KR101576589B1 - Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체 - Google Patents

Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 잔기를 포함하는 화합물, 및 이를 활성 물질로서 포함하는, 대사성 질환, 특히 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 사용한 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

Description

SGLT2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체{NOVEL DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS SGLT2 INHIBITORS}
본 발명은, 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 갖는 다이페닐메탄 잔기를 갖는 신규한 화합물, 및 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 당뇨병의 유행에 대한 우려가 증가되고 있다. 2010년에 2억8천5백만명(세계 성인 인구의 6.4%에 해당)의 사람들이 당뇨병을 갖고 있다고 추정된다. 이 수치는 2030년에는 4억3천8백만명(성인 인구의 7.8%에 해당)으로 증가할 것으로 예상된다. 당뇨병은 신체의 인슐린 생성 부전 및/또는 순환하는 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 신체의 능력 결핍에 의해 유발되는 만성 당뇨성 질환이다. 췌장에서 분비되는 인슐린은 조직이 혈당을 흡수하는 능력을 증가시킨다. 따라서, 인슐린 기능의 부전은 당뇨성 환자에게 흔히 일어나는 고 혈당 수준을 초래한다. 일반적으로 2가지 형태의 당뇨병이 알려져 있다. 제 1 형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 췌장 β-세포와 관련된 자가면역 질환인 것을 특징으로 하는 반면, 제 2 형 당뇨병 또는 비인슐린-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 β-세포 기능이상 및 인슐린 내성인 것을 특징으로 한다. 제 2 형 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 90-95%를 차지하는, 가장 만연하는 글루코스 항상성 이상증이다. 상기 당뇨병은 인구의 노령화 및 급속한 문화적 변화, 예컨대 도시화 증가, 식생활 변화, 신체 활동 감소 및 기타 건강하지 못한 행동 패턴에 기인해 전세계에 보편화 되어 있다.
당뇨병의 부담은 혈관 합병증, 예컨대 심혈관 질환, 뇌졸중, 신장병, 망막증, 신부전, 및 하지 감염 및 괴저를 유발한다는 것이다. 이런 합병증은 다중 대사 장애로부터 기인하지만, 고혈당증은 이러한 질환의 혈관 예후와 당뇨병 자체의 진전 모두의 주요 원인으로 고려된다. 이들 중 가장 위험한 것은, 고 혈당 수준이 인슐린 내성을 악화시키고, β-세포 기능을 손상시키고, 최종적으로 β-세포 자멸을 일으킨다는 것이다. β-세포 기능의 손실은 고혈당증을 악화시켜 β-세포의 극도의 파괴를 일으키는 악성 순환을 초래한다. 영국 당뇨병 예방회(UKPDS)는, 글리코실화된 헤모글로빈(HbAlC)의 감소를 증대시키는 것이 당뇨병-관련 질환의 위험성을 낮춤을 밝혀내었다(문헌[Stratton, I. M. et al. Br. Med. J. 2000, 321, 405-412] 참조). 따라서, 제 2 형 당뇨병을 가진 환자는 HbAlC 값을 7% 이하로 감소시켜야 한다고 권고된다.
제 2 형 당뇨병 치료에서의 가장 중요한 전략은, 당뇨(glycemic) 조절에서의 개선을 제공하는 체중 감소 촉진 생활 습관 개선을 포함한다. 생활 습관 개선이 당뇨병 관리에 충분하지 않은 경우, 광범위한 항당뇨 약물이 증상 치료(단독 치료법 및 병용 치료법)에 고려될 수 있다. 이들 치료법은, 글루코스 방출을 감소시키기 위해 간을 표적으로 하고, 글루코스 흡수를 감소시키기 위해 소장을 표적으로 하며, 글루코스 세포 흡수를 증가시키거나 글루코스 대사를 촉진시키기 위해 지방 축적 또는 근육을 표적으로 하고, 인크레틴(incretin) 작용을 연장시키기 위해 혈장 프로테아제를 표적으로 하며, 인슐린 방출을 증진시키기 위해 췌장을 표적으로 한다. 광범위한 항고혈당제에도 불구하고, 많은 환자들이 HbAlC 목표 수준을 성취하는 것은 어렵다. 혈관 위험 인자의 조절을 위한 당뇨병 환자의 연구에서, 참가자의 단지 37.0%만이 7.0% 미만의 HbAlC 수준의 목표를 성취하였다(문헌[Saydah, S. H. et . al. J. Am . Med . Assoc . 2004, 291, 335-342] 참조). 또한, 현행 치료법은 한정된 지속 기간을 갖고/갖거나 상당한 부작용, 예컨대 위장관 불내성, 고혈당증, 체중 증가, 젖산 산증 및 부종을 수반한다. 따라서, 당뇨병 치료 분야에 여전히 상당히 미진한 의학적 요구들이 남아 있다. 특히, 증가된 효능 및 장기간 지속성을 제공하는, 더 안전하고 더 잘 견딜 수 있는 약제가 요망된다.
조절되지 않는 제 2 형 당뇨병을 가진 환자의 치료를 위한 새로운 방법에 대한 자명한 요구들은 글루코스 항상성의 유지와 관련되는 기관(organ)에서의 대안적 목표에 대한 연구를 지속적으로 촉발시켰다. 제 2 형 당뇨병에서, 신장 글루코스 재흡수는 혈장 글루코스 수준 및 수반되는 미세혈관 합병증에 기여한다. 신장에서 이용가능한 분자 표적(글루코스 항상성에 대해 주로 연구되지 않은 인자)의 평가는, 뇨당 배출을 촉진하는 새로운 부류의 항고혈당제의 개발에 대한 관심을 자극하였다. SGLT2의 억제제는 사구체 여액으로부터 신장 글루코스 재흡수를 억제하고, 인슐린-의존성 고혈당증 조절 방식을 제공한다.
나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT)는, 농도 구배에 대한 글루코스의 수송과 농도 구배를 낮추는 Na+의 동시적 수송을 결부시킨다. 2개의 중요한 SGLT 이소형태(isoform)가 클로닝되었고, SGLT1 및 SGLT2로 동정되었다. SGLT1은 장, 신장 및 심장에 위치하며, 여기서 이의 발현은 심장 글루코스 수송을 조절한다. SGLT1은 고 친화성, 저 용량 수송체이므로, 신장 글루코스 재흡수의 적은 부분만을 담당한다. 대조적으로, SGLT2는, 초기 근위 곡뇨세관 내 상피 세포의 정점(apical) 도메인에 전적으로 위치하는 저 친화성, 고 용량 수송체이다. 건강한 개체의 경우, 신장 사구체에서 여과되는 혈장 글루코스 중 99%가 넘게 재흡수되어총 여과된 글루코스의 1% 미만이 소변으로 배출된다. 신장 글루코스 재흡수의 90%가 SGLT2에 의해 촉진되고; 나머지 10%가 후기 근위 직세관 내의 SGLT1에 의해 매개되는 것으로 추정된다. SGLT2의 유전적 돌연변이는 탄수화물 대사에 명확한 악영향 없이 상기 돌연변이에 따라 140 g/일 정도의 증가된 신장 글루코스 분비를 초래한다. 인간 돌연변이 연구에 의하면 SGLT2가 대부분의 신장 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 보이기 때문에, SGLT2가 치료 표적이 되어 왔다(문헌[Lee, J. et. al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 2178-2194]; [van den Heuvel, L. P. et. al. Hum,. Genet. 2020, 111, 544-547] 참조).
플로리진(phlorizin)은 사과 나무의 뿌리 껍질에서 추출되었고, 제 1 SGLT 억제제로서 평가되었다. 플로리진의 항당뇨 효과에도 불구하고, 장관에서의 β-글루코시다아제 절단에 의한 대사 불안정성은 당뇨병 치료용 약물로서의 개발을 방해하였다. 이후, 타나베 세이야쿠에 의해 T-1095가 최초의 경구 흡수가능한 SGLT2 억제제로서 보고되었는데, 이는 플로리진의 단점을 극복하였다. T-1095는 장에서 흡수되어 활성 형태인 T-1095A로 전환되었다. T-1095의 개발 이후, 임상 시험에서 O-아릴 글루코사이드, 예컨대 세르글리플로진 및 레모글리플로진이 더 개발되었다. 또한, 장 β-글루코시다아제-매개된 분해에 대한 관심으로 세르글리플로진 A 및 레모글리플로진 A이 개발되었고, 이들은 각각 에틸 카보네이트 전구약물 세르글리플로진 및 레모글리플로진으로서 투여된다. 전구약물에 대한 필요성이 없이 경구 투여에 적합한 SGLT2를 동정하려는 이후의 노력에 의해 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제가 개발되었다. C-아릴 글루코사이드는 글루코사이드 결합이 증진된 화학적 안정성을 갖는 약물-유사 성질을 갖는 것으로 나타났다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 광범위한 SAR 연구에 의해 제 2 형 당뇨병의 치료를 위한 강력한 선택적 SGLT2 억제제인 다파글리플로진이 규명되었다. 현재는, 다파글리플로진이 임상 시험에서 진일보된 SGLT2 억제제이며, 시판되는 최초의 SGLT2 억제제인 것으로 여겨진다(문헌[Meng, W. et. al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1145-1149] 참조). 한편, 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)과 공동연구한 미츠비시 타나베 파마(Mitsubishi Tanabe Pharma)는 또 다른 신규 C-아릴 글루코사이드-유도된 SGLT2 억제제인 카나글리플로진을 개발하였다(타네베 세이야쿠의 WO2008/013321).
공중 보건 및 현행 요법에서의 충족되지 않은 의학적 필요성에 미치는 당뇨병의 중요한 영향을 고려하면, SGLT2 억제제가 현재 흥미로운 연구 주제라는 것이 놀랍지 않으며, 이는 논문에 발표되었다(문헌[Washburn, W. N. Expert Opin . Ther . Patents 2009, 19, 1485-1499]; [Washburn, W. N. J. Med . Chem . 2009, 52, 1785-1794] 참조).
본 발명의 목적은, SGLT2 억제제로서 효과적이고, 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 다이페닐메탄 잔기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사성 질환, 특히 포유 동물에서의 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유 동물에서의 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하며, 화학식 I은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 단계를 포함하는 제 1 항의 화학식 I-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다:
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV;의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 화학식 IV의 화합물을 탈보호 및 환원시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계로서, 화학식 II , III , IV 및 I-a는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 정상 SD 랫트에 다파글리플로진 및 본 발명의 화합물(E005, E010, 및 E020)을 투여한 후 요당(urinary glucose)(A) 및 요량(urinary volume)(B)을 측정한 결과이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실이다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 Cl -2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 우레이도, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예는, 비제한적으로, 에테닐 및 프로페닐이다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알케닐"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알킬, 아미노, 아릴, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적 치환체를 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알키닐"의 예는, 비제한적으로, 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알키닐"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 임의적으로 갖는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 5- 내지 7원 고리는 상기 고리 구조 내에서 이중 결합을 함유할 수 있다. 예시적인 "카보사이클" 기는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 카보사이클"은 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카복시, 아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 니트로, 우레이도, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되는 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의적으로 치환된 벤젠 고리 또는 하나 이상의 임의적 치환체에 융합될 수 있는 고리계를 지칭한다. 예시적인 임의적 치환체는 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알케닐, 치환된 C2 -3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리계는 임의적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 고리(벤젠 고리 포함), 카보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. "아릴"기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO2, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환체를 함유하는 임의적으로 치환된 모노사이클릭 5- 내지 6원 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리, 예컨대 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 또는 카보사이클 고리(예컨대, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리계)에 융합된 방향족 고리를 지칭하며, 이들 각각은 임의의 치환체를 갖는다.
임의적인 치환체의 예는 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알케닐, 치환된 C2 -3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는, 비제한적으로, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조티오펜일, 벤조피라진일, 벤조트라이아졸일, 벤조[1,4]다이옥산일, 벤조퓨란일, 9H-a-카볼린일, 신놀린일, 퓨란일, 푸로[2,3-b]피리딘일, 이미다졸일, 이미다졸리딘일, 이미다조피리딘일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 인다졸일, 인돌리진일, 나프티리딘일, 옥사졸일, 옥소티아다이아졸일, 옥사다이아졸일, 프탈라진일, 피리딜, 피롤일, 푸린일, 프테리딘일, 페나진일, 피라졸일, 피리딜, 피라졸로피리미딘일, 피롤리진일, 피리다질, 피라진일, 피리미딜, 4-옥소-1, 2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 티오펜일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 테트라졸로피리미딘일, 트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아졸리딘일, 및 이의 치환된 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭"은 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알케닐, 치환된 C2 -3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환체를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 및 우레이도를 포함하는 기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환되는 S, SO, SO2, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3 내지 5원 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 포화되거나 하나 이상의 불포화도를 가질 수 있다. 이러한 고리는 임의적으로 하나 이상의 "헤테로사이클릭" 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 카보사이클 고리에 융합될 수 있으며, 이들 각각은 임의의 치환체를 갖는다.
"헤테로사이클릭" 잔기의 예는, 비제한적으로, 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥산일, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온일, 피페리딘일, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리딘일, 피페라진일, 피페라진-2,5-다이온일, 모폴린일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로신놀린일, 2,3-다이하이드로벤조 [1,4] 다이옥신일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세핀일, 테트라하이드로피란일, 2,3-다이하이드로퓨란일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로이속사졸일, 테트라하이드로벤조다이아제핀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로나프티리딘일, 테트라하이드로푸린일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로퀴녹살린일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로카볼린일, 4H-벤조[1,3]-다이옥신일, 벤조[1,3]다이옥손일, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥손일, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1, 4-다이온일, 및 이소인돌-1,3-다이온일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 기 -ORa를 지칭하며, 이때 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적 알콕시 기는, 비제한적으로, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시이다.
본원에 사용된 용어 "아르알콕시"는 기 -ORaRb를 지칭하며, 이때 Ra는 상기 정의된 바와 같이 알킬이고, Rb는 상기 정의된 바와 같이 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 기 -ORb를 지칭하며, 이때 Rb는 상기 정의된 바와 같이 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "머캅토"는 기 -SH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "설파닐"은 기 -SRc를 지칭하며, 이때 Rc는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "설피닐"은 기 -S-(O)Rc를 지칭하며, 이때 Rc는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 기 -S(O)2Rc를 지칭하며, 이때 Rc는 상기 정의된 바와 같이 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 상기 아미노 기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노설포닐"은 기 -S(O)2NH2를 지칭한다. 아미노설포닐기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "설포닐아미노"는 기 -NHS(O)2Rc를 지칭하며, 이때 Rc는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "카복시아마이드"는 기 -NHC(O)Rc을 지칭하며, 이때 Rc는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 기 -C(O)OH를 지칭한다. 카복시기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아미노카보닐"은 기 -C(O)NH2를 지칭한다. 아미노카보닐기는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "우레이도"는 기 -NHC(O)NHRd를 지칭하며, 이때 Rd는 상기 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 카보사이클 또는 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(O)Re를 지칭하며, 이때 Re는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 카보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "아로일"은 기 -C(O)Rb를 지칭하며, 이때 Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일"은 기 -C(O)Rf를 지칭하며, 이때 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)Re를 지칭하며, 이때 Re는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 카보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.
