CN115536509B - 2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑溴‑4‑羟基苯甲醛的合成方法，方法步骤如下：S1：中间体2‑溴‑4‑甲氧基苯甲醛的合成：将2‑溴‑5‑氟苯甲醛和碳酸钾溶解在甲醇和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶液中，并加入甲醇钠进行反应，反应后经过滤、烘干得中间体2‑溴‑4‑甲氧基苯甲醛；S2：2‑溴‑4‑羟基苯甲醛的合成：将S1中的中间体2‑溴‑4‑甲氧基苯甲醛加入吡啶盐酸中进行反应，反应后经萃取、洗涤、干燥、纯化后得2‑溴‑4‑羟基苯甲醛。本发明的制备工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。

Description

2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法。
背景技术
2-溴-4-羟基苯甲醛是一种非常重要的医药中间体，具有良好的可修饰空间，在众多医药分子中都有相应的应用。目前就该化合物的合成报导相对较少。
1907年，Gattermann(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1907,vol.357,P.373)以间溴苯酚为原料，与盐酸，氯化铝，氢氰酸等剧毒化学品经过一系列繁杂反应制备获得目标物。该法操作过于繁琐，需要用到大量的盐酸和三氯化铝等危险化学品，尤其是需要用到剧毒化学品氢氰酸，造成严重的污染及安全隐患。
1929年Hodgson和Jenkinson(Journal ofthe Chemical Society,1927,P.3043)以及169年Kobyashi et al(Chemical andPharmaceutical bulletin 1969,vol,17.p.89)以间溴苯酚和三氯甲烷(三溴甲烷)为起始原料，经与氧化钙，碳酸钙，碳酸钠等反应制得目标物2-溴-4-羟基苯甲醛及其异构体4-溴-2-羟基苯甲醛。该法操作过程中有较多的固废产生，其次是该路线会较大比例的生成异构体的副产，且较难分离去除。
1992年Glennon et al(Journal ofMedicinal
Chemistry,1992,vol.35.#4,P.734-740)，2003年Anson等(JournalofOrganometallic Chemistry,2003,vol.668,#1-2,P.101-122)以及2011年AnacorPharmaceuticals,Inc.,PaloAlto.CA(US)(US2011/0124597A1)以间溴苯酚和三氯甲烷为原料，在氢氧化钠(氢氧化钾)作用下生成目标物。该报道所涉及工艺，目标产物的收率较低，其他均以异构体的形式出现，没有任何生产指导意义。
2011年Michael A.Calter和Na Li(ORGANIC LETTERS2011Vol.13,No.143686–3689)以对羟基苯甲醛和N,N-二甲基乙二胺反应生成中间体1，再用叔丁基锂和四溴化碳反应溴化，最后再与盐酸反应生成目标化合物。本路线所有叔丁基锂极易燃，危险系数极高。
2012年奥蒂福尼疗法有限公司(CN103596943A)以2-溴-4-羟基苯甲腈为原料与氢化二异丁基铝反应制备2-溴-4-羟基苯甲醛。本法所用氢化二异丁基铝极易燃，大量使用过程中危险系数极高，其次本法后处理淬灭需要大量的盐酸，形成较多的含重金属离子的废液。
2014年詹森药业有限公司(CN105007914A)以2-溴-4-甲氧基苯甲醛为原料，在-78度条件下用三溴化硼脱甲基得到目标物。本路线需要-78度的超低温反应条件，且三溴化硼后处理比较繁琐，有大量的废液产生。
2018年，Khosravi等(Tetrahedron,2018,vol.74,#45,P.6584-6592)以对羟基苯甲醛为原料，在1,2-二苯基四氢过氧乙烷的催化下用氢溴酸溴化获得目标化合物。但本工艺中所用的1,2-二苯基四氢过氧乙烷是极易爆的危险化学品，且用氢溴酸也易造成设备的严重腐蚀。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，工艺安全高效易操作、对设备要求低、原料成本低廉。
本发明提出的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，方法步骤如下：
S1：中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
将2-溴-4-氟苯甲醛和碳酸钾溶解在甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，并加入甲醇钠进行反应，反应后经过滤、烘干得中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛；
S2：2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
将S1中的中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛加入吡啶盐酸中进行反应，反应后经萃取、洗涤、干燥、纯化后得2-溴-4-羟基苯甲醛。
优选地，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛、碳酸钾的质量比为1g:0.6-1.2g。
优选地，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛和甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:2-4ml:3-5ml。
优选地，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛和甲醇钠的质量比为1:0.25-0.35。
优选地，所述S1中反应的条件为：温度10-80℃、时间2-10h。
优选地，所述S2中2-溴-4-甲氧基苯甲醛和吡啶盐酸的质量比为1:5-10。
优选地，所述S2中反应的条件为：温度140-180℃、时间2-8h。
本发明的有益技术效果：
本发明采取易得的原料2-溴-4-氟苯甲醛为原料，经氟的甲氧基化和盐酸吡啶脱甲基两步简单操作获得最终产物2-溴-4-羟基苯甲醛，工艺安全高效易操作，对设备要求低，原料成本低廉，可以很好的解决现有技术对设备要求高、危险系数大、操作复杂等问题。
具体实施方式
实施例1
(1)2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-溴-4-氟苯甲醛1000g，碳酸钾880g，甲醇3.5L，用3.5L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入320g甲醇钠，体系有明显升温。加料完毕控温在内温50度反应5小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入20L的水中搅拌1小时，析出大量白色固体。过滤，滤饼用5L水打浆，过滤，烘干，得白色中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛纯品970g，收率91.6％。
(2)2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入6400g的盐酸吡啶，加热熔化并控温在160度左右。向体系缓慢加入中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛800g，加完控温反应4小时。取样，TLC检测原料反应完全。冷却至80度，向体系加入800ml水，继续降温并搅拌30分钟。将反应液倒入10L水中搅拌。用2.5L的乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，分别5L用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液60度减压浓缩，浓缩至体系略有红棕色固体析出，趁热铺硅胶过滤。滤液0度冷藏结晶，滤饼少量乙酸乙酯淋洗。过滤，得浅橙色目标物2-溴-4-羟基苯甲醛结晶状纯品523.5g，收率70％。滤饼淋洗液与结晶母液合并后重复上述操作，又得目标物纯品125g，合并总收率为86.7％。
