CN105007914A - 双重sglt1/sglt2抑制剂 - Google Patents

双重sglt1/sglt2抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105007914A
CN105007914A CN201480014407.8A CN201480014407A CN105007914A CN 105007914 A CN105007914 A CN 105007914A CN 201480014407 A CN201480014407 A CN 201480014407A CN 105007914 A CN105007914 A CN 105007914A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydrochysene
pyrans
hydroxymethyl
glycol
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480014407.8A
Other languages
English (en)
Inventor
M.高尔
郭纪鸿
徐国章
赵保平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN105007914A publication Critical patent/CN105007914A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，

Description

双重SGLT1/SGLT2抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月11日提交的美国临时申请61/775,774的权益，其全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂的取代的化合物。更具体地，本发明涉及可用作SGLT抑制剂的取代的化合物及其制备和使用方法。
背景技术
糖尿病是一种影响动物的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢的慢性疾病。
I型糖尿病占全部糖尿病案例的约10％，早先被称为胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)或幼年-发作型糖尿病。该疾病的特征在于胰脏β细胞失去分泌胰岛素的功能越来越严重。该特征也为均起源于胰脏疾病的非原发型或“续发性”糖尿病所共有。I型糖尿病伴随有如下的临床征象或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或食欲过盛；慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症如高血脂和高血压，其可导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。IDDM患者的治疗一直集中于施用外来的胰岛素，其可得自各种来源(如人、牛、猪的胰岛素)。使用异种种类的材料，使得抗胰岛素抗体的形成增加，其具有活性受限制的影响，并且导致不断需要更大量的剂量以达到所期望的降血糖效果。
II型糖尿病(非-胰岛素-依赖型糖尿病或NIDDM)是涉及葡萄糖代谢障碍与胰岛素敏感性不足的代谢性疾病。II型糖尿病通常在成年后显现，并且伴有身体不能使用或制备充足的胰岛素。除了在靶组织中观察到胰岛素抗性外，患有II型糖尿病的患者具有相对缺乏的胰岛素-即，对于给定的血浆葡萄糖含量，患者具有低于预计的胰岛素水平。II型糖尿病的特征在于下列临床征象或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖；多尿；烦渴和/或食欲过盛；慢性微血管并发症诸如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症诸如高血脂和高血压，其可导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。II型糖尿病的典型治疗集中于尽可能以与日常饮食和运动相关的生活方式修正来维持血糖水平接近于正常，且在必要时，用抗糖尿病剂、胰岛素或它们的组合来治疗。不能经由饮食管理来控制的NIDDM以口服抗糖尿病剂来治疗。
X综合征，也称为胰岛素抗性综合征(IRS)、代谢综合征、或代谢性X综合征，有约2％是在诊断冠状动脉导管下被辨认的。它代表发展成II型糖尿病与心血管疾病的症状或危险因子，常造成失能，包括葡萄糖耐受性异常(IGT)、空腹血糖耐受性异常(IFG)、高胰岛素症、胰岛素抗性、脂质代谢障碍(例如高甘油三酯、低HDL)、高血压与肥胖症。虽然胰岛素抗性在所有X综合征的患者中不是常被治疗的，但是在某些国家(例如德国)，用美特福明治疗其中空腹血糖耐受性度可能高于正常值但未达糖尿病诊断标准的那些呈现前糖尿病状态(例如IGT、IFG)的患者，以预防糖尿病。抗糖尿病剂可与治疗伴随发生的共病态的药剂(例如用于高血压的抗高血压剂，用于血脂质的降脂剂)组合。
高血糖症是这些糖尿病的一种常见表征。高血糖症的治疗着重于将过量的葡萄糖直接排泄到尿中，这涉及主要存在于肠和肾脏的绒毛膜内的钠-葡萄糖共运输物(SGLT)。具体地，肾脏的葡萄糖再吸收是经由SGLT1和SGLT2介导的(Silverman等人，1992；Deetjen等人，1995)。SGLT1存在于小肠和肾脏上皮细胞中，是高亲合力低容量的转运蛋白，具有2:1的Na+:葡萄糖转运比率(Lee等人，1994)。另一方面，SGLT2还称为SAAT1，存在于肾脏上皮中，是低亲合力高容量的转运蛋白，具有1:1的Na+:葡萄糖转运比率(You等人，1995，MacKenzie等人，1994)。此外，肠道中的葡萄糖吸收主要是由SGLT1和SGLT2介导的。因此，抑制SGLT1和SGLT2通过抑制肾脏中的葡萄糖再吸收来降低血糖，这在IDDM和NIDDM啮齿动物模型中，通过尿中葡萄糖排泄增加与血液中葡萄糖含量降低来示出。
然而，仍需要具有适用作人用药物的药动学和药效学性质的SGLT抑制剂化合物。
发明内容
在其许多实施例中，本发明提供了可用作例如SGLT抑制剂的新型化合物、制备这类化合物的方法、包含一种或多种此类化合物的药物组合物、制备包含一种或多种此类化合物的药物组合物的方法以及使用此类化合物或药物组合物治疗、抑制或缓解一种或多种与SGLT相关的疾病的方法。
本发明的一个方面涉及治疗或预防糖尿病、X综合征、或伴随的症状或并发症的化合物、方法和组合物。更具体地，本发明涉及对受到糖尿病或X综合征或其伴随的症状或并发症折磨的患者治疗此类病症的方法，其中所述方法包括施用SGLT抑制剂。
本发明的另一个方面的特征在于式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，
其中
R1为羟基、C1-4烷氧基、杂芳基、或卤素；
R2为H、C1-2烷基、或卤素；
R3为C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、羟基、C3-5环烷基、氰基、或
C1-2烯基；其中所述C1-4烷基可被卤素取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；或另选地，R4与R5连接在一起形成环烷基、烯基、或氧代基；
A选自：
并且
R6为H、卤素、或C1-4烷基。
本发明的另一个方面的特征在于包含至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及提供配制药物组合物的方法，所述方法包括配制具有至少一种式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将符合式(I)的任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由SGLT活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。此类疾病、障碍或病症可包括但不限于糖尿病、X综合征、或伴随的症状或并发症。更具体地，糖尿病、X综合征以及它们伴随的症状或并发症包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。
本发明还提供了使用本发明化合物或组合物的方法。例如，本发明的一个实施例为治疗需要治疗的受试者中与SGLT活性相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的任何所公开的化合物或所公开的药物组合物。
通过下面的具体讨论、方案、实例和权利要求书，本发明的其它实施例和优点将显而易见。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗、缓解或抑制多种病症的新型SGLT抑制剂及其组合物，所述病症包括但不限于糖尿病和X综合征及其伴随的症状或并发症。
本发明一个方面的特征在于式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，
其中
R1为羟基、C1-4烷氧基、杂芳基、或卤素；
R2为H、C1-2烷基、或卤素；
R3为C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、羟基、C3-5环烷基、氰基、或
C1-2烯基；其中所述C1-4烷基可被卤素取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；或另选地，R4与R5连接在一起形成环烷基、烯基、或氧代基；
A选自：
并且
R6为H、卤素、或C1-4烷基。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH、-OCH3、-OCH2-CH＝CH2、或-Br；
R2为H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、-Cl、-OCH3、-CH＝CH2、-CN、或
R4为H或-CH3；
R5为H或-CH3；或另选地，R4与R5连接在一起形成
＝CH2、或＝O；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl或-CH2CH3。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH、-OCH3、-OCH2-CH＝CH2、或-Br；
R2为H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、-Cl、-OCH3、-CH＝CH2、-CN、或
R4为H或-CH3；
R5为H或-CH3；或另选地，R4与R5连接在一起形成
＝CH2、或＝O；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl、或-CH2CH3。
在又一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH；
R2为H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、-F、-Cl、-OCH3、-CH＝CH2、或
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl、或-CH2CH3。
在甚至又一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH；
R2为H或-F；
R3为-CH3、-CH2CH3、-Cl、或-OCH3；
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、-F、或-CH2CH3。
在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH；
R2为H或-F；
R3为-CH3、-CH2CH3、-Cl、或-OCH3；
R4为H；
R5为H；
A为
并且
R6为H、-F、或-CH2CH3。
在甚至又一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH；
R2为H；
R3为-CH3；
R4为H；
R5为H；
A为
并且
R6为H；
在另一个实施例中，本发明包括式(I)的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中：
R1为-OH或-Br；
R2为H；
R3为-CH3；
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、CH2CH3、或-F。
在一个实施例中，A为R1为羟基，R2为H、C1-4烷基、或氟，R3为C1-4烷基、三氟-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氯、氟、C3-5环烷基或C1-2烯基，并且R6为氯或氟。
在另一个实施例中，A为R1为羟基，R2为H，R3为C1-4烷基，R4和R5为H。
在又一个实施例中，A为
本发明的一个实施例提供选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基)甲酮，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲基苯基)甲酮，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-羟基苄腈，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4-二羟基苯基)甲酮，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氧基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-溴-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并呋喃-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-溴-5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
具体地，本发明的实施例包括选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
更具体地，本发明的实施例包括选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
本发明还涉及包含但不限于一种或多种所公开化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施例为本发明的药物组合物，所述组合物包含至少一种选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基)甲酮，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲基苯基)甲酮，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-5-羟基苄腈，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4-二羟基苯基)甲酮，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氧基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-溴-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并呋喃-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-溴-5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
具体地，本发明的实施例为本发明的药物组合物，所述组合物包含至少一种选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
更具体地，本发明的实施例为本发明的药物组合物，所述组合物包含至少一种选自下列的化合物：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由SGLT活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。
本发明的特征还在于对需要其的受试者抑制SGLT-介导的病症发展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。此类疾病、障碍或病症可包括但不限于糖尿病、X综合征、及其伴随的症状或并发症。更具体地，糖尿病、X综合征以及它们伴随的症状或并发症包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与以下病症和疾病相关的症状和/或治疗以下病症和疾病：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、高血压、局部缺血、中风和心脏病。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与糖尿病相关的症状和/或治疗糖尿病。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与糖尿病相关的症状和/或治疗糖尿病。其中所述糖尿病为II型糖尿病。在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与糖尿病相关的症状和/或治疗糖尿病。其中所述糖尿病为I型糖尿病。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与葡萄糖耐受性异常相关的症状和/或治疗葡萄糖耐受性异常。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与IDDM、NIDDM和肥胖症相关的症状和/或治疗IDDM、NIDDM和肥胖症。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与II型糖尿病和心血管疾病相关的症状和/或治疗II型糖尿病和心血管疾病，包括葡萄糖耐受性异常(IGT)、空腹血糖耐受性异常(IFG)、高胰岛素症、胰岛素抗性、脂质代谢障碍(例如高甘油三酯、低HDL)、高血压与肥胖症。
在另一个实施例中，本发明的化合物可用于缓解与以下病症和疾病相关的症状和/或治疗以下病症和疾病：多囊卵巢综合征、肠易激疾病、炎症和白内障。
本发明的另一实施例提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据式(I)的化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合。
在本发明的另一个实施例中，治疗或缓解需要治疗的受试者中SGLT介导的病症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5g/剂。具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.5mg/剂至约1000mg/剂。更具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。在本发明的另一个实施例中，式(I)的化合物的每日剂量数为1至3剂。在本发明的另一个实施例中，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天。更具体地，式(I)的化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天。
下面将进一步描述本发明。
A)术语
一些术语在下文中定义并用于本公开的全文中。
还应当指出的是，假定本文上下文、示例、结构式及任何表中具有不满足化合价的任何原子具有满足化合价的一个或多个氢原子。
如本文所用的，下列术语旨在具有如下定义。本文的定义可以说明化学术语具有指定化学式。给出的特定化学式并非要限制本发明的范围，而仅用于对术语进行说明。术语的定义本身的范围旨在包括本领域普通技术人员预计可包括的多种变型形式。
术语“C1-4烷基”是指具有1至至多4个以直链或支链排列的碳原子的饱和的支链或直链烃基。术语包括原子基团如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。烷基基团可在有效化合物允许情况下经由任何原子连接至核心分子。
术语“C1-4烷氧基”是指具有1至至多4个以直链或支链排列的碳原子的烷基基团，如下式：-O-C1-4烷基。所述术语包括原子基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基基团可在有效化合物允许情况下经由任何原子连接至核心分子。
术语“C3-5环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环、多环或苯并稠合的烃环系基团。示例包括环丙基、环丁基、环戊基等。C3-5环烷基基团可在有效化合物允许情况下经由任何环原子连接至核心分子。
术语“芳基”意指不饱和的芳族单环或多环烃环系基团。芳环系的示例包括苯基、萘基、基、蒽基等。芳基基团可在有效化合物允许情况下经由任何环原子连接至核心分子。
术语“烯基”是指具有1至至多4个以直链或支链排列的碳原子的不饱和的支链或直链烃基。
当用作环系的前缀时，术语“杂”是指所述环系中的至少一个碳原子成员被选自N、O、S、S(O)或SO2的杂原子置换。杂环可具有被氮原子置换的1、2、3或4个碳原子环员。另选地，环可具有1、2、或3个氮原子环员和1个氧或硫原子环员。另选地，环可具有1个氧或硫原子环员。另选地，最多两个相邻的环员可以为杂原子，其中一个杂原子为氮，而另一个杂原子选自N、S或O。
术语“杂芳基”是指不饱和的单环、多环芳族“杂”环系基团。杂芳基环系的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等等。杂芳基基团可在有效化合物允许情况下经由任何环原子连接至核心分子。
术语“羧基”是指具有下式的基团：-C(O)OH。
术语“卤素”或“卤”是指选自氯、溴、氟或碘的基团。
术语“氧代基”是指具有下式的基团：＝O。
术语“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所代替的基团。
就取代基而言，术语“独立地”是指当可能有多于一个此类取代基时，此类取代基可以是彼此相同的或不同的。
分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义意在与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
一般来说，本文采用IUPAC命名规则。
对于本文所给出的定量表示无论是否明确使用术语“约”，均意指本文所给定的每个量都用该术语限定，或者说是既指实际的给定值又指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
术语“形式”意指本发明的化合物，其可作为但不限于盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂化物、水合物、酯、前药或代谢物形式存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
当涉及本发明的化合物时，术语“分离的形式”是指其可以基本纯化的状态，例如但不限于对映体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体混合物等的状态存在。本发明涵盖所有这些化合物形式以及它们的混合物。
术语“组合物”意在涵盖包含规定量的规定成分的产品以及任何自规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
如本文所用，术语“受试者”是指患者，如动物、哺乳动物或人，他们为治疗、观察或实验的对象，并且具有患上SGLT介导的疾病的风险或易于患上SGLT介导的疾病。
术语“施用”还指待组合的单独成分在治疗期间可作为一种制剂或作为不同的制剂，同时或不同时施用。因此，本发明应如此解释，使得它涵盖同时或不同时的全部施用模式。本发明化合物与可用于上述病症的其它治疗剂的组合范围基本上涵盖本发明化合物与可用于上述病症的全部药剂的所有组合。
术语“治疗”不受限制地意指有利于消减、预防、缓解或以其它方式抑制SGLT介导的疾病的发展或促进停滞糖尿病的治疗是指施用本发明的化合物或组合以治疗糖尿病受试者。糖尿病治疗的一种结果是降低升高的血糖浓度。糖尿病治疗的另一种结果是降低升高的胰岛素浓度。糖尿病治疗的另一种结果是降低升高的血液甘油三酯浓度并且增加胰岛素敏感度。糖尿病治疗的另一种结果可增加葡萄糖耐受异常的受试者的糖耐力。糖尿病治疗的另一种结果是降低胰岛素抗性。糖尿病治疗的另一种结果是降低血浆胰岛素水平，改善血糖控制(尤其是2型糖尿病中)，并且增加肝胰岛素敏感度。
术语“前药”是指体内转换成可有助于治疗生物活性的功能性衍生物的式(I)的化合物或其形式，其中转换的形式可为：1)相对活性形式；2)相对无活性形式；3)相对低活性形式；或4)直接或间接从此类体内转换获得的任何形式。当所述化合物可能太毒而不能系统给药，消化道吸收不佳或在到达其目标之前已被身体破坏时，前药是有用的。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如H.Bundgaard编辑的“DesignofProdrugs”(Elsevier，1985)中。
术语“代谢物”是指式(I)的化合物或其形式的前药形式，其经由体内代谢或代谢过程转换成所述化合物相对低活性的功能性衍生物。
术语“药物”或“药剂”是指包含式(I)的化合物或其形式的产品。本发明包括此类药物治疗SGLT介导的疾病的用途。
术语“组合形式”是指包含式(I)的化合物或其形式、药物组合物、药剂或药物以及至少一种治疗剂的组合产品治疗SGLT介导的疾病的用途。
为所公开的药物组合物或所公开的药物组合(无论是否配制在相同的组合物中)确定治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域熟知的。
对于治疗目的，如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指单独或组合地在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或医学反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的每种活性化合物或药剂的量。对于预防目的(即抑制障碍的进展)，术语“治疗有效量”指单独或组合地如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的那样治疗或抑制受试者中障碍的进展的每种活性化合物或药剂的量。因此，本发明提供两种或更多种药物的组合，其中例如(a)每一种药物以独立治疗或预防有效量施用；(b)在组合中的至少一种药物如果单独施用，则以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当结合第二或另外的根据本发明的药物施用时为治疗性或预防性的；或者(c)如果单独施用，则两种(或更多种)药物以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当一起施用时为治疗性或预防性的。所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
有利的是，与另行推荐用于治疗所述病症的所述化合物或治疗剂的有效量相比，组合产品治疗SGLT介导的疾病的有效量可为所述化合物或治疗剂中任一种或二者经减少的量。因此，预期在所述试剂施用之前、期间或之后，将所述化合物施用于受试者。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒性的药学上可接受的盐(参见International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(一月)，66，1，1)。但本领域技术人员熟知的其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐的制备中。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。为用于药剂中，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
合适的盐形式包括酸加成盐，其可(例如)通过将根据本发明的化合物的溶液与诸如乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、盐酸、马来酸、丙二酸、磷酸、糖精酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等之类的酸的溶液混合而形成。
此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如描述于J.F.W.McOmie编辑的Protective Groups in Organic Chemistry(PlenumPress，1973)；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis第3版(John Wiley&Sons，1999)中的那些。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。本发明的范围涵盖所有的经保护的化合物形式以及它们的混合物。
本发明包括多种异构体化合物以及它们的混合物。术语“异构体”指具有相同的组成和分子量，但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(光学异构体)。
术语“立体异构体”指具有相同的分子式并且共价键合的原子的顺序相同，但具有不同空间取向的异构体。
术语“光学异构体”意指构造相同而仅它们基团的空间排布不同的异构体。光学异构体可使偏振光的平面以不同的方向旋转。术语“旋光度”意指光学异构体使偏振光平面旋转的程度。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”意指两种对映体物质的等摩尔混合物，其中每一种分离的物质使偏振光平面以相背的方向旋转，使得该混合物没有旋光性。
术语“对映体”意指具有不可叠合的镜像图像的异构体。术语“非对映体”意指不是对映体的立体异构体。
术语“手性”是指为给定构型时不能叠合至其镜像图像上的分子。这与非手性分子相反，非手性分子可以叠合至它们的镜像图像。
取决于它们使偏振光旋转的方式，手性分子的这两种截然不同的镜像图像形式也称为左旋的(向左旋转的)，缩写为L，或右旋的(向右旋转的)，缩写为D。符号“R”和“S”代表立构源碳原子周围的取代基的构型。
术语“几何异构体”意指与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环体系相关的取代基原子取向不同的异构体。根据嵌-英格-普洛优先规则，碳-碳双键各端的取代基原子(不是氢)可以为E或Z构型。在“E”构型中，具有最高优先权的取代基在相对于碳-碳双键的相对侧。在“Z”构型中，具有最高优先权的取代基为相对于碳-碳双键的同侧取向。
连接至环系的取代基原子(除氢外)可以为顺式或反式构型。在“顺式”构型中，相对于环的平面，取代基在同一侧；在“反式”构型中，相对于环的平面，取代基在相对侧。具有“顺式”和“反式”物质的混合物的化合物标示为“顺/反”。
异构体描述符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)指示原子的构型，并旨在如本文中所定义的那样应用。
可通过异构体特异性合成或从异构体混合物拆分而制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括用光学活性酸(或碱)与异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)化合来形成光学活性盐(随后进行分级结晶和游离碱再生)、通过与适当的手性助剂反应形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后进行分级结晶或色谱分离并移除手性助剂)或采用多种熟知的色谱法对中间体或最终产物的异构体混合物进行分离。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，并因此旨在包括在本发明的范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物(如有机酯，例如乙醇化物等)，并且这些也旨在包涵在本发明的范围内。
B)化合物
本发明的代表性化合物列于下表1中：
表1
C)合成
