将盐酸水溶液加入体系中，升温至60℃-90℃，反应0.5h-2.0h；
优选地，盐酸水溶液的浓度为1M～3M，通过调控盐酸水溶液的用量使酸解的pH值为1-2；
优选地，在酸解过程中，利用气相色谱监测酸解进程。
在可选的实施方式中，在酸解结束后，以二氯甲烷作为萃取溶剂分批次萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后除去溶剂得到油状液体。
在可选的实施方式中，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与反应液的质量比为(0.5～2)：1；
优选地，利用二氯甲烷的萃取次数为2～4次。
在可选的实施方式中，将油状液体与氯化亚砜反应的过程包括：向油状液体中滴加氯化亚砜，在70℃-90℃的条件下反应3h-6h；
优选地，控制酸解后得到的邻乙氧基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.2～1.5)；
优选地，与氯化亚砜的反应温度为75℃-85℃，反应时间为3h-4h。
在可选的实施方式中，在与氯化亚砜反应结束后，去除过量氯化亚砜得到邻乙氧基苯甲酰氯粗品，对邻乙氧基苯甲酰氯粗品进行减压蒸馏提纯。
本发明具有以下有益效果：以水杨酸和硫酸二乙酯为起始反应物料，原料价格低廉，且硫酸二乙酯相较于卤代烷烃作为乙基化试剂反应不需要额外的催化剂，其本身沸点较高，反应条件更易控制。反应过程中依次进行乙基化反应、酸解、萃取、酰氯化等步骤，合成工艺简便易行，反应条件温和，对生产设备要求低，同时合成方法的收率高；酰氯化反应不需要使用剧毒的光气来进行，同时也不需要使用价格昂贵的催化剂，且前一步得到的邻乙氧基苯甲酸无需进行二次预处理，整体反应周期短，具有很好的工业化应用前景。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，其合成路线如下：
反应过程中依次经过乙基化反应、酸解、萃取、酰氯化等步骤。具体过程如下：
S1、乙基化反应
将水杨酸在碱性条件下与硫酸二乙酯进行乙基化反应，本发明实施例选用水杨酸和硫酸二乙酯为起始反应物料，原材料价格低廉，反应成本较低。本发明实施例采用硫酸二乙酯作为乙基化试剂，相较于卤代烷烃作为乙基化试剂，反应不需要额外的催化剂，其本身沸点较高，反应条件更易控制。
在一些实施例中，在实际操作过程中可以按照如下步骤进行反应：将水杨酸、有机溶剂和无机碱混和得到混合溶液，向混合溶液中滴加硫酸二乙酯进行乙基化反应，通过滴加硫酸二乙酯的方式可以使反应更均匀地进行。
进一步地，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～4.5)：(2～4)；优选为1：(2.2～3.2)：(2.5～3.0)，发明人通过对主要原料的用量进行控制，以使水杨酸充分反应，提高反应收率。具体地，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比可以为1:2.2:2、1:2.2:2.5、1:2.5:2.6、1:3.0:2.8、1:3.2:3.0、1:3.5:3.3、1:4.0:3.6、1:4.5:4.0等。
在一些实施例中，无机碱选自氢氧化钠，但不限于此。采用氢氧化钠原料易得，成本较低。
进一步地，水杨酸与有机溶剂的质量比为1：(6-8)，有机溶剂的用量控制在上述范围内为宜，以更好地溶解水杨酸，使反应充分进行。有机溶剂可以为丙酮，但不限于此。具体地，水杨酸与有机溶剂的质量比可以为1:6、1:7、1:8等。
在一些实施例中，硫酸二乙酯的滴加时间为0.5h-1.0h，滴加完毕后升温至反应温度进行反应，控制反应温度为30℃-60℃，反应时间为4h-10h；优选地，硫酸二乙酯的滴加时间为0.6h-0.8h，乙基化反应的反应温度为45℃-55℃，反应时间为5.0h-7.5h。通过进一步控制乙基化反应的反应条件，使反应充分进行，提高原料利用率。
具体地，硫酸二乙酯的滴加时间可以为0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1.0h等，可以在常温(如25℃)的条件下进行滴加；反应温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等，反应时间可以为4.0h、5.0h、6.0h、7.0h、7.5h、8.0h、9.0h、10.0h等，反应过程中TLC跟踪直至原料点消失。
S2、酸解