본원에 사용된 용어 "아로일옥시"는 기 -OC(O)Rb를 지칭하며, 이때 Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아로일옥시"는 기 -OC(O)Rf를 지칭하며, 이때 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염, 및 본 발명의 화합물의 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 트라이플루오로아세테이트 부가염 및 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염을 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다. 용어 "전구약물"은 대사성 생물변형에 의하여 활성 약물로 전환되는 생리학적으로 비활성 화합물을 지칭한다. 전구약물의 예는, 담체-연결된 전구약물(예컨대, 에스테르 유사체), 및 생물전구체 전구약물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 토대로 적합한 전구약물을 용이하게 설계하고 제조할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 및 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 부분입체 이성질체 모두는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112013120847369-pct00001
I
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Y는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C1 -7 알콕시, C1 -7 알콕시-C1 -7 알킬, C1 -7 알킬설피닐, C1 -7 알킬설포닐, 또는 C1 -7 알킬티오이고;
고리 A는
Figure 112013120847369-pct00002
이고,
R1a, R1b, R4a, R4b 및 W는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C1 -7 알콕시, C1 -7 알콕시-C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐-C1 -7 알킬옥시, C2 -7 알키닐-C1 -7 알킬옥시, C3 -10 사이클로알킬, C5 -10 사이클로알케닐, C3 -10 사이클로알킬옥시, 페닐-C1 -7 알콕시, 모노- 또는 다이-C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알카노일, C1 -7 알카노일아미노, C1 -7 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬카바모일, C1 -7 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1 -7 알킬설파닐, C1 -7 알킬설피닐, C1 -7 알킬설포닐, C6 -14 아릴설파닐, C6 -14 아릴설포닐, C6 -14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 서로 독립적으로, 하이드록시, C1 -7 알킬, 또는 C1 -7 알콕시이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
Z1, Z2, 및 Z3은 서로 독립적으로, -CH2-, -CH=, -(CO)-, -O-, -S-, -NH-, 또는 -N=이고,
p는 1 내지 3의 정수이고;
고리 B는
Figure 112013120847369-pct00003
이되,
단, 고리 A가 A-1인 경우, 고리 B는 B-2이고,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1 -7 알킬, C1 -7 알킬티오, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C1 -7 알콕시, C1 -7 알콕시-C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐-C1 -7 알킬옥시, C2 -7 알키닐-C1-7 알킬옥시, C3 -10 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬티오, C5 -10 사이클로알케닐, C3 -10 사이클로알킬옥시, C3 -10 사이클로알킬옥시-C1 -7 알콕시, 페닐-C1 -7 알킬, C1 -7 알킬티오-페닐, 페닐-C1 -7 알콕시, 모노- 또는 다이-C1 -7 알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬아미노-C1 -7 알킬, C1 -7 알카노일, C1 -7 알카노일아미노, C1 -7 알킬카보닐, C1 -7 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -7 알킬카바모일, C1 -7 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1 -7 알킬설피닐, C6 -14 아릴설파닐, C6 -14 아릴설포닐, C6 -14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1 -7 알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1 -7 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
고리 C는 C3 -10 사이클로알킬, C5 -10 사이클로알케닐, C6 -14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시는 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1 -7 알킬, 및 C2 -7 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 고리 A-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112013120847369-pct00004
Figure 112013120847369-pct00005

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 고리 B-1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112013120847369-pct00006
상기 식에서,
R7은 수소 또는 C1 -7 알킬이고,
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로, C1 -7 알킬이거나, R8a 및 R8b는 연결되어 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 고리 B-2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112013120847369-pct00007

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고리 A는 벤젠, 인단, 인덴, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로이소벤조퓨란, 벤조퓨란, 다이하이드로벤조티오펜, 벤조티오펜, 테트라하이드로나프탈렌, 다이하이드로나프탈렌, 크로만, 크로멘, 이소크로만, 이소크로멘, 벤조다이옥솔, 벤조다이옥산, 벤조옥사진, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인다졸, 인돌, 인돌린, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트라이아졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 프탈라진, 또는 벤조트라이아진 고리이고, 임의적으로 본원에 정의된 바와 같은 치환체로 치환된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고리 B는 퀴놀린, 퀴녹살린, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀, 2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜, 인다졸, 인돌, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신, 벤조다이옥솔, 인단, 테트라하이드로나프탈렌, 3,4-다이하이드로-2H-티오크로멘, 다이하이드로벤조퓨란, 벤조[d][1,3]옥사티올, 테트라하이드로퀴놀린, 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 고리이고, 임의적으로 본원에 정의된 바와 같은 치환체로 치환된다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(1) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(2) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(3) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(4) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(5) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-플루오로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(6) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(6-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(7) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
(8) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(9) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(10) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(11) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(12) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(13) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-메톡시벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(14) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에틸벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(15) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(16) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(17) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(18) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(19) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에틸벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(20) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(21) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(22) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(23) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(에톡시벤질)-6-메틸바이페닐-3-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(24) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-6-메틸바이페닐-3-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(25) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-에톡시벤질)-4-메틸-5-(티오펜-3-일)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(26) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-에톡시벤질)-4-메틸-5-(티오펜-2-일)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(27) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-브로모-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(28) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(29) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(30) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(31) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(32) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(33) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(34) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-메톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(35) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(36) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(37) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-5-메톡시페닐)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(38) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(39) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-메톡시벤질)페닐)-6-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(40) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(41) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(42) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(43) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(44) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(45) ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(46) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(47) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(48) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(49) (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(50) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(51) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(1-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(52) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(다이플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(53) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(54) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(55) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(56) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(57) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(58) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메틸-5-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(59) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(60) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(61) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-2-메틸-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(62) ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(63) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(64) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(65) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(66) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(67) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(68) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(69) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(70) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(메틸설포닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(71) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-((S)-메틸설피닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(72) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(73) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-이소프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(74) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-이소프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(75) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2,3-다이메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(76) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-하이드록시-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(77) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(78) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-(메틸티오)벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(79) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-사이클로프로필벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(80) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(81) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(82) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(83) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(84) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(85) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(86) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(87) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(88) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-클로로-8-(4-에톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(89) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-클로로-8-(4-에틸벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(90) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(91) 1-(4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)페닐)에탄온;
(92) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(93) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1-플루오로에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(94) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(95) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(96) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(97) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(98) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(99) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(100) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-사이클로프로필벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(101) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(102) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(프로프-1-엔-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(103) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(104) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틴일벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(105) 4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)벤조니트릴;
(106) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(107) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-3,4,5-트라이올;
(108) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸티오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(109) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(110) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(111) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-하이드록시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(112) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(113) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-프로폭시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(114) 4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온;
(115) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(116) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(117) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-사이클로프로폭시에톡시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(118) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(119) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(120) 2-(4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)페닐)아세토니트릴;
(121) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(옥세탄-3-일옥시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(122) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로폭시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(123) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(사이클로프로필티오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(124) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((5-메톡시티오펜-2-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(125) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-메톡시벤질)크로만-8-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(126) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(127) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(128) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(129) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에틸벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(130) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(131) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(132) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(133) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(134) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(135) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(136) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-(피롤리딘-1-일)벤질)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(137) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(138) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(139) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(140) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(141) 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온
(142) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(143) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-사이클로프로필-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(144) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-프로필-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(145) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(146) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(147) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(사이클로펜틸옥시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(148) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로펜틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(149) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로부톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(150) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-3급-부틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(151) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로부틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(152) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(153) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(154) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(155) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(156) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(157) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)티오크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(158) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
(159) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-3,4,5-트라이올; and
(160) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체(SGLT2)에 대한 억제제로서 효과적이므로, 대사성 질환을 예방 또는 치료한다.
따라서, 본 발명은 활성 물질로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 대사성 질환은 당뇨병, 심혈관계 질환, 또는 고혈압, 바람직하게는 당뇨병일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 대사성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서의 SGLT2를 억제하는 방법을 제공한다.
약학 조성물은 경구적 또는 비경구적으로, 예컨대 근육 내 또는 피하에 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 다양한 형태, 예컨대 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지를 선택할 수 있다. 시럽 제제는 일반적으로 임의적으로 향미제 또는 착색제를 포함하는, 액체 담체에서의 화합물의 현탁액 또는 용액, 또는 이의 염, 예컨대 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물을 함유할 것이다. 상기 조성물이 정제 형태로 존재하는 경우, 고체 제제를 제조하기 위해 일반적으로 사용된 약학 담체들 중 임의의 하나가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 녹말, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태로 존재하는 경우, 일반적 캡슐화 절차들 중 하나가 사용될 수 있는데, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 쉘(shell) 내의 상기 언급된 담체를 사용하는 것이다. 상기 조성물이 연질 젤라틴 쉘 캡슐 형태로 제조되는 경우, 분산제 또는 현탁액에 일반적으로 사용되는 약학 조성물들 중 임의의 하나가 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있다. 근육 내 또는 피하 투여를 위한 제제는 액체 형태, 예컨대 수성 용매, 예컨대 물, 생리 식염수 및 링거(Ringer) 용액, 또는 친유성 용매, 예컨대 지방유, 참기름, 옥수수 기름 및 합성 지방산 에스테르를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 선택할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 특별한 환자를 위한 특정 제형으로 제조된다.
경구 투여를 위한 각각의 복용 단위는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 0.1 내지 500 mg이 적합하고, 바람직하게는 1 내지 100 mg를 함유한다.
경구 투여를 위한 적합한 일일 복용량은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 체중 당 약 0.01 내지 40 mg/kg이고, 환자의 상태에 따라 하루에 1 내지 6번 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 대사성 질환, 특히 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 여러 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 제조 방법은 하기 합성 반응식과 관련하여 이해될 것이나, 이는 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시한 것이며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
일반적 합성 순서
본 발명의 일부 특정한 화합물, 예컨대 화학식 I-a의 화합물은,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호시키고, 환원시켜 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112013120847369-pct00008
II
Figure 112013120847369-pct00009
III
Figure 112013120847369-pct00010
IV
Figure 112013120847369-pct00011
I-a
상기 식에서,
X, 고리 A 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이고, PG는 트라이메틸실릴 또는 벤질이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 단계 (b)는, 화학식 IV(이때, PG는 트라이메틸실릴임)의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득함으로써 수행된다:
Figure 112013120847369-pct00012
V.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 단계(b)는, 하기 화학식 IV의 화합물(이때, PG는 벤질임)을 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 화학식 VI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득함으로써 수행된다:
Figure 112013120847369-pct00013
VI.
이하에서, 절차의 특정 실시예가 상세하게 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112013120847369-pct00014
목적하는 화합물 I-5에 대한 일반적 합성 경로는 반응식 1에 예시되어 있다. 할로겐화된 화합물 I-2의 금속-할로겐 교환, 이어서 퍼실릴화된 글루코놀락톤 또는 티오글루코놀락톤(문헌[Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5061-5062; J. Med. Chem. 2010, 53, 3247-3261]) I-1에 대한 발생 오가노 금속성 화합물의 첨가는, 상응하는 락톨 I-3의 혼합물을 생성하고, 이는 차가운 조건(-78 내지 -40℃)에서 동일 반응계 내에서 메탄올 중에서 메탄설폰산으로 처리함으로써 탈실릴화된 O-메틸 락톨로 전환된다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 사용하는 락톨 I-4의 아노머 메톡시기의 환원을 수행하여 α,β-이성질체의 상응하는 혼합물을 생성한다. 필요한 β-이성질체 I-5는 최종 화합물의 퍼아세틸화된 혼합물 또는 분취용 HPLC(역상)의 선택적 결정화로 분해된다.
[반응식 2]
Figure 112013120847369-pct00015
또한, 퍼실릴화된 글루코놀락톤 또는 티오글루코놀락톤 I-1 대신, 퍼벤질화된 글루코놀락톤 또는 티오글루코놀락톤(문헌[Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5061-5062; J. Med. Chem. 2010, 53, 3247-3261]) II -1을 사용하여 상응하는 락톨 II -3을 제조하고, 이를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 사용하여 환원시킨다. 수소 분위기 또는 BCl3 하에 저온(< 0℃)에서 Pd/C를 사용하여 벤질기를 탈보호시킨다.
[반응식 3]
Figure 112013120847369-pct00016
화합물 1로부터 3단계를 거쳐 주요 중간체 4를 제조한다. 출발 물질 1을 아세틸 무수물과의 프리에델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응에 의해 전환시켜 상응하는 5-아세틸화된 중간체 2를 정량적 수율로 수득한다. 가열 조건(55℃)에서 메틸 케톤 화합물 2를 할로포름 반응을 수행하여 벤조산 3을 수득한다. 산성 조건에서 벤조산 3을 브롬 및 AgNO3와 브롬화시켜 2,5-다이브로마이드 중간체 4를 수득한다.
이브롬화된 벤조산 4를 전환시켜 상응하는 아실 클로라이드 5를 수득하고, 이를 화합물 III -1의 프리에델-크라프츠 아실화를 사용하여 목적하는 다이아릴케톤 III-2를 수득한다. 보론 트라이플루오라이드 에테레이트의 존재 하에 다이아릴케톤 III-2를 트라이에틸실란으로 환원시켜 아글리콘 III -3을 수득하였다. 다르게는, 또 다른 목적하는 아글리콘 III -6을, 온화한 조건 하에 우수한 수율로 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, HOBt, EDCI 및 NMM로 처리함으로써 산 4로부터 제조된 레인웹 아마이드 9로 합성한다. 레인웹 아마이드 9를 적절한 유기금속성 친핵체, 예컨대 그리냐드 시약 III -4와 반응시켜 목적하는 케톤 III -5를 수득한다. 마지막으로, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트의 존재 하에 다이아릴케톤 III -5를 트라이에틸실란으로 환원시켜 아글리콘 III -6을 수득한다.
[반응식 4]
Figure 112013120847369-pct00017
저온(-78℃)에서 퍼실릴화된 락톤 12를, 리튬-할로겐 교환 반응에 의해 반응식 3에서 제조된 아글리콘 IV -1(반응식 3에서 III -3 또는 III -6)과 커플링시킨다. 차가운 조건(-78 내지 -40℃)에서 생성된 락톨 IV -2를, 메탄올 중에서 메탄설폰산으로 처리함으로써 동일 반응계 내에서 전환시켜 탈실릴화된 O-메틸 락톨을 수득한다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 사용해 락톨 IV -3의 아노머 메톡시기의 환원을 수행하여 상응하는 테트라올을 수득한 후, 필요한 β-이성질체(IV -4)를 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC로 분리한다. 팔라듐 촉매로 수소화시킴으로써 유도체 IV -4를 탈브롬화시켜 또 다른 유도체 IV -5를 수득한다.
[반응식 5]
Figure 112013120847369-pct00018
저온(-78℃)에서 반응식 3에서 제조된 아글리콘 V-1(반응식 3에서 III -3 또는 III -6)을, 리튬-할로겐 교환 반응에 의해 퍼벤질화된 락톤 13에 혼입시킨다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 사용해 생성된 락톨을 환원시켜 브로마이드 중간체 V-2를 수득하고, 이를 반응식 5에 예시된 바와 같이 추가 유도체에 대한 출발 물질로서 사용한다. 가열 조건(120℃)에서 중간체 V-2의 브로모 치환체를, Cu(I)Cl로 처리함으로써 정량적 수율로 클로로 치환체 V-3로 전환시킨다. 브로마이드 중간체 V-2를 n-BuLi으로 리튬화시키고, 후속적으로 저온에서(-78℃) N-플루오로벤젠설폰이미드로 반응시켜 상응하는 플루오라이드 화합물 V-5를 수득한다. 또한, 브로마이드 V-2로 리튬화시킨 후, 아이오도메탄으로 처리하여 메틸 치환된 유도체 V-7을 제조한다. 브로마이드 V-2를 리튬화시키고, DMF로 처리하여 상응하는 벤즈알데히드를 수득하고, 이를 DAST((다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드)와 반응시켜 다이플루오로메틸 치환된 화합물 V-9를 수득한다. 벤즈알데히드를 전환시켜 NaBH4를 포함하는 벤질 알콜을 수득하고, 벤질 알콜을 DAST로 처리하여 모노플루오로메틸 치환된 화합물 V-11을 수득한다. 벤질기를 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용하여 수소화시켜 탈보호시킨 후, 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC로 필요한 β-이성질체(V-4, V-6, V-8, V-10, V-12)를 분리한다.
[반응식 6]
Figure 112013120847369-pct00019
알릴옥시기를 함유한 아글리콘 잔기 VI -2를 산 21(반응식 8에 지칭됨)로부터 수득한다. 산 21을 옥살일 클로라이드를 포함하는 상응하는 아실 클로라이드로 변화시키고, 후속적으로 프리에델-크라프츠 아실화로 치환된 벤젠과 커플링시킨다. 보론 트라이플루오라이드 에테레이트의 존재 하에 생성된 케톤 VI -1을 트라이에틸실란으로 환원시켜 아글리콘 VI -2를 수득한다. 상기 아글리콘 VI -2를 n-BuLi로 처리하여 리튬화시키고, 퍼실릴화된 락톤과 커플링시켜 락톨의 α,β-혼합물을 수득하고, 이를 메탄설폰산으로 전환시켜 탈실릴화된 O-메틸 락톨 VI -3을 수득한다. 화합물 VI -3의 아노머 메톡시기를 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 에테레이트를 사용하여 환원시킨다. 퍼아세틸화 후, 생성된 테트라아세테이트를 에탄올로 재결정화시켜 순수한 β-아노머 VI -5를 수득한다. 화합물 VI -5를 NaOMe로 가수분해시켜 테트라올 VI -6을 정량적 수율로 생성한다. 다음 반응을 위해, 테트라올 VI -6을 벤질 브로마이드 및 NaH으로 처리하여 보호시킨다. 마지막으로, 퍼벤질화된 중간체 VI -7의 알릴기를 NaBH4 및 촉매량의 Pd(PPh3)4로 환원적 탈보호시켜 페놀 잔기를 함유하는 주요 중간체 VI -8을 수득한다.
반응식 6에서, 경우 B는 페놀 잔기를 또한 포함하는 주요 중간체 VI -10을 수득하기 위한 또 다른 경로를 나타낸다. 동일한 출발 물질 21이 사용되어 레인웹-아마이드로 목적하는 케톤 VI -9를 수득한 후, 유사한 반응(경우 A에서, VI -1 내지 VI-8)이 적용되어 VI -9로부터 VI -10을 생성한다.
[반응식 7]
Figure 112013120847369-pct00020
반응식 6에서 수득된 주요 중간체 VII -1(VI -8 또는 VI -10)을 아세트산 매질에서 분자적 브롬에 의해 하이드록실기의 오르토-위치에서 선택적으로 브롬화시킨다. 온화한 가열 조건 하에 적절한 브로모알콜을 포함하는 페놀 VII -1의 칼륨 카보네이트 매개된 O-알킬화를 수행하여 상응하는 페놀 에테르 VII -3를 수득한다. 트라이페닐포스핀 및 CCl4를 사용해 화합물 VII -3의 하이드록실기를 염소로 대체하여 염화된 화합물 VII -4를 수득한다. 아릴 브로마이드를 알킬 클로라이드 상에서 고리화시킴으로써 n-BuLi로 처리하여 헤테로환 화합물 VII -5, 예컨대 다이하이드로벤조퓨란을 수득한다. 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용해 탈벤질화를 수행하여 최종 생성물 VII -6을 수득한다.
[반응식 8]
Figure 112013120847369-pct00021
상업적으로 수득가능한 시아나이드 36을 출발 물질로서 사용한다. 아세토니트릴 중에서 NBS를 포함하는 화합물 36의 선택적 단일브롬화를 CF3SO3H로 촉진한다. K2CO3의 존재 하에 화합물 37의 페놀 보호를 알릴 브로마이드로 효율적으로 수행한다. 생성된 화합물 38을 수성 에탄올에서 수산화 나트륨으로 가수분해하고, 후속적으로 SOCl2 및 메탄올을 사용해 전환시켜 상응하는 메틸에스테르 39를 수득한다. 실릴-보호된 알콜 41을 LiBH4를 포함하는 에스테르 39로 환원시킨 후, 이미다졸의 존재 하에 3급-부틸다이페닐클로로실란(TBDPSCl)을 포함하는 생성된 알콜 40을 실릴화하여 수득한다.
n-BuLi을 사용하는 브로마이드 41을 리튬화시킨 후, 리튬화된 방향족 화합물을 퍼벤질화된 글루코놀락톤에 첨가하여 락톨 42의 α,β-이성질체 혼합물을 수득한다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 사용해 아노머 알콜을 환원시킨 후, NaBH4 및 Pd(PPh3)4로 처리함으로써 알릴기를 선택적 탈보호시켜 주요 중간체 44를 수득한다. 헤테로환 중간체 VIII -5를 반응식 7에 기재된 일반적 절차(VII -1 내지 VII -5)에 의해 수득한다. TBAF로 실릴 에테르 VIII -5를 알콜 VIII -6으로 분해한 후, 촉매량의 피리딘의 존재 하에 PBr3으로 처리함으로써 하이드록실기를 브롬 원자로 대체하여 상응하는 벤질브로마이드 VIII -7을 수득한다. 적절한 페닐보론산을 팔라듐-촉매된 반응, 스즈키 커플링으로 벤질브로마이드 VIII -7과 커플링시켜 화합물 VIII -8을 수득하고, 이를 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용해 탈벤질화시켜 최종 생성물 VIII -9를 수득한다.
[반응식 9]
Figure 112013120847369-pct00022
상업적으로 수득가능한 산 51을 MeI 및 K2CO3을 사용해 전환시켜 상응하는 메틸 에스테르 52를 수득한다. 수소 분위기 하에 촉매 환원시킴으로써 52의 니트로기를 아민기 53로 변화시킨다. 브롬화제, 예컨대 NBS를 사용해 53을 브롬화시켜 화합물 54를 수득한다. 산성 조건에서 아민 화합물 54를 NaNO2로 다이아조화시킨 후, Cu(I)Cl로 염소화시켜 화합물 55를 수득한다. 염기 조건에서 화합물 55를 가수분해시켜 벤조산 56,을 수득하고, 이를 보란 다이메틸설파이드 착체로 환원시켜 벤질 알콜 57을 수득한다. 이미다졸의 존재 하에 3급-부틸다이페닐클로로실란(TBDPSCl)을 사용해 벤질 알콜 57을 실릴 보호시켜 주요 중간체 58을 수득한다.