本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵或组合合成方法制备所公开的化合物的方法。方案A-E描述了建议的合成路径。使用下文方案、指导及实例，本领域技术人员可为本发明内的给定化合物开发类似或相似的方法。这些方法是合成方案的代表，但不应理解为限制本发明的范围。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以对映体的形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、几何异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
本发明的代表性化合物可根据下述一般合成方案进行合成，并且更具体说明于后面的具体合成示例中。一般方案是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。方案和实例中所使用的各种起始材料的制备方法为本领域的技术人员所熟知。未尝试优化任何示例反应中获得的收率。本领域的技术人员将知道如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂中的常规变化来增加此类收率。
通用：1H和13C NMR光谱均在Bruker AC-300(300MHz)光谱仪上，分别使用四甲基硅烷和氘代溶剂作为内标来测定。除非另有说明，否则元素分析经由Quantitative Technologies，Inc.(Whitehouse，New Jersey)获得，并且结果在计算值的0.4％之内。熔点是在开放式毛细管中，用Mel-Temp II装置(LaboratoryDevices Inc.)中测定，并且未经校正。电喷雾质谱(MS-ESI)以正模式记录在Hewlett Packard 59987A光谱仪上。高解析质谱(HRMS)在Micromass Autospec.E光谱仪上，以快速原子撞击(FAB)技术获得。
此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
所述合成途径的示例包括方案A-E和实例1-33。与这些示例的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。
本文中有用的缩写或首字母缩略词包括：
一般性指导
本发明的代表性化合物可根据下文所述以及在之后的方案中更具体地示出的一般合成方法合成。由于所述方案是示例性的，因此本发明不应理解为受所述化学反应和条件的限制。方案中使用的各种原材料的制备完全在本领域技术人员的技术内。在以下方案中所代表的式(I)的化合物或其形式的取代基如本文先前所定义。
其中A、R1、R2、R3、R4、和R5如式(I)中所定义的式(I)的化合物可如方案A中所示的一般合成路线所述来合成。在低温(-78℃)下，在溶剂如THF或Et2O中，用适当的碱如正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂处理其中X为Br或I的芳基卤化物III，然后加入内酯中间体II，其中PG为适当的醇保护基团如苄基、三烷基硅烷或乙酰基，将提供乳醇IV。在环境温度下，在路易斯酸如BF3Et2O存在下，在溶剂如二氯甲烷中，立即用三烷基硅烷还原剂如三乙基硅烷处理乳醇中间体IV，将获得吡喃糖苷V。在标准条件下从中间体V上移除醇保护基团(PG)，将获得最终化合物I。
方案A
内酯中间体II的制备可如方案B中所示的一般合成路线所述来合成。用适当的醇保护基团试剂保护亚苄基吡喃半乳糖苷VI的羟基，其中PG为适当的醇保护基团如苄基，将获得中间体VII。在HCl/Et20于溶剂如THF、Et2O或二烷中的溶液的存在下，用还原剂如氰基硼氢化钠处理中间体VII，将提供吡喃糖苷VIII。另选地，在路易斯酸如TMS三氟甲磺酸盐存在下，在溶剂如MeOH或EtOH中，用还原剂如BH3Et3N处理VII，将获得中间体VIII。在溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，用Tf2O和适当的碱如吡啶或Et3N处理醇中间体VIII，将获得中间体三氟甲磺酸盐IX。在溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，用金属氢化物如NaBH4处理三氟甲磺酸盐IX，将获得吡喃糖苷中间体X。在溶剂如二烷、THF或Et2O存在下，用含水酸如3N HCl水解中间体X，将获得乳醇中间体XI，其随后可在条件如Ac2O/DMSO下氧化，将获得内酯中间体II。
方案B
R4和R5为H时芳基卤化物III的制备由方案C中所示的一般合成路线示出。用适当的卤化试剂如N-溴琥珀酰亚胺、Br2、氢溴化吡啶过溴化物、I2、或N-碘琥珀酰亚胺卤化取代的苯甲醛XII，将获得中间体芳基卤化物XIII。在低温(-78℃)下，在溶剂如THF或Et2O中，适当的ArY(其中Y为Br、I或H)与强碱如正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂反应，然后加入苯甲醛中间体XII，将获得醇中间体XIV。在环境温度下，在酸如TFA或HCl的存在下，在溶剂如二氯甲烷中，用三烷基硅烷还原剂如三乙基硅烷处理醇XIV，将提供芳基卤化物III。
方案C
其中R4和R5连接在一起形成烯基的芳基卤化物III的制备由方案D中所示的一般合成路线示出。用适当的氧化剂如PCC或MnO2氧化得自方案C的取代的醇中间体XIV，将获得中间体酮XV。酮XV与本领域已知的适当亚甲基内盐反应，将提供芳基卤化物III。
方案D
其中R4和R5连接在一起形成氧代基的芳基卤化物III的制备由方案E中所示的一般合成路线示出。用适当的氧化剂如SeO2氧化得自方案A的中间体V，将获得中间体酮XVI。在标准条件下从中间体XVI上移除醇保护基团(PG)，将获得最终化合物I。
方案E
实例
以下实例是以举例说明的方式给出；不应该将本发明理解为受所示出的化学反应和条件的限制。
实例1
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(Cmp 1)
向A-1(2.72g，19.98mmol，1.00当量)的CH3CN(30mL)溶液与K2CO3(4.14g，29.95mmol，1.50当量)的混合物中加入BnBr(3.8g，22.22mmol，1.11当量)。在室温下将反应搅拌3h。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。浓缩并且在硅胶上层析(10:1PE/EA)，获得白色固体状3.4g(75％)B-1。
0℃下向B-1(2.26g，9.99mmol，1.00当量)的甲醇(50mL)溶液混合物中加入氢溴化吡啶过溴化物(90％纯度，3.52g，10mmol，1.00当量)。在室温下将反应搅拌12h。浓缩并且在硅胶上层析(10:1PE/EA)，获得白色固体状2.5g(82％)白色固体状C-1。
在氮气惰性气氛下，在-78℃搅拌下向1-苯并噻吩(900mg，6.71mmol，1.20当量)的四氢呋喃(20mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.7mL，1.2当量)，将混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，将C-1(1.7g，5.57mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液加入到所述溶液中。将反应在-78℃下搅拌3h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得0.9g(37％)浅黄色油状D-1。
在0℃下，向D-1(1g，2.28mmol，1.00当量)的二氯甲烷(20mL)溶液与Et3SiH(530mg，4.56mmol，2.00当量)的混合物中，滴加CF3COOH(520mg，4.56mmol，2.00当量)。将反应在室温下搅拌4h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得0.62g(64％)白色固体状E-1。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向E-1(1.07g，2.53mmol，1.10当量)的THF(15mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.02mL，1.10当量)，将混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，将(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(1g，2.31mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液加入到所述溶液中。将反应在-78℃下搅拌2h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，并且这获得2g(粗制)黄色油状F-1。MS(ES)m/z:799(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，在0℃下向F-1(2g，1.29mmol，1.00当量，50％)的DCM/CH3CN(1:1v/v，40mL)溶液与Et3SiH(900mg，7.74mmol，3.00当量)的混合物中，加入BF3.Et2O(1.1g，7.74mmol，3.00当量)。将反应在0℃下搅拌1h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得0.6g(61％)浅黄色油状G-1。MS(ES)m/z：783(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向G-1(600mg，0.79mmol，1.00当量)的二氯甲烷(20mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(1.2g，8.09mmol，10.27当量)的混合物中，滴加BCl3(1M的DCM溶液，12mL)。将反应在-78℃下搅拌1h。加入5ml甲醇。浓缩并且在C18反相柱上层析，获得130mg(41％)白色固体状化合物1。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),6.92(s,1H),6.70(s,1H),4.50(d,J＝9.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.76-3.67(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.48(t,J＝8.8Hz,1H),2.24(s,3H),2.03(dd,J＝12,4.4Hz,1H),1.56(q,J＝11.6Hz,1H)；MS(ES)m/z:423(M+Na+)。
实例2
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物2)
在0℃下，向A-2(228mg，0.98mmol，1.00当量，98％)的甲醇(20mL)溶液混合物中，分若干批加入氢溴化吡啶过溴化物(90％纯度，345.2mg，0.98mmol，1.00当量)。在室温下将反应搅拌12h。浓缩并且在硅胶上层析(10:1PE/EA)，获得240mg(78％)黄色固体状B-2。
室温下向B-2(1.2g，3.91mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液与氢氧化钾(263mg，4.69mmol，1.30当量)的混合物中，加入碘甲烷(1.67g，11.77mmol，3.00当量)。将反应在室温下搅拌过夜。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EA)，获得0.997g(79％)白色固体状C-2。
在氮气惰性气氛下，在-78℃向1-苯并噻吩(410mg，3.06mmol，1.00当量)的四氢呋喃(30mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.2mL，1.05当量)，将混合物在-78℃下搅拌30分钟。之后，在-78℃下滴加C-2(973g，3.03mol,1.05当量)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得1.2g(粗制)黄色油状D-2。
在0℃下，向D-2(1.2g，2.64mmol，1.00当量)的二氯甲烷(20mL)溶液与Et3SiH(368mg，3.16mmol，1.20当量)的混合物中，加入CF3COOH(600mg，5.26mmol，2.00当量)。将反应在室温下搅拌4h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EA)，获得0.812g(70％)黄色固体状E-2。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向E-2(304mg，0.69mmol，1.10当量)的四氢呋喃(10mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.33mL，1.10当量)，将所述混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，在-78℃下滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(300mg，0.69mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液，将反应在-78℃下搅拌2h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，并且这获得2g(粗制)黄色油状F-2。MS(ES)m/z:815(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，在0℃下向F-2(400mg，0.50mmol，1.00当量)的二氯甲烷(12mL)溶液与Et3SiH(160mg，1.38mmol，3.00当量)的混合物中滴加BF3.Et2O(600mg，9.00当量)。将反应在0℃下搅拌1h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得270mg(69％)黄色油状G-2。MS(ES)m/z：799[M+Na]+
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向G-2(160mg，0.21mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(320mg，2.16mmol，10.48当量)的混合物中滴加BCl3(1M的DCM溶液，3.2mL)。将反应在-60℃下搅拌1h。加入5mL甲醇。浓缩并且在C18反相柱上层析，获得9mg(10％)白色固体状化合物2。H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.87(s,1H),6.38(s,1H),4.35(d,J＝9.6Hz,1H),4.06-3.95(m,2H),3.70(s,3H),3.63-3.53(m,2H),3.47-3.44(m,2H),3.33(t,J＝9.0Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.44(q,J＝11.7Hz,1H)；MS(ES)m/z:439[M+Na]+。
实例3
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物3)
在0℃下，向A-3(10g，63.87mmol)的甲醇(200mL)溶液混合物中，分若干批加入溴化吡啶过溴化物(21.4g，67.30mmol)。将反应在0℃下搅拌5h。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用1N盐酸、H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得11g(73％)黄色固体状B-3。GS(EI)m/z:234(M+)。
向B-3(11g，46.72mmol)的CH3CN(100mL)溶液混合物中加入BnBr(8.75g，51.47mmol)和碳酸钾(8.4g)。将反应加热回流5h。滤出固体。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得11g(72％)黄色固体状C-3。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向1-苯并噻吩(1.36g，10.13mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.2mL，1.15当量)。它在-78℃下反应20分钟。之后，在-78℃下滴加C-3(3g，9.21mmo)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1h。加入NH4Cl/H2O，并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得2g(47％)浅黄色固体状D-3。
在0℃下向D-3(2g，4.35mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液与Et3SiH(1g，8.62mmol)的混合物中，滴加三氟乙酸(1g，8.77mmol)。将反应在室温下搅拌2h。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(乙酸酯/石油醚(0:1-1:5))，获得1.85g(96％)黄色固体状E-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76-7.60(m,2H),7.49-7.19(m,8H),6.99-6.90(m,2H),5.13(s,2H),4.25(s,2H)
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向E-3(100mg，0.23mmol，1.10当量)的四氢呋喃(8mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.1mL，1.15当量)。使它在-78℃下反应10分钟。在-78℃下向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(88.56mg，0.20mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h。加入NH4Cl/H2O，并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(乙酸酯/石油醚(0:1-1:5))，获得72mg(45％)黄色油状F-3。MS(ES)m/z：819(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，在0℃下向F-3(318mg，0.40mmo)的DCM/CH3CN(1:1v/v，10mL)溶液与Et3SiH(93mg，0.80mmol，2.00当量)的混合物中滴加BF3.Et2O(114mg，0.80mmol，2.00当量)。将反应在0℃下搅拌2小时。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得120mg(39％)黄色油状G-3。MS(ES)m/z：803(M+Na+)。
在-78℃下向G-3(100mg，0.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(200mg)的混合物中，滴加BCl3(1M的DCM溶液，2mL)。将反应在-78℃下搅拌2小时。然后通过加入5mL甲醇来猝灭反应。将混合物真空浓缩。粗产物(300mg)以以下条件，经由制备HPLC纯化(1#-Waters2767-1)：柱，SunFirePrep C18，5um，19*100mm；移动相：0.05％TFA的水和MeCN(15％MeCN至至多55％，12分钟，至至多100％，1分钟，降至15％，1分钟)；检测器，UV 254nm。这获得27.3mg(51％)白色固体状化合物3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.33-4.23(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.59(d,J＝4.8Hz,2H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.54(q,J＝11.6Hz,1H)；MS(ES)m/z:443(M+Na+)。
实例4
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物4)
向B-4(1.5g，6.85mmol)的CH3CN(30mL)溶液混合物中，加入BnBr(1.3g，7.65mmo)、碳酸钾(1.234g，8.94mmol)。将反应加热回流5h。将反应混合物冷却。滤出固体。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得1.92g(90％)白色固体状C-4。MS(ES)m/z：308(M+)。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向1-苯并噻吩(350mg，2.61mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(1.1mL，1.15当量)。它在-78下反应25分钟。-78℃下向其中滴加C-4(730mg，2.36mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得0.73g(70％)黄色固体状D-4。
0℃下向D-4(710mg，1.60mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(373mg，3.22mmol)的混合物中加入三氟乙酸(275mg，2.41mmol)。在室温下将反应搅拌2h。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得577mg(84％)白色固体状E-4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.68-7.29(m,7H),7.05(s,1H),6.76-6.72(d,J＝12Hz,1H),4.18(s,2H)。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向E-4(577mg，1.35mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.56mL，1.15当量)，使它在-78℃下反应25分钟。在-78℃下向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(530mg，1.23mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得1g(粗制)黄色油状F-4。MS(ES)m/z：803(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，0℃下向F-41g(粗制)的DCM/CH3CN(1:1,v/v，20mL)溶液与Et3SiH(297mg)的混合物中加入BF3 .Et2O(364mg)。将反应在0℃下搅拌1小时。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得356mg(34.4％)黄色油状G-4。MS(ES)m/z：787(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-4(160mg，0.21mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(320mg)的混合物中加入BCl3/DCM(1M的DCM溶液，3.2mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入5mL甲醇来猝灭反应。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得50mg(59％)白色固体状化合物4。(300MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.21(m,3H),7.03(s,1H),6.59(d,J＝11.4Hz,1H),4.51(d,J＝9.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.58(d,J＝5.1Hz,2H),3.42(t,J＝9.3Hz,1H),2.01-1.99(m,1H),1.54(q,J＝12.6Hz,1H)；MS(ES)m/z:427(M+Na+)。
实例5
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲氧基苯基)甲酮(化合物5)
0℃下向化合物2(29mg，0.07mmol)的吡啶(1mL)溶液混合物中加入BzCl(98mg，0.70mmol)，使反应在室温下搅拌过夜，加入水并且将混合物用EtOAc萃取三次。用1NHCl、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得50mg(86％)白色固体状F-5。
向F-5(50mg，0.06mmol)的1,4-二烷(2mL)溶液混合物中加入SeO2(13.5mg，0.12mmol)，使反应在100℃下搅拌3h，浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得25.4mg(50％)黄色油状G-5。
向G-5(25.4mg，0.03mmol)的MeOH(2mL)溶液混合物中加入MeONa(2.5mg)，使反应在室温下搅拌3h。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得7.5mg(58.1％)白色固体状化合物5。(300MHz,CD3OD)δ7.89(t,J＝8.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.51(s,1H),7.48-7.35(m,2H),6.58(s,1H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.74(s,1H)3.71-3.63(m,2H),3.54(d,J＝4.8Hz,2H),3.40(t,J＝9.3Hz,1H),2.01-1.91(m,1H),1.48(q,J＝11.4Hz,1H)；MS(ES)m/z:431(M+H+)。
实例6
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)-4-羟基-2-甲基苯基)甲酮(化合物6)
向G-1(600mg，0.79mmol，1.00当量)的二烷(100mL)溶液混合物中加入SeO2(177mg，1.60mmol，2.02当量)。将反应在100℃下搅拌3小时。滤出固体。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得550mg(81％)黄色油状H-1。MS(ES)m/z:793(M+H2O)+。
在氮气惰性气氛下，在-78℃下向H-1(300mg，0.35mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)的溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(600mg)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，6mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入5mL甲醇来猝灭反应。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得50mg(34％)白色固体状化合物6。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.95(t,J＝7.8Hz,2H),7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.51-7.43(m,2H),6.82(s,1H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.57(d,J＝4.8Hz,2H),3.44(t,J＝9.2Hz,1H),2.38(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.53(q,J＝12.6Hz,1H)；MS(ES)m/z:415(M+H+)。
实例7
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物7)
室温下向D-2(4g，8.78mmol，1.00当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中，分若干批加入PCC(3g，13.92mmol，1.58当量)。在室温下将反应搅拌12h。加入H2O，并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得3g(75％)浅黄色固体状E-7。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向PPh3CH3Br(5.36g，15.06mmol，2.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6mL，2.00当量)，使混合物在0℃下搅拌30分钟。之后，在-78℃下滴加E-7(3.4g，7.50mmol，1.00当量)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得2.8g(83％)白色固体状F-7。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向F-7(300mg，0.66mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.29mL，1.10当量)。使混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，-78℃下向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(287mg，0.66mmol，1.00当量)的THF(2mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1.5小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得700mg(粗制)黄色油状G-7。MS(ES)m/z：827(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-7(660mg，0.82mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(104.7mg，0.90mmol，1.10当量)的混合物中滴加TMSOTf(200.5mg，0.90mmol，1.10当量)。将反应在78℃下搅拌1小时。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得70mg(11％)黄色油状H-7。MS(ES)m/z：811(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向H-7(160mg，0.20mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(320mg，2.16mmol，10.64当量)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，3.2mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入2mL甲醇。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得5.2mg(6％)白色固体状化合物7。1H-NMR(400MHz,CD3CN)δ7.83(t,J＝5.2Hz,1H),7.69(t,J＝5.6Hz,1H),7.32-7.34(m,2H),7.15(s,1H),6.98(s,1H),6.58(s,1H),5.81(s,1H),5.25(s,2H),4.37(d,J＝9.6Hz,1H),3.68-3.64(m,5H),3.54(d,J＝5.2Hz,2H),3.35(t,J＝9.2Hz,2H),1.52(q,J＝12.0Hz,1H)；MS(ES)m/z:451(M+Na+).