乙基化反应结束后除去溶剂，加入酸性试剂进行酸解得到邻乙氧基苯甲酸。本发明实施例在乙基化反应后进行酸解后萃取，相对于传统工艺使用液碱水解、加酸回调pH、冷却、抽滤、干燥等一系列操作，其合成方法工艺简单易于操作，反应条件温和易达到，对生产设备要求低，反应步骤更少，收率更高。
具体地，可以采用减压浓缩的方法去除丙酮等溶剂，然后加入酸性试剂，升温反应，可以利用气相色谱监测酸解进程。减压浓缩溶剂，经重新蒸馏回收后可继续使用。
在一些实施例中，酸性试剂可以为盐酸水溶液，但不限于此。盐酸水溶液的浓度可以为1M～3M(如1M、2M、3M等)，通过调控盐酸水溶液的用量使酸解的pH值为1-2，(如1.0、1.5、2.0等)以达到充分酸解的效果。
进一步地，将盐酸水溶液加入体系中，升温至60℃-90℃，反应0.5h-2.0h(优选地，反应时间为1.0～1.5h)，以充分酸解。反应时间可以为0.5h、1.0h、1.2h、1.5h、2.0h等。
S3、萃取浓缩
酸解结束后进行萃取、浓缩得到油状液体，备用。
在一些实施例中，萃取可以是利用萃取溶剂分批次萃取，萃取完成后合并有机相。萃取溶剂可以为二氯甲烷，但不限于此。萃取次数为2～4次(如2次、3次、4次等)，以使邻乙氧基苯甲酸充分萃取出来，提高产品收率。
进一步地，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与待萃取的反应液的质量比为(0.5～2)：1，以保证萃取效果，提高产品收率。具体地，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与每次萃取对应的反应液的质量比为0.5:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1等。
在一些实施例中，将萃取得到的有机相用饱和食盐水洗涤，然后减压除去溶剂后，得到浓缩后的油状液体。通过饱和食盐水可以充分去除未反应的原料，提高产品的纯度。
S4、酰氯化
将S3中得到的油状液体与氯化亚砜反应得到目标产物。
在一些实施例中，将油状液体与氯化亚砜反应的过程包括：向油状液体中滴加氯化亚砜，在70℃-90℃的条件下反应3h-6h；优选地，与氯化亚砜的反应温度为75℃-85℃，反应时间为3h-4h。通过进一步控制反应温度和时间，以使反应充分进行，提高目标产物的收率和纯度。
具体地，氯化亚砜滴加完成之后，反应时间可以为3h、4h、5h、6h等。
在一些实施例中，控制酸解后得到的邻乙氧基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.2～1.5)，控制氯化亚砜略过量，以使邻乙氧基苯甲酸充分反应，提高产品收率。具体地，邻乙氧基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比可以为1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5等。
S5、后处理
在与氯化亚砜反应结束后，减压去除过量氯化亚砜得到邻乙氧基苯甲酰氯粗品，对邻乙氧基苯甲酰氯粗品进行减压蒸馏提纯得到纯品，衍生后气相外标检测纯度。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，具体步骤如下：
先将水杨酸(0.5mol，69.06g)、丙酮(500ml)、氢氧化钠(1.25mol，50g)加入反应瓶中并开启搅拌(250rpm)，常温下开始滴加硫酸二乙酯(1.25mol，192.7g)，滴加时间0.6h，滴加完毕后升温反应6h，反应温度45℃，TLC跟踪直至原料点消失。
反应结束减压除去丙酮后，向剩余固体中加入1M的盐酸水溶液，控制酸解pH值为1-2，升温至70℃反应1h，气相色谱监测酸解进程。反应结束后，加入反应液1倍质量二氯甲烷进行萃取，萃取3次后合并有机相。合并的有机相经饱和食盐水洗涤后减压除去溶剂，得到油状液体84.4g。
最后直接向油状液体中滴加氯化亚砜(72g，0.61mol)，80℃下反应3h，反应结束后减压除去过量氯化亚砜，得到粗品邻乙氧基苯甲酰氯91.5g，减压蒸馏(馏分温度90-110℃，800-1300pa)提纯后即得纯品(79.9g，纯度98.2％)，收率为85％。
实施例2
本实施例提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，具体步骤如下：
先将水杨酸(1mol，138.12g)、丙酮(1000ml)、氢氧化钠(2.5mol，100g)加入反应瓶中并开启搅拌(250rpm)，常温下开始滴加硫酸二乙酯(2.8mol，431.7g)，滴加时间0.6h，滴加完毕后升温反应5h，反应温度50℃，TLC跟踪直至原料点消失。