경우 B(반응식 9)에 나타낸 바와 같이, 또 다른 주요 중간체 IX -2를 경우 A(반응식 9)에 이미 언급된 산 56으로부터 수득한다. 촉매로서 옥살일 클로라이드 및 DMF를 사용해 산 56을 전환시켜 상응하는 아실 클로라이드 59를 수득한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 커플링시켜 레인웹-아마이드 60을 수득한다. 레인웹 아마이드 60을 적절한 유기금속성 친핵체, 예컨대 그리냐드 시약과 반응시켜 다이아릴케톤 IX -1을 수득한다. 한편, 상기 아실 클로라이드 59 를 프리에델-크라프츠 반응으로 직접 전환시켜 다이아릴케톤 IX -1을 수득한다. 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 에테레이트로 처리하여 케톤 IX -1 을 환원시키고 목적하는 아글리콘 IX -2를 수득한다.
[반응식 10]
Figure 112013120847369-pct00023
반응식 9에서 수득된 브로마이드 58을 n-BuLi로 리튬화시키고, 이를 퍼벤질화된 글루코놀락톤에 첨가하고, 생성된 락톨을 환원시키고, NaSEt로 탈메틸화되어 페놀 잔기를 함유하는 화합물 62를 수득한다. 브롬 원자를 아세트산 중에서 브롬을 사용해 페놀의 오르토-위치에 혼입시켜 브로모페놀 63을 수득한다. 염기 조건 하에 브로모페놀 63을 적절한 브로모알콜로 O-알킬화를 수행하여 상응하는 페놀 에테르 X-1을 수득한다. 중간체 X-1을 X-2(반응식 7 및 반응식 8로 지칭됨)로 전환시켜 최종 테트라올 X-3을 수득할 수 있다.
[반응식 11]
Figure 112013120847369-pct00024
반응식 9[경우 B]에서 수득된 브로마이드 IX -2를 리튬화시킨 후, 퍼벤질화된 글루코놀락톤으로 커플링 반응시켜 락톨 XI -1의 혼합물을 생성한다. BF3 ㆍOEt2의 존재 하에 아노머 하이드록실기를 Et3SiH로 환원시킨 후, NaSEt를 사용해 XI -2를 탈메틸화시켜 페놀기를 함유하는 중간체 XI -3을 수득한다. 산성 매질에서 브롬을 단일브롬화시켜 오르토-브로모페놀 화합물 XI -4를 수득한다. 적절한 브로모페놀 및 염기로 처리하여 O-알킬화된 중간체 XI -5를 수득하고, 이를 반응식 7에 사용된 동일한 절차로 고리화시켜 화합물 XI -6을 수득한다. 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용해 XI -6을 탈보호시킨 후, 크로마토그래피 정제(역상)하여 최종 화합물 XI -7을 수득한다.
[반응식 12]
Figure 112013120847369-pct00025
또한, 고리-닫힘 복분해(RCM)로 또 다른 합성 경로를 진행시켜 반응식 12에 도시된 바와 같이 다양한 헤테로바이사이클릭 잔기를 생성한다. 화합물 71을 과량의 n-BuLi로 처리하여 o-하이드록시스티렌 잔기를 함유하는 중간체 82를 수득한다. 염기 조건 하에 82의 페놀기를 알릴 브로마이드로 알킬화시킨 후, 그럽스 2차 생성 촉매를 사용해 고리-닫힘 복분해시켜 고리화된 알케닐 화합물 84를 수득한다. 탈벤질화 및 알켄 환원을 위해, 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용해 수소화시켜 최종 화합물 E023을 수득한다.
[반응식 13]
Figure 112013120847369-pct00026
반응식 7에 지칭된 주요 중간체 VII -3을 반응식 13에 도시된 바와 같이 다른 헤테로바이사이클릭 잔기를 제조하기 위해 사용한다. 다이알킬포스피노바이아릴 리간드를 사용해 팔라듐-촉매된 분자 내 에스테르화를 VII -3의 고리화에 적용한다. 후속적으로, 생성된 헤테로바이사이클 XIII -1을 수소화에 의해 탈벤질화시켜 최종 생성물 XIII -2를 수득한다.
[반응식 14]
Figure 112013120847369-pct00027
다양한 헤테로바이사이클릭 잔기를 함유하는 다른 아글리콘의 합성 경로는 반응식 14에 도시되어 있다. 경우 A(반응식 14)에서, 분지된 헤테로바이사이클릭 잔기는 화합물 38(반응식 8로 지칭됨)로부터 수득된다. 알릴기의 분자 내 고리화는 화합물 87의 메틸-분지된 다이하이드로벤조퓨란 잔기를 생성한다. 후속적으로, 수성 에탄올 중에서 NaOH로 가수분해시켜 상응하는 산 88을 수득한다. 촉매량의 DMF의 존재 하에 옥살일 클로라이드로 처리하여 아실 클로라이드를 수득하고, 이를 프리에델-크라프츠 반응으로 아릴 화합물과 커플링시켜 다이아릴케톤 89를 수득한다. 케톤 89를 Et3SiH 및 BF3 ㆍOEt2로 환원시켜 목적하는 아글리콘 90을 수득한다. 이 아글리콘 90을 글루코놀락톤으로 커플링시키고, 탈보호시키고, 환원시키고, 정제시켜 최종 화합물 E014(반응식 1로 지칭됨)을 수득한다.
경우 B(반응식 14)에서, 벤조티오펜 잔기를 화합물 38(반응식 8로 지칭됨)로부터 수득한다. 마이크로파 조사로 알릴기를 분자 내 이동하여 주요 중간체 91을 수득한다. 염기 조건에서 화합물 91을 다이메틸티오카바모일 클로라이드로 커플링시켜 티오노에스테르 92를 수득하고, 이를 가열 조건에서 뉴만-크와트(Newman-Kwart) 재배열로 전환시켜 상응하는 티오카바메이트 93을 수득한다. K2CO3의 존재 하에 93을 가수분해한 후, 알릴화시켜 화합물 94를 수득한다. 화합물 94의 시아노기를 통상적 절차에 의해 효율적으로 전환시켜 상응하는 메틸 에스테르 95를 수득한다. 그럽스 2차 생성 촉매로 화합물 95를 분자 내 고리화시켜 벤조티오펜 잔기 96을 수득하고, 이를 수성 에탄올 및 옥살일 클로라이드 중에서 NaOH로 처리하여 상응하는 아실 클로라이드를 수득한다. 아실 클로라이드를 아릴 화합물로 프리에델-크라프츠 아실화시켜 다이아릴케톤 98을 수득한다. 케톤 98을 Et3SiH 및 BF3ㆍOEt2로 환원시켜 목적하는 아글리콘 99를 수득한다. 이 아글리콘 99를 글루코놀락톤으로 커플링시키고, 탈보호시키고, 환원시키고, 정제하여 최종 화합물 E048(반응식 1로 지칭됨)을 수득한다.
[반응식 15]
Figure 112013120847369-pct00028
반응식 15에 도시된 바와 같이, 다양한 페닐 잔기를 벤질 브로마이드 중간체(경우 A에서 106; 경우 B에서 111)에 혼입시킬 수 있다. 할로겐화된 화합물(100 또는 107)을 n-BuLi으로 리튬화시킨 후, 퍼벤질화된 락톤 13으로 커플링시킨다. 생성된 락톨(101 또는 108)을 Et3SiH 및 BF3 ㆍOEt2로 환원시킨다. TBAF-매개된 탈실릴화에 의해 화합물 102 및 109를 탈보호시켜 벤질 알콜 103 및 110을 수득한다. 피리딘의 존재 하에 화합물 103을 벤질 클로라이드로 에스테르화시킨 후, 필요한 β-이성질체 104를 이소프로판올로 선택적 결정화시킴으로써 분해한다. β-이성질체 104를 LiOH로 가수분해시켜 벤질 알콜 105를 수득한다. 벤질 알콜(105 및 110)을 피리딘을 포함하는 PBr3로 처리하여 브롬화시켜 상응하는 벤질 브로마이드(106 및 111)를 수득한다. 벤질 브로마이드(106 및 111)와 적절한 페닐보론 화합물(상업적으로 수득가능하지 않은 페닐보론 화합물은 반응식 16에서 제조됨) 사이의 스즈키 교차-커플링 반응으로 다이페닐메틸 중간체(XV -1 또는 XV -3)를 수득한다. 화합물 XV -1 및 XV -3을 수소 분위기 하에 Pd/C로 수소화시키거나 저온에서 BCl3로 처리하여 탈벤질화한다. 조질 생성물을 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 β-이성질체(XV -2 또는 XV -4)를 수득한다.
[반응식 16]
Figure 112013120847369-pct00029
상업적으로 수득가능한 아닐린 XVI -1을, NaNO2 및 CuBr과의 샌드메이어(Sandmeyer) 반응으로 상응하는 브로마이드 XVI -2로 전환시킬 수 있다. XVI -2를 비스(피나콜레이토)다이보론과 팔라듐 촉매된 보릴화를 수행하여 목적하는 페닐보론산 에스테르 XVI -3을 수득한다. 보론산 에스테르 XVI -3은 반응식 8, 10 및 15에 언급된 스즈키 교차-커플링 반응에 유용하다.
[반응식 17]
Figure 112013120847369-pct00030
공지된 절차(WO2008/101939, 실시예 V)에 의해 제조된 출발 브로마이드 XVII-1을 사용하여 적절한 보론산과 스즈키 교차-커플링 반응시킴으로써 아릴페닐 연결된 화합물 XVII -2를 수득한다. 화합물 XVII -2를 NaOMe로 탈아세틸화시켜 최종 생성물 XVII -3을 수득한다.
[반응식 18]
Figure 112013120847369-pct00031
반응식 18 및 19에 도시된 바와 같이, 주요 당 코어를 D-글루코스에서 L-자일로스로 변화시킨다. 모폴리노 아마이드 134를 공지된 절차(WO 2009/014970 A1)에 의해 L-자일로스 133으로부터 제조한다. n-BuLi로 처리함으로써 할로겐화된 아글리콘을 모폴리노 아마이드 134과 커플링시켜 케톤 135를 수득하고, 이를 후속적으로 NaBH4로 환원시켜 상응하는 알콜인 주요 중간체 136을 수득한다. 산성 조건에서, 푸라노스 136을 피라노스로 변화시킨 후, 통상적 절차에 의해 아세틸화시켜 퍼아세틸화된 화합물 137을 수득한다. 티오우레아 및 TMSOTf로 처리한 후, MeI 및 DIPEA를 첨가함으로써 티오메틸기를 직접 중간체 137에 혼입시킨다. 생성된 메탄티오피라노스 138을 NaOMe를 사용해 탈아세틸화시켜 최종 생성물 E095를 수득한다. 한편, 메톡시피라노스 140을 브로마이드 139로 수득한다. 중간체 137을 아세트산 중에서 HBr로 처리하여 자일로피라노실 브로마이드 139를 수득하고, 이를 메탄올 중에서 ZnO를 포함하는 상응하는 메톡시피라노스 140로 전환시킨다. NaOMe로 탈아세틸화시켜 최종 생성물 E096을 수득한다. 화합물 E097, 및 메톡시피라노스 E096의 이성질체에 대한 합성 경로가 반응식 19에 예시되어 있다. 퍼아세틸화된 이성질체성 중간체 143을 140으로부터 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC에 의해 분리한다.
[반응식 19]
Figure 112013120847369-pct00032
[반응식 20]
Figure 112013120847369-pct00033
반응식 20에 도시된 바와 같이, 이소다이하이드로벤조퓨란 잔기를 6-브로모프탈라이드 144로부터 수득한다. 화합물 144를 DIBAL-H로 환원시켜 락톨 145를 수득한다. 그리나드 시약을 첨가함으로써, 락톨 145를 개환시켜 화합물 XX -1을 수득한 후, 아글리콘 XX -2를 수득하기 위하여 알콜을 TIPSCl 및 TIPSOTf로 탈보호시킨다. 생성된 브로마이드 XX -2를 리튬화시키고, 퍼실릴화된 락톤 12로 커플링시켜 상응하는 락톨 XX -3을 수득한다. 염기 조건에서 Et3SiH 및 BF3ㆍOEt2로 처리한 후, Ac2O로 아세틸화시켜 락톨을 환원시키고 탈실릴화시켜 퍼아세틸화된 중간체 XX -4를 수득한다. XX -4의 남은 보호기를 TBAF로 탈보호시킨다. 생성된 다이올 XX -5을 p-TsCl로 탈수 고리화시켜 화합물 XX -6의 이소다이하이드로퓨란 잔기를 수득한다. 탈아세틸화시키고, 역상 컬럼이 장착된 분취용 HPLC로 및 정제하여 필요한 생성물 XX-7을 수득한다.
[반응식 21]
Figure 112013120847369-pct00034
반응식 21에 도시된 바와 같이, 다양한 치환체, 예컨대 아세틸, 하이드록시에틸, 비닐 및 사이클로프로필을 비치환된 페닐 고리의 파라-위치에 혼입한다(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4465-4470]).
실험 부분
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 과정, 반응식 및 실시예에 기재된 기호 및 통상적 부호는 통상적 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다.
Hz(Hertz) TLC(박층 크로마토그래피)
Tr(체류 시간) RP(역상)
MeOH(메탄올) i-PrOH(이소프로판올)
TFA(트라이플루오로아세트산) TEA(트라이에틸아민)
EtOH(에탄올) THF(테트라하이드로퓨란)
DMSO(다이메틸설폭사이드) EtOAc(에틸 아세테이트)
DCM(다이클로로메탄) HOAc(아세트산)
DMF(N,N-다이메틸포름아마이드) Ac(아세틸)
CDI(1,1-카보닐다이이미다졸) Bn(벤질)
TES(트라이에틸실릴) NBS(N-브로모숙신이미드)
HOBt(1-하이드록시벤조트라이아졸)
Boc(3급-부틸옥시카보닐)
mCPBA(메타-클로로퍼벤조산)
NMM(N-메틸 모폴린)
TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)
HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)
EDCI(1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드)
DME(1,2-다이메톡시에탄)
AIBN(2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴))
DIEA(N,N'-다이이소프로필에틸아민)
TIPSCl(트라이이소프로필실릴 클로라이드)
TIPSOTf(트라이이소프로필실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트)
TMSI(아이오도트라이메틸실란)
TMSOTf(트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트)
DDQ(2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논)
DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드)
NMP(1-메틸-2-피롤리딘온)
MW(마이크로파 조사)
달리 지시되지 않으면, 모든 반응은 불활성 분위기 하에 실온에서(rt 또는 r.t.) 수행된다. n-부틸리튬(알드리치(Aldrich))을 지시자로서 N-벤질벤자마이드로 마쇄하였다. 달리 지시되지 않으면, 모든 시약은 상업적으로 가장 우수한 품질을 구매하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 습기- 및/또는 공기-민감한 화합물과 관련된 모든 실험은 질소의 정압 하에 고무 셉타(septa)를 포함한 오븐- 및/또는 화염-건조된 유리 기구에서 표준 슐렌크(Schlenck) 기술을 사용하여 수행된다. 마이크로파 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기에서 수행된다. 배리안(Varian) 400-MR(400 MHz 1H, 100 MHz 13C) 분광기 또는 브루커(Bruker) 울트라쉴드 400 플러스(400 MHz 1H, 100 MHz 13C) 분광기 상에서 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 달리 지시되지 않으면, NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서의 테트라메틸실란(δ = 0.00)에 대한 ppm(δ)으로 기록되고, 하기와 같이 나타낸다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quint = 오중선, sext = 육중선, m = 다중선, 및 br = 브로드), 결합 상수 및 통합. 13C NMR 스펙트럼은 잔류 클로로포름-d1(δ = 77.0) 또는 DMSO-d6(δ = 39.7)로 언급된다. 질량 스펙트럼은 애질런트(Agilent) 6110 콰드러플(quadruple) LC-MSD(ESI+)로 수득하였다. 고해상도 질량 스펙트럼은 제올(Jeol) JMS-700 엠스테이션(Mstation)(10 kV, HFAB) 상에서 수득하였다. 광학 회전은 루돌프 오토폴(Rudolph Autopol) III 디지털 편광계 상에서 수득하였다. 분취용 HPLC 정제를 길슨(Gilson) 정제 시스템 상에서 수행하였다. 분취용 HPLC에서, 약 100 mg의 생성물을 선파이어(SunFire) 분취용 C18 OBD 5 μm 30 x 100 mm 컬럼 상에서 30분 동안 물 중에서 5 내지 90%의 아세토니트릴 구배 및 45 mL/분의 유속에서 1 mL의 메탄올 중에 주입하였다. 바이오타지 SP1 및 이솔레라(Isolera) 정제 시스템은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한 정상 상 컬럼 크로마토그래피에 대해 사용되었다. 플래쉬 크로마토그래피를 Still 등의 절차에 따라서(문헌[J. Org. Chem. 43, 2923, 1978]), 이. 메르크(E. Merck) 230 내지 400 mesh 실리카 겔을 사용하여 수행하였다. 반응을 자외선 및 가시화제로서 p-아니스알데히드 용액을 사용하는 0.25 mm의 이. 메르크 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상의 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 애질런트 1200 시리즈 시스템 상의 HPLC 분석으로 모니터링 하였다.
하기 합성 방법은 단지 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하며, 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
중간체의 제조 :
Figure 112013120847369-pct00035
1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일) 에탄온 ( 2 )
0℃에서 1시간 동안 인단(1, 12.25 mL, 0.10 mol) 및 Ac2O(11.34 mL, 0.12 mol)의 혼합물을 DCM(100 mL) 중의 AlCl3(26.7 g, 0.2 mol)의 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(20 내지 30 mL) 및 1 M HCl(50 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 2를 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(16.1 g, 0.10 mol, 100%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95(t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.58(s, 3H), 2.12(m, 2H); [M+H]+ 161.
Figure 112013120847369-pct00036
2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-5-카복실산( 3 )
0℃에서 브롬(20.5 mL, 0.4 mol)을 물(250 mL) 중의 KOH(72.9 g, 1.3 mol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 생성된 용액에 화합물 2(16.0 g, 0.1 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하고, Na2S2O3(14.8 g, 0.094 mol)로 켄칭하였다. 혼합물을 진한 HCl(40 내지 50 mL)을 사용하여 pH 2 내지 3로 산성화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하였다. 조질 생성물 3을 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(15.4 g, 0.095 mol, 95%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.89(br s, -COOH, 1H), 7.95(s, 1H), 7.90(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.97(t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.13(m, 2H); [M+H]+ 163.