实例8
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙烯基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物8)
在氮气惰性气氛下，-78℃下向PPh3CH3Br(6g，16.85mmol，2.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6.7mL，2.00当量)，使混合物在0℃下搅拌30分钟。之后，-78℃下滴加E-8(3g，6.86mmol，1.00当量)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得2.8g(94％)白色固体状F-8。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向F-8(300mg，0.69mmol，1.10当量)的THF(5mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.28mL，1.10当量)。使混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，-78℃下向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(271mg，0.63mmol，1.00当量)的THF(2mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1.5小时。加入NH4Cl/H2O并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得240mg(49％)黄色油状G-8。MS(ES)m/z：813(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-8(240mg，0.30mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(38.8mg，0.33mmol，1.10当量)的混合物中滴加TMSOTf(74.3mg，1.10当量)。使反应在78℃下搅拌1h。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得70mg(30％)黄色油状H-8。MS(ES)m/z：795(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向H-8(70mg，0.09mmol，1.00当量)的二氯甲烷(5mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(140mg，0.94mmol，10.43当量)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，1.4mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入2mL甲醇。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得20mg(53％)白色固体状化合物8。H-NMR(300MHz,CD3CN)δ7.84(t,J＝5.2Hz,1H),7.66(t,J＝5.6Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.13(s,1H),6.88(s,1H),6.77(s,1H),5.86(s,1H),5.18(s,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),3.70-3.65(m,5H),3.53(q,J＝4.0Hz,2H),3.34(t,J＝9.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.50(q,J＝12.6Hz,1H)。MS(ES)m/z:435(M+Na+)
实例9
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物9)
在氮气惰性气氛下，向三甲基碘化亚砜(1.95g，8.86mmol)的DMSO(20mL)溶液混合物中加入(叔丁氧基)钾(1M的THF溶液，8.9mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，室温下加入F-7(800mg，1.77mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。在室温下将反应搅拌48h。加入H2O，并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得480mg(58％)白色固体状G-9。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-9(331mg，0.71mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.29mL，1.10当量)。使混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(287mg，0.66mmol，1当量)的THF(2mL)溶液。使反应在-78℃下搅拌1.5h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得300mg(粗制)黄色油状H-9。MS(ES)m/z：841(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向H-9(300mg，0.37mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(63.8mg，0.55mmol，1.50当量)的混合物中滴加TMSOTf(122mg，1.50当量)。将反应在78℃下搅拌1小时。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得200mg(68％)黄色油状I-9。MS(ES)m/z：825(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向I-9(200mg，0.25mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(400mg，2.70mmol，10.83当量)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，4.0mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入2mL甲醇。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得39mg(35％)粉红色固体状化合物9。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.25-7.15(m,2H),6.81(s,1H),6.48(s,1H),4.50(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.62-3.61(m,2H),3.49(t,J＝9.2Hz,1H),2.04(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),1.57(q,J＝12.4Hz,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,2H)。MS(ES)m/z：465(M+Na+)。
实例10
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)环丙基)-2-羟基-4-甲基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物10)
在氮气惰性气氛下，向三甲基碘化亚砜(2.55g，11.59mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入(叔丁氧基)钾(1M的THF溶液，12mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，室温下加入F-8(1.0g，2.30mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。在室温下将反应搅拌48h。加入H2O，并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得660mg(64％)黄色油状G-10。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-10(200mg，0.45mmol，1.10当量)的THF(5mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.179mL，1.10当量)。使混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，-78℃下向其中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(192.9mg，0.45mmol，1.00当量)的THF(2mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1.5小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，获得360mg(粗制)黄色油状H-10。MS(ES)m/z：825(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，0℃下向H-10(360mg，0.45mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(155.4mg，1.34mmol，3.00当量)的混合物中滴加BF3.Et2O(190.2mg，1.34mmol，3.00当量)。将反应在0℃下搅拌1小时。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得80mg(两步22.7％)黄色油状I-10。MS(ES)m/z：809(M+Na+)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向I-10(80mg，0.10mmol，1.00当量)的二氯甲烷(5mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(160mg，1.08mmol，10.83当量)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，1.6mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入2mL甲醇。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得23mg(52％)粉红色固体状化合物10。H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.407(s,1H),7.26-7.16(m,2H),6.70(d,J＝5.1Hz,2H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.50(t,J＝9.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.05(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),1.59(q,J＝11.4Hz,1H),1.46-1.42(m,4H)。MS(ES)m/z：449(M+Na+)。
实例11
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物11)
在氮气惰性气氛下，A-11(6g，27.91mmol)、B(CH2CH3)3(4.1g，41.86mmol)和Cs2CO3(27.3g，83.72mmol)的THF(100mL)溶液用(dppf)PdCl2(2.3g，2.79mmol)处理。使反应在68℃下搅拌3h。加入水并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:10乙酸乙酯/石油醚)，获得3.0g(65％)黄色油状B-11。
0℃下向B-11(3.0g，18.27mmol)的MeOH(40mL)溶液混合物中加入溴化吡啶过溴化物(6.0g，18.94mmol)。使反应在室温下搅拌8h。加入水并且将混合物用EtOAc萃取三次。用1N HCl、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:10乙酸乙酯/石油醚)，获得2.3g(52％)黄色油状C-11。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向1-苯并噻吩(1.52g，11.33mmol)的THF(20mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(5mL，2.5N)，使混合物在-78℃下搅拌30分钟。之后，加入C-11(2.3g，9.54mmol)的THF(3mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析，获得3.7g(粗制)黄色油状D-11。
0℃下向D-11(3.7g，粗制)的二氯甲烷(40mL)溶液与Et3SiH(2.2g，19.18mmol)的混合物中加入三氟乙酸(2.3g，19.91mmol)。使反应在0℃下搅拌3h。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:20乙酸乙酯/石油醚)，获得2.1g(62％)白色固体状E-11。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向E-11(1.7g，4.71mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液混合物中加入BBr3(3.5g，14.13mmol)。使反应在室温下搅2h。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:20乙酸乙酯/石油醚)，获得1.3g(84％)黄色油状F-11。
向F-11(1.3g，3.74mmol)的CH3CN(20mL)溶液与K2CO3(1.6g，11.21mmol)的混合物中加入BnBr(960mg，5.61mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:20乙酸乙酯/石油醚)，获得1.3g(78％)黄色油状G-11。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-11(300mg，0.69mmol)的THF(5mL)溶液混合物中加入n-BuLi(0.25mL，2.5N)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向其中加入(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(250mg，0.58mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，获得490mg(粗制)黄色固体状H-11。
0℃下向I-11(490mg，粗制)的DCM/CH3CN(5/5mL)溶液与Et3SiH(142mg，1.22mmol)的混合物中滴加BF3.Et2O(133mg，0.93mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:5乙酸乙酯/石油醚)，获得81mg(15％)黄色油状J-11。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向J-11(81mg，0.10mmol)的DCM(5mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(200mg)的混合物中滴加BCl3(2mL 1M/L的DCM)。将反应在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入3mL甲醇来猝灭反应。将混合物真空浓缩。粗产物以以下条件，经由制备HPLC纯化(1#-Waters2767-1)：柱，SunFirePrep C18，5um，19*100mm；移动相：0.05％TFA的水和CH3CN(30％CH3CN至至多48％，15分钟，至至多100％，1分钟，降至30％，1分钟)；检测器，UV 254nm。这获得10mg(23％)白色固体状化合物11。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),6.81(s,1H),6.62(s,1H),4.39(d,J＝9.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.66-3.57(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.37(t,J＝9.3Hz,1H),2.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.92(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),1.44(q,J＝11.7Hz,1H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ES)m/z:437(M+Na+)。
实例12
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物12)
在氮气惰性气氛下，-78℃下向A-11(16g，74.40mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液混合物中加入BBr3(22mL，4M的DCM)。将反应在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:5乙酸酯/石油醚)，获得6.6g(44％)黄色油状B-12。
向B-12(6.6g，32.83mmol)的CH3CN(65mL)溶液与K2CO3(13.7g，98.84mmol)的混合物中，加入BnBr(6.8g，39.58mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。浓缩并且在硅胶上层析(1:10乙酸乙酯/石油醚)，获得8.7g(91％)黄色固体状C-12。
在氮气惰性气氛下，C-12(8.4g，28.85mmol)、环丙基硼酸(3g，34.93mmol)和K2CO3(12g，86.82mmol)的甲苯/H2O(90mL/9mL)溶液用Pd(PPh3)4(3.4g，2.90mmol)处理。使反应在80℃下搅拌4h。加入水并且将混合物用EtOAc萃取三次。浓缩并且在硅胶上层析(1:10乙酸乙酯/石油醚)，获得4.0g(55％)黄色油状D-12。
向D-12(1.5g，5.95mmol)的MeOH(15mL)溶液混合物中加入溴化吡啶过溴化物(2.0g，6.25mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用1N HCl、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:10乙酸酯/石油醚)，获得1.4g(71％)白色固体状E-12。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向1-苯并噻吩(490mg，3.65mmol)的THF(10mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(1.5mL，2.5N)，使混合物在-78℃下搅拌30分钟。之后，将E-12(1g，3.02mmol)加入到所述溶液中。使所得溶液在-78℃下搅拌2h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:5乙酸乙酯/石油醚)，获得1.1g(78％)黄色油状F-12。
0℃搅拌下，向F-12(1.1g，2.36mmol)的DCM(15mL)溶液混合物中滴加Et3SiH(640mg，5.50mmol)和三氟乙酸(650mg，5.70mmol)。使反应在0℃下搅拌2h。加入NaHCO3/H2O并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:20乙酸乙酯/石油醚)，获得930mg(88％)黄色固体状G-12。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-12(320mg，0.71mmol)的THF(5mL)溶液混合物中加入n-BuLi(0.26mL，2.5N)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，-78℃下向其中加入(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(260mg，0.60mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，获得520mg(粗制)黄色固体状H-12。
0℃下向H-12(520mg，粗制)的DCM/CH3CN(5/5mL)溶液与Et3SiH(150mg，1.29mmol)的混合物中滴加BF3.Et2O(140mg，1.00mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时。加入NaHCO3/H2O，并且将混合物用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(1:5乙酸乙酯/石油醚)，获得120mg(26％)黄色油状I-12。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向I-12(120mg，0.15mmol)的DCM(5mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(240mg)的混合物中滴加BCl3(2.5mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入3mL甲醇来猝灭反应。将混合物真空浓缩。粗产物以以下条件，经由制备HPLC纯化(1#-Waters 2767-1)：柱，SunFirePrep C18，5um，19*100mm；移动相：0.05％TFA的水和CH3CN(30％CH3CN至至多48％，15分钟，至至多100％，1分钟，降至30％，1分钟)；检测器，UV 254nm。这获得10mg(15％)白色固体状化合物12。1HNMR(300MHz,CD3OD).δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),6.84(s,1H),6.40(s,1H),4.38(d,J＝9.3Hz,1H),4.23(d,J＝3.0Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.48(d,J＝5.4Hz,2H),3.35(t,J＝9.3Hz,1H),1.90-1.89(m,1H),1.80-1.78(m,1H),1.43(q,J＝12.6Hz,1H),0.78-0.73(m,2H),0.50-0.44(m,2H)；MS(ES)m/z:449(M+Na+)。
实例13
2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃2-基)-5-羟基苄腈(化合物13)
向B-2(4g，13.02mmol)的乙腈(100mL)溶液与碳酸钾(5.4g，39.07mmol)的混合物中加入3-溴丙-1-烯(2.4g，19.84mmol)。使混合物在室温下搅拌过夜。滤出固体，浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得3.6g(80％)浅黄色固体状C-13。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向1-苯并噻吩(600mg，4.47mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.8mL)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。之后，在-78℃下滴加C-13(1.3g，3.74mmol)的THF(3mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(3:1PE/EtOAc)，获得1.6g(89％)黄色油状D-13。
0℃下用三氟乙酸(760mg，6.72mmol)处理D-13(1.6g，3.32mmol)的二氯甲烷(20mL)与Et3SiH(1.2g，10.32mmol)的溶液。在室温下将反应搅拌2h。加入水，将混合物用DCM萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得1.2g(78％)黄色油状E-13。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向E-13(829mg，1.78mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.7mL，1.10当量)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。-78℃向所述混合物中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(700mg，1.62mmol，1.00当量)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(3:1PE/EtOAc)，获得700mg(53％)黄色油状F-13。
0℃下用BF3.Et2O(242mg，1.70mmol)处理F-13(700mg，0.85mmol)的二氯甲烷(10mL)与Et3SiH(297mg，2.55mmol)的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得500mg(73％)黄色油状G-13。
在氮气惰性气氛下，向G-13(500mg，0.62mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液混合物中加入ZnCl2(212mg，1.56mmol)，使混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入Pd(PPh3)4(180mg，0.16mmol)，使混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入n-Bu3SnH(728mg，2.49mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用1％HCl洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EtOAc)，获得350mg(74％)黄色油状H-13。
用三氟甲烷磺酸酐(222mg，0.79mmol)处理H-13(300mg，0.39mmol)的二氯甲烷(15mL)与吡啶(93mg，1.18mmol)的溶液。使混合物在室温下搅拌1h。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得250mg(71％)黄色油状I-13。
用Pd(PPh3)4(516mg，0.45mmol)处理I-13(200mg，0.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)与Zn(CN)2(260mg，2.24mmol)的溶液。将反应在80℃下搅拌2小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1,PE/EtOAc)，获得150mg(87％)黄色油状J-13。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向J-13(150mg，0.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液混合物中加入BBr3(3mL，20.00当量)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇。浓缩并且在C18上柱层析(1:2MeCN/H2O)，获得29.8mg(37％)白色固体状化合物13。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.24-7.32(m,2H),7.13(s,1H),7.08(s,1H),4.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.38(t,J＝12.6Hz,2H),3.77-3.68(m,2H),3.60(d,J＝3.6Hz,2H),3.38-3.33(m,1H),2.03(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),1.56(q,J＝9.3Hz,1H)。MS(ES)m/z:434(M+Na+)