反应结束减压除去丙酮后，向剩余固体中加入2M的盐酸水溶液，控制酸解pH值为1-2，升温至70℃反应1h，气相色谱监测酸解进程。反应结束后，加入反应液1.5倍质量二氯甲烷进行萃取，萃取3次后合并有机相。合并的有机相经饱和食盐水洗涤后减压除去溶剂，得到油状液体161.4g。
最后直接向油状液体中滴加氯化亚砜(128.5g，1.08mol)，80℃下反应3h，反应结束后减压除去过量氯化亚砜，得到粗品邻乙氧基苯甲酰氯179.4g，减压蒸馏提纯后即得纯品(163.9g，纯度99.1％)，收率为88％。
实施例3
本实施例提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，具体步骤如下：
先将水杨酸(1mol，138.12g)、丙酮(1000ml)、氢氧化钠(3.2mol，128g)加入反应瓶中并开启搅拌(250rpm)，常温下开始滴加硫酸二乙酯(3mol，462.54g)，滴加时间0.8h，滴加完毕后升温反应7.5h，反应温度55℃，TLC跟踪直至原料点消失。
反应结束减压除去丙酮后，向剩余固体中加入1M的盐酸水溶液，控制酸解pH值为1-2，升温至70℃反应1.5h，气相色谱监测酸解进程。反应结束后，加入反应液1倍质量二氯甲烷进行萃取，萃取4次后合并有机相。合并的有机相经饱和食盐水洗涤后减压除去溶剂，得到油状液体159.6g。
最后直接向油状液体中滴加氯化亚砜(159.4g，1.34mol)，80℃下反应4h，反应结束后减压除去过量氯化亚砜，得到粗品邻乙氧基苯甲酰氯172.3g，减压蒸馏提纯后即得纯品(157.4g，纯度98.5％)，收率为84％。
实施例4
本实施例提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，具体步骤如下：
先将水杨酸(1.5mol，207.18g)、丙酮(1500ml)、氢氧化钠(3.9mol，156g)加入反应瓶中并开启搅拌(250rpm)，常温下开始滴加硫酸二乙酯(4.2mol，647.56g)，滴加时间0.7h，滴加完毕后升温反应7h，反应温度50℃，TLC跟踪直至原料点消失。
反应结束减压除去丙酮后，向剩余固体中加入2M的盐酸水溶液，控制酸解pH值为1-2，升温至70℃反应1.5h，气相色谱监测酸解进程。反应结束后，加入反应液1.5倍质量二氯甲烷进行萃取，萃取3次后合并有机相。合并的有机相经饱和食盐水洗涤后减压除去溶剂，得到油状液体240.6g。
最后直接向油状液体中滴加氯化亚砜(220.1g，1.85mol)，80℃下反应3.5h，反应结束后减压除去过量氯化亚砜，得到粗品邻乙氧基苯甲酰氯262.7g，减压蒸馏提纯后即得纯品(238.9g，纯度99.7％)，收率为86％。
实施例5
本实施例提供一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，具体步骤如下：
先将水杨酸(0.75mol，103.59g)、丙酮(750ml)、氢氧化钠(1.95mol，78g)加入反应瓶中并开启搅拌(250rpm)，常温下开始滴加硫酸二乙酯(2.1mol，323.78g)，滴加时间0.8h，滴加完毕后升温反应6h，反应温度55℃，TLC跟踪直至原料点消失。
反应结束减压除去丙酮后，向剩余固体中加入2M的盐酸水溶液，控制酸解pH值为1-2，升温至70℃反应1.5h，气相色谱监测酸解进程。反应结束后，加入反应液2倍质量二氯甲烷进行萃取，萃取2次后合并有机相。合并的有机相经饱和食盐水洗涤后减压除去溶剂，得到油状液体123.5g。
最后直接向油状液体中滴加氯化亚砜(103.6g，0.871mol)，80℃下反应4h，反应结束后减压除去过量氯化亚砜，得到粗品邻乙氧基苯甲酰氯135.6g，减压蒸馏提纯后即得纯品(118.6g，纯度99.2％)，收率为85％。
对比例1
采用与实施例3基本相同的方法制备邻乙氧基苯甲酰氯，区别仅在于：滴加完硫酸二乙酯后，乙基化反应温度为30℃；其余参数，包括原料种类、用量、制备方法均与实施例3相同。
结果显示：反应结束后，得到产物邻乙氧基苯甲酰氯(82.1g，纯度87.8％)，收率为38％。
对比例2
采用与实施例1基本相同的方法制备邻乙氧基苯甲酰氯，区别仅在于：使用氢氧化钾代替氢氧化钠；其余参数，包括原料种类、用量、制备方法均与实施例1相同。
结果显示：反应结束后，过程油状中间体邻乙氧基苯甲酸量少，且颜色发黄，最终得到产物邻乙氧基苯甲酰氯(44.1g，纯度92.1％)，收率为44％。