Figure 112013120847369-pct00037
4,7- 다이브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5- 카복실산 ( 4 )
아세트산(92 mL) 중의 화합물 3(5.0 g, 30.8 mmol) 및 진한 HNO3(20.0 mL)의 혼합물에 물(31 mL) 중의 브롬(4.6 mL, 62.1 mmol) 및 AgNO3(12.3 g, 72.6 mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 염수(250 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(450 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 4를 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다(8.5 g, 26.7 mmol, 87%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96(s, 1H), 3.16-3.09(m, 4H), 2.16(m, 2H); [M+H]+ 321.
Figure 112013120847369-pct00038
(4,7- 다이브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일)(4- 메톡시페닐 ) 메탄온 ( 5-1 )
0℃에서 질소 분위기 하에 DCM(63 mL) 중의 조질 산 4(12.1 g, 37.9 mmol) 및 촉매량의 DMF(0.45 mL)의 혼합물에 옥살일 클로라이드(4.95 mL, 56.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜 조질 아실 클로라이드(화합물 5)를 수득하였다. 0℃에서 DCM(67 mL) 중의 화합물 5의 용액에 아니솔(4.23 mL, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, AlCl3(5.2 g, 38.8 mmol)을 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5-1(3.9 g, 9.5 mmol, 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80(d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 6.94(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.14-3.08(m, 4H), 2.19(m, 2H); [M+H]+ 411.
Figure 112013120847369-pct00039
4,7-다이브로모-5-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴( 6 )
0℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2/CH3CN(31 mL/31 mL) 중의 케톤 5-1(3.9 g, 9.5 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.8 mL, 28.5 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(3.7 mL, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 K2CO3 용액(50 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 6(3.2 g, 8.1 mmol, 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.06(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00040
(4,7- 다이브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일) (4- 에톡시페닐 ) 메탄온 ( 7 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.11(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14-3.06(m, 4H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.45(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+H]+ 425.
Figure 112013120847369-pct00041
4,7-다이브로모-5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴( 8 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 3.08-2.98(m, 4H), 2.12(m, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00042
4,7- 다이브로모 -N- 메톡시 -N- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5- 카복사마이드 ( 9 )
실온에서 CH2Cl2(80 mL) 중의 산 4(4.8 g, 15.0 mmol)의 용액에 EDCI(3.83 g, 20 mmol), HOBT(2.70 g, 20 mmol), NMM(8.8 mL, 80 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민-HCl(1.95 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9(0.27 g, 0.73 mmol, 7%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 3.51(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.10-3.04(m, 4H), 2.14(m, 2H); [M+H]+ 364.
Figure 112013120847369-pct00043
(4,7- 다이브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일) (4- 에틸페닐 ) 메탄온 ( 10 )
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(2.7 mL) 중의 아마이드 9(0.27 g, 0.73 mmol)의 용액에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 3.65 mL의 0.5 M, 1.83 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(0.25 g, 0.62 mmol, 85%)을 수득하였다.
[M+H]+ 409.
Figure 112013120847369-pct00044
4,7-다이브로모-5-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴( 11 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11(d, J = 3.2 Hz, 4H), 7.09(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.08-2.99(m, 4H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14(m, 2H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00045
(3R,4S,5R,6R)-2-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-3,4,5- 트리스 ( 트라이메틸실릴옥시 )-6-(( 트라이메틸실릴옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-올( 14 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(12.3 mL) 중의 브로마이드 6(0.92 g, 2.32 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.21 mL, 3.02 mmol)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(6 mL) 중의 TMS-보호된 글루코놀락톤(1.41 g, 3.02 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 14를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(2.03 g, 2.59 mmol, 111%). TLC(10% EtOAc/헥산) Rf = 0.33.
Figure 112013120847369-pct00046
(3R,4S,5S,6R)-2-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )-2- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( 15 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(11.9 mL) 중의 조질 알콜 14(2.03 g)의 용액에 CH3SO3H(MeOH 중의 0.6 N, 7.0 mL, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -40℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 15를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.94 g, 1.85 mmol, 80%). [M-OMe]+ 477.
Figure 112013120847369-pct00047
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-2-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란-2- 올 ( 16 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(28.3 mL) 중의 브로마이드 6(3.21 g, 8.10 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 3.40 mL, 8.51 mmol)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 내지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(9.6 mL) 중의 퍼벤질화된 글루코놀락톤 13(4.37 g, 8.10 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 16을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(6.96 g, 8.13 mmol, 100%).
TLC(25% EtOAc/헥산) Rf = 0.24; [M+H]+ 877.
Figure 112013120847369-pct00048
(2R,3R,4R,5S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란( 17 )
-60℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2(40.1 mL) 중의 중간체 16(6.96 g, 8.13 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(3.24 mL, 16.2 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(2.55 mL, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 -30℃로 가온하였다. 혼합물에 포화 K2CO3 용액(50 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 중간체 17(2.87 g, 3.42 mmol, 42%)을 수득하였다.
TLC(25% EtOAc/헥산) Rf = 0.53; [M+Na]+ 863.
Figure 112013120847369-pct00049
(2R,3R,4R,5S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란( 18 )
DMF(3.8 mL) 중의 중간체 17(0.76 g, 0.91 mmol)의 용액에 Cu(I)Cl(2.24 g, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 18을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.77 g, 0.97 mmol, 106%).
[M+Na]+ 817.
Figure 112013120847369-pct00050
(2R,3R,4R,5S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(7- 플루오로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란( 19 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(12.0 mL) 중의 중간체 17(1.01 g, 1.2 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.77 mL, 1.92 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF(3.0 mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(0.68 g, 2.16 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 19를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.95 g, 1.21 mmol, 101%).
[M+Na]+ 801.
Figure 112013120847369-pct00051
(2R,3R,4R,5S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(6-(4-메톡시벤질)-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란( 20 )
무수 THF(12.0 mL) 중의 중간체 17(0.95 g, 1.13 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.72 mL, 1.81 mmol)를 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(1.0 mL) 중의 아이오도메탄(0.13 mL, 2.03 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 0℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 용액(30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 20을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(0.88 g, 1.13 mmol, 100%).
[M+Na]+ 797.
Figure 112013120847369-pct00052
4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로벤조산 ( 21 )
EtOH(220 mL) 및 물(110 mL) 중의 화합물 38(15.6 g, 57.4 mmol) 및 NaOH(80.0 g, 2.11 mol)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물(400 mL)로 희석하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과함으로써 수집하였다. 상기 고체를 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 21(17.0 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.10-6.01(m, 1H), 5.52(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.39(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.68(dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H).
Figure 112013120847369-pct00053
4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤자마이드 ( 22 )
CH2Cl2(50 mL) 중의 4-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조산 21(5.0 g, 17.2 mmol)의 현탁액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 HCl(2.1 g, 20.6 mmol), EDCI(4.9 g, 25.8 mmol), HOBT(4.7 g, 34.4 mmol) 및 NMM(9.5 mL, 86.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜 휘발 물질을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O(100 mL/100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100 mL)으로 마쇄하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 헥산(50 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물(5.5 g, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.15-6.01(m, 1H), 5.53(ddd, J = 17.3 Hz, 3.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 5.39(ddd, J = 10.6 Hz, 2.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.70(dt, J = 4.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.57(br s, 3H), 3.35(br s, 3H); [M+Na]+ 334.
Figure 112013120847369-pct00054
(3R,4S,5S,6R)-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )-2- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( 23 )
4-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조산(21)으로부터의 반응식 14에서, 화합물 23을 수득하였다.
Figure 112013120847369-pct00055
(3R,4R,5S,6R)-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( 24 )
-55℃에서 CH2Cl2/CH3CN(75 mL/75 mL) 중의 조질 화합물 23(7.14 g 14.4 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.6 mL, 28.9 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(3.6 mL, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액(75 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 진공에서 증발시켜 CH2Cl2 및 CH3CN을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질(3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(24, 6.36 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
Figure 112013120847369-pct00056
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시 메틸 )-6-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 25 )
0℃에서 CH2Cl2(100 mL) 중의 조질 화합물 24(6.36 g)의 용액에 Ac2O(13.0 mL, 137.0 mmol), Et3N(20.0 mL, 137.0 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(100 mL), 1 N HCl 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH(50 mL)로 재결정시켰다. 목적하는 생성물을 침전시키고, 침전물을 여과함으로써 수집하고, 차가운 EtOH(50 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 25(1.37 g)를 수득하였다.
[M+Na]+ 655.
Figure 112013120847369-pct00057
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 26 )
실온에서 MeOH(50 mL) 중의 아세테이트 25(1.37 g, 2.16 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 빙초산을 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(알릴옥시)-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(25-1)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서 THF/DMF(30 mL/10 mL) 중의 조질 화합물 25-1 및 벤질 브로마이드(2.6 mL, 21.6 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 1.3 g, 32.4 mmol)를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온으로 상승시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 NH4Cl 수용액(150 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 26(1.50 g, 85%(2-단계))을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.23(m, 14H), 7.21-7.11(m, 5H), 7.08-7.03(m, 3H), 6.83(d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02-5.91(m, 1H), 5.38(d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.18(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 4.76(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.61-4.48(m, 7H), 3.95-3.86(m, 5H), 3.79-3.72(m, 2H), 3.64-3.56(m, 4H), 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 847.
Figure 112013120847369-pct00058
5- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 27 )
0℃에서 THF(20 mL) 중의 화합물 26(1.50 g, 1.82 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.22 g, 0.18 mmol)의 현탁액에 NaBH4(0.56 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 NH4Cl 수용액(50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 27(0.98 g, 68%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.75(s, 1H), 7.38-7.18(m, 16H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.03-6.91(m, 5H), 6.88(s, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 4.94-4.79(m, 3H), 4.59-4.42(m, 4H), 4.31(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02-3.82(m, 5H), 3.79-3.63(m, 5H), 3.57-3.49(m, 1H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 807.
Figure 112013120847369-pct00059
2- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 28 )
0℃에서 AcOH(12 mL) 중의 페놀 27(0.98 g, 1.24 mmol)의 용액에 Et3N(0.37 mL, 1.86 mmol) 및 브롬(77μL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 NH4Cl 수용액(30 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O(50 mL x 2) 및 포화된 NaHCO3 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 2-브로모-3-클로로-4-(4-에톡시벤질)-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(28, 1.08 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[M+Na]+ 885.
Figure 112013120847369-pct00060
3-(2- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤 질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 펜옥시 )프로판-1-올( 29 )
실온에서 아세톤(20 mL) 중의 조질 화합물 28(1.33 g, 1.54 mmol) 및 K2CO3(0.322 g, 2.31 mmol)의 현탁액에 3-브로모프로판올(0.30 mL, 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 29(1.47 g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.22(m, 13H), 7.21-7.11(m, 6H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 4.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.61(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.59-4.42(m, 3H), 4.10-3.94(m, 6H), 3.93-3.75(m, 5H), 3.55-3.49(m, 3H), 2.33(dd, J = 6.9 Hz, 5.3 Hz, 1H), 2.11(quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 943.
Figure 112013120847369-pct00061
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(3- 브로모 -4-클로로-2-(3- 클로로프로폭시 )-5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 29-1 )
실온에서 CH3CN(25 mL) 중의 브로마이드 29(1.47 g, 1.59 mmol)의 현탁액에 트라이페닐포스핀(1.1 g, 3.98 mmol) 및 CCl4(2.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 29-1(1.03 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22(m, 13H), 7.21-7.10(m, 6H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 4.87(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.63(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.55-4.43(m, 4H), 4.10-4.03(m, 4H), 3.99-3.91(m, 4H), 3.88-3.65(m, 7H), 2.21-2.04(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 961.
Figure 112013120847369-pct00062
5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 크로만 ( 30 )
-78℃에서 THF(30 mL) 중의 클로라이드 29-1(1.03 g, 1.09 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.87 mL, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 NH4Cl 수용액(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 30(255 mg, 28%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23(m, 13H), 7.21-7.07(m, 6H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96-4.83(m, 3H), 4.68-4.61(m, 2H), 4.49(dd, J = 12.6 Hz, 11.6 Hz, 2H), 4.09-3.91(m, 8H), 3.83-3.69(m, 4H), 3.61-3.54(m, 2H), 2.76(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.34(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 847.
Figure 112013120847369-pct00063
(4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로페닐 ) ( 4- 에틸페닐 ) 메탄온 ( 31 )
0℃에서 THF(100 mL) 중의 레인웹(Weinreb) 아마이드 22(4.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 50.8 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NH4Cl 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100 mL)으로 마쇄하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 침전시키고, 여과하고, 헥산(50 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 생성물(4.30 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.18-6.03(m, 1H), 5.55(ddd, J = 17.3 Hz, 3.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 5.41(ddd, J = 10.6 Hz, 2.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.71(dt, J = 4.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.77(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 379.
Figure 112013120847369-pct00064
2- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에틸벤질 )-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 32 )
0℃에서 질소 분위기 하에 아세트산(20.1 mL) 중의 5-클로로-4-(4-에틸벤질)-2-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(3.0 g, 3.90 mmol) 및 TEA(1.63 mL)의 혼합물에 브롬(0.30 mL, 5.85 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32(2.99 g, 3.53 mmol, 90%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 871.
Figure 112013120847369-pct00065
2-(2- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에틸벤질 )-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)펜옥시 )에탄올 ( 33 )
실온에서 아세톤(35 mL) 중의 중간체 32(2.99 g, 3.53 mmol) 및 K2CO3(0.73 g, 5.29 mmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올(0.38 mL, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 15시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과함으로써 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 33을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(3.04 g, 3.41 mmol, 97%).
[M+Na]+ 915.
Figure 112013120847369-pct00066
(2R,3R,4R,5S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(3- 브로모 -4- 클로로 -2-(2- 클로로에톡시 )-5-(4- 에틸벤질 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 34 )
중간체 33(3.04 g, 3.41 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(2.23 g, 8.52 mmol) 및 CCl4(3.7 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 55℃에서 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34(1.62 g, 1.78 mmol, 52%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 933.
Figure 112013120847369-pct00067
4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 35 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(15 mL) 중의 중간체 34(1.18 g, 1.30 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 0.78 mL, 1.94 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 중간체 35를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(1.03 g, 1.30 mmol, 100%).
[M+Na]+ 817.
Figure 112013120847369-pct00068
5- 브로모 -2- 클로로 -4- 하이드록시벤조니트릴 ( 37 )
-30℃에서 CH3CN(200 mL) 중의 2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴(10 g, 65.1 mmol)의 용액에 CF3SO3H(6.33 g, 71.6 mmol) 및 NBS(16.2 g, 94.1 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 포화된 NaHSO4 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 37(10.5 g, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.17(s, 1H); [M+H]+ 232.
Figure 112013120847369-pct00069
4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로벤조니트릴 ( 38 )
아세톤(440 mL) 중의 화합물 37(20.5 g, 88.1 mmol), 알릴 브로마이드(11.2 mL, 132 mmol) 및 K2CO3(24.4 g, 176 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 38(15.6 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.09-5.99(m, 1H), 5.51(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.30(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.68(dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H); [M+H]+ 272.
Figure 112013120847369-pct00070
메틸 4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로벤조에이트 ( 39 )
0℃에서 질소 분위기 하에 MeOH(380 mL) 중의 화합물 21(17.0 g, 58.0 mmol)의 용액에 SOCl2(21.1 mL, 291 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화된 NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 39(17.7 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.50(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.37(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.66(dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 3.91(s, 3H); [M+H]+ 305.
Figure 112013120847369-pct00071
(4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로페닐 )메탄올( 40 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(230 mL) 중의 화합물 40(17.7 g, 58.0 mmol)의 용액에 LiBH4(THF 중의 2.0 M, 72.5 mL, 145 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 0℃에서 냉각된 혼합물에 MeOH(50 mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 40(16.2 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.10-6.03(m, 1H), 5.49(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.34(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.69(d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.60(dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H).
Figure 112013120847369-pct00072
(4-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로벤질옥시) (3급- 부틸)다이페닐 실란 ( 41 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(116 mL) 중의 화합물 40(16.2 g, 58.0 mmol) 및 이미다졸(5.17 g, 75.8 mmol)의 혼합물에 3급-부틸다이페닐클로로실란(TBDPSCl)(19.4 mL, 75.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 TBDPS-보호된 생성물 41(26.6 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.69-7.67(m, 4H), 7.44-7.37(m, 6H), 6.83(s, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.49(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.33(dq, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.59(dt, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 1.11(s, 9H); [M+Na]+ 515.
Figure 112013120847369-pct00073
((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-테 트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4-( 알릴옥시 )-2- 클로로벤질옥시 )(3급-부틸) 다이페닐실란 ( 43 )
단계 1) -78℃에서 질소 분위기 하에 THF(60 mL) 중의 브로마이드 화합물 41(5.53 g, 10.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 4.66 mL, 11.67 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, THF(10 mL) 중의 벤질-보호된 글루코놀락톤(5.24 g, 9.73 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 첨가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 용액의 온도가 실온으로 점진적으로 올라갔다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 42(9.57 g)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M+Na]+ 997.
단계 2) -60℃에서 CH2Cl2(42 mL) 중의 조질 화합물 42(6.57 g, 6.73 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(1.61 mL, 10.0 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(1.26 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 K2CO3 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 43(1.81 g, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 981.
Figure 112013120847369-pct00074
6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2- 브로모 -4-((3급- 부틸다이페닐실릴옥시 ) 메틸 )-3- 클로로페놀 ( 45 )
단계 1) 0℃에서 질소 분위기 하에 THF(25 mL) 중의 화합물 43(1.81 g, 1.88 mmol) 및 Pd(PPh)3(427 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 NaBH4(569 mg, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 포화된 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 44(1.5 g, 86%)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M+Na]+ 941.
단계 2) 0℃에서 AcOH(12 mL) 중의 화합물 44(2.19 g, 2.38 mmol)의 용액에 TEA(0.497 mL, 3.57 mmol) 및 Br2(0.146 mL, 2.85 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 45(2.05 g, 79%)를 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1019.
Figure 112013120847369-pct00075
((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-테 트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3- 브로모 -2- 클로로 -4-(2- 클로로에톡시 ) 벤질옥시) (3급- 부틸)다이페닐실란( 46 )
단계 1) 아세톤(10 mL) 중의 화합물 45(2.0 g, 1.85 mmol), 2-브로모알콜(0.196 mL, 2.77 mmol) 및 K2CO3(511 mg, 3.70 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 45-1(1.9 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1063.
단계 2) CH3CN(23 mL) 중의 화합물 45-1(2.4 g, 2.3 mmol), 트라이페닐포스핀(1.50 g, 5.76 mmol) 및 CCl4(2.40 mL, 27.6 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 46(1.3 g, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1081.