实例14
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
向A-14(4.0g，36.4mmol)的丙酮(50mL)溶液与K2CO4(7.7g，56mmol)的混合物中，加入BnBr(4.75g，28mmol)。使反应在80℃下搅拌2h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得6g(83％)白色固体状B-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.23(m,5H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.60(dd.J＝8.4,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.04(s,2H)。
-78℃下向B-14(300mg，1.5mmol)的DCM溶液与2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-醇(288mg，1.5mmol)的混合物中加入BF3.Et2O(106mg，0.75mmol)，使反应在-78℃下搅拌3h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得320mg(59％)白色固体状C-14。
0℃下向C-14(1.9g，5.07mmol)的甲醇(20mL)溶液混合物中加入氢溴化吡啶过溴化物(1.6g，5.02mmol)。使反应在0℃下搅拌3h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(4:1PE/EtOAc)，获得2.0g(87％)白色固体状D-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.21(m,11H),6.46(s,1H),5.07(s,2H),1.80(s,6H)。
向D-14(1.2g，2.65mmol)的DMF(10mL)溶液与碳酸钾(1.1g，7.96mmol)的混合物中加入碘甲烷(1.13g，7.96mmol)。在室温下将反应搅拌3h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得1.1g(89％)白色固体状E-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.18(m,10H),6.91(s,1H),6.47(s,1H),5.14(s,2H),3.44(s,3H),1.78(s,6H)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向E-14(340mg，0.73mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入n-BnLi(2.5M的己烷溶液，0.35mL)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。-78℃下向所述混合物中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(346mg，0.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得450mg(75％)黄色油状F-14。
0℃下向F-14(450mg，0.60mmol)的二氯甲烷(5mL)和CH3CN(5mL)溶液与Et3SiH(124mg，1.07mmol)的混合物中加入BF3.OEt2(152mg，1.07mmol)。将反应在0℃下搅拌3小时。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得150mg(34％)黄色油状G-14。
-78℃和惰性气氛下，向G-14(210mg，0.26mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(420)的二氯甲烷(5mL)溶液混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，4.2mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇。浓缩并且在C18上柱层析(1:2MeCN/H2O)，获得26.3mg(23％)白色固体状化合物14。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.01(s,1H),6.43(s,1H),4.34(d.J＝9.9,1H),3.70-3.64(m,2H),3.54(t,J＝3.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.36(t,J＝9.3Hz,1H),2.49(s,1H),1.57(s,6H),1.51(q,J＝12.6Hz,1H)。MS(ES)m/z:467(M+Na+)。
实例15
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)丙-2-基)-2-羟基-4-甲基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物15)
室温下向D-1(560mg，1.23mmol)和碳酸钾(256.5mg，1.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液混合物中加入3-溴丙-1-烯(223mg，1.86mmol)。在室温下将反应搅拌5h。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得550mg黄色油状E-15。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向E-15(550mg，1.11mmol，1.20当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入n-BnLi(2.5M的己烷溶液，0.4mL)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。-78℃下向所述混合物中滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(412mg，0.95mmol，1.00当量)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得600mg(75％)黄色油状F-15。
0℃下向F-15(600mg，0.71mmol，1.0当量)的二氯甲烷(5mL)和CH3CN(5mL)溶液与Et3SiH(324mg，2.79mmol，3.00当量)的混合物中加入BF3.OEt2(216mg，1.52mmol，2.00当量)。将反应在0℃下搅拌3小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得280mg(49％)黄色油状G-15。
向G-15(280mg，0.34mmol，1.00当量)的四氢呋喃(5mL)溶液混合物中加入ZnCl2(116mg，0.85mmol，2.50当量)，将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，加入Pd(PPh3)4(98mg，0.25当量)，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入Bu3SnH(393mg，1.36mmol，4.00当量)，使反应在室温下搅拌1h。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用1％HCl洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得250mg(94％)黄色油状H-15。
0℃下向H-15(250mg，0.32mmol，1.00当量)的二氯甲烷(3mL)溶液与吡啶(50mg，0.63mmol，2.00当量)的混合物中加入Tf2O(134mg，0.47mmol，1.50当量)，使反应在室温下搅拌3h，加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得200mg(68％)黄色油状I-16。
在氮气惰性气氛下，向I-16(150mg，0.16mmol，1.00当量)、MeB(OH)2(15mg，0.25mmol，1.50当量)和碳酸钾(45mg，0.33mmol，2.00当量)的二烷(2mL)和水(0.5mL)的溶液混合物中，加入Pd(dppf)Cl2(12mg，0.02mmol，0.10当量)，使反应在100℃下搅拌4h，加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得120mg(70.5％)黄色油状J-15。
-78℃和惰性气氛下，向J-15(120mg，0.15mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(240mg)的二氯甲烷(5mL)溶液混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，2.4mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇。浓缩并且在C18上柱层析(1:2MeCN/H2O)，获得11.9mg(18％)白色固体状化合物15。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.00(s,1H),6.59(s,1H),4.54(d,J＝9.6Hz),3.80-3.68(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.56(t,J＝9.3Hz),2.06(m,1H),1.95(s,3H),1.80(s,6H),1.58(q,J＝11.0Hz,1H)。MS(ES)m/z:451(M+Na+)。
实例16
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物16)
-78℃下向A-16(2g，9.80mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液混合物中加入BBr3(4M的DCM，2mL)。在室温下将反应搅拌5h。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EtOAc)，获得1.6g(86％)白色固体状B-16。
向B-16(1.6g，8.42mmol)的甲醇(30mL)溶液混合物中加入氢溴化吡啶过溴化物(2.7g，8.47mmol)。使反应在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(3:1己烷/EtOAc)，获得1.2g(53％)白色固体状C-16。
向C-16(800mg，2.97mmol)的MeCN(30mL)溶液与碳酸钾(1.23g，8.90mmol)的溶液中加入BnBr(763mg，4.46mmol)。将反应在85℃下搅拌2小时。滤出固体。浓缩并且在硅胶上层析(5:1己烷/EtOAc)，获得1g(94％)白色固体状D-16。
-78℃下向1-苯并噻吩(410mg，3.06mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液混合物中滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.23mL)。使混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下滴加D-16(1g，2.78mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(3:1PE/EtOAc)，获得1.2g(87％)黄色油状E-16。
向E-16(1.2g，2.43mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液与Et3SiH(847mg，7.28mmol)的混合物中加入CF3COOH(555mg，4.87mmol)。使混合物在室温下搅拌2h。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得1.0g(86％)白色固体状F-16。
-78℃下向F-16(238mg，0.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液混合物中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.2mL)。使混合物在-78℃下搅拌20分钟。之后，在-78℃下滴加(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)-甲基]-5-亚甲基烷-2-酮(222mg，0.50mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(3:1PE/EtOAc)，获得270mg(64％)黄色油状G-16。
0℃下用BF3.Et2O(68.4mg，0.48mmol)处理G-16(200mg，0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)与Et3SiH(55.9mg，0.48mmol)的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得140mg(71％)黄色油状H-16。
-78℃下向H-16(100mg，0.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(100mg，0.67mmol)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.2mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇。浓缩并且在C18上柱层析(1:1MeCN/H2O)，获得20mg(35％)白色固体状化合物16。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,2H),7.32-7.21(m,2H),7.15(s,1H),6.98(s,1H),4.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.38(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.58(d,J＝4.8Hz,2H),3.38(t,J＝9.0Hz,1H),2.04-2.00(m,1H),1.53(q,J＝12.6Hz,1H)。MS(ES)m/z:477(M+Na+)。
实例17
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基l-甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物17)
向I-13(270mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(93mg，0.60mmol)、碳酸钾(126mg，0.91mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)。将反应在80℃下搅拌3小时。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。用H2O、盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EtOAc)，获得220mg(94％)黄色油状A-17。
-78℃下向A-17(120mg，0.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(240mg，1.62mmol)的混合物中加入BCl3(2.4mL，2.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入甲醇。浓缩并且在C18上柱层析(1:2MeCN/H2O)，获得11mg(18％)白色固体状化合物17。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.15(m,3H),7.02(s,1H),6.97-6.84(m,3H),5.59(dd,J＝17.4,1.2Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(s,1H),3.71-3.63(m,2H),3.57-3.55(m,2H),3.42(t,J＝9.3Hz,1H),1.98(dd,J＝12.6,3.6Hz,1H),1.51(q,J＝12.6Hz,1H)。MS(ES)m/z:435(M+Na+)。
实例18
苯并[b]噻吩-2-基(5-((2S,3R,4S,6S)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-2,4-二羟基苯基)甲酮(化合物18)
向G-2(613mg，0.79mmol，1.00当量)的二烷(100mL)溶液混合物中加入SeO2(177mg，1.60mmol，2.02当量)。将反应在100℃下搅拌3小时。滤出固体。浓缩并且在硅胶上层析(5:1，PE/EA)，获得505.5mg(81％)黄色油状A-18。MS(ES)m/z：793(M+H2O)+。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向A-18(300mg，0.38mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(600mg)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，6mL)。将反应在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入5mL甲醇来猝灭反应。浓缩并且在C18上层析(10％-50％CH3CN/H2O)，获得61.6mg(39％)白色固体状化合物18。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.11(s,2H),8.01(t,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.47(m,2H),6.46(s,1H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),3.59(d,J＝4.8Hz,2H),3.48(t,J＝9.2Hz,1H),2.06-2.01(m,1H),1.51(q,J＝11.2Hz,1H)。MS(ES)m/z:417(M+H+)。
实例19
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物19)
-78℃和氩气下，向5-氟-苯并[b]噻吩(697mg，4.58mmol)的3.5ml无水THF溶液中，加入n-BuLi(2.86ml，1.6M的己烷溶液)，并且将所得混合物在该温度下搅拌1h，然后在5分钟内滴加4-(苄氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛(1.4g，4.58mmol)的2.5ml THF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，在-30℃冷冻室中保存过夜。然后用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％)，获得1.99g(95％)白色固体状19-A。1H NMR(CDCl3)δ7.78(s,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),7.46-7.51(2H),7.40(m,2H),7.31-7.36(2H),7.06(td,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.77(s,1H),6.17(d,J＝4.0Hz,1H),5.16(s,2H),2.40(d,J＝4.0Hz,1H),2.27(s,3H)。MS(ES)480.0(M+Na+)。
向250ml圆底烧瓶中加入19-A(1.99g，4.35mmol)和40ml DCM。使混合物脱气并且置于氩气下。0℃下向所述混合物中加入三乙基硅烷(1.74ml，10.90mmol)，然后滴加BF3.Et2O(0.82ml，6.53mmol)。将反应混合物保持在0℃下搅拌1h。加入饱和的NaHCO3水溶液，并且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，获得无色的油，其经由硅胶上快速柱层析纯化(80gCombiflash柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得1.82g(94.7％)白色固体状19-B。1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd,J＝8.59,4.55Hz,1H),7.46-7.51(2H),7.37-7.43(3H),7.33(m,1H),7.29(dd,J＝9.60,2.53Hz,1H),7.00(td,J＝8.59,2.53Hz,1H),6.83(s,1H),6.79(s,1H),5.14(s,2H),4.10(s,2H),2.24(s,3H)。MS(ES)463.1(M+Na+)。
将化合物19-B(417mg，0.95mmol)溶于3ml无水THF中，在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。使溶液脱气并且置于氩气下。向上述溶液中加入n-BuLi(0.59ml，1.6M的己烷溶液)，将混合物在-78℃下搅拌1h。滴加内酯(408.6mg，0.95mmol)的2ml无水THF溶液，并且将所得混合物在该温度下搅拌4h，用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂，并且将残余物真空干燥2h，然后溶于15ml无水DCM中，冷却至-78℃，脱气并且用氩气再填充。向所述溶液中加入0.64ml三乙基硅烷(3.97mmol)，并且将混合物搅拌3分钟，然后加入0.24ml BF3.Et2O，并且将混合物在-78℃下搅拌5分钟，升至0℃(冰浴)，并且在0℃下搅拌2h。其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>15％)，获得350mg(两步47.6％)无色凝胶状(真空干燥后白色泡沫)19-C。1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd,J＝8.59,4.55Hz,1H),7.36-7.41(2H),7.23-7.35(14H),7.10-7.21(4H),6.96(m,2H),6.93(dd,J＝9.09,2.53Hz,1H),6.75(s,2H),5.01(s,2H),4.78(br,1H),4.68(q,J＝11.62Hz,2H),4.58(d,J＝10.61Hz,1H),4.54(s,2H),4.07-4.21(3H),3.71-3.81(m,3H),3.61(dd,J＝10.11,5.05Hz,1H),3.46(dd,J＝10.11,5.56Hz,1H),2.30(m,1H),2.25(s,3H),1.59(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)801.15(M+Na+)。
-78℃和氩气下，向19-C(131mg，0.17mmol)和五甲基苯(249mg，1.7mmol)的DCM(5ml)溶液混合物中加入BCl3(1ml，1M的DCM溶液)。将所得褐色混合物在该温度下搅拌1.5h，用MeOH(1ml)猝灭。搅拌10分钟后，减压移除挥发性物质，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>100％，然后5％MeOH/EtOAc)，获得58.1mg(82％)白色固体状19。1H NMR(CDCl3)δ7.67(s,1H),7.56(dd,J＝9.09,5.05Hz,1H),7.21(dd,J＝9.60,2.53Hz,1H),7.01(s,1H),6.94(td,J＝9.60,2.53Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(s,1H),4.22(d,J＝9.60Hz,1H),4.04(s,2H),3.43-3.71(m,6H),3.33(d,J＝3.03Hz,1H),2.80(br,1H),2.17(s,3H),1.89(dd,J＝12.13,4.55Hz,1H),1.58(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)441.0(M+Na+)。
实例20
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物20)
-78℃和氩气下，向5-氯-苯并[b]噻吩(702mg，4.16mmol)的3.5ml无水THF溶液中加入n-BuLi(2.6ml，1.6M的己烷溶液)，并且将所得混合物在该温度下搅拌1h，然后在5分钟内滴加4-(苄氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛(1.27g，4.16mmol)的2.5ml THF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-30℃冷冻室中保存过夜。然后用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(80g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％)，获得1.77g(89.7％)白色固体状20-A。1H NMR(CDCl3)δ7.75(s,1H),7.65(d,J＝8.59Hz,1H),7.61(d,J＝2.02Hz,1H),7.45-7.51(2H),7.36-7.43(2H),7.32(m,1H),7.24(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),6.95(s,1H),6.73(s,1H),6.11(d,J＝3.54Hz,1H),5.13(s,2H),2.60(d,J＝4.04Hz,1H),2.23(s,3H)。MS(ES)495.0(M+Na+)。
向250ml圆底烧瓶中加入20-A(1.77g，3.74mmol)，并且加入40mlDCM。使混合物脱气并且置于氩气下。0℃下向所述混合物中加入三乙基硅烷(1.49ml，9.34mmol)，然后滴加BF3.Et2O(0.71ml，5.60mmol)。将反应混合物保持在0℃下搅拌1h。加入饱和的NaHCO3水溶液，并且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，获得无色的油，其经由硅胶上快速柱层析纯化(80gCombiflash柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得1.56g(91.2％)白色固体状20-B。1H NMR(CDCl3)δ7.63(d,J＝8.59Hz,1H),7.60(d,J＝2.02Hz,1H),7.46-7.52(2H),7.37-7.43(3H),7.33(t,J＝7.07Hz,1H),7.21(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),5.14(s,2H),4.10(s,2H),2.24(s,3H)。MS(ES)480.90(M+Na+)。