对比例3
采用与实施例1基本相同的方法制备邻乙氧基苯甲酰氯，区别仅在于：使用溴乙烷代替硫酸二乙酯；其余参数，包括原料种类、用量、制备方法均与实施例1相同。
结果显示：第一步反应结束后，未检测到目标反应的进行。
对比例4
采用与实施例3基本相同的方法制备邻乙氧基苯甲酰氯，区别仅在于：在乙基化反应结束后，将除去溶剂后得到的粗产品溶于甲醇，然后滴加1M氢氧化钠水溶液，升温50℃搅拌1.5h。反应结束后将反应液冷却至室温，用盐酸回调pH至2-3，再用二氯甲烷进行萃取，合并萃取液并用饱和食盐水洗涤，最后浓缩萃取相得油状液体邻乙氧基苯甲酸；其余参数，包括原料种类、用量、制备方法均与实施例1相同。
结果显示：碱性水解过程整个操作过程工艺步骤冗长、操作繁杂、耗时长、影响收率，过程50℃搅拌1.5h结束后取样TLC点板监测发现物料未水解完全，且最终浓缩得到油状液体邻乙氧基苯甲酸颜色发黄，最终得到产物邻乙氧基苯甲酰氯(116.7g，纯度87％)，收率为55％。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法，其特征在于，包括：将水杨酸在碱性条件下与硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后除去溶剂进行酸解，酸解结束后进行萃取、浓缩得到油状液体，将所述油状液体与氯化亚砜反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油状液体的制备过程包括：将水杨酸、有机溶剂和无机碱混和得到混合溶液，向所述混合溶液中滴加硫酸二乙酯进行乙基化反应，反应结束后去除溶剂进行酸解，酸解结束后利用萃取溶剂进行多次萃取后合并有机相，经浓缩后得到所述油状液体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～4.5)：(2～4)；
优选地，水杨酸、无机碱和硫酸二乙酯的摩尔比为1：(2.2～3.2)：(2.5～3.0)；
优选地，所述无机碱选自氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，水杨酸与所述有机溶剂的质量比为1：(6-8)；
优选地，所述有机溶剂选自丙酮。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸二乙酯的滴加时间为0.5h-1.0h，滴加完毕后升温至反应温度进行反应，控制反应温度为30℃-60℃，反应时间为4h-10h；
优选地，所述硫酸二乙酯的滴加时间为0.6h-0.8h，乙基化反应的反应温度为45℃-55℃，反应时间为5.0h-7.5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在乙基化反应完成后，去除溶剂，然后向体系中加入盐酸水溶液进行酸解；
优选地，将所述盐酸水溶液加入体系中，升温至60℃-90℃，反应0.5h-2.0h；
优选地，所述盐酸水溶液的浓度为1M～3M，通过调控所述盐酸水溶液的用量使酸解的pH值为1-2；
优选地，在酸解过程中，利用气相色谱监测酸解进程。
7.根据权利要求2或6所述的制备方法，其特征在于，在酸解结束后，以二氯甲烷作为萃取溶剂分批次萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤后除去溶剂得到所述油状液体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在每次萃取过程中，控制二氯甲烷的用量与反应液的质量比为(0.5～2)：1；
优选地，利用二氯甲烷的萃取次数为2～4次。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述油状液体与氯化亚砜反应的过程包括：向所述油状液体中滴加氯化亚砜，在70℃-90℃的条件下反应3h-6h；
优选地，控制酸解后得到的邻乙氧基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.2～1.5)；
优选地，与氯化亚砜的反应温度为75℃-85℃，反应时间为3h-4h。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在与氯化亚砜反应结束后，去除过量氯化亚砜得到邻乙氧基苯甲酰氯粗品，对所述邻乙氧基苯甲酰氯粗品进行减压蒸馏提纯。
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