Figure 112013120847369-pct00076
((7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) 메톡시 )(3급-부틸) 다이페닐실란 ( 47 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(12 mL) 중의 화합물 46(1.3 g, 1.22 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.73 mL, 1.83 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 주요 β-이성질체를α:β = 1:3의 비율로 함유하는 생성물 47(827 mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.69(m, 4H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.27(m, 18H), 7.22-7.15(m, 6H), 6.92-6.99(m, 2H), 4.98-4.87(m, 3H), 4.82-4.72(m, 2H), 4.66-4.41(m, 7H), 4.032(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.86-3.59(m, 6H), 3.14-3.09(m, 2H), 1.10(s, 9H); [M+Na]+ 967.
Figure 112013120847369-pct00077
(7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일)메탄올( 48 )
0℃에서 THF(4.0 mL) 중의 화합물 47(827 mg, 0.87 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 2.17 mL, 2.17 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 48(578 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+Na]+ 729.
Figure 112013120847369-pct00078
7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-5-( 브로모메틸 )-4- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 49 )
0℃에서 질소 분위기 하에 Et2O(14 mL) 중의 화합물 48(578 mg, 0.81 mmol)의 용액에 피리딘(0.007 mL, 촉매) 및 포스포로스 트라이브로마이드(0.038 mL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 49(654 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 791.
Figure 112013120847369-pct00079
4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 50 )
0℃에서 질소 분위기 하에 아세톤(7.5 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중의 화합물 49(623 mg, 0.81 mmol), K2CO3(447 mg, 3.24 mmol) 및 4-메톡시페닐 보론산(306 mg, 2.02 mmol)의 혼합물에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(56 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 50(407 mg, 62%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 819.
Figure 112013120847369-pct00080
메틸 3- 메톡시 -2- 니트로벤조에이트 ( 52 )
실온에서 DMF(126 mL) 중의 3-메톡시-2-니트로벤조산(25.0 g, 126 mmol) 및 K2CO3(35.0 g, 253 mmol)의 혼합물에 MeI(15.8 mL, 253 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(200 mL)을 부은 후, 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과함으로써 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 감압 하에 건조시켜 조질 형태의 화합물 52(26.2 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.50(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.99(s, 3H); [M+Na]+ 235.
Figure 112013120847369-pct00081
메틸 2-아미노-3- 메톡시벤조에이트 ( 53 )
수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 THF(400 mL) 및 MeOH(200 mL) 중의 화합물 52(26.2 g, 124 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 6.0 g)의 현탁액을 교반하였다. EtOAc(300 mL)를 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 조질 생성물 53(22.4 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.58(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00(brs, 2H), 3.87(s, 3H); [M+H]+ 182.
Figure 112013120847369-pct00082
메틸 2-아미노-5- 브로모 -3- 메톡시벤조에이트 ( 54 )
0℃에서 DMF(250 mL) 중의 화합물 53(22.4 g 123 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(21.9 g, 123 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 54(27.5 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.03(brs, 1H), 3.87(s, 3H); [M+H]+ 260.
Figure 112013120847369-pct00083
메틸 5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시벤조에이트 ( 55 )
0℃에서 물(70 mL) 및 진한 HCl(70 mL) 중의 화합물 54(27.0 g, 103 mmol)의 용액에 H2O(50 mL) 중의 NaNO2(21.5 g, 311 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 진한 HCl(80 mL) 중의 Cu(I)Cl의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(300 mL)을 첨가하고, EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 55(29.0 g, 100%)를 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하여 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 36H), 3.92(s, 3H); [M+H]+ 278.
Figure 112013120847369-pct00084
5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시벤조산 ( 56 )
0℃에서 THF(100 mL), H2O(100 mL) 및 MeOH(100 mL) 중의 화합물 55(25.0 g, 89.4 mmol)의 용액에 수성 5 N NaOH를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl을 혼합물에 첨가하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 산 56(22.6 g, 96%)을 주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.89(s, 3H); [M+H]+ 265.
Figure 112013120847369-pct00085
(5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시페닐 )메탄올( 57 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(100 mL) 중의 산 56(10.1 g, 38.0 mmol)의 용액에 보론트라이플루오라이드-다이메틸설파이드(14.4 mL, 152 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0℃에서 MeOH를 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O(150 mL/150 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 알콜 57(9.50 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.91(s, 3H); [M+Na]+ 273.
Figure 112013120847369-pct00086
(5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시벤질옥시) (3급- 부틸)다이페닐 실란 ( 58 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(50 mL) 중의 알콜 57(6.49 g, 25.8 mmol) 및 이미다졸(2.30 g, 33.5 mmol)의 혼합물에 TBDPSCl(8.59 mL, 33.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 TBDPS-보호된 생성물 58(9.60 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.67(m, 4H), 7.52-7.51(m, 1H), 7.46-7.37(m, 6H), 6.99(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(s, 3H), 1.21(s, 9H).
Figure 112013120847369-pct00087
5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시벤조일 클로라이드( 59 )
0℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2(63 mL) 중의 화합물 56(3.82 g, 14.3 mmol)의 용액에 DMF(0.20 mL) 및 (COCl)2(1.63 mL, 18.7 mmol)를 적가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질 산 클로라이드 59를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.49(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00088
5- 브로모 -2- 클로로 -N,3- 다이메톡시 -N- 메틸벤자마이드 ( 60 )
0℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2(70 mL) 중의 산 클로라이드 59(3.41 g, 14.3 mmol)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.18 g, 42.9 mmol)를 적가하였다. 이어서, 0℃에서 TEA(12.0mL, 85.8 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 60(3.45 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.37(s, 3H); [M+H]+ 308.
Figure 112013120847369-pct00089
(5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시페닐 ) (4- 에틸페닐 ) 메탄온 ( 61 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF(44 mL) 중의 화합물 60(3.45 g, 11.2 mmol)의 용액에 4-에톡시페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5 M, 44.8 mL, 22.4 mmol)를 적가하였다. 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 1 N HCl(10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 61(3.92 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+H]+ 353.
Figure 112013120847369-pct00090
1-(4- 에틸벤질 )-5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시벤젠 ( 62 )
0℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2(80 mL) 중의 화합물 61(4.45 g, 12.6 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(6.00 mL, 37.8 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(4.67 mL, 37.8 mmol)를 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 K2CO3 수용액(30 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 62(2.40 g, 56%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.08(m, 4H), 6.93(q, J = 2.4 Hz, 2H), 4.04(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+H]+ 339.
Figure 112013120847369-pct00091
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-2-(3-((3급- 부틸다이페닐실릴옥시 ) 메틸 )-4- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-올( 61-1 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(80 mL) 중의 브로마이드 화합물 58(8.69 g, 17.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 7.73 mL, 19.3 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, THF(20 mL) 중의 벤질-보호된 글루코놀락톤(8.67 g, 16.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 첨가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 용액의 온도가 점진적으로 실온으로 올라갔다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 61-1(15.0 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M+Na]+ 971.
Figure 112013120847369-pct00092
2- 브로모 -5-((3급- 부틸다이페닐실릴옥시 ) 메틸 )-6- 클로로 -3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 63 )
단계 1) -60℃에서 CH2Cl2(100 mL) 중의 조질 화합물 61-1(15.0 g, 16.1 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(5.14 mL, 32.2 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(4.04 mL, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 -20℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 K2CO3 수용액(30 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 61-2(6.83 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M+Na]+ 955.
단계 2) DMF(36 mL) 중의 조질 화합물 61-2(6.83 g, 7.31 mmol) 및 나트륨 에탄티올레이트(1.84 g, 21.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 62(5.32 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[M+Na]+ 941.
단계 3) 0℃에서 AcOH(28 mL) 중의 화합물 62(5.32 g, 5.76 mmol)의 용액에 TEA(1.2 mL, 8.64 mmol) 및 Br2(0.295 mL, 5.76 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 63(5.08 g, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1014.
Figure 112013120847369-pct00093
((2R,3R,4R,5S)-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-테 트라하이드로 -2H-피란-2-일)-4- 브로모 -2- 클로로 -3-(2- 클로로에톡시 ) 벤질옥시 ) (3급- 부틸)다이페닐실란( 64 )
단계 1) 아세톤(15 mL) 중의 화합물 63(2.90 g, 2.9 mmol), 2-브로모알콜(0.308 mL, 4.35 mmol) 및 K2CO3(801 mg, 5.80 mmol)의 혼합물을 환류 하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 63-1(2.92 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1063.
단계 2) CH3CN(27 mL) 중의 화합물 63-1(2.90 g, 2.78 mmol), 트라이페닐포스핀(1.83 g, 6.95 mmol) 및 CCl4(2.90 mL, 3.36 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 64(2.76 g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 1081.
Figure 112013120847369-pct00094
((4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드 로-2H-피란-2-일)-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6-일) 메톡시 ) (3급-부틸) 다이페닐실란 ( 65 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(25 mL) 중의 화합물 64(2.70 g, 2.54 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.03 mL, 5.08 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 주요 β-이성질체를 α:β = 1:3의 비율로 함유하는 생성물 65(1.87 g, 77%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.69(m, 4H), 7.41-7.28(m, 22H), 7.22-7.16(m, 4H), 6.90(dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.00-4. 90(m, 3H), 4.84-4.77(m, 2H), 4.71-4.60(m, 2H), 4.54-4.51(m, 4H), 4.44-4.37(m, 1H), 4.22(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.93(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.68(m, 5H), 3.27-3.06(m, 2H), 1.10(s, 9H); [M+Na]+ 967.
Figure 112013120847369-pct00095
(7- 클로로 -4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6-일)메탄올( 66 )
0℃에서 THF(9.5 mL) 중의 화합물 65(1.80 g, 1.9 mmol)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0 M, 4.75 mL, 4.75 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 66(1.28 g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27(m, 12H), 7.24-7.17(m, 6H), 7.01(s, 1H), 6.90(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.95(ABq, ΔνAB = 12.5 Hz, JAB = 11.2 Hz, 2H), 4.86(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.72(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63(d, J = 10.8 Hz, 1H ), 4.57-4.53(m, 3H), 4.49-4.42(m, 1H), 4.20(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81-3.72(m, 4H), 3.57-3.50(m, 2H), 3.32-3.24(m, 1H), 3.17-3.08(m, 1H), 1.7(t, J = 6.6 Hz, 1H); [M+Na]+ 729.
Figure 112013120847369-pct00096
6-( 브로모메틸 )-7- 클로로 -4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 67 )
0℃에서 질소 분위기 하에 Et2O(30 mL) 중의 화합물 66(1.28 g, 1.80 mmol)의 용액에 피리딘(0.015 mL, 촉매) 및 포스포러스 트라이브로마이드(0.085 mL, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 67(1.42 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29(m, 12H), 7.22-7.16(m, 6H), 7.00(s, 1H), 6.90(dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.95(ABq, ΔνAB = 10.9 Hz, JAB = 11.2 Hz, 2H), 4.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.63(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60-4.48(m, 5H), 4.34-4.37(m, 1H), 4.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00(d, J = 10.8 Hz, 1H ), 3.80-3.70(m, 4H), 3.56-3.49(m, 2H), 3.29-3.20(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H); [M+Na]+ 791.
Figure 112013120847369-pct00097
7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 68 )
0℃에서 질소 분위기 하에 아세톤(9.0 mL) 및 H2O(3.0 mL) 중의 화합물 67(700 mg, 0.9 mmol), K2CO3(497 mg, 3.6 mmol) 및 4-메톡시페닐 보론산(341 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐클로라이드(63 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 68(340 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 819.
Figure 112013120847369-pct00098
(3S,4R,5R,6R)-2-(3-(4- 에틸벤질 )-4- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란( 69 )
단계 1) -78℃에서 질소 분위기 하에 THF(26.0 mL) 중의 브로마이드 화합물 62(2.40 g, 7.00 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.94 mL, 7.35 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, THF(8.8 mL) 중의 벤질-보호된 글루코놀락톤(3.60 g, 6.70 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드를 첨가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 용액의 온도가 점진적으로 실온으로 상승했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 락톨 화합물(5.4 g)의 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
[M+Na]+ 821.
단계 2) -60℃에서 CH2Cl2(27 mL) 중의 조질 락톨 화합물(5.4 g, 6.70 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(2.14 mL, 13.4 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(1.65 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 K2CO3 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 69(3.96 g, 75%)를 무색 오일로서 수득하였다.
β 아노머: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.270(m, 12H), 7.23-7.15(m, 8H), 7.10-7.07(m, 4H), 6.90(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.39(ABq, ΔνAB = 10.8 Hz, JAB = 11.0 Hz, 2H), 4.86(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77(t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67-4.53(m, 4H), 4.49-4.41(m, 2H), 4.14(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.79-3.74(m, 6H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.52-3.43(m, 1H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H);
α 아노머: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.270(m, 12H), 7.23-7.15(m, 8H), 7.10-7.07(m, 4H), 6.92(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88(d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.13(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77(t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67-4.53(m, 4H), 4.49-4.41(m, 2H), 4.14(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97-3.86(1H, m), 3.77-3.74(m, 4H), 3.71(s, 3H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.52-3.43(m, 1H), 2.52(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 805.
Figure 112013120847369-pct00099
3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-5-(4- 에틸벤질 )-2- 브로모 -6- 클로로페놀 ( 70 )
단계 1) 90℃에서 6시간 동안 DMF(9.5 mL) 중의 조질 화합물 69(1.50 g, 1.91 mmol) 및 나트륨 에탄티올레이트(482 mg, 5.73 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 페놀 화합물(1.50 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[M+Na]+ 791.
단계 2) 0℃에서 AcOH(9.70 mL) 중의 조질 페놀 화합물(1.49 g, 1.94 mmol)의 용액에 TEA(0.405 mL, 2.91 mmol) 및 Br2(0.119 mL, 2.32 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 70(1.42 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 869.
Figure 112013120847369-pct00100
(3S,4R,5R,6R)-2-(5-(4- 에틸벤질 )-2- 브로모 -4- 클로로 -3-(2- 클로로에톡시 ) 페닐 )-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란( 71 )
단계 1) 아세톤(20 mL) 중의 화합물 70(1.42 g, 1.67 mmol), 2-브로모알콜(0.178 mL, 2.51 mmol) 및 K2CO3(348 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 환류 하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조질 생성물 70-1(1.29 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 913.
단계 2) CH3CN(14 mL) 중의 화합물 70-1(1.29 g, 1.44 mmol), 트라이페닐포스핀(945 mg, 3.61 mmol) 및 CCl4(1.5 mL, 17.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 71(1.16 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 931.
Figure 112013120847369-pct00101
4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-6-(4- 에틸벤질 )-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 72 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(12.7 mL) 중의 화합물 71(1.16 g, 1.27 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.27 mL, 3.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 72(493 mg, 48%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 817.
Figure 112013120847369-pct00102
(5- 브로모 -2- 클로로 -3- 메톡시페닐) ( 4- 에톡시페닐 )메탄온( 73 )
실온에서 CH2Cl2(62 mL) 중의 산 56(4.9 g, 18.57 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(2.1 mL, 24.14 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 조질 산 클로라이드를 CH2Cl2(93 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 혼합물에 페네톨(2.4 mL, 18.57 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl3(2.7 g, 20.43 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 73(7.0 g)을 고진공 하에 건조시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[M+H]+ 368.
Figure 112013120847369-pct00103
5- 브로모 -2- 클로로 -1-(4- 에톡시벤질 )-3- 메톡시벤젠 ( 74 )
0℃에서 CH2Cl2/CH3CN(60 mL/60 mL) 중의 메탄온 73(7.0 g, 18.94 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(9.1 mL, 56.81 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(7.0 mL, 56.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 K2CO3 수용액(80 mL)을 천천히 첨가하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 74(5.7 g, 87%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.07(m, 2H), 6.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.81(m, 2H), 4.03-3.98(m, 4H), 3.88(s, 3H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00104
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-5- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( 75 )
Figure 112013120847369-pct00105
단계 1) (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(74-3)
-78℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔/THF(72 mL/36mL) 중의 브로마이드 74(5.74 g, 16.14 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 7.8 mL, 19.36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(30 mL) 중의 TMS-보호된 글루코놀락톤 74-1(9.04 g, 19.36 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 조질 알콜 74-2의 용액에 CH3SO3H(MeOH 중의 0.6 N, 53.8 mL, 32.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 74-3(6.6 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112013120847369-pct00106
단계 2) (3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(74-4)
-50℃에서 CH2Cl2/CH3CN(70 mL/70 mL) 중의 트라이올 74-3(6.6 g, 14.14 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(4.5 mL, 28.28 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(3.6 mL, 28.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액(50 mL)을 천천히 첨가하고, EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112013120847369-pct00107
단계 3) (2S,3S,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3,4-다이일 다이아세테이트(74-5)
0℃에서 CH2Cl2(95 mL) 중의 화합물 74-4(6.2 g)의 용액에 Ac2O(13.4 mL, 141.4 mmol), Et3N(19.7 mL, 141.4 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 건조시켜 휘발 물질을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 순차적으로 H2O(100 mL), 1 N HCl 수용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 74-4(1.9 g)의 α,β-이성질체 혼합물을 수득하였다. 74-4의 아노머 혼합물을 EtOH(100 mL)로 재결정화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 차가운 EtOH(50 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 74-5(2.5 g, 26%(5-단계))를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.06-7.04(m, 2H), 6.84(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.79(m, 2H), 6.67(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30-5.19(m, 2H), 5.09(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.15(dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.82-3.77(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.69(s, 3H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 629.
Figure 112013120847369-pct00108
단계 4) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)-5-메톡시페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(75)
실온에서 MeOH(40 mL) 중의 아세테이트 74-5(2.5 g, 4.12 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 0.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙초산을 혼합물에 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112013120847369-pct00109
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(4- 클로로 -3-(4-에 톡시벤 질)-5- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 76 )
0℃에서 질소 분위기 하에 DMF/THF(20 mL/60 mL) 중의 화합물 75(4.12 mmol)의 용액에 NaH(60% 오일, 825 mg, 20.6 mmol) 및 벤질 브로마이드(4.9 mL, 41.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 물로 희석한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 76(3.0 g, 93%)을 무색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 821.
Figure 112013120847369-pct00110
2- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 77 )
90℃에서 DMF(38 mL) 중의 화합물 76(3.0 g, 3.82 mmol)의 혼합물에 NaSEt(1.1 g, 13.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl(50 mL)을 첨가하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 77(3.0 g)을 수득하였다.
[M+Na]+ 807.
Figure 112013120847369-pct00111
2- 브로모 -6- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 78 )
0℃에서 AcOH(30 mL) 중의 화합물 77(2.36 g, 3.0 mmol)의 용액에 TEA(0.6 mL, 4.51 mmol) 및 Br2(0.18 mL, 3.61 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[M+Na]+ 885.