将化合物20-B(363.5mg，0.79mmol)溶于3ml无水THF中，在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。使溶液脱气并且置于氩气下。向上述溶液中加入n-BuLi(0.50ml，1.6M的己烷溶液)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。滴加内酯(343.4mg，0.79mmol)的2ml无水THF溶液，并且将所得混合物在该温度下搅拌4h，用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂，并且将残余物真空干燥2h，然后溶于8ml无水ACN中，冷却至0℃，脱气并且用氩气再填充。向所述溶液中加入0.38ml三乙基硅烷(2.38mmol)，并且将混合物搅拌3分钟，然后加入0.14mlBF3.Et2O，并且将混合物在0℃下搅拌2h。其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>15％)，获得361.6mg(两步57.3％)白色泡沫状20-C。1H NMR(CDCl3)δ7.51(d,J＝8.59Hz,1H),7.36-7.43(3H),7.22-7.35(14H),7.11-7.20(4H),6.93-6.99(2H),6.75(s,1H),6.73(s,1H),5.01(s,2H),4.78(br,1H),4.68(q,J＝11.62Hz,2H),4.58(d,J＝11.12Hz,1H),4.54(s,2H),4.06-4.21(3H),3.75(m,2H),3.68(br,1H),3.61(dd,J＝10.11,5.05Hz,1H),3.46(dd,J＝9.60,5.05Hz,1H),2.29(m,1H),2.25(s,3H),1.59(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)817.3(M+Na+)。
向50ml圆底烧瓶中加入20-C(362mg，0.46mmol)和五甲基苯(674mg，4.5mmol)。向其中加入5ml DCM，并且将混合物冷却至-78℃。氩气下将BCl3(2.7ml，1M的DCM溶液)加入到上述混合物中，并且将所得褐色混合物在-78℃下搅拌1h，用1ml MeOH猝灭。减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷；0>>>100％)，获得168mg(85％)浅橙色固体状20。1H NMR(CD3OD)δ7.69(d,J＝8.59Hz,1H),7.62(d,J＝1.52Hz,1H),7.23(s,1H),7.19(dd,J＝8.08,1.52Hz,1H),6.89(s,1H),6.67(s,1H),4.49(d,J＝9.60Hz,1H),4.15(s,2H),3.64-3.75(m,2H),3.58(d,J＝4.04Hz,2H),3.45(t,J＝9.09Hz,1H),2.20(s,3H),1.97-2.04(m,1H),1.53(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)457.1(M+Na+)。
实例21
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物21)
-78℃和氩气下，向1-苄氧基-4-溴-2-氟-3-甲氧基苯(2g，6.43mmol)的20ml无水THF溶液中加入n-BuLi(3.09ml，2.5M的己烷溶液)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌40分钟。向其中加入1.5ml无水DMF，并且使所得混合物在30分钟内升至室温，在室温下搅拌2h。其用1NHCl猝灭，用EtOAc萃取三次，在Na2SO4上干燥，过滤并且减压移除溶剂。粗制残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(150g柱，EtOAc/庚烷；0>>>10％)，获得349.3mg(20.9％)白色固体状21-A。1H NMR(CDCl3)δ10.23(s,1H),7.56(d,J＝8.59,2.02Hz,1H),7.32-7.46(5H),6.79(dd,J＝8.59,7.07Hz,1H),5.19(s,2H),4.10(d,J＝3.03Hz,3H)。MS(ES)289.2(M+Na+)。
向21-A(352mg，1.35mmol)的MeOH(10ml)溶液混合物中加入溴化吡啶过溴化物(721mg，2.03mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。减压移除有机溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g，EtOAc/庚烷；0>>>5％)，获得420mg(91.6％)灰白色固体状21-B。1H NMR(CDCl3)δ10.20(s,1H),7.80(d,J＝2.53Hz,1H),7.47-7.52(2H),7.32-7.41(3H),5.27(s,2H),4.06(d,J＝2.53Hz,3H)。MS(ES)352.9(M+2+Na+)。
-78℃下向苯并[b]噻吩(177.1mg，1.32mmol)的THF(4ml)溶液中加入n-BuLi(0.53ml)，并且并且将混合物在-78℃下保持60分钟。将化合物21-B(447.5mg，1.32mmol)的THF(4ml)溶液加入到上述混合物中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并且缓慢升至室温。加入HCl(1N，50ml)，并且减压移除THF，并且将内容物用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且将溶液通入到SiO2床中。将EtOAc蒸发至干，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g，EtOAc/庚烷：0>>>15％)，获得200mg(32％)白色固体状21-C。1H NMR(CDCl3)δ7.79(dd,J＝7.58,1.01Hz,1H),7.07(dd,J＝6.57,1.52Hz,1H),7.50-7.54(2H),7.47(d,J＝2.53Hz,1H),7.34-7.42(3H),7.32(dd,J＝7.07,1.52Hz,1H),7.29(dd,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.09(s,1H),6.20(d,J＝6.06Hz,1H),5.13(s,2H),3.79(d,J＝2.02Hz,3H),3.04(d,J＝6.06Hz,1H)。MS(ES)457(MH+-18)。
氩气氛和0℃下将BF3.OEt2(0.35ml，2.8mmol)加入到solution of21-C(870mg，1.84mmol)和Et3SiH(0.73ml，4.6mmol)的DCM(45ml)溶液中，并且混合物变成深色，并且在该温度下搅拌30分钟。反应混合物的TLC分析显示，原料21-C被完全消耗。使反应混合物再保持搅拌15分钟(共45分钟)。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发以获得褐色的油，其经由硅胶上快速柱层析纯化(40gCombiflash柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得789.5mg(93.9％)浅黄色油状21-D。1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd,J＝7.07,1.01Hz,1H),7.67(dd,J＝7.07,1.01Hz,1H),7.50-7.54(2H),7.30-7.41(3H),7.28(dd,J＝5.56,1.52Hz,1H),7.25(dd,J＝7.07,1.52Hz,1H),7.19(d,J＝2.02Hz,1H),7.00(s,1H),5.11(s,2H),4.15(s,2H),3.88(d,J＝2.02Hz,3H)。
将化合物21-D(315.8mg，0.69mmol)溶于3ml无水THF中，在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。使溶液脱气并且置于氩气下。向上述溶液中滴加n-BuLi(0.43ml，1.6M的己烷溶液)，并且将混合物在-78℃和氩气下下搅拌。1h后，加入内酯(299mg，0.69mmol)的3ml无水THF溶液，并且将所得混合物在该温度下搅拌2h，用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。将粗料溶于10ml DCM中，冷却至-78℃，脱气并且用氩气再填充。向所述溶液中加入0.46ml三乙基硅烷，并且使混合物搅拌3分钟，然后加入0.17ml BF3.Et2O，并且将混合物在-78℃下搅拌60分钟，然后升至0℃(冰浴)，并且在0℃下搅拌1h。其用饱和的NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g，EtOAc/庚烷：0>>>10％)，获得92mg(16.8％)21-E。MS(ES)812.2(M+18)。
-78℃下将1M BCl3的DCM溶液滴加到21-E(85mg，0.11mmol)和五甲基苯(158.5mg，1.07mmol)的DCM(5ml)溶液中。加入后，反应混合物变差褐红色，并且在-78℃下搅拌1.5h。加入MeOH(1ml)，并且使所得溶液再搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3溶液(2ml)处理混合物。将混合物浓缩，并且使残余物在EtOAc与水之间分配。分离出有机层，并且用Na2SO4干燥，滤除干燥剂，并且将溶剂减压浓缩。残余物经由制备TLC纯化，获得40mg(86.1％)白色固体状21。1H NMR(CD3OD)δ7.71(d,J＝8.08Hz,1H),7.64(d,J＝7.58Hz,1H),7.26(td,J＝7.07,1.01Hz,1H),7.21(td,J＝7.58,1.01Hz,1H),7.08(d,J＝2.02Hz,1H),7.01(s,1H),4.51(d,J＝9.60Hz,1H),4.17(d,J＝15.66Hz,1H),4.12(d,J＝15.16Hz,1H),3.83(d,J＝2.02Hz,3H),3.63-3.74(m,2H),3.56(dd,J＝5.05,1.01Hz,2H),3.40(t,J＝9.09Hz,1H),2.00(ddd,J＝12.63,5.05,1.52Hz,1H),1.51(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)457.05(M+Na+)。
实例22
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物22)
-78℃和氩气下，向2,3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(9.91g，59.7mmol)的100ml无水DCM溶液中，滴加BBr3(1M，62.7ml)，并且将混合物在该温度下搅拌2h。然后在0℃下加入一当量AlCl3(7.97g，59.7mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌4h，将反应混合物倒入到冰中，并且蒸发有机溶剂。然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。蒸发溶剂并且将残余物用was用DCM洗涤三次，获得5.77g(64.4％)绿色固体状22-B。1H NMR(CDCl3)δ10.14(s,1H),7.60(d,J＝8.59Hz,1H),6.79(d,J＝8.59Hz,1H),6.19(br,1H),2.61(s,3H),2.23(s,3H)。
向22-B(2.89g，19.2mmol)的MeOH(200ml)溶液混合物中加入K2CO3(2.66g，19.2mmol)，并且将所得悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后分若干份加入溴化吡啶过溴化物(7.52g，21.1mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。减压移除有机溶剂，并且将残余物用1N HCl(100ml)稀释，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用1NHCl(50ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且蒸发溶剂，获得4.34g(98.5％)浅橙色固体状22-C。1H NMR(CDCl3)δ10.13(s,1H),7.83(s,1H),6.07(s,1H),2.57(s,3H),2.28(s,3H)。
室温下向22-C(4.34g，18.95mmol)的DMF(20ml)溶液中加入固体K2CO3(5237mg，37.89mmol)，然后滴加苄溴(2.7ml，22.74mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2天。加入水，并且将混合物用醚萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(80g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，以获得3.84g(63.5％)白色固体状22-D。1H NMR(CDCl3)δ10.22(s,1H),7.93(s,1H),7.51-7.55(m,2H),7.35-7.45(m,3H),4.95(s,2H),2.56(s,3H),2.28(s,3H)。MS(ES)321.0(M+H+)。
-78℃下向苯并[b]噻吩(512.7mg，3.82mmol)的THF(3ml)溶液中加入n-BuLi(2.27ml，1.6M的己烷溶液)，并且将混合物在-78℃和氩气下保持40分钟，将22-D(1.16g，3.64mmol)的THF(5ml)溶液经由双头针缓慢加入到上述混合物中，并且将所得混合物在-78℃下搅拌1h，并且加入NaHCO3(10ml)水溶液，并且将THF减压移除，并且将内容物用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且将溶液通入到SiO2床中。将EtOAc蒸发至干并且将残余物用DCM研磨，获得1.6g(97％)白色固体状22-E。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,J＝8.08Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝7.58Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.33-7.42(m,3H),7.23-7.32(m,2H),6.98(s,1H),6.13(d,J＝4.04Hz,1H),4.88(s,2H),2.82(d,J＝4.04Hz,1H),2.20(s,3H),2.10(s,3H)。MS(ES)477.0(M+Na+)。
向100ml圆底烧瓶中加入22-E(1.60g，3.53mmol)，并且加入20mlDCM。使混合物脱气并且置于氩气下。0℃下向所述混合物中加入三乙基硅烷(1.41ml，8.82mmol)，然后滴加BF3.Et2O(0.67ml，5.29mmol)。将反应混合物在0℃下保持搅拌2h。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后浓缩。残余物用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩，并且将所得残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得1.48g(96％)黄色油状22-F。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J＝7.58Hz,1H),7.63(d,J＝7.07Hz,1H),7.53-7.57(2H),7.33-7.43(4H),7.29(td,J＝7.58,1.52Hz,1H),7.24(m,1H),6.86(s,1H),4.90(s,2H),4.15(s,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)。MS(ES)460.95(M+Na+)。
将n-BuLi(668ml，1.6M的己烷溶液)溶液快速加入到22-F(467.7mg，1.07mmol)的THF(2ml)冷(-78℃)溶液中，并且混合物快速变成深橙色。将溶液在该温度下搅拌50分钟，然后向所述溶液中加入内酯(463mg，1.07mmol)的THF(3ml)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌2h，用NH4Cl水溶液猝灭，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且蒸发溶剂，获得黄色油状22-G，其无需纯化即可用于下一步反应。MS(ES)813.3(M+Na+)。
0℃和氩气氛下，将三乙基硅烷(0.38ml)一次性加入到搅拌的22-G的无水CM(5ml)溶液中。5分钟后，经由注射器滴加BF3.Et2O(148ml)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和的NaHCO3猝灭，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，并且减压浓缩，获得橙色的油。该粗制残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％>>>10％)，获得376mg(两步45.3％)白色泡沫状22-H。1H NMR(CDCl3)δ7.62(d,J＝7.58Hz,1H),7.45(d,J＝7.58Hz,1H),7.38-7.42(2H),7.10-7.37(19H),6.94(d,J＝7.58Hz,2H),6.80(s,1H),4.95(d,J＝11.12Hz,1H),4.60-4.73(5H),4.50(s,2H),4.12-4.29(3H),3.62-3.81(3H),3.54(dd,J＝9.60,5.05Hz,1H),3.40(dd,J＝9.60,5.05Hz,1H),2.14-2.30(7H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.58(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)797.4(M+Na+)。
向50ml圆底烧瓶中加入22-H(375.9mg，0.49mmol)和五甲基苯(431.4mg，2.91mmol)。向其中加入5ml无水DCM，并且将混合物抽空，用氩气再填充。将它冷却至-78℃。向所述混合物中滴加BCl3(2.91ml，1M的DCM溶液)，并且所述反应混合物变成褐色。将它在该温度下搅拌40分钟，用2mlMeOH猝灭，减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>80％>>>100％)，获得150mg(74.6％)白色泡沫状化合物22。1H NMR(CD3OD)δ7.67(d,J＝7.58Hz,1H),7.55(d,J＝7.58Hz,1H),7.22(t,J＝7.07Hz,1H),7.17(t,J＝7.07Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(s,1H),4.34(d,J＝9.09Hz,1H),4.14(m,2H),3.57-3.74(4H),3.41(t,J＝9.09Hz,1H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.96-2.04(m,1H),1.59(q,J＝12.13Hz,1H)。MS(ES)437.2(M+Na+)。
实例23
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-甲氧基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物23)
向20ml小瓶中加入22(38.2mg，0.09mmol)和Cs2CO3(45mg，0.14mmol)，并且向其中加入1ml无水丙酮，然后加入碘甲烷(12μL,0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且滤出固体，用丙酮洗涤。蒸发溶剂，并且粗制残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(4g柱，EtOAc/庚烷：0>>>100％)，获得28.4mg(71.8％)白色固体状23。1H NMR(CD3OD)δ7.71(d,J＝7.58Hz,1H),7.60(d,J＝7.58Hz,1H),7.14-7.28(3H),6.87(s,1H),4.52(d,J＝9.60Hz,1H),4.22(s,2H),3.76(s,3H),3.65-3.75(m,2H),3.49-3.59(m,3H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.02(m,1H),1.50(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)451.1(M+Na+)。
实例24
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-(烯丙氧基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(Cmp 24)
向20ml小瓶中加入22(33.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(39.3mg，0.12mmol)，并且向其中加入1ml无水丙酮，然后加入烯丙基溴(19.4mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，并且滤出固体，用丙酮洗涤。蒸发溶剂，并且粗制残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(4g柱，EtOAc/庚烷：0>>>100％)，获得17.5mg(43.1％)白色固体状24。1H NMR(CD3OD)δ7.71(d,J＝8.08Hz,1H),7.60(d,J＝7.58Hz,1H),7.13-7.28(m,3H),6.87(s,1H),6.14(m,1H),5.47(dd,J＝17.18,2.02Hz,1H),5.24(dd,J＝10.61,1.52Hz,1H),4.51(d,J＝9.60Hz,1H),4.47(dd,J＝12.63,5.05Hz,1H),4.35(dd,J＝12.63,5.05Hz,1H),4.23(s,2H),3.47-3.73(5H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.01(m,1H),1.48(q,J＝11.12Hz,1H)。MS(ES)477.1(M+Na+)。
实例25
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-溴-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物25)
向25-A(9.0g，26.4mmol)的THF(100ml)溶液中，加入HOBt(4.08g，26.4mmol)、EDCI(6.13g，31.7mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.42g，34.3mmol)、和三乙胺(14.68ml，105.6mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌20h。其用1N HCl(50ml)稀释，并且水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用1NNaOH、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(120g，EtOAc/庚烷：0>>>30％)，获得8.49g(83.8％)无水糖浆状25-B。1H NMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.26(s,1H),3.49(br,3H),3.32(br,3H),2.26(s,3H)。
-78℃和氩气下，向25-B(8.39g，21.85mmol)的100ml甲苯溶液中，滴加26.2mlDIBAL(1M的甲苯溶液)。当TLC显示原料被耗尽(～2h)时，用甲醇(5ml)猝灭反应，并且升至环境温度。加入Rochelle盐溶液，并且将浑浊的混合物搅拌若干小时。两层分离。水相用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，获得6.76g(95.2％)白色固体状25-C。1H NMR(CDCl3)δ10.11(s,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),2.56(s,3H)。
-78℃下向苯并[b]噻吩(876mg，6.53mmol)的THF(4mL)溶液中加入n-BuLi(3.9mL，1.6M的己烷溶液)，并且将混合物在-78℃下保持40分钟，将化合物25-C(2.02g，6.22mmol)的THF(11mL)溶液经由双头针缓慢加入到上述混合物中，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。加入NaHCO3(10mL)的水溶液，并且真空移除THF，并且将内容物用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。将滤液减压浓缩，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％)，获得2.32g(81.2％)白色固体状25-D。1H NMR(CDCl3)δ8.08(s,1H),7.73(dd,J＝7.07Hz,1.52Hz,1H),7.63(dd,J＝6.57,2.02Hz,1H),7.34(s,1H),7.25-7.33(m,2H),6.95(s,1H),6.01(d,J＝4.04Hz,1H),3.06(d,J＝4.04Hz,1H),2.10(s,3H)。MS(ES)480.9(M+Na+)。
向100ml圆底烧瓶中加入25-D(2.32g，5.05mmol)，并且加入50mlDCM。使混合物脱气并且置于氩气下。0℃下向所述混合物中加入三乙基硅烷(2.02ml，12.63mmol)，然后滴加BF3.Et2O(0.96ml，7.58mmol)。将反应混合物在0℃下保持搅拌1h。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后浓缩。残余物用EtOAc萃取三次。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，并且将所得残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(80g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得1.86g(83.1％)白色固体状25-E。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,J＝8.08Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J＝7.58Hz,1H),7.46(s,1H),7.24-7.35(m,2H),6.87(s,1H),4.10(s,2H),2.24(s,3H)。
将iPrMgCl*LiCl的THF(1.91ml，1.3M的THF溶液)溶液滴加到25-E(1.10g，2.49mmol)的THF(5ml)冷(-78℃)溶液中，并且混合物变成红橙色。将溶液在该温度下搅拌40分钟，然后经由导管转移到内酯(1.08g，2.49mmol)的THF(3ml)溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌1h，升至室温，并且在该温度下搅拌16h，用NH4Cl水溶液猝灭，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且蒸发溶剂，并且将粗料溶于15ml乙腈中，用冰水浴冷却至0℃。将它抽空并且用氩气再填充。向其中加入三乙基硅烷(1.31ml，8.2mmol)，然后加入BF3.Et2O(0.63ml，4.97mmol)，并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用NaHCO3溶液猝灭。水层用EtOAc萃取三次(每次20ml)，并且将合并的有机层用Na2SO4干燥。滤出无机固体，并且将滤液减压浓缩。粗料经由硅胶上快速柱层析纯化(120g，EtOAc/庚烷：0>>>5％>>>10％>>>30％)，获得724.4mg(39.7％)白色固体状25-F。1H NMR(CDCl3)7.64(d,J＝7.58Hz,1H),7.50(d,J＝7.58Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),7.14-7.34(15H),7.01-7.05(m,2H),6.79(s,1H),4.75(d,J＝9.60Hz,1H),4.67(AB q,J＝4.68Hz,2H),4.55(s,2H),4.51(d,J＝10.61Hz,1H),4.13(s,2H),4.09(d,J＝11.12Hz,1H),3.75-3.85(m,2H),3.60(dd,J＝10.61,5.56Hz,1H),3.54(m,1H),3.48(dd,J＝10.11,5.05Hz,1H),2.29(m,1H),2.26(s,3H),1.61(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)757.05(M+Na+)。