实施例2
(1)2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-溴-4-氟苯甲醛1000g，碳酸钾1020g，甲醇2.0L，用4.5L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入400g甲醇钠，体系有明显升温。加料完毕控温在内温50度反应8小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入20L的水中搅拌1小时，析出大量白色固体。过滤，滤饼用5L水打浆，过滤，烘干，得白色中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛纯品990g，收率93.5％。
(2)2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入4800g的盐酸吡啶，加热熔化并控温在160度左右。向体系缓慢加入中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛800g，加完控温反应6小时。取样，TLC检测原料反应完全。冷却至80度，向体系加入800ml水，继续降温并搅拌30分钟。将反应液倒入10L水中搅拌。用2.5L的乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，分别5L用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液60度减压浓缩，浓缩至体系略有红棕色固体析出，趁热铺硅胶过滤。滤液0度冷藏结晶，滤饼少量乙酸乙酯淋洗。过滤，得浅橙色目标物2-溴-4-羟基苯甲醛结晶状纯品535.7g，收率71.6％。滤饼淋洗液与结晶母液合并后重复上述操作，又得目标物纯品120g，合并总收率为87.7％。
实施例3
(1)2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入2-溴-4-氟苯甲醛1000g，碳酸钾680g，甲醇3.5L，用3.5L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入266g甲醇钠，体系有明显升温。加料完毕控温在内温50度反应5小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入20L中搅拌1小时，析出大量白色固体。过滤，滤饼用5L水打浆，过滤，烘干，得白色中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛纯品857.8g，收率81％。
(2)2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
在10L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入6400g的盐酸吡啶，加热熔化并控温在180度左右。向体系缓慢加入中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛800g，加完控温反应4小时，体系有少量碳化现象。取样，TLC检测原料反应完全。冷却至80度，向体系加入800ml水，继续降温并搅拌30分钟。将反应液倒入10L水中搅拌，有少量黑色絮状物。用2.5L的乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，分别5L用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液60度减压浓缩，浓缩至体系略有红棕色固体析出，趁热铺硅胶过滤。滤液0度冷藏结晶，滤饼少量乙酸乙酯淋洗。过滤，得浅橙色目标物2-溴-4-羟基苯甲醛结晶状纯品485.3g，收率64.8％。滤饼淋洗液与结晶母液合并后重复上述操作，又得目标物纯品98.5g，合并总收率为78％。
实施例4
(1)2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
在50L反应釜中加入2-溴-4-氟苯甲醛5000g，碳酸钾4500g，甲醇17L，用17L的N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解。分批加入1600g甲醇钠，体系有明显升温。加料完毕控温在内温50度反应6小时。薄层色谱法(TLC)监控反应，原料反应完全后停止反应并降温。反应液倒入100L的水中搅拌1小时，析出大量白色固体。过滤，滤饼用20L水打浆，过滤，烘干，得白色中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛纯品4808g，收率90.8％。
(2)2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
在20L带有温度计、搅拌装置、冷凝装置的反应瓶中加入12000g的盐酸吡啶，加热熔化并控温在160度左右。向体系缓慢加入中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛1500g，加完控温反应6小时。取样，TLC检测原料反应完全。冷却至80度，向体系加入1500ml水，继续降温并搅拌30分钟。将反应液倒入20L水中搅拌。用5L的乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，分别10L用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液60度减压浓缩，浓缩至体系略有红棕色固体析出，趁热铺硅胶过滤。滤液0度冷藏结晶，滤饼少量乙酸乙酯淋洗。过滤，得浅橙色目标物2-溴-4-羟基苯甲醛结晶状纯品1063g，收率75.8％。滤饼淋洗液与结晶母液合并后重复上述操作，又得目标物纯品220.6g，合并总收率为91.5％。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛的合成
将2-溴-4-氟苯甲醛和碳酸钾溶解在甲醇和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，并加入甲醇钠进行反应，反应后经过滤、烘干得中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛；
S2：2-溴-4-羟基苯甲醛的合成
将S1中的中间体2-溴-4-甲氧基苯甲醛加入吡啶盐酸中进行反应，反应后经萃取、洗涤、干燥、纯化后得2-溴-4-羟基苯甲醛；
所述S2中反应的条件为：温度140-180℃、时间2-8h。
2.根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛、碳酸钾的质量比为1:0.6-1.2。
3.根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛和甲醇、N,N-二甲基甲酰胺的质量体积比为1g:2-4ml:3-5ml。
4.根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S1中2-溴-4-氟苯甲醛和甲醇钠的质量比为1:0.25-0.35。
5.根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S1中反应的条件为：温度10-80℃、时间2-10h。
6.根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述S2中2-溴-4-甲氧基苯甲醛和吡啶盐酸的质量比为1:5-10。
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