Figure 112013120847369-pct00112
2-(2- 브로모 -6- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤 질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 펜옥시 )에탄올( 79 )
0℃에서 아세톤(30 mL) 중의 조질 화합물 78(2.67 g, 3.1 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올(0.33 mL, 4.63 mmol) 및 K2CO3(640 mg, 4.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 79(2.68 g, 95%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 929.
Figure 112013120847369-pct00113
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(2- 브로모 -4-클로로-3-(2- 클로로에톡시 )-5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 80 )
0℃에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 알콜 79(2.68 g, 2.95 mmol)의 용액에 CCl4(3.4 mL, 35.41 mmol) 및 PPh3(1.9 g, 7.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 80(2.59 g, 95%)을 수득하였다.
[M+Na]+ 947.
Figure 112013120847369-pct00114
7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 81 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(28 mL) 중의 화합물 80(2.59 g, 2.79 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.2 mL, 5.59 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 10℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 81(2.0 g, 88%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
[M+Na]+ 833.
Figure 112013120847369-pct00115
2- 클로로 -3-(4- 에틸벤질 )-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-6- 비닐페놀 ( 82 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 THF(12.7 mL) 중의 화합물 71(1.16 g, 1.27 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.27 mL, 3.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 5℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 82(404 mg, 40%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28(m, 16H), 7.22-7.16(m, 4H), 7.10-7.01(m, 4H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68-5.59(m, 1H), 4.95-4.84(m, 2H), 4.64-4.38(m, 7H), 4.17-3.91(m, 3H), 3.80-3.54(m, 4H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.31-3.22(m, 1H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 817.
Figure 112013120847369-pct00116
(3S,4R,5R,6R)-2-(3-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-2- 비닐페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 83 )
아세톤(2.0 mL) 중의 화합물 82(320 mg, 0.4 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.05 mL, 0.6 mmol) 및 K2CO3(110 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 83(130 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28(m, 16H), 7.20-7.15(m, 5H), 7.06-6.99(m, 4H), 6.86-6.84(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.71(d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.54(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37(d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.22(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.88-4.84(m, 3H), 4.63-4.56(m, 3H), 4.48(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39-4.33(m, 3H), 4.06(q, J = 18.1 Hz, 2H), 3.90(d, J = 10.8 Hz, 1H),3.76-3.64(m, 4H), 3.532(s, 1H), 2.55(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 857.
Figure 112013120847369-pct00117
8- 클로로 -7-(4- 에틸벤질 )-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2H- 크로멘 ( 84 )
CH2Cl2(34 mL) 중의 화합물 83(145 mg, 0.17 mmol) 및 그럽스 2차 생성 촉매(25 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 84(120 mg, 82%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.29(m, 12H), 7.23-7.15(m, 6H), 7.06 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 6.94-6.91(m, 3H), 6.87(s, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 4.92-4.85(m, 3H), 4.81-4.79(m, 2H), 4.66-4.49(m, 3H), 4.40-4.34(m, 2H), 4.02(q, J = 16.4 Hz, 2H), 3.93(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 4H), 3.60-3.54(m, 2H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 829.
Figure 112013120847369-pct00118
2-(2- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤 질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)펜옥시 )에탄올 ( 85 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.31(m, 13H), 7.27-7.18(m, 6H), 7.09(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87(d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 4.93(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65(d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.60-4.49(m, 4H), 4.18-4.12(m, 3H), 4.07-4.00(m, 5H), 3.93(q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.79(m, 4H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.56(t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 929.
Figure 112013120847369-pct00119
5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-8-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(벤 질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신( 86 )
실온에서 톨루엔(20 mL) 중의 알콜 85(1.02 g, 1.12 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2(5 mg, 0.023 mmol), 2'-(다이-3급-부틸포스피노)-N,N-다이메틸바이페닐-2-아민(10 mg, 0.028 mmol) 및 Cs2CO3(0.55 g, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고, 질소로 다시 충진하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 무기염을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 생성물 86(509 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23(m, 13H), 7.21-7.08(m, 6H), 7.05-6.98(m, 2H), 6.92-6.85(m, 1H), 6.83-6.77(m, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 4.97-4.84(m, 3H), 4.69-4.57(m, 2H), 4.53-4.44(m, 3H), 4.17-4.05(m, 3H), 3.99-3.84(m, 6H), 3.82-3.71(m, 6H), 1.39-1.31(m, 3H); [M+Na]+ 849.
Figure 112013120847369-pct00120
7- 브로모 -4- 클로로 -2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5- 카보니트릴 ( 87 )
250℃에서 90분 동안 에틸렌 글리콜(5 mL) 중의 화합물 38(2.03 g, 7.45 mmol)을 마이크로파 조건(바이오타지®)하에 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc/H2O(50 mL/100 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.05 g, 52%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62(s, 1H), 5.26-5.14(m, 1H), 3.50(dd, J = 16.6 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.97(dd, J = 16.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 1.57(d, J = 6.0 Hz, 3H); [M+H]+ 272.
Figure 112013120847369-pct00121
7- 브로모 -4- 클로로 -2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-카복실산( 88 )
EtOH(40 mL) 및 H2O(20 mL) 중의 화합물 87(2.1 g, 7.71 mmol)의 현탁액에 NaOH(11 g, 270 mmoL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 진한 HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키면서 교반하였다. 상기 생성물을 침전시키고, 여과하고, H2O(150 mL)로 세척하였다. 45℃에서 12시간 동안 목적하는 생성물(2.4 g, 100%)을 고진공 하에 건조시켰다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.05(br s, 1H), 8.13(s, 1H), 5.25-5.13(m, 1H), 3.52(dd, J = 16.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.99(dd, J = 16.2 Hz, 7.4 Hz, 1H), 1.57(d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+H]+ 291.
Figure 112013120847369-pct00122
(7- 브로모 -4- 클로로 -2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일) (4- 에톡시페닐 )메탄온( 89 )
실온에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 화합물 88(2.4 g, 8.23 mmol)의 현탁액에 옥살일 클로라이드(0.87 mL, 9.88 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 조질 산 클로라이드를 CH2Cl2(45 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 혼합물에 페네톨(1.1 mL, 8.28 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl3(1.1 g, 8.28 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 15시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 89(3.15 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.95-6.85(m, 3H), 5.11-5.01(m, 1H), 4.11(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50(dd, J = 16.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.99(dd, J = 16.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 1.51(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H]+ 395.
Figure 112013120847369-pct00123
7- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 90 )
0℃에서 CH2Cl2/CH3CN(25 mL/25 mL) 중의 조질 메탄온 89(3.15 g, 7.96 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(3.8 mL, 23.9 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(3.0 mL, 23.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 K2CO3 수용액(70 mL)을 천천히 첨가하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 90(2.68 g, 85%(2-단계))을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.08(s, 1H), 7.06(d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.82(d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.11-5.01(m, 1H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.42(dd, J = 16.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 16.1 Hz, 7.6 Hz, 1H), 1.51(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H]+ 381.
Figure 112013120847369-pct00124
3-알릴-5- 브로모 -2- 클로로 -4- 하이드록시벤조니트릴 ( 91 )
4-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로벤조니트릴 38(2.5 g, 9.17 mmol)을 에틸렌글리콜(10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 15분 동안 내부 온도 200℃의 조절 하에 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 용액을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 91(1.7 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74(s, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.14-5.09(m, 2H), 3.68(dt, J = 1.6, 6.4 Hz, 2H); [M+H]+ 272.
Figure 112013120847369-pct00125
O-2-알릴-6- 브로모 -3- 클로로 -4-시아노 페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 92 )
CH2Cl2(50 mL) 중의 3-알릴-5-브로모-2-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 91(1.7 g, 6.24 mmol), Et3N(2.6 mL, 18.7 mmol)의 용액에 다이메틸티오카바모일 클로라이드(925 mg, 7.5 mmol)를 첨가하였다. DMAP(762 mg, 6.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 플라스크에 붓고, 정상 후처리를 수행하였다. 유기상을 수집한 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(1.7 g, 75.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.84(s, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.16-5.05(m, 2H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.43(s, 3H); [M+H]+ 359.
Figure 112013120847369-pct00126
S-2-알릴-6- 브로모 -3- 클로로 -4- 시아노페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 93 )
O-2-알릴-6-브로모-3-클로로-4-시아노페닐 다이메틸카바모티오에이트 92(1.7 g, 4.73 mmol)를 다이페닐에테르(20 mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 밤새 180℃로 가열하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 생성된 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(첫번째로, 다이페닐에테르를 n-헥산으로 세척함)로 정제하여 표제 화합물 93(1.55 g, 91.2%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.86(s, 1H), 5.94-5.80(m, 1H), 5.19-5.09(m, 2H), 3.77-3.69(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.37(s, 3H); [M+H]+ 359.
Figure 112013120847369-pct00127
3-알릴-4-( 알릴티오 )-5- 브로모 -2- 클로로벤조니트릴 ( 94 )
0℃에서 THF(60 mL) 및 MeOH(30 mL)의 혼합물 중의 S-2-알릴-6-브로모-3-클로로-4-시아노페닐 다이메틸카바모티오에이트 93(1.55 g, 4.31 mmol)의 용액에 KOH(440 mg, 8.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 용매를 감압 하에 증발시켰다. 1 N HCl로 산성화시킴으로써 EtOAc로 정상 후처리 하였다. 생성된 용액을 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시킴으로써 제거하였다. 추가 정제한 후, 조질 화합물을 다음 단계에서 사용하였다.
CH3CN(80 mL) 중의 조질 3-알릴-5-브로모-2-클로로-4-머캅토벤조니트릴 및 K2CO3(1.79 g, 12.9 mmol)의 혼합물에 알릴브로마이드(1.12 mL, 12.9 mmol)를 적가하였다. 밤새 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 여과하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 94(1.1 g, 77.7% 총 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.79-5.71(m, 1H), 5.56-5.49(m, 2H), 5.28-5.09(m, 2H), 4.79-4.70(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H); [M+H]+ 328.
Figure 112013120847369-pct00128
메틸 5- 브로모 -2- 클로로 -3-( 프로프 -1- 에닐 )-4-( 프로프 -1- 에닐티오 ) 벤조에이트 ( 95 )
EtOH(90 mL) 및 H2O(10 mL)의 혼합물 중의 3-알릴-4-(알릴티오)-5-브로모-2-클로로벤조니트릴 94(1.1 g, 3.35 mmol)의 용액에 NaOH(545 mg, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 생성된 용액을 실온으로 냉각하였다. 1 N HCl 용액을 사용하여 반응 용액을 산성화시키고, EtOAc로 정상 후처리하였다. MgSO4로 건조시킴으로써 휘발 용매를 제거하였다. 추가 정제 없이, 조질 산을 다음 단계에서 사용하였다. 조질 산을 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 일시적으로 SOCl2(1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 생성된 용액을 실온으로 냉각하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(710 mg, 63% 총 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[M+H]+ 362.
Figure 112013120847369-pct00129
메틸 7- 브로모 -4- 클로로벤조[b]티오펜 -5-카복실레이트( 96 )
실온에서 CH2Cl2(40 mL) 중의 출발 다이엔 화합물(710 mg, 1.96 mmol)의 용액에 2차 그럽스 촉매(170 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 휘발 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(567 mg, 88%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.10(s, 1H), 7.81-7.74(m, 2H), 4.15(s, 3H); [M+H]+ 305.
Figure 112013120847369-pct00130
7- 브로모 -4- 클로로벤조[b]티오펜 -5-카복실산( 97 )
수성 EtOH(40 mL) 중의 메틸 7-브로모-4-클로로벤조[b]티오펜-5-카복실레이트 96(1.06 g, 3.3 mmol)의 용액에 NaOH(400 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 휘발 물질을 감압 하에 제거하고, 1 N HCl로 산성화시켰다. MgSO4로 건조시킨 후, EtOAc로 정상 후처리하였다. 휘발 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 약 88%의 수율로 추가 정제 없이 사용하였다.
[M+H]+ 292.
Figure 112013120847369-pct00131
(7- 브로모 -4- 클로로벤조[b]티오펜 -5-일)(4- 에톡시페닐 ) 메탄온 ( 98 )
조질 7-브로모-4-클로로벤조[b]티오펜-5-카복실산 97(847 mg, 2.91 mmol)을 CH2Cl2, (COCl)2(0.49 mL, 5.82 mmol)에 용해시킨 후, 0℃에서 촉매량의 DMF를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시키고, 진공에서 건조시켰다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 0℃에서 CH2Cl2(50 mL) 중의 조질 7-브로모-4-클로로벤조[b]티오펜-5-카보닐 클로라이드의 용액에 에톡시벤젠(462 mg, 3.78 mmol) 및 AlCl3(464 mg, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 화합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 정상 후처리를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(917 mg, 79.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 4.19(q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.34(t, J = 8.4 Hz, 3H); [M+H]+ 395.
Figure 112013120847369-pct00132
7- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 벤조 [b]티오펜( 99 )
0℃에서 CH2Cl2(9 mL) 및 CH3CN(30 mL)의 혼합물 중의 (7-브로모-4-클로로벤조[b]티오펜-5-일)(4-에톡시페닐)메탄온 98(917 mg, 2.32 mmol)의 용액에 Et3SiH(1.6 mL, 9.27 mmol) 및 BF3-Et2O(0.47 mL, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 포화된 NH4Cl 수용액(40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 정상 후처리하였다. 휘발 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(761 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.19(s, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.22-7.18(m, 2H), 4.18(q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 1.35(t, J = 8.4 Hz, 3H); [M+H]+ 381.
Figure 112013120847369-pct00133
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(3-( 브로모메틸 )-4- 클로로페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 106 )
Figure 112013120847369-pct00134
단계 1) (2-클로로-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)메탄올 (103)
공지된 절차(문헌[Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 2178-2194])에 따라서, 상업적으로 이용가능한 5-브로모-2-클로로벤조산으로부터 표제 화합물 103을 수득하였다.
Figure 112013120847369-pct00135
단계 2) 2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질 벤조에이트(104)
실온에서 피리딘(36 mL) 중의 알콜 103(9.9 g, 14.88 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(1.9 mL, 16.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10.5 g)의 아노머 혼합물을 수득하였다. 104의 아노머 혼합물을 IPA(150 mL)로 재결정화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 차가운 IPA(50 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 104(6.13 g, 54%)의 β-아노머를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 2H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.42-7.37(m, 4H), 7.33-7.27(m, 13H), 7.20-7.11(m, 5H), 6.90(dd, J = 1.6, 2.0 Hz, 2H), 5.42(s, 2H), 4.91(q, J = 11.2 Hz, 2H), 4.86(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.64-4.44(m, 4H), 4.23(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.72(m, 4H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.46(t, J = 9.2 Hz, 1H); [M+Na]+ 791.
Figure 112013120847369-pct00136
단계 3) (2-클로로-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)페닐)메탄올(105)
실온에서 THF/MeOH/H2O(150 mL/5 mL/5 mL) 중의 벤조에이트 104(6.13 g, 7.97 mmol)의 용액에 LiOH 일수화물(1.0 g, 23.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/포화된 NH4Cl 수용액(100 mL/100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 105(5.33 g, 10%)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 7.38-7.17(m, 20H), 6.94-6.92(m, 2H), 4.96-4.46(m, 9H), 4.23(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81-3.67(m, 4H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.44(t, J = 9.2 Hz, 1H); [M+Na]+ 687.
Figure 112013120847369-pct00137
단계 4) (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(3-(브로모메틸)-4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란(106)
0℃에서 에테르(50 mL) 중의 알콜 105(5.33 g, 8.01 mmol)의 용액에 포스포러스 트라이브로마이드(0.26 mL, 2.80 mmol) 및 촉매량의 피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O(100 mL/150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 브로마이드 106(4.15 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.25(m, 15H), 7.22-7.11(m, 5H), 6.94-6.92(m, 2H), 4.96-4.85(m, 3H), 4.69-4.46(6H), 4.19(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82-3.71(m, 4H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.45(t, J = 9.2 Hz, 1H); [M+Na]+ 749.
Figure 112013120847369-pct00138
(2- 메틸 -5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 페닐 )메탄올( 110 )
공지된 절차(문헌[ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 182-187])에 따라서, 상업적으로 수득가능한 5-브로모-2-메틸벤조산으로부터 표제 화합물 110을 수득하였다.
Figure 112013120847369-pct00139
2-(2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -5-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 ( 114)
단계 1) 2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜(112)
트라이플루오로아세트산(5.2 mL)을 벤조티오펜(1 g, 7.45 mmol) 및 트라이에틸실란(3.6 mL, 22.35 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하면서 환류 하에 50℃에서 125시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, 포화된 NH4Cl 수용액을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 112(415 mg, 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.16(m, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.00(td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.36-3.32(m, 2H), 3.29-3.25(m, 2H).
단계 2) 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜(113)
철 분말(10.4 mg, 1.47 mmol)에, 다이클로로메탄(5.9 mL) 중의 2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜 112(400 mg, 2.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 브롬(0.15 mL, 2.94 mmol)을 혼합물에 적가하면서 빙냉 하에 교반하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 나트륨 수소 카보네이트 수용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 113(396 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.29(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.28-3.24(m, 2H); [M+H]+ 215 .
단계 3) 2-(2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(114)
실온에서 DMF(7.5 mL) 중의 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜(113)(390 mg, 1.81 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(1.38 g, 5.44 mmol), Pd(dppf)2Cl2(30 mg, 0.036 mmol) 및 CH3CO2K(890 mg, 9.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 114(260 mg, 55%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H), 7.55(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.29-3.25(m, 2H), 1.33(s, 12H); [M+H]+ 263.
Figure 112013120847369-pct00140
5- 브로모 -1-이소프로필-1H- 인다졸 ( 115 ) 및 5- 브로모 -2-이소프로필-2H- 인다졸 ( 116 )
0℃에서 DMF(17 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸(1 g, 5.07 mmol)의 용액에 2-브로모프로판(0.7 mL, 7.61 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(60% 오일)(223 mg, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 115(680 mg, 47%) 및 116(500 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.94(s, 1H), 7.86(dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86-4.76(m, 1H),1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H); δ 7.90(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.43(dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.73(m, 1H),1.66(s, 3H), 1.64(s, 3H); [M+H]+ 239.
Figure 112013120847369-pct00141
5-(2- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질)-1-이소프로필-1H-인다졸( 117 )
0℃에서 톨루엔/EtOH(1.35 mL/1.5 mL) 중의 벤질 브로마이드(1.1 g, 1.52 mmol)의 용액에 화합물 115(870 mg, 3.04 mmol)의 피나콜 에스테르, Pd(PPh3)4(90 mg, 0.076 mmol) 및 Cs2CO3(990 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 117(780 mg, 63%)을 수득하였다.
[M+Na]+ 829.