向50ml圆底烧瓶中加入25-F(724.4mg，0.99mmol)和五甲基苯(585.4mg，3.94mmol)。向其中加入5ml无水DCM，并且将混合物抽空，用氩气再填充。将它冷却至-78℃。向所述混合物中滴加BCl3(4.44ml，1M的DCM溶液)，并且反应混合物变成褐色。将它在该温度下搅拌40分钟，用2mlMeOH猝灭，减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>50％>>>100％)，获得320mg(69.9％)白色泡沫状25。1H NMR(CD3OD)δ7.72(d,J＝7.58Hz,1H),7.62(d,J＝7.58Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(s,1H),7.27(td,J＝7.58Hz,1.01Hz,1H),7.22(td,J＝7.58,1.52Hz,1H),6.92(s,1H),4.61(d,J＝9.60Hz,1H),4.22(s,2H),3.74(m,1H),3.68(m,1H),3.56(d,J＝5.05Hz,1H),3.55(d,J＝3.54Hz,1H),3.47(t,J＝9.09Hz,1H),2.27(s,3H),2.03(ddd,J＝13.14,5.05,2.02Hz,1H),1.51(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)487.05(M+Na+)。
实例26
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物26)
向25(320mg，0.69mmol)的20ml DCM溶液中加入吡啶(0.50ml，6.2mmol)和DMAP(4.2mg，0.03mmol)。加入乙酸酐(0.59ml，6.2mmol)，并且将混合物在室温下搅拌48h。通过加入NaHCO3水溶液(20mL)猝灭反应。将混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐酸(1N，30mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。移除挥发性物质后，残余物为白色固体(26-A，371.5mg，91.3％)。MS(ES)611.0(M+Na+)。
环境气氛下，向配备有搅拌棒的20mL小瓶中加入26-A(70.4mg，0.12mmol)、N-叔丁基吡咯衍生的MIDA硼酸酯(58mg，0.18mmol)、2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(SPhos)(4.9mg，0.012mmol)和Pd(OAc)2(1.3mg，0.006mmol)。小瓶用PTFE内衬的带隔膜螺纹盖密封，并且置于氩气氛下。向所述小瓶中加入1,4-二烷(3mL)，并且将所得混合物在23℃下搅拌2分钟。然后向所述小瓶中加入K3PO4水溶液(3.0M，0.3mL，通过用Ar吹扫1分钟脱气)。将小瓶置于80℃下，搅拌16h。之后冷却至室温。蒸发溶剂并且残余物由快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>20％)，获得56mg(69.4％)浅黄色固体状26-B。MS(ES)698.3(M+Na+)。
化合物26-B用TFA(0.5ml)的DCM(2ml)溶液处理，并且减压移除溶剂。粗料经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>20％>>>50％)，获得25mg(52.4％)白色固体状26-C。
将化合物26-C(25mg，0.043mmol)溶于4ml MeOH中，并且用3滴NaOMe的MeOH(25％)溶液处理它，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>20％>>>90％)，获得10.1mg(51.7％)淡粉红色泡沫状26。1H NMR(CD3OD)δ7.72(d,J＝7.58Hz,1H),7.62(d,J＝7.07Hz,1H),7.49(s,1H),7.19-7.29(m,3H),6.95(s,1H),6.83(m,1H),6.26(m,1H),6.17(m,1H),4.36(d,J＝9.60Hz,1H),4.27(s,2H),3.52-3.71(5H),2.31(s,3H),1.97(ddd,J＝12.63,5.05,1.52Hz,1H),1.53(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)450.15(M+H+)。
实例27
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物27)
向20ml小瓶中加入26-A(59.4mg，0.101mmol)、(1H-吡唑-3-基)-硼酸(22.6mg，0.2mmol)、Na2CO3(25.4mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)。小瓶用PTFE内衬的带隔膜螺纹盖密封，抽空，用氩气再填充，并且将该过程重复三次。向其中加入DME(3ml)，然后加入0.3ml水，并且将所得混合物在100℃下搅拌3h。混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取三次，并且将合并的有机萃取物减压浓缩，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>50％)，获得30mg(51.6％)27-A。MS(ES)577.20(M+H+)。
将化合物27-A(30mg，0.052mmol)溶于4ml MeOH中，并且用3滴NaOMe的MeOH(25％)溶液处理它，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。移除溶剂，并且将残余物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取三次，并且用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，并且滤除无机盐，并且将滤液浓缩。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(4g柱，EtOAc/庚烷：0>>>100％)，获得10.2mg(43.5％)白色泡沫状27。1H NMR(CD3OD)δ7.73(d,J＝7.58Hz,1H),7.62-7.68(2H),7.61(s,1H),7.31(s,1H),7.27(td,J＝7.07,1.01Hz,1H),7.22(td,J＝8.08,2.02Hz,1H),6.95(s,1H),6.56(br,1H),4.50(br,1H),4.30(s,2H),3.67(m,1H),3.50-3.60(3H),3.46(m,1H),2.34(s,3H),1.98(dd,J＝12.63,5.05Hz,1H),1.52(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)451.10(M+H+)。
实例28
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并呋喃-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物28)
在氮气惰性气氛下，向A-28(500mg，4.23mmol，1.10当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中。之后在-78℃下，搅拌下滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.42mmol，1.77mL，1.15当量)。
它在-78℃下反应20分钟。在-78℃下，搅拌下向其中滴加4-(苄氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛(1.17g，3.85mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10mL)溶液。使所得溶液在-78℃下搅拌1h。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，并且这获得1.6g(粗制)浅黄色油状B-28。
在氮气惰性气氛下，向B-28(1.6g，粗制)的二氯甲烷(20mL)溶液混合物中加入Et3SiH(0.88g，7.58mmol，2.00当量)。之后在0℃下，搅拌下滴加BF3Et2O(1.08g，7.58mmol，2.00当量)。使所得溶液在水/冰浴中，在0℃下搅拌1h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得1.23g(两步78.9％)浅黄色固体状C-28。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.52(m,8H),7.14-7.32(m,2H),6.81(s,1H),6.28(s,1H),5.16(s,2H),4.01(s,2H),2.30(s,3H)。
在氮气惰性气氛下，向C-28(451mg，1.11mmol，1.20当量)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.46mL，1.16mmol，1.25当量)，使所得溶液在干冰浴中，在-78℃下搅拌10分钟。(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(400mg，0.926mmol，1.00当量)。使所得溶液在搅拌下再反应1h，同时在干冰浴中，将温度保持在-78℃。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩，并且这获得0.8g(粗制)黄色油状D-28。MS(ES)m/z：783[M+Na]+。
在氮气惰性气氛下，向D-28(800mg，粗制)的CH3CN/DCM(10/10mL)溶液中。之后在搅拌下滴加Et3SiH(244mg，2.10mmol，2.00当量)。0℃搅拌下，向其中滴加BF3.Et2O(299mg，2.10mmol，2.00当量)。在水/冰浴中使所得溶液在0℃下搅拌1h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得0.3g(两步43.6％)无色油状E-28。MS(ES)m/z：767[M+Na]+
在氮气惰性气氛下，向E-28(270mg，0.36mmol，1.00当量)的二氯甲烷(30mL)溶液混合物中加入五甲基苯(537mg，3.6mmol，10.00当量)。之后在-78℃下加入BCl3/DCM(1M的DCM溶液，5.4mL，5.4mmol，15.00当量)。在干冰浴中，使所得溶液在-78℃下搅拌1h。加入10mL甲醇。浓缩并且在C18反相柱上层析，获得28mg(20％)白色固体状化合物28。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.31-7.41(m,2H),7.20(s,1H),7.09-7.17(m,2H),6.65(s,1H),6.23(s,1H),4.43-4.46(d,J＝9Hz,1H),4.00(s,2H),3.61-3.71(m,2H),3.54-3.55(m,2H),3.39-3.45(m,1H),2.22(s,3H),1.95-2.01(m,1H),1.44-1.56(m,1H)；MS(ES)m/z:407[M+Na]+。
实例29
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物29)
在氮气惰性气氛下，-78℃下向A-29(450mg，3.33mmol，1.00当量)的四氢呋喃(15mL)溶液混合物中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.3mL，1.00当量)。将反应在-78℃下搅拌1小时。之后将4-(苄氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛(1g，3.28mmol，1.00当量)的THF(5mL)溶液加入到所述溶液中。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EA)，获得1.2g(82％)黄色油状B-29。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.32-7.49(m,8H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),6.16(s,1H),5.20(s,2H),2.38(s,3H)。
向B-29(1g，2.27mmol，1.00当量)的吡啶(20mL)溶液混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(3g，11.35mmol，5.00当量)。在室温下搅拌反应过夜。加入水，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得1.2g(95％)黄色油状C-29。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87-7.96(m,3H),7.79(s,1H),7.33-7.50(m,8H),6.76(s,1H),6.20(s,1H),5.14(s,2H),2.46(s,2H),0.94-0.99(m,15H)。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向C-29(555mg，1.00mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10mL)溶液混合物中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.4mL，1.00当量)。使混合物在-78℃下搅拌5分钟。之后将(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]烷-2-酮(432mg，1.00mmol，1.00当量)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到所述溶液中。将反应在-78℃下搅拌2小时。加入NH4Cl/H2O，并且用EtOAc将混合物萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EA)，获得300mg(33％)黄色油状D-29。MS(ES)m/z:908[M+H]+。
在氮气惰性气氛下，0℃下向D-29(300mg，0.33mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(120mg，1.03mmol，3.00当量)的混合物中，加入BF3 .Et2O(100mg，0.70mmol，2.00当量)。将反应在0℃下搅拌2小时。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得220mg(75％)黄色油状E-29。MS(ES)m/z：892[M+H]+。
向E-29(200mg，0.22mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10mL)溶液混合物中加入TBAF(300mg，1.15mmol，5.00当量)。在室温下将反应搅拌2h。加入NH4Cl/H2O并且将混合物用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(2:1PE/EA)，获得160mg(92％)黄色油状G-29。MS(ES)m/z：778[M+H]+。
在氮气惰性气氛下，向G-29(150mg，0.19mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与Et3SiH(67mg，0.58mmol，3.00当量)的混合物中，加入BF3 .Et2O(55mg，0.39mmol，2.00当量)。在室温下将反应搅拌5h。加入碳酸氢钠/H2O，并且将混合物用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取物，并且在Na2SO4上干燥。浓缩并且在硅胶上层析(5:1PE/EA)，获得110mg(75％)黄色油状G-29。MS(ES)m/z：762[M+H]+。
在氮气惰性气氛下，-78℃下向G-29(100mg，0.13mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液与1,2,3,4,5-五甲基苯(100mg，0.67mmol，5.10当量)的混合物中加入BCl3(1M的DCM溶液，2mL，16.00当量)。将反应在-78℃下搅拌1小时。加入5mL甲醇。浓缩并且在C18反相柱上层析，获得12.8mg(24％)白色固体状化合物29。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88-7.93(m,2H),7.34-7.57(m,2H),7.33(s,2H),6.75(s,1H),4.51-4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.46(s,1H),3.52-3.81(m,5H),1.97-2.08(m,1H),1.50-1.59(m,1H)；MS(ES)m/z)；424[M+Na]+。
实例30
(2S,3R,4S,6S)-2-(2-溴-5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物30)
分批将N-碘琥珀酰亚胺(4.26g)加入到冰冷的硫酸溶液(30ml)中。将反应混合物在该温度下搅拌40分钟，然后加入溶于30ml硫酸中的4-溴-2-甲基-苯甲酸(A-30)，同时将温度保持在0～5℃。将混合物搅拌1h，然后将混合物倒在碎冰上，并且将所得沉淀用水洗涤十次，用庚烷洗涤三次，用甲醇洗涤两次，真空干燥，获得5.68g(98％)白色固体状B-30。1H NMR(CD3OD)δ8.34(s,1H),7.61(s,1H),2.50(s,3H)。
将酸B-30(1.81g，5.31mmol)悬浮于DCM(35ml)中，并且向所述混合物中加入草酰氯(0.59ml，6.75mmol)和DMF(18uL)。将混合物在室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂，获得白色固体状苯甲酰氯。将该化合物和2-(4-氟苯基)-噻吩溶于DCM(40ml)中，并且在0℃下向所述混合物中加入AlCl3(939mg，6.37mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，使混合物升至室温，并且搅拌1h。将反应混合物倒入到冰水中并且分离出有机层，并且将水层用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。淡黄色固体用庚烷洗涤三次，获得2.16g(82％)黄色固体状C-30。1H NMR(CDCl3)δ7.90(s,1H),7.63-7.68(m,2H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝4.04Hz,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),2.32(s,3H)。MS(ES)524.8(M+Na+)。
将芳基酮C-30(2.16g，4.31mmol)溶于DCM(50ml)和ACN(25ml)中。在氩气和室温下向该溶液中滴加三乙基硅烷(2.07ml，12.9mmol)和三氟化硼-乙醚(1.36ml，10.8mol)。将反应混合物在42℃下搅拌16h。其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且在室温下搅拌30分钟，然后分离出有机层，并且将水层用DCM萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且蒸发溶剂，获得浅橙色油，其经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％>>>10％)，获得1.95g(93％)白色固体状D-30。1H NMR(CDCl3)δ7.67(s,1H),7.46-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.01-7.07(m,3H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),4.02(s,2H),2.25(s,3H)。
将iPrMgCl*LiCl的THF溶液(789μL，1.3M的THF溶液)滴加到D-30(500mg，1.03mmol)的THF(2ml)冷(-78℃)溶液中，并且混合物变成紫色，然后变成浅橙色(10分钟后)。将溶液在该温度下搅拌1h，然后将内酯(426mg，0.99mmol)的THF(4ml)溶液加入到所述溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌2h，用NH4Cl水溶液猝灭，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>15％>>>25％)，获得375mg(46％)无色凝胶状E-30。MS(ES)815.3(M+Na+)。
将E-30溶于无水乙腈(5mL)中，并且将溶液脱气，用氩气填充，并且冷却至0℃。向其中加入三乙基硅烷(0.23ml)，然后滴加BF3.Et2O。将反应混合物在0℃下搅拌1h。其用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，并且减压蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>10％)，获得289mg(79％)白色泡沫状F-30。MS(ES)799.2(M+Na+)。
向30ml小瓶中加入F-30(87.9mg，0.11mmol)和五甲基苯(167.5mg，1.13mmol)。向其中加入5ml无水DCM，并且将混合物脱气，用氩气再填充。将它冷却至-78℃。向所述混合物中滴加BCl3(0.68ml，1M的DCM溶液)，并且反应混合物变成褐色。将它在该温度下搅拌1h，用1mL MeOH猝灭，减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12柱，EtOAc/庚烷：0>>>100％)，获得24.9mg(43％)白色泡沫状化合物30。1H NMR(CD2Cl2)δ7.51-7.57(m,2H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.06-7.13(3H),6.72(d,J＝3.5Hz,1H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.85(m,1H),3.77(m,1H),3.64(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.57(dd,J＝11.6,6.6Hz,1H),3.53(d,J＝9.1Hz,1H),2.67(br,1H),2.32(s,3H),2.23(br,1H),2.00(m,1H),1.59(q,J＝11.6Hz,1H)。MS(ES)529.0(M+Na+)。
实例31
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物31)
向具有塑性螺纹顶盖和Teflon隔膜的一次性小瓶(30ml)中加入F-30(80.5mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(1.9mg，0.002mmol)、2-二-叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(3.6mg，0.008mmol)、和KOH(17.4mg，0.31mmol)。将小瓶抽空并且回填氩气，并且将该序列重复三次。向小瓶中加入0.5mL水，然后加入2ml 1,4-二烷。将混合物在95℃下搅拌16h，并且蒸发溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>20％)，获得38.6mg(52.2％)无色凝胶状A-31。MS(ES)732.2(M+Na+)。
向50ml圆底烧瓶中加入A-31(38.6mg，0.054mmol)和五甲基苯(80mg，0.54mmol)。向其中加入5ml无水DCM，并且将混合物脱气，用氩气再填充。将它冷却至-78℃。向所述混合物中滴加BCl3，并且反应混合物变成褐色。将它在该温度下搅拌1h，用1mlMeOH猝灭，减压移除溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>100％)，获得14.8mg(61.7％)白色泡沫状化合物31。1H NMR(CD3OD)δ7.50-7.55(m,2H),7.21(s,1H),7.02-7.10(m,3H),6.67(d,J＝3.5Hz,1H),6.66(s,1H),4.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.05(s,2H),3.72(m,1H),3.67(m,1H),3.58(dd,J＝5.1,1.5Hz,2H),3.46(t,J＝9.60Hz,1H),2.21(s,3H),2.01(ddd,J＝12.6,5.1,1.5Hz,1H),1.54(q,J＝11.6Hz,1H)。MS(ES)467.1(M+Na+)。
实例32
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(化合物32)
-78℃和氩气下向5-乙基]噻吩(662mg，5.9mmol)的4ml无水THF溶液中加入n-BuLi(2.34mL，2.5M的己烷溶液)，并且将所得混合物在该温度下搅拌1h，然后升至0℃，并且在所述温度下搅拌10分钟，然后在-78℃下，在5分钟内滴加4-(苄氧基)-5-溴-2-甲基苯甲醛(1.5g，4.9mmol)的15mlTHF溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后升至RT。然后用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>15％)，获得1.38g(61％)白色固体状32-A。1H NMR(CDCl3)δ7.82(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝7.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(d,J＝3.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.0Hz,1H),6.01(d,J＝3.5Hz,1H),5.12(s,2H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),2.29(d,J＝3.5Hz,1H),2.18(s,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ES)439(M+Na+)。
向250ml圆底烧瓶中加入32-A(1.03g，2.47mmol)，并且加入15mlDCM。使混合物脱气并且置于氩气下。0℃下向所述混合物中加入三乙基硅烷(0.59ml，3.7mmol)，然后滴加TFA(0.25ml，3.2mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物保持在0℃下搅拌1h。加入饱和的NaHCO3水溶液，并且将混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，获得无色的油，其经由硅胶上快速柱层析纯化(40g Combiflash柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％)，获得0.82g(83％)褐色固体状32-B。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.32(m,4H),6.76(s,1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),6.49(d,J＝3.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.96(s,2H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.23(s,3H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
将化合物32-B(512mg，1.28mmol)溶于2ml无水THF中，在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。使溶液脱气并且置于氩气下。向上述溶液中加入n-BuLi(0.80mL，1.6M的己烷溶液)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。滴加内酯(552mg，1.28mmol)的2ml无水THF溶液，并且将所得混合物在该温度下搅拌4h，用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂，并且残余物真空干燥2h，然后溶于6ml无水MeCN，冷却至0℃，脱气并且用氩气再填充。向所述溶液中加入0.25ml三乙基硅烷(1.6mmol)，并且使混合物搅拌5分钟，然后加入0.15ml BF3.Et2O，并且使所说混合物在0℃(冰浴)下搅拌，并且在0℃下搅拌1h。其用NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取三次。萃取物用Na2SO4干燥，并且滤除干燥剂。蒸发溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g，EtOAc/庚烷：0>>>30％)，获得400mg(两步44.4％)无色凝胶状32-C(真空干燥后为白色泡沫)。1HNMR(CDCl3)δ7.38-7.14(m,19H),6.98-6.96(m,2H),6.71(s,1H),6.49(d,J＝3.0Hz,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),4.97(s,2H),4.68(q,J＝11.6Hz,3H),4.46(d,J＝10.6Hz,1H),4.45(s,2H),4.09-3.95(m,3H),3.78-3.71(m,3H),3.61(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.46(dd,J＝10.1,5.1Hz,1H),2.67(qJ＝7.6Hz,2H),2.29(m,1H),2.25(s,3H),1.58(q,J＝11.6Hz,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ES)761.3(M+Na+)。
-78℃和氩气下向32-C(400mg，0.54mmol)和五甲基苯(722mg，4.9mmol)的DCM(12mL)溶液混合物中加入BCl3(3.3ml，1M的DCM溶液)。将所得褐色混合物在该温度下搅拌1.5h，用MeOH(1ml)猝灭。搅拌10分钟后，减压移除挥发性物质，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(12g柱，EtOAc/庚烷：0>>>100)，获得150mg(73％)白色固体状32。1H NMR(CD3OD)δ7.15(s,1H),6.63(s,1H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.67(br,2H),3.57(s,2H),3.44(t,J＝9.1Hz,1H),2.70(q,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.00(bs,1H),1.52(q,J＝11.6Hz,1H),1.22(m,3H)。MS(ES)401.1(M+Na+)。
实例33
(3R,4S,6S)-3,4-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(中间体8)
-35～-30℃下向烯丙基α-D-半乳吡喃糖苷(1，5.0g，22.7mmol)的100mL无水吡啶溶液中，搅拌下滴加苄氯。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后升至室温，并且在室温下搅拌48h。通过搅拌下将反应混合物滴加到200ml冰冷饱和的碳酸氢钠水溶液中，将反应猝灭。含水混合物用EtOAc萃取三次(每次150ml)。将合并的萃取物用1NHCl洗涤六次，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后真空蒸发至干，获得浅橙色油状粗产物，其经由硅胶上快速柱层析纯化(150g AnaLogix柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％>>>15％>>>35％)，获得白色固体状化合物2(8.55g，70.7％)。1HNMR(CDCl3)δ8.07(s,1H),8.05(d,J＝1.01Hz,1H),8.01(dd,J＝3.03,1.52Hz,2H),7.99(dd,J＝3.03,1.52Hz,2H),7.59(m,1H),7.52(m,2H),7.46(t,J＝7.58Hz,2H),7.35-7.42(4H),5.86(ddd,J＝16.67,11.12,5.56Hz,1H),5.79(dd,J＝11.12,0.03Hz,1H),5.70(dd,J＝10.61,3.54Hz,1H),5.35(d,J＝3.54Hz,1H),5.27(dq,J＝17.18,1.52Hz,1H),5.12(dq,J＝10.61,1.52Hz,1H),4.68(dd,J＝11.62,6.57Hz,1H),4.55(dd,J＝11.12,6.57Hz,1H),4.42(m,2H),4.25(m,1H),4.10(m,1H),2.47(d,J＝4.04Hz,1H)。MS(ES)554.8(M+Na+)。
将硫代羰基咪唑(976mg，4.93mol)加入到2(1.05g，1.97mmol)的无水甲苯(20ml)溶液中，并且将反应混合物在回流下加热4.5h。减压蒸发溶剂至干。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>45％)，获得白色泡沫状化合物3(1.2g，94.7％)。1H NMR(CDCl3)δ8.40(s,1H),7.97-8.03(4H),7.78(dd,J＝7.07,1.52Hz,2H),7.69(t,J＝1.52Hz,1H),7.37-7.60(7H),7.31(t,J＝8.08Hz,2H),7.12(s,1H),6.64(d,J＝3.03Hz,1H),6.07(dd,J＝10.61,3.54Hz,1H),5.87(ddd,J＝21.73,10.61,5.05Hz,1H),5.62(dd,J＝10.61,3.54Hz,1H),5.47(d,J＝4.04Hz,1H),5.30(dd,J＝17.18,1.52Hz,1H),5.18(dd,J＝10.61,1.52Hz,1H),4.73(t,J＝6.06Hz,1H),4.58(dd,J＝11.62,6.57Hz,1H),4.38(dd,J＝11.62,6.57Hz,1H),4.30(m,1H),4.12(m,1H)。MS(ES)643.2(MH+)。
方法1：向化合物3(1.20g，1.87mmol)的30ml无水甲苯溶液中加入AIBN(31.3mg，0.19mmol)，并且将混合物在高真空下脱气，然后置于氩气氛下。向其中加入纯Bu3SnH(0.74ml，2.8mmol)，并且将反应混合物在回流下加热16h。减压蒸发溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(80g，EtOAc/庚烷：0>>10％>>>15％)，获得白色固体状化合物4(840mg，87.1％)。
方法2：氩气下，将三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1.8ml，5.6mmol)和AIBN(123mg，0.75mmol)加入到化合物3(2.40g，3.73mmol)的甲苯(50ml)溶液中。将混合物加热回流7h。然后真空浓缩溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(EtOAc/庚烷：0>>>10％>>>25％)，获得白色泡沫状化合物4(1.5g，77.8％)。1H NMR(CDCl3)δ8.08(dd,J＝8.08,1.01Hz,2H),8.02(dd,J＝8.59,1.52Hz,2H),7.97(dd,J＝8.59,1.52Hz,2H),7.58(m,1H),7.43-7.54(4H),7.38(q,J＝7.58Hz,4H),5.78-5.92(2H),5.35(dd,J＝10.11,3.54Hz,1H),5.31(d,J＝3.54Hz,1H),5.29(dq,J＝17.18,1.52Hz,1H),5.13(dq,J＝10.61,1.52Hz,1H),4.40-4.50(3H),4.26(ddt,J＝13.64,5.05,1.01Hz,1H),4.06(ddt,J＝13.14,6.06,1.52Hz,1H),2.49(ddd,J＝13.14,5.05,1.52Hz,1H),1.91(m,1H)。MS(ES)539.10(M+Na+)。
向化合物4(9.0g，17.42mmol)的200ml无水MeOH悬浮液中，加入30％NaOMe(1.45ml，7.84mmol)的MeOH溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌16h。碱用Dowex 50WX8(H+)离子交换树脂中和，将悬浮液过滤，并且浓缩滤液，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(40g柱，TeledyneISCO/Combiflash，DCM/MeOH:0>>>20％)，获得无色糖浆状化合物5(3.55g，100％)。1H NMR(CD3OD)δ5.96(m,1H),5.35(dd,J＝3.03,1.52Hz,1H),5.30(dd,J＝3.54,1.52Hz,1H),5.16(dq,J＝10.61,2.02Hz,1H),4.86(d,J＝4.04Hz,1H),4.21(ddt,J＝12.63,5.05,1.52Hz,1H),4.01(ddt,J＝12.63,6.06,1.52Hz,1H),3.81-3.90(2H),3.52(d,J＝5.56Hz,2H),3.33(dd,J＝9.09,5.05Hz,1H),1.92(ddd,J＝12.63,5.05,2.53Hz,1H),1.36(q,J＝12.13Hz,1H)。MS(ES)207.1(M+Na+)。
氩气氛和0℃下，向化合物5(3.27g，16.01mmol)、氢化钠(3.84g，96.07mmol，60％于矿物油中)和TBAI(5.91g，16.01mmol)的混合物中加入100ml无水DMF，并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。加入纯苄溴(9.13ml，76.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2天。其用NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗制残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(120g柱，EtOAc/庚烷：0>>>5％)，获得无色油状化合物6(6.89g，90.7％)。1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.38(15H),5.94(m,1H),5.31(dd,J＝17.18,1.52Hz,1H),5.20(dd,J＝10.61,1.52Hz,1H),4.88(d,J＝3.54Hz,1H),4.82(d,J＝12.13Hz,1H),4.76(d,J＝11.62Hz,1H),4.68(dd,J＝12.13,2.02Hz,2H),4.55(s,2H),4.17(m,1H),3.93-4.06(3H),3.49(dd,J＝9.60,4.04Hz,1H),3.47(d,J＝4.04Hz,2H),2.08(ddd,J＝12.63,5.05,2.02Hz,1H),1.53(q,J＝11.62Hz,1H)。MS(ES)497.2(M+Na+)。
氩气下将[(Ph3P)3RhCl](760mg，0.82mmol)和DABCO(2300.9mg，20.5mmol)加入到250ml圆底烧瓶中。向其中加入化合物6(6.49g，13.7mmol)的EtOH/H2O(80ml，10:1v/v)溶液，并且将反应混合物在回流下加热过夜，然后用DCM(80ml)稀释，并且用饱和NaHCO3(20ml)水溶液和盐水(15mL)洗涤。减压移除溶剂。将粗制残余物溶于丙酮/H2O(10:1v/v，88mL)中。加入NMO(1.98g，16.41mmol)和OsO4(1000μL，2.5％的i-PrOH溶液)，并且经由TLC监测反应。直至所有原料被消耗，将反应混合物减压浓缩，并且将残余物用EtOAc(200ml)稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(15mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并且减压移除溶剂。残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(EtOAc/庚烷：0>>>20％>>>30％)，获得浅褐色糖浆状化合物7(4.82g，81.1％)。MS(ES)457.2(M+Na+)。
将化合物7(4.82g，11.09mmol)溶于30ml DMSO中。氩气和室温下将乙酸酐(12.6ml，133.1mmol)加入到上述溶液中，并且将反应混合物在室温下保持搅拌过夜。然后其用250ml饱和NaHCO3溶液稀释，并且将所得混合物在室温下搅拌1.5h。其用EtOAc(5×40ml)萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，并且残余物经由硅胶上快速柱层析纯化(EtOAc/庚烷：0>>>20％，120g柱)，获得无色油状内酯8(4.13g，86.1％)。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.42(15H),5.03(d,J＝11.12Hz,1H),4.71(d,J＝11.12Hz,1H),4.65(d,J＝12.13Hz,1H),4.59(d,J＝11.62Hz,1H),4.57(s,2H),4.50(m,1H),4.05(d,J＝7.07Hz,1H),3.91(m,1H),3.61(ddd,J＝13.14,8.59,4.55Hz,2H),2.32(ddd,J＝14.15,5.05,3.54Hz,1H),1.91(m,1H)。MS(ES)473.25(M+Na+)。
D)一般的施用、制剂和剂量
本发明提供了可用作SGLT抑制剂的取代的杂芳基酮化合物。
本发明的特征在于治疗需要治疗的受试者中SGLT-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物。具体地，本发明还提供了一种用于治疗或抑制受试者中SGLT-介导的疾病的进展及它们伴随的症状或并发征的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的实施例包括方法，其中式(I)的化合物为SGLT抑制剂。
本发明的实施例包括式(I)的化合物在制备用于治疗SGLT-介导的病症的药剂中的用途。
本发明的实施例包括式(I)的化合物作为药剂的用途。
式(I)的化合物具有SGLT-抑制功效，并且可用作各种SGLT介导的疾病的治疗剂，所述疾病如糖尿病、X综合征、或伴随的症状或并发征。更具体地，糖尿病、X综合征以及它们伴随的症状或并发症包括但不限于IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。
式(I)的化合物可口腔或非肠道给药，并且在配制成适于预期给药途径的制剂后，它们可用作治疗SGLT-介导的病症的治疗剂。
下列“糖尿病相关的疾病”是与2型糖尿病有关的疾病、障碍和病症，因此可通过用本发明化合物治疗来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)，以及其中具抗胰岛素性为组分的其它疾病。
本发明的一个方面提供用于治疗需要治疗的受试者中对SGLT调节具有反应的障碍、疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的另一个方面提供用于治疗需要治疗的受试者中的疾病的方法，所述疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其形式。
本发明的另一个方面提供包含至少一种式(I)的化合物或其形式和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的特征还在于治疗需要治疗的受试者中SGLT-介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物或其形式制备可用于治疗需要治疗的受试者中SGLT-介导的疾病的药剂的用途。
在本发明化合物的临床使用中，可向其中加入药用的添加剂以根据其预期的给药途径，配制各种制剂，并且可施用所述制剂。
本文可使用通常用于药物组合物中的各种添加剂，包括例如明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、甲基纤维素丶羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡丶白矿脂、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨糖醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、和羟基丙基环糊精。
与此类添加剂组合，本发明的化合物可被配制成各种形式的制剂，例如固体制剂如片剂、胶囊、颗粒、粉末和栓剂；和液体制剂如糖浆、酏剂和注射剂。这些制剂可以药物组合物领域中已知的任何方法制得。液体制剂可为在使用前溶解或悬浮于水中或任何其它适宜介质中的形式。尤其对注射剂而言，所述制剂可溶解或悬浮(如果需要)于生理盐水或葡萄糖溶液中，并且可向其中加入缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物对动物是有效的，所述动物包括人和其它哺乳动物。任何普通的医生、兽医临床医生可易于确定用本发明化合物治疗的必要性(如果有的话)。
治疗SGLT介导的障碍、疾病或病症的技术人员能从下文示出的测试结果和其它信息确定每日有效量。如本领域技术人员熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所用的特定本发明化合物、被治疗的特定病症、被治疗的病症的严重性、特定病人的年龄、体重和总体身体状况以及病人可能正在服用的其他药剂。此外，很明显，所述每日有效量可根据受治患者的响应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价降低或增加。本文中提到的每日有效量范围因此仅是实施本发明的指导性指标。
优选地，用于治疗本发明所述SGLT障碍的方法使用本文定义的任何化合物，剂型将包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包含介于约1mg至约1000mg之间；尤其是0.5mg至约500mg的所述化合物，并且所述剂型可构造为适于所选给药模式的任何形式。但剂量可随受试者的要求、被治疗的病症的严重程度和所采用的化合物而异。可采用每日给药或周期后给药的使用方式。
当例如将本发明化合物投入临床使用时，则其剂量和其给药频率可根据患者的性别、年龄、体重和病症而变化，并且可根据用所述化合物进行的必要治疗的类型和范围而变化。就口腔给药而言，一般来讲，所述化合物的剂量可在约0.01mg/kg/天至约100mg/kg体重/天范围内，或在约0.03mg/kg/天至约1mg/kg/天范围内。口腔给药频率优选为每天一次至几次。就非肠道给药而言，剂量可在约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天范围内，约0.001mg/kg/天至约0.1mg/kg/天范围内，或约0.01mg/kg/天至约0.1mg/kg/天范围内。非肠道给药频率优选为每天一次至几次。就口腔给药而言，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含约1.0mg至约1000mg的活性成分，尤其是1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg、和1000mg的活性成分，以针对待治疗患者的症状进行剂量调整。所述化合物可按每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。
当治疗选自一种或多种疾病的SGLT介导的疾病时，以约0.1mg至约100mg/kg体重的日剂量施用本发明化合物，预计获得治疗效果。剂量方案可在每日一剂或每日二至六次分剂量范围内，或为缓释形式。对于大型哺乳动物而言，总日剂量可在约1mg至约1000mg范围内，或在约1mg至约50mg范围内。在70kg成人情况下，总日剂量一般为约7mg至约350mg。可调整该剂量方案，以提供最佳的治疗反应。
普通的医生、兽医临床医生可易于确定治疗、预防、抑制、阻滞或阻止预期疾病所需的药物化合物的有效剂量，并且可易于用所述化合物治疗患病的患者。
本发明的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天；且更特别是约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天)，且可以以约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天(更特别是约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天，更特别是约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，甚至更特别是约0.5mg/kg/天至约1mg/kg/天)的剂量提供。
优选这些组合物呈单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重构或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂，供经口施用、经鼻施用、舌下施用、眼内施用、透皮施用、肠胃外施用、直肠施用、阴道施用、干粉吸入器施用或其他吸入或吹入途径施用。另选地，所述组合物可以适于每日1至4次，优选每日一次或两次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂。
所述制剂可包含的本发明化合物量按所述制剂的重量计在约1.0至约100重量％范围内，或在约1.0至约60重量％范围内。所述制剂可包含任何其它治疗有效的化合物。
本发明将本发明化合物的前药包括在其范围内。通常，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其易于在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或者用可能未具体公开、但在施用给受试者后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗多种所述障碍。例如，在H.Bundgaard编辑的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中描述了用于选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在并同样意在包括在本发明内。此外，一些化合物可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也意在涵盖于本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。另选地，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、顺-反异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
E)用法
剂量
为制备药物组合物如片剂，将主要活性成分与药用载体如常规的制片成分如稀释剂、粘合剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。适宜的稀释剂包括但不限于淀粉(即可水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉)、乳糖(粒状、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加上约7至10重量％的转化糖；蔗糖加上约3重量％的改性糊精；蔗糖加上转化糖，约4重量％的转化糖，约0.1至0.2重量％的玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、肌醇基、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸氢钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适宜的粘合剂和粘结剂包括但不限于阿拉伯树胶、瓜耳胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘合剂(如藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、和预胶凝淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(karaya)、果胶和黄蓍胶)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、carbowax 4000、carbowax 6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。适宜的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即得自的Cabot的CAB-O-SILTM二氧化硅、得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅、和得自Degussa的AEROSILTM二氧化硅)等。可向可咀嚼的固体剂型中加入甜味剂和香味剂以改善该口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型添加或涂布着色剂和涂布剂以便易于识别药物或出于美学目的。这些载体与药物活性物质配制在一起，以提供具有治疗释药特征的药物活性物质的精确、适宜剂量。
通常将这些载体与药物活性物质混合以形成含有本发明的药物活性物质形式或它们的药学上可接受的盐的均质混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。通常，预制剂由三种常见方法之一形成：(a)湿式制粒，(b)干式制粒，和(c)干式共混。当将这些预制剂组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得所述组合物可易于细分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约0.1mg至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续释放产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈覆盖前者的包层形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合物材料如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸均苯三酸纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。还可通过用在溶液中微溶或不溶的物质(对于湿法制粒，其充当粘合剂)或呈熔融形式的低熔固体(在湿法制粒中，其可掺入活性成分)包膜或湿法制粒制成持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸酯、金属皂及其他可接受的可用来制粒、包衣、截留或以其他方式限制活性成分的溶解性从而获得长效或持续释放产品的材料。