Figure 112013120847369-pct00142
6-(2- 클로로 -5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-( 벤질옥시메틸 )-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질-2,3- 다이하이드로벤조 [b][1,4]다이옥신( 119 )
아세톤(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(3-(브로모메틸)-4-클로로페닐)-테트라하이드로-2H-피란(106)(500 mg, 0.687 mmole)의 용액에 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일보론산(247 mg, 1.37 mmole) 및 K2CO3(380 mg, 2.75 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 수조에서 냉각한 후, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드(24.1 mg, 0.0344 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 염수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(501 mg, 0.640 mmole, 93%)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 805.
Figure 112013120847369-pct00143
5- 브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H-인덴( 120 )
5-아미노인단을 진한 브롬화수소산으로 처리하였다. 현탁액을 -5℃로 냉각하고, 5 M 나트륨 니트라이트 용액을 첨가 깔때기를 통하여 30분 동안 0 내지 5℃의 온도에서 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물이 매우 어두운 액체 슬러리가 되었다. 제 2 반응 용기에서, 진한 브롬화수소산 중의 구리(I) 브로마이드의 용액을 제조하여 40℃로 예비 가열하였다. 다이아조늄 염 슬러리를 분획 첨가시 매우 느린 가스 분출이 관찰되었고, 이는 60℃로 가열시 격렬해졌다. 60℃에서 40분 동안 교반한 후, 가스 분출이 멈췄다. 혼합물을 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 일부 침전된 구리 브로마이드를 여과함으로써 제거하여 상 분리를 촉진시켰다. 유기 추출물을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29(s, 1H), 7.18-7.20(m, 1H), 7.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78-2.86(m, 4H), 1.99-2.06(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00144
2-(2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 ( 121 )
N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL) 중의 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴(120)(800 mg, 4.1 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜레이토)다이보론(2.1 g, 8.2 mmol)을 첨가하고, 2회 탈산화시켰다. 칼륨 아세테이트(2.0 g, 20.5 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(84 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 다시 탈산화시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 증발 건조시켰다. 조질 화합물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(820 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.69(s, 1H), 7.57(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 2.91(q, J = 7.2, 6.0 Hz, 4H), 2.05(m, 2H), 1.34(s, 12H).
[M+H]+ 245.
Figure 112013120847369-pct00145
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-( 벤질옥시메틸 )-6-(4- 클로로 -3-((2,3-다 이하 이드로-1H- 인덴 -5-일) 메틸 ) 페닐 )- 테트라하이드로 -2H-피란( 122 )
실온에서 톨루엔/EtOH(9 mL/8 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(3-(브로모메틸)-4-클로로페닐)-테트라하이드로-2H-피란(106)(580 mg, 0.8 mmole)의 용액에 2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(121)(400 mg, 1.6 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(180 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3 (2.1 g, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(425 mg, 70%)을 수득하였다.
[M+Na]+ 787.
Figure 112013120847369-pct00146
6-(2- 클로로 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메 틸) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신( 126 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 6-(5-브로모-2-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신(124, 384 mg, 1.1 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 0.45 mL, 1.1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-2-온(123, 300 mg, 0.54 mmol, 이 화합물은 문헌[H. Driguez] 및 [B. Henrissat, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 5061-5062, Kakinuma, H., et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3247-3261]에 의해 합성됨)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 용액의 온도를 점진적으로 실온으로 상승시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 3 내지 30%의 테트라하이드로퓨란)로 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-2-(4-클로로-3-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-2-올(125, 416 mg, 0.51 mmol, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다.
다이클로로메탄/아세토니트릴(4 mL/4 mL) 중의 락톨(125, 410 mg, 0.50 mmol)의 교반된 -15℃ 용액에 트라이에틸실란(0.49 mL, 3.02 mmol), 이어서 반응 온도를 -15 내지 0℃의 온도를 유지하는 속도에서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(0.26 mL, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0.5시간에 걸쳐 0℃로 가온한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하였다. 감압 하에 유기 휘발 물질을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 3 내지 25%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(126, 215 mg, 0.27 mmol, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36-7.25(m, 15H), 7.21-7.14(m, 5H), 6.76-6.72(m, 4H), 6.64(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.93(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.63(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55-4.53(m, 3H), 4.22(s, 4H), 4.06(d, J = 15.2 Hz, 3H), 3.96-3.88(m, 4H), 3.85-3.81(m, 2H), 3.73(dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 3.55(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.10(m, 1H); [M+Na]+ 821.
Figure 112013120847369-pct00147
6-(5- 브로모 -2- 클로로벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 ( 130 )
0℃에서 다이클로로메탄(100 mL) 중의 5-브로모-4-메톡시-2-클로로벤조산(128, 4 g, 15.2 mmol)의 교반된 현탁액에 옥살일 클로라이드(1.6 mL, 18.3 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류 무색 고체를 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1,4-벤조다이옥산(2 mL, 16.7 mmol), 이어서 AlCl3(2.23 g, 16.7 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 1 M HCl, 물, 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 다이클로로메탄/아세토니트릴(35 mL/35 mL)로 희석하고, -10℃에서 트라이에틸실란(7.4 mL, 45.6 mmol), 이어서 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(5.8 mL, 45.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 5시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하였다. 감압 하에 유기 휘발 물질을 제거한 후, 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 3 내지 10%의 테트라하이드로퓨란)로 정제하여 표제 화합물(130, 3.6 g, 9.74 mmol, 64%; 3 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.83(dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.69-6.67(m, 1H), 4.27(s, 4H), 3.93(s, 2H), 3.90(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00148
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시 메틸 )-6-(5-(4- 에틸벤질 )-4'- 메톡시 -6- 메틸바이페닐 -3-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 132 )
톨루엔(6 mL) 및 물(3 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-브로모-5-(4-에틸벤질)-4-메틸페닐)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(131)(WO2008/101939, 실시예 V)(500 mg, 0.807 mmole)의 용액에 4-메톡시페닐보론산(147 mg, 0.969 mmole), Pd(OAc)2(18.1 mg, 0.0807 mmole), 트라이사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트(59.4 mg, 0.161 mmole) 및 K3PO4(685 mg, 3.23 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(484 mg, 0.748 mmole, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
[M+Na]+ 669.
Figure 112013120847369-pct00149
((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6- 하이드록시 -2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)( 모폴리노 ) 메탄온 ( 134 )
단계 1) (3aS,5S,6R,6aS)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-6-올
실온에서 아세톤(190 mL) 중의 L-(-)-자일로스(133, 19.15 g, 127.5 mmol) 및 MgSO4(30.72 g, 255.0 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4(1.9 mL)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물(모든 L-(-)-자일로스가 소비됨)을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤(2회, 1회당 20 mL)으로 세척하였다. 교반된 황색 여액을 NH4OH 용액으로 pH 9로 중화시켰다. 현탁된 고체를 여과함으로써 제거하였다. 여액을 농축시켜 조질 비스-아세토나이드 중간체를 황색 오일로서 수득하였다. 황색 오일을 물(5 mL)에 현탁시킨 후, pH를 물 중의 1 N HCl 용액으로 9 내지 2로 만들었다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. pH 7이 될 때까지, 생성된 혼합물을 물 중의 25%(w/w) K3PO4를 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.63 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 5.88(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.47(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 4.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.71(m, 2H), 1.45(s, 3H), 1.29(s, 3H).
단계 2) (3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-카복실산
실온에서 아세톤/물(120/40 mL) 중의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-6-올(14.6 g, 76.7 mmol), NaHCO3(19.3 g, 230.3 mmol) 및 NaBr(1.6 g, 15.4 mmol)의 용액에 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시 유리 라디칼)(0.24 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 트라이클로로이소시아누산(17.8 g, 76.7 mmol)을 분획 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올(2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세톤(2회, 1회당 20 mL)으로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 진공에서 농축시켰다. 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 목적하는 산(9.0 g, 58%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 5.98(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.51(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.36(d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.45(s, 3H), 1.31(s, 3H).
단계 3) ((3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-일) (모폴리노)메탄온(134)
실온에서 테트라하이드로퓨란 중의 (3aS,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-5-카복실산(9.0 g, 44.2 mmol) 및 HBTU(25.1 g, 66.3 mmol, N,N,N,N-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 현탁액에 4-메틸모폴린(7.3 mL, 66.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 실온에서 모폴린(5.8 mL, 66.3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 12시간 후, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케익을 테트라하이드로퓨란으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.8 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57(d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85-3.62(m, 6H), 3.53-3.49(m, 2H), 1.49(s, 3H), 1.33(s, 3H); [M+H]+ 274.
Figure 112013120847369-pct00150
(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐) ( (3 aS ,5R,6S,6aS)-6-하이드록시-2,2- 다이메틸테트라하이드로푸로 [3,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)메탄온( 135 )
-78℃에서 톨루엔/테트라하이드로퓨란(10/5mL) 중의 브로마이드(2.5 g, 7.4 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M 용액)을 첨가하였다. 1시간 후, -78℃에서 톨루엔(5 mL) 중의 134(0.67 g, 2.5 mmol)를 혼합물(캐뉼라 사용)에 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 CH3OH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.77 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.87(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.81(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.68-6.65(m, 2H), 6.06(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.21(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.55(br s, 1H), 4.23(s, 4H), 4.04-4.02(m, 2H), 1.54(s, 3H), 1.35(s, 3H); [M+H]+ 447.
Figure 112013120847369-pct00151
(3 aS ,5S,6R,6 aS )-5-((S)-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥 신-6-일) 메틸 ) 페닐 )( 하이드록시 ) 메틸 )-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[3,2-d][1,3]다이옥솔-6-올( 136 )
CH3OH 중의 화합물 135(0.77 g, 1.7 mmol)의 용액에 CeCl3·7H2O을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, NaBH4를 분획 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 천천히 가온하고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 CH3OH를 제거한 후, EtOAc로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 알콜(0.67 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.02(d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18(t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23(s, 4H), 4.13-4.12(m, 2H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.81(d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.55(s, 3H), 1.30(s, 3H); [M+Na]+ 471.
Figure 112013120847369-pct00152
(3S,4R,5S,6S)-6-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2,3,4,5- 테트라일 테트라아세테이트( 137 )
AcOH/물(4.0/2.5 mL) 중의 화합물 136(0.67 g, 1.5 mmol)의 용액에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축시켰다. 0℃에서 조질 오일을 피리딘(4.0 mL) 중의 아세트산 무수물(1.2 mL, 12.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.65 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64-6.60(m, 2H), 6.44(d, J = 3.6 Hz, 1H α), 5.84(d, J = 8.4 Hz, 1H β), 5.56(t, J = 10.0 Hz, 1H α), 5.34(t, J = 9.2 Hz, 1H β), 5.27-5.19(m, 1H), 5.12-5.06(m, 1H β), 5.06-5.01(m, 1H α), 4.79(d, J = 10.4 Hz, 1H α), 4.47(d, J = 9.6 Hz, 1H β), 4.23(s, 4H), 4.04-3.88(m, 2H), 2.19(s, 3H α), 2.10(s, 3H β), 2.06(s, 3H β), 2.04(s, 3H α), 2.01(s, 3H α), 2.00(s, 3H β), 1.76(s, 3H α), 1.74(s, 3H β); [M+Na]+ 599.
Figure 112013120847369-pct00153
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 138 )
1,4-다이옥산(5.0 mL) 중의 화합물 137(200 mg, 0.35 mmol) 및 티오우레아(53 mg, 0.70 mmol)의 용액에 TMSOTf(96 μL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeI(55 μL, 0.87 mmol) 및 DIPEA(0.30 mL, 1.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.61(m, 2H), 5.31(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.19(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.04(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.37(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23(s, 4H), 4.03-3.89(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.74(s, 3H); [M+Na]+ 587.
Figure 112013120847369-pct00154
(2S,3S,4R,5S,6S)-2- 브로모 -6-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 139 )
30분 동안 실온에서 화합물 137(100 mg, 0.17 mmol)을 AcOH(350 μL) 중의 33% HBr로 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(1 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 보다 많은 CH2Cl2(50 mL)로 희석하고, 냉수(10 mL x 2) 및 포화 NaHCO3 용액(40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(100 mg, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64-6.61(m, 2H), 5.64(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.11(t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95(dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 2H), 4.23(s, 4H), 4.05-3.88(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.77(s, 3H); [M+Na]+ 619.
Figure 112013120847369-pct00155
(2S,3S,4R,5S,6S)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 140 )
CH3OH(2.0 mL) 중의 화합물 139(100 mg, 0.17 mmol) 및 ZnO(14 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc를 포함하는 셀라이트로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.61(m, 2H), 5.28(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 5.02(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23(s, 4H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.48(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.74(s, 3H); [M+Na]+ 571.
Figure 112013120847369-pct00156
(2S,3S,4R,5S)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 142 )
실온에서 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 E093(210 mg, 0.5 mmol)의 현탁액에 피리딘(350 μL, 4.4 mmol), Ac2O(410 μL, 4.4 mmol) 및 DMAP(3.0 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.13-7.08(m, 1H), 5.56(t, J = 9.6 Hz, 1H α), 5.28(t, J = 9.6 Hz, 1H β), 5.10(dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H β), 5.04-4.99(m, 4H), 4.64(d, J = 10.0 Hz, 1H α), 4.54(d, J = 8.4 Hz, 1H β), 4.34(d, J = 10.0 Hz, 1H β), 4.23(s, 4H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.48(s, 3H β), 3.41(s, 3H α), 2.10(s, 3H α), 2.07(s, 3H β), 1.99(s, 3H α), 1.98(s, 3H β), 1.74(s, 3H α), 1.73(s, 3H β); [M+Na]+ 571.
Figure 112013120847369-pct00157
(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 143 )
아노머 혼합물 142의 샘플을 분취용 HPLC(역상)로 2개의 이성질체로 분리하였다. 첫 번째 이성질체는 β-이성질체(140, 30 mg, 백색 고체)로 확인되었고, 두 번째 이성질체는 α-이성질체(143, 40 mg, 백색 고체)로 확인되었다.
α 이성질체: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.13(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79-6.76(m, 1H), 6.66-6.62(m, 2H), 5.56(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.04-4.98(m, 3H), 4.64(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.23(s, 4H), 4.05-3.89(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.74(s, 3H); [M+Na]+ 571.
Figure 112013120847369-pct00158
(4- 브로모 -2-((4- 에틸페닐) (트라이이소프로필 실릴 옥시 ) 메틸 ) 벤질옥시 )트라이이소프로필 실란( 147 )
단계 1) -78℃에서 다이클로로메탄(20.0 mL) 중의 6-브로모프탈라이드(144, 550 mg, 2.58 mmol)의 용액에 DIBAL-H(2.7 mL, 헥산 중의 1.0 M 용액)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2SO4로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물에 무수 Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1,3-다이하이드로이소벤조퓨란-1-올(145, 530 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2) 0℃에서 테트라하이드로퓨란(40.0 mL) 중의 화합물 145(2.1 g, 9.77 mmol)의 용액에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(39 mL, THF 중의 0.5 M 용액)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)(4-에틸페닐)메탄올(146, 1.53 g, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.17(m, 5H), 5.97(s, 1H), 4.58(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.65(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 3) 0℃에서 DMF(20.0 mL) 중의 화합물 146(1.53 g, 4.76 mmol), 이미다졸(1.1 g, 16.66 mmol) 및 DMAP(57 mg, 0.47 mmol)의 용액에 TIPSCl(2.0 mL, 9.52 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4) 0℃에서 다이클로로메탄(30.0 mL) 중의 (5-브로모-2-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐) (4-에틸페닐)메탄올(4.76 mmol) 및 2,6-루티딘(1.6 mL, 13.51 mmol)의 용액에 TIPSOTf(1.8 mL, 6.75 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH3OH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.94 g, 97% 2-단계)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.81(s, 1H), 4.63-4.61(m, 2H), 2.59(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11-0.94(m, 42H).
Figure 112013120847369-pct00159
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시 메틸 )-6-(3-(4- 에틸페닐 )-1,3- 다이하이드로이소벤조퓨란 -5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 151 )
단계 1) -78℃에서 테트라하이드로퓨란/톨루엔(5.0/10.0 mL) 중의 브로마이드(147, 2.94 g, 4.64 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 용액(2.0 mL, 헥산 중의 2.5 M)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(5 mL) 중의 TMS-보호된 글루코놀락톤 12(2.4 g, 5.10 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭한 후, 상기 용액의 온도를 점진적으로 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 (3R,4S,5R,6R)-2-(3-((4-에틸페닐)(트라이이소프로필실릴옥시)메틸)-4-((트라이이소프로필실릴 옥시)메틸)페닐)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-올 148을 황색 오일로서 수득하였다. 수득된 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2) -30℃에서 다이클로로메탄/아세토니트릴(15.0/15.0 mL) 중의 화합물 148(4.88 g, 4.77 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(1.5 mL, 9.54 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(0.9 mL, 7.15 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3OH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.
단계 3) 실온에서 다이클로로메탄(30.0 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4-에틸페닐)(트라이이소프로필실릴옥시)메틸)-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올의 용액에 Ac2O(3.9 mL, 41.5 mmol), DMAP(30 mg, 0.24 mmol) 및 피리딘(3.3 mL, 41.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-((4-에틸페닐)(트라이이소프로필 실릴옥시)메틸)-4-((트라이이소프로필실릴옥시)메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(149, 870 mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.69(m, 2H), 7.25-7.15(m, 3H), 7.07-7.04(m, 2H), 5.89-5.84(m, 1H), 5.38-5.15(m, 3H), 4.76-4.60(m, 2H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.33-4.28(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 3.89-3.83(m, 1H), 2.60-2.54(m, 2H), 2.09-2.08(m, 3H), 2.06(s, 3H), 2.02-2.00(m, 3H), 1.78(s, 3H), 1.19-1.10(m, 3H), 1.09-0.95(m, 42H).
단계 4) 0℃에서 테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중의 화합물 149(870 mg, 0.98 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(5.0 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-((4-에틸페닐)(하이드록시)메틸)-4-(하이드록시메틸)페닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(150, 500 mg, 89%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.32(m, 2H), 7.26-7.21(m, 3H), 7.19-6.98(m, 2H), 6.06-6.04(m, 1H), 5.33-5.28(m, 1H), 5.25-5.19(m, 1H), 5.13-5.02(m, 1H), 4.66-4.63(m, 1H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.40-4.37(m, 1H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 3.84-3.80(m, 1H), 2.68-2.61(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.00-1.99(m, 3H), 1.84-1.83(m, 3H), 1.25-1.20(m, 3H).
단계 5) 톨루엔(10.0 mL) 중의 화합물 150(500 mg, 0.87 mmol)의 용액에 p-TsCl(183 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 90℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(3-(4-에틸페닐)-1,3-다이하이드로이소벤조퓨란-5-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(151, 380 mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25(m, 3H), 7.22-6.87(m, 4H), 6.11-6.10(m, 1H), 5.34-5.07(m, 5H), 4.35-4.32(m, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.07-2.06(m, 3H), 2.04(s, 3H), 1.99-1.97(m, 3H), 1.81(s, 3H), 1.25-1.16(m, 3H).