可加入本发明的新组合物中以便经口或通过注射施用的液体形式包括但不限于水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液、含可食用油如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性悬浮液的合适的助悬剂包括合成和天然的胶(如金合欢、琼脂、海藻酸盐(酯)(即海藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜耳、卡拉牙胶、刺槐豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶)、纤维质(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合)、合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即聚羧乙烯)和聚乙二醇)、粘土(如膨润土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石)，以及其他药用助悬剂(如卵磷脂、明胶等)。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛基酚聚醚-9、壬基酚聚醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer235及它们的组合。适宜的反絮凝剂或分散剂包括药品等级的卵磷脂。适宜的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质(如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和高分子电解质物质、水溶性二价或三价离子(如钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可在制剂中既用作pH缓冲剂又用作絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有许多可用于液体药物剂型中的液体载体；然而用于特定剂型中的液体载体必须是与一种或多种助悬剂相容的。例如，非极性液体溶媒如脂肪酯和油类液体溶媒最好与诸如低HLB(亲水-亲油平衡值)的表面活性剂、司拉氯铵水辉石(stearalkoniumhectorite)、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等之类的助悬剂一起使用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和二醇类最好与诸如较高HLB的表面活性剂、粘土、硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的助悬剂一起使用。就非肠道给药而言，期望无菌助悬剂和溶液。可用于肠胃外施用的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当期望进行静脉内给药时，采用通常包含适宜防腐剂的等渗制剂。
此外，本发明的化合物可以鼻内剂型通过使用合适的鼻内溶媒或通过透皮皮肤贴剂施用，它们的组合物是本领域普通技术人员熟知的。为了以透皮递送体系的形式给药，在整个剂量方案中治疗剂量的施用当然将是连续的而不是间断的。
本发明的化合物还可以脂质体递送体系(如小的单层囊泡、大的单层囊泡、多层囊泡等)的形式施用。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
本发明药物组合物的日剂量可在约0.1mg至约5000mg的广泛范围内变化；优选地，对于普通人，所述剂量可在每日约1mg至约100mg的范围内。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克的活性成分的片剂形式提供，以根据待治疗受试者的症状来调节剂量。有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
对于本领域技术人员还显而易见的是，本发明的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将随所需效果而异。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的特定化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而异。另外，与所治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
当需要将本发明的化合物作为SGLT抑制剂用于有此需要的受试者中时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和剂量方案施用或通过本领域所确立的那些组合物和剂量方案施用。
在它们的使用中，本发明化合物可与可用于治疗SGLT介导的疾病的任何其它治疗剂组合。
所述组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性物质的组合，而且包括本发明化合物与两种或多种其它活性物质的组合。本发明化合物与一种、两种或多种活性物质的可能组合的范围在本领域技术人员对SGLT介导的疾病治疗的知识范围内。例如，为治疗和处理糖尿病和X综合征，可使用本发明化合物与一种、两种或多种活性物质的组合，所述活性物质选自SGLT抑制剂、RXR调节剂、PPAR抑制剂、胰岛素等。具体地，除了胰岛素敏化剂和/或抗糖尿病剂以外，还包含葡萄糖再吸收剂的组合物可在糖尿病或X综合征疾病或它们伴随的症状或并发症的治疗上表现出协同增强效应，所述疾病包括但不限于高血糖症、IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。
本发明的化合物还可与非药物治疗如运动疗法、饮食疗法或放射疗法组合。本发明的化合物和混合的组合物有效地治疗和预防糖尿病。
制剂
为制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种式(I)的化合物或其盐紧密混合，根据施用(如口服或非肠道施用)所需的制剂形式，其载体可呈多种形式。适宜的药学上可接受的载体是本领域熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可见于American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society ofGreat Britain公布的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
出于施用目的，本发明的化合物可配制成各种药物形式。配制药物组合物的方法描述于多种出版物中，如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Second Edition、Revised and Expanded，第1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker，Inc公布。
F)生物学实例
使用以下方法，测定本发明化合物治疗SGLT介导的病症的能力。
分别从人小肠(Genbank M24847)和人肾脏(Genbank M95549)，以cDNA形式克隆SGLT1和SGLT2。随后，将每个全长cDNA亚克隆成pcDNA，通过后续上机测序证实每个结构的完整性。为生成稳定表达人SGLT1或人SGLT2的CHO-K1细胞，使用DMRIE-C试剂(Life Technologies，Gaithersburg，Md)转染CHO-K1细胞。然后在500μg/mL抗生素G418(Gibco-BRL，GrandIsland，N.Y.)存在下选择经转染的细胞。然后使用以下基于细胞的钠依赖性葡萄糖转运分析方法，表征各克隆。
首先，在96孔平底板(COSTAR，目录号3903)中，以65,000个细胞每孔每200μL细胞培养基(具有10mM丁酸钠(Aldrich目录号30341-0))的密度，接种稳定表达人SGLT1或SGLT2的细胞系。就表达CHO-K1细胞的人SGLT1或SGLT2而言，培养基包含Ham的F-12(Invitrogen目录号31765)、胎牛血清(Invitrogen目录号16000)、G418(Geneticin，Cellgro目录号30234-Cl)、根皮苷(Sigma目录号P3449)、DPBS(Cellgro目录号21030-CV)、14C-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Amersham目录号CFB 76)、和甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Sigma目录号M-9376)。
将所述细胞培养24小时。随后，将培养基从板中抽出，并且将细胞用150μl分析缓冲液洗涤一次，并且再用150μl分析缓冲液培养15分钟，所述分析缓冲液包含50mM HEPES pH 7.4，20mM Tris Base，5mM KCl，1mMMgCl2，1mM CaCI2，和137mM NaCl。移除洗涤缓冲液后，将40μl分析缓冲液和10μl化合物溶液加入到每个孔中，允许其再培养10分钟。
培养10分钟后，将10μl系列稀释的包含0.07μCi 14C-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Amersham目录号CFB 76)的甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Sigma目录号M-9376)加入到适当的孔中，并且允许其再培养2分钟。14C-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(Sigma目录号M-9376，St.Louis，Mo.)是专门用于钠依赖型葡萄糖转运蛋白的不可代谢的葡萄糖类似物，如先前H.Peng和J.E.Lever在“Post-transcriptional regulation of Na+/glucose cotransporter(SGLT1)geneexpressioninLLC-PK1cells,”(J.BioI.Chem.270，20536-42，1995)中所述。
接着，将板用150μl冰冷的DPBS(Cellgro目录号21030)洗涤两次，然后将其从板中完全移除，之后向每个孔中加入50μl MicroScintTM-20(Packard目录号6013621)，培养20分钟或更长时间。
通过测定放射能，将钠依赖型14C-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷的摄取量化。在TopCount(Packard，Meriden，Conn.)中将板计数。将得自代表性实验的结果报导为抑制％或IC50值。功能测定的波动通常在20％范围内。由最佳曲线拟合得出的抑制％或IC50数据示于表2和3中。
表2.SGLT1和SGLT2测定中的体外效能
表3.SGLT1和SGLT2测定中的体外效能
在整篇本申请案中，引用了多篇出版物。由此将这些出版物的公开内容以引用方式并入本申请中，以更全面描述本发明所属技术领域的现状。
虽然上述说明书教授了本发明的原则，并且提供了实例以用于举例说明目的，但应该理解，本发明的实践涵盖所有常规的变型形式、调整形式和修改形式，并在本权利要求书及其等价内容的范围内。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (20)

1. 一种式（I）的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，
（I）
其中
R1为羟基、C1-4烷氧基、杂芳基、或卤素；
R2为H、C1-2烷基、或卤素；
R3为C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、羟基、C3-5环烷基、氰基、或
C1-2烯基；其中所述C1-4烷基可被卤素取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H或C1-4烷基；或另选地，R4与R5连接在一起形成环烷基、烯基、或氧代基；
A选自：
并且
R6为H、卤素、或C1-4烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为OH、-OCH3、-OCH2-CH=CH2、、、或-Br；
R2为H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、-Cl、-F、-OCH3、-CH=CH2、-CN、或；
R4为H或-CH3；
R5为H或-CH3；或另选地，R4与R5连接在一起形成、
=CH2、或=O；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl、或-CH2CH3。
3. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH、-OCH3、-OCH2-CH=CH2、、、或-Br；
R2为-H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、--Cl、-OCH3、-CH=CH2、-CN、或；
R4为H或-CH3；
R5为H或-CH3；或另选地，R4与R5连接在一起形成、
=CH2、或=O；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl、或-CH2CH3。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH；
R2为H、-CH3、或-F；
R3为-CH3、-CF3、-CH2CH3、-F、-Cl、-OCH3、-CH=CH2、或；
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、-F、-Cl、或-CH2CH3。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH；
R2为H或-F；
R3为-CH3、-CH2CH3、-Cl或-OCH3；
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、-F或-CH2CH3。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH；
R2为H或-F；
R3为-CH3、-CH2CH3、-Cl、或-OCH3；
R4为H；
R5为H；
A为；
并且
R6为H或-F。
7. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH；
R2为H；
R3为-CH3；
R4为H；
R5为H；
A为；
并且
R6为H。
8. 根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺-反异构体、外消旋体、前药或药学上可接受的盐，其中
R1为-OH或-Br；
R2为H；
R3为-CH3；
R4为H；
R5为H；
A选自：
并且
R6为H、CH2CH3、或-F。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
11. 一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-环丙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-乙烯基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-3,4-二甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氯-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-氟-2-羟基-4-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-乙基-2-羟基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-氟苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇，和
(2S,3R,4S,6S)-2-(5-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)-2-羟基-4-甲基苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇。
14. 一种治疗患有或诊断为患有由SGLT活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自糖尿病和X综合征。
16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自IDDM、NIDDM和肥胖症。
18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、高血压、局部缺血、中风和心脏病。
19. 根据权利要求14所述的方法，其中式（I）的化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5g/剂。
20. 一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合。
CN201480014407.8A 2013-03-11 2014-03-07 双重sglt1/sglt2抑制剂 Pending CN105007914A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361775774P 2013-03-11 2013-03-11
US61/775774 2013-03-11
PCT/US2014/021724 WO2014164286A1 (en) 2013-03-11 2014-03-07 Dual sglt1/sglt2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105007914A true CN105007914A (zh) 2015-10-28

Family

ID=50483487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480014407.8A Pending CN105007914A (zh) 2013-03-11 2014-03-07 双重sglt1/sglt2抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9012412B2 (zh)
EP (1) EP2968258B1 (zh)
JP (1) JP6461080B2 (zh)
CN (1) CN105007914A (zh)
AU (1) AU2014249535B2 (zh)
CA (1) CA2903747C (zh)
ES (1) ES2786901T3 (zh)
WO (1) WO2014164286A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300132A (zh) * 2019-07-30 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
CN115521282A (zh) * 2022-08-23 2022-12-27 大理大学 一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺
CN115536509A (zh) * 2022-04-06 2022-12-30 苏州金蚕新材料科技有限公司 2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2895490B1 (en) 2013-09-27 2016-10-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CN104693172A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯基噻吩酰胺类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途
CN104693168A (zh) * 2015-02-11 2015-06-10 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种腈基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途
WO2017027435A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Protected organoboronic acids with tunable reactivity, and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060074031A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-pyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN1802366A (zh) * 2003-03-14 2006-07-12 安斯泰来制药有限公司 C－糖苷衍生物及其盐
CN102134226A (zh) * 2010-01-26 2011-07-27 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53365B (sr) * 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
US8785403B2 (en) * 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
WO2010074219A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 アステラス製薬株式会社 ベンゾチオフェン化合物
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
KR101576589B1 (ko) * 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
WO2012174285A2 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 The Regents Of The University Of California Inhibitor probes for imaging sodium-glucose cotransporters in health and disease
US9505734B2 (en) * 2012-12-17 2016-11-29 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl C-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1802366A (zh) * 2003-03-14 2006-07-12 安斯泰来制药有限公司 C－糖苷衍生物及其盐
US20060074031A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-pyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CN102134226A (zh) * 2010-01-26 2011-07-27 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300132A (zh) * 2019-07-30 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
CN115536509A (zh) * 2022-04-06 2022-12-30 苏州金蚕新材料科技有限公司 2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法
CN115536509B (zh) * 2022-04-06 2023-11-07 苏州当量生物医药有限公司 2-溴-4-羟基苯甲醛的合成方法
CN115521282A (zh) * 2022-08-23 2022-12-27 大理大学 一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺
CN115521282B (zh) * 2022-08-23 2023-10-27 大理大学 一种香豆素化合物E-Suberenol的合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014249535A1 (en) 2015-08-20
ES2786901T3 (es) 2020-10-14
EP2968258B1 (en) 2020-02-12
JP6461080B2 (ja) 2019-01-30
JP2016516689A (ja) 2016-06-09
US20140256657A1 (en) 2014-09-11
AU2014249535B2 (en) 2018-03-22
WO2014164286A1 (en) 2014-10-09
EP2968258A1 (en) 2016-01-20
US9012412B2 (en) 2015-04-21
CA2903747C (en) 2021-08-10
CA2903747A1 (en) 2014-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105007914A (zh) 双重sglt1/sglt2抑制剂
WO2020135771A1 (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
CN104583196B (zh) 1,4-二取代的哒嗪类似物以及治疗与smn缺乏相关的病症的方法
WO2020177653A1 (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN102648196B (zh) 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TW201811748A (zh) 吡啶酮醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN106170489A (zh) 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN106459042A (zh) 抗纤维化吡啶酮类
CN104903316B (zh) 作为n型钙通道阻滞剂的取代的吡唑
CN102264714A (zh) 制备可用作sglt抑制剂的化合物的方法
CN104936955A (zh) 噻二唑类似物以及治疗与smn缺乏相关的病症的方法
KR19980703559A (ko) 이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체
CN107635992B (zh) 用作tnf抑制剂的三环杂环化合物
CN103443105A (zh) 作为离子通道调节剂的苯并二氢吡喃-螺环哌啶酰胺
CN101636155A (zh) 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
CN105073742A (zh) Flap调节剂
WO2021185256A1 (zh) 取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
SK6492002A3 (en) Oncolytic combinations for the treatment of cancer
WO2022206862A1 (zh) 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
EP1252163B1 (de) 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie
CN105017236A (zh) C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN117794898A (zh) 3-吡咯基磺酰胺化合物作为gpr17拮抗剂
CN113801088B (zh) 苯并六元环衍生物及其应用
WO2024061366A1 (zh) 具有磷酰化芳基结构的小分子化合物及其应用
KR20120084790A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151028

RJ01 Rejection of invention patent application after publication