Figure 112013120847369-pct00160
Figure 112013120847369-pct00161
4- 하이드록시 -3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 ( 153 )
단계 1) 온도를 -20 내지 0℃로 유지시키면서, 발연 HNO3(230 mL)에 아세테이트 152(56 g, 288 mmol)를 분획 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1.3 L)에 부으면서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조질 생성물을 침전시켰다. 조질 생성물을 여과하고, H2O(1 L)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다.
단계 2) THF/MeOH/H2O(450 mL/150 mL/150 mL) 중의 조질 니트로 화합물의 혼합물에 LiOH 일수화물(25 g, 576 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% HCl 수용액(pH 약 5)으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(500 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 153(38 g, 67%(2-단계))을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.65(d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00162
5- 브로모 -4- 하이드록시 -3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 ( 154 )
0℃에서 AcOH(160 mL) 중의 알데히드 153(28.0 g, 142 mmol) 및 I2(1.5 g)의 혼합물에 Br2(8.0 mL, 157 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2.0 L)에 부으면서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(1 L X 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 154(38 g, 98%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.81(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00163
2-아미노-5- 브로모 -4- 하이드록시 -3- 메톡시벤즈알데히드 ( 155 )
EtOH/H2O(350 mL/100 mL) 중의 페놀 154(25.4 g, 92 mmol)의 혼합물에 FeSO4 ·7H2O(4.7 g) 및 Fe 분말(47 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 155(19.0 g, 84%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H), 9.63(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.94(br s, 2H), 3.65(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00164
5- 브로모 -2- 클로로 -4- 하이드록시 -3- 메톡시벤즈알데히드 ( 156 )
진한 HCl(40 mL) 중의 페놀 155(13.0 g, 52.8 mmol)의 혼합물에 H2O(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 NaNO2(5 g)를 혼합물에 천천히 분획 첨가하고, 0℃에서 CuCl(8.0 g, 진한 HCl(80 mL)에 용해됨)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 생성물을 침전시키고, 여과하고, H2O(500 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 156(12.9 g, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.12(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00165
5- 브로모 -2- 클로로 -3,4- 다이메톡시벤즈알데히드 ( 157 )
THF(300 mL) 중의 알데히드 156(15.0 g, 56.5 mmol)의 혼합물에 다이메틸설페이트(7.0 mL, 73.5 mmol) 및 LiOH 일수화물(3.1 g, 73.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 EtOAc/50% NaCl 용액(200 mL/500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 157(11.1 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.37(s, 1H), 7.96(s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.94(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00166
5- 브로모 -2- 클로로 -3,4- 다이메톡시벤조산 ( 158 )
t-BuOH(300 mL) 중의 알데히드 157(11.1 g, 39.4 mmol), 2-메틸-2-부텐(105 mL, 985 mmol)의 혼합물에 KH2PO4(38 g, 276 mmol)를 첨가하였다. NaClO2(32 g, 355 mmol, H2O(160 mL)에 용해됨)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/5% HCl 수용액(500 mL/300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 158(11.6 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00167
Figure 112013120847369-pct00168
(5- 브로모 -2- 클로로 -3,4- 다이메톡시페닐 )(4- 에톡시페닐 ) 메탄온메틸벤자마이드 ( 159 )
화합물 158을 사용하는 것을 제외하고, 73의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 159를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05(q, J = 6.99 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.98(s, 3H), 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00169
1- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이메톡시벤젠 ( 160 )
화합물 159를 사용하는 것을 제외하고, 74의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 160을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.121(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 6.87(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05(q, J = 6.99 Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 3.94(s, 3H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00170
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E151 )
화합물 160을 사용하는 것을 제외하고, 75의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E151을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.14(s, 1H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.56(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-3.94(m, 4H), 3.93-3.84(m, 7H), 3.67(dd, J = 11.9 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 491.
Figure 112013120847369-pct00171
Figure 112013120847369-pct00172
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-6-(4- 클로로 -5-(4-에 톡시 벤질)-2,3- 다이메톡시페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 162 )
화합물 E151을 사용하는 것을 제외하고, 76의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 162를 수득하였다.
[M+Na]+ 851.
Figure 112013120847369-pct00173
2- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-6- 메톡시 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 163 )
화합물 162를 사용하는 것을 제외하고, 77의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 163을 수득하였다.
[M+Na]+ 837.
Figure 112013120847369-pct00174
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3- 하이드록시 -2- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E152 )
화합물 163을 사용하는 것을 제외하고, E005의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E152를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.52(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06-3.97(m, 4H), 3.91-3.83(m, 4H), 3.66(dd, J = 12.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.59(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46-3.34(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 477.
Figure 112013120847369-pct00175
Figure 112013120847369-pct00176
2- 클로로 -3-(4- 에틸벤질 )-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-((벤 질옥 시) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 161 )
27의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 161을 수득하였다.
[M+Na]+ 791.
Figure 112013120847369-pct00177
2- 브로모 -6- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-3-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 162 )
28의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 162를 수득하였다.
[M+Na]+ 869.
Figure 112013120847369-pct00178
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-( 알릴옥시 )-2- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 ) 페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 163 )
알릴 브로마이드 및 Cs2CO3를 사용하는 것을 제외하고, 29의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 163을 수득하였다.
[M+Na]+ 909.
Figure 112013120847369-pct00179
7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-3- 메틸 -4-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 164 )
163(1.52 g, 1.71 mmol)의 용액에 Bu3SnH(3.7 ml, 13.7 mmol) 및 AIBN(112 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 20시간 동안 교반한 후, 10% KF 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 164(538 mg, 40%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 831.
Figure 112013120847369-pct00180
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E153 )
73의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E153을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.07(m, 4H), 6.98(s, 0.7H), 6.92(s, 0.3H), 4.87(s, 4H), 4.68-4.55(m, 1H), 4.33-4.24(m, 2H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.90(dd, J = 12.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 3.81-3.60(m, 2H), 3.51-3.33(m, 4H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39(d, J = 6.9 Hz, 0.9H), 1.33(d, J = 7.0 Hz, 2.1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
Figure 112013120847369-pct00181
Figure 112013120847369-pct00182
Figure 112013120847369-pct00183
(5- 브로모 -2- 클로로 -3- 하이드록시페닐) (페닐 )메탄온( 166 )
실온에서 CH2Cl2(100 mL) 중의 화합물 56(6.0 g, 22.6 mmol)의 현탁액에 옥살일 클로라이드(2.4 mL, 27.1 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 조질 산 클로라이드를 벤젠(100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 AlCl3(6.9 g, 52.0 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL x 1)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 166(7.33 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.82(m, 2H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 7.37(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.94(s, 1H).
Figure 112013120847369-pct00184
(3-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로페닐) (페닐 )메탄온( 167 )
163의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 167을 수득하였다.
[M+H]+ 351.
Figure 112013120847369-pct00185
1-( 알릴옥시 )-3-벤질-5- 브로모 -2- 클로로벤젠 ( 168 )
0℃에서 TFA(90 mL) 중의 메탄온 167(7.9 g, 22.6 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(18.5 mL, 113 mmol) 및 촉매성 트라이플산을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(150 mL x 1)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 168(6.1 g, 80.1%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19(m, 5H), 6.96(dd, J = 9.4 Hz, 2.1 Hz, 2H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.51(dd, J = 17.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.37(dd, J = 10.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.62(dd, J = 3.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.11(s, 2H).
Figure 112013120847369-pct00186
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-( 알릴옥시 )-5-벤질-4- 클로로페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 169 )
화합물 168을 사용하는 것을 제외하고, 76의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 169를 수득하였다.
[M+Na]+ 803.
Figure 112013120847369-pct00187
3-벤질-2- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 170 )
화합물 169를 사용하는 것을 제외하고, 27의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 170을 수득하였다.
[M+Na]+ 763.
Figure 112013120847369-pct00188
3-벤질-6- 브로모 -2- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-((벤 질옥 시) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 171 )
화합물 170을 사용하는 것을 제외하고, 28의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 171을 수득하였다.
[M+Na]+ 841.
Figure 112013120847369-pct00189
3-(3-벤질-6- 브로모 -2- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-((벤 질 옥시) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 펜옥시 )프로판-1-올( 172 )
화합물 171을 사용하는 것을 제외하고, 29의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 172를 수득하였다.
[M+Na]+ 899.
Figure 112013120847369-pct00190
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(5-벤질-2- 브로모 -4- 클로로 -3-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 173 )
화합물 172를 사용하는 것을 제외하고, 29-1의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 173을 수득하였다.
[M+Na]+ 917.
Figure 112013120847369-pct00191
7-벤질-8- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 크로만 ( 174 )
화합물 173을 사용하는 것을 제외하고, 30의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 174를 수득하였다.
[M+Na]+ 803.
Figure 112013120847369-pct00192
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-벤질-8- 클로로크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( 175 )
화합물 174를 사용하는 것을 제외하고, E005의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 175를 수득하였다.
[M+Na]+ 443.
Figure 112013120847369-pct00193
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(7-벤질-8- 클로로크로만 -5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 176 )
화합물 175를 사용하는 것을 제외하고, 25의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 176을 수득하였다.
[M+Na]+ 611.
Figure 112013120847369-pct00194
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(7-(4- 아세틸벤질 )-8- 클로로크로만 -5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 177 )
0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 아세테이트 176(500 mg, 0.85 mmol)의 용액에 AlCl3(691 mg, 5.18 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.37 mL, 5.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 177(540 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
[M+Na]+ 653.
Figure 112013120847369-pct00195
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시 메틸 )-6-(7-(4- 아세틸 벤질)-8- 클로로크로만 -5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트( 178 )
-20℃에서 THF(20 mL) 중의 아세테이트 177(540 mg, 0.86 mmol)의 용액에 NaBH4(65 mg, 1.71 mmol) 및 MeOH(0.23 mL, 5.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 178(480 mg, 89%)을 수득하였다.
[M+Na]+ 655.
Figure 112013120847369-pct00196
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(8- 클로로 -7-(4- 비닐벤질 ) 크로만 -5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 179 )
톨루엔(10 mL) 중의 아세테이트 178(480 mg, 0.76 mmol)의 용액에 p-TsOH 일수화물을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 179(270 mg, 58%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 637.
Figure 112013120847369-pct00197
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(8- 클로로 -7-(4- 사이클로프로필벤질 )크로만-5-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 180 )
Et2Zn(톨루엔 중의 1.1 M, 4 mL, 4.39 mmol) 및 CH2Cl2(8 mL)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 CH2Cl2(4 mL) 중의 TFA(0.34 mL, 4.39 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 CH2I2(CH2Cl2(4 mL) 중의 (0.36 mL, 4.39 mmol))를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 아세테이트 179(CH2Cl2(4 mL) 중의 (270 mg, 0.44 mmol))를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/수성 포화 NH4Cl(50 mL/50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 180(152 mg, 55%)을 수득하였다.
[M+Na]+ 651.
Figure 112013120847369-pct00198
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 사이클로프로필벤질 ) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E155 )
실온에서 MeOH(5 mL) 중의 아세테이트 180(152 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙초산을 혼합물에 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 화합물 E155(37 mg, 34%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.08(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.90(s, 4H), 4.43-4.37(m, 1H), 4.38-4.16(m, 2H), 4.03(ABq, ΔνAB = 10.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.91-2.83(m, 1H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.91-1.82(m, 1H), 0.97-0.90(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 483.
Figure 112013120847369-pct00199
Figure 112013120847369-pct00200
3-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤자마이드 ( 182 )
22의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 182를 수득하였다.
[M+H]+ 334.
Figure 112013120847369-pct00201
(3-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4- 메톡시페닐 ) 메탄온 ( 183 )
화합물 182를 사용하는 것을 제외하고, 31의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 183을 수득하였다.
[M+H]+ 381.
Figure 112013120847369-pct00202
1-( 알릴옥시 )-5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4-메톡시벤질)벤젠( 184 )
화합물 183을 사용하는 것을 제외하고, 74의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 184를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94(dd, J = 14.3 Hz, 2.1 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.14-6.03(m, 1H), 5.51(qd, J = 8.6 Hz, 0.76 Hz, 1H), 5.51(qd, J = 5.3 Hz, 0.66 Hz, 1H), 4.63-4.59(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.82(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00203
2-알릴-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)페놀( 185 )
N,N-다이에틸아닐린(8 mL) 중의 브로마이드 184(2.52 g, 6.85 mmol)의 혼합물을 200℃에서 45시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc/1N HCl 수용액(100 mL/100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 185(2.3 g, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00-5.95(m, 1H), 5.87(s, 1H), 5.15-5.05(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.62(dt, J = 5.4 Hz, 1.5 Hz, 2H).
Figure 112013120847369-pct00204
(2-알릴-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질) 펜옥시 )(3급-부틸) 다이메틸실란 ( 186 )
DMF(30 mL) 중의 페놀 185(2.29 g, 6.23 mmol)의 용액에 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(THF 중의 1M, 9.35 mL, 9.35 mmol), 이미다졸(1.3 g, 18.7 mmol) 및 촉매성 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/50% NaCl 수용액(100 mL/500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 186(2.57 g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.93-5.81(m, 1H), 5.08-4.96(m, 2H), 3.99(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.58(dt, J = 5.1 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.05(s, 9H), 0.30(s, 6H).
Figure 112013120847369-pct00205
3-(6- 브로모 -2-((3급- 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-3- 클로로 -4-(4-메톡시벤질) 페닐 )프로판-1-올( 187 )
0℃에서 THF(35 mL) 중의 브로마이드 186(2.57 g, 5,33 mmol)의 용액에 보란 다이메틸설파이드 착물(THF 중의 10M, 0.18 mL, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, H2O(0.5 mL), 3N NaOH 수용액(1.1 mL), 35% H2O2(0.65 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc/50% NaCl 수용액(100 mL/100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 187(1.73 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.63(q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.77(m, 2H), 1.47-1.44(m, 1H), 1.05(s, 9H), 0.30(s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00206
3- 브로모 -6- 클로로 -2-(3- 하이드록시프로필 )-5-(4-메톡시벤질)페놀( 188 )
0℃에서 THF(28 mL) 중의 알콜 187(1.73 g, 3.46 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 7.0 mL, 6.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/포화된 NH4Cl 수용액(500 mL/50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 188(1.19 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.14(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 6.88(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79(br s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97-1.87(m, 3H).
Figure 112013120847369-pct00207
5- 브로모 -8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질) 크로만 ( 189 )
(단계 1) 실온에서 벤젠(30 mL) 중의 알콜 188(1.19 g, 3.09 mmol)의 용액에 PPh3(1.21 g, 4.63 mmol) 및 이미다졸(1.18 g, 4.63 mmol)을 첨가하였다. I2(벤젠(3 mL)에서, 0.42 g, 6.18 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르/포화된 NaHCO3 수용액(100 mL/100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 아이오다이드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(단계 2) 아세톤(35 mL) 중의 조질 아이오다이드(1.60 g)의 용액에 K2CO3(0.64 g, 4.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 189(0.97 g, 85%(2-단계))를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.14(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28(t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.77(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10-2.02(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00208
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E156 )
화합물 189를 사용하는 것을 제외하고, E011의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E156을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91(s, 4H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.25-4.19(m, 2H), 4.01(ABq, ΔνAB = 10.0 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.55-3.33(m, 4H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.05-1.99(m, 2H); [M+Na]+ 473.
Figure 112013120847369-pct00209
Figure 112013120847369-pct00210
(5- 브로모 -2- 클로로 -3,4- 다이메톡시페닐 )(4- 사이클로프로필페닐 ) 메탄온 ( 190 )
159의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 190을 수득하였다.
[M+H]+ 395.
Figure 112013120847369-pct00211
1- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이메톡시벤젠 ( 191 )
160의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 191을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.09(m, 3H), 7.05(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.01(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.01-0.94(m, 2H), 0.75-0.67(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00212
6- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 사이클로프로필벤질 )벤젠-1,2-다이올( 192 )
77의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 192를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 5.74(s, 1H), 5.59(s, 1H), 3.98(s, 2H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.00-0.94(m, 2H), 0.73-0.67(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00213
7- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 사이클로프로필벤질 ) 벤조 [d][1,3]다이옥솔( 193 )
실온에서 DMF(25 mL) 중의 페놀 192(1.75 g, 4.95 mmol)의 용액에 다이브로모메탄(0.42 mL, 5.94 mmol) 및 Cs2CO3(5.7 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 무기염을 제거하였다. 여액을 EtOAc/50% NaCl 수용액(100 mL/500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 193(1.17 g, 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.05(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.10(s, 2H), 3.93(s, 2H), 1.91-1.83(m, 1H), 0.99-0.90(m, 2H), 0.69-0.63(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00214
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E158 )
화합물 193을 사용하는 것을 제외하고, E011의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E158을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 6.06(dd, J = 7.0 Hz, 1.0 Hz, 2H), 4.85(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 10.9 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.60(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.33(m, 3H), 1.93-1.81(m, 1H), 0.97-0.89(m, 2H), 0.68-0.60(m, 2H); [M+Na]+ 471.
Figure 112013120847369-pct00215
Figure 112013120847369-pct00216
5- 브로모 -2- 클로로 -N,3,4-트라이메톡시-N- 메틸벤자마이드 ( 195 )
화합물 158을 사용하는 것을 제외하고, 182의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 195를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.55(br s, 3H), 3.39(br s, 3H).
Figure 112013120847369-pct00217
(5- 브로모 -2- 클로로 -3,4- 다이메톡시페닐 ) ( 4- 이소프로필페닐 ) 메탄온 ( 196 )
화합물 195를 사용하는 것을 제외하고, 183의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 196을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(s, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.08-2.95(m, 1H), 1.31(d, J = 6.9 Hz, 6H).
Figure 112013120847369-pct00218
7- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 이소프로필벤질 ) 벤조 [d][1,3]다이옥솔( 197 )
193의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 197을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.13(s, 2H), 3.99(s, 2H), 2.98-2.85(m, 1H), 1.27(d, J = 6.9 Hz, 6H).
Figure 112013120847369-pct00219
Figure 112013120847369-pct00220
8- 브로모 -5- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신( 200 )
1,2-다이브로모에탄을 사용하는 것을 제외하고, 193의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 200을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 4.41-4.36(m, 4H), 3.99(s, 2H), 2.09-1.83(m, 1H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.71-0.66(m, 2H).
Figure 112013120847369-pct00221
Figure 112013120847369-pct00222
6- 브로모 -3- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )벤젠-1,2-다이올( 201 )
화합물 160을 사용하는 것을 제외하고, 77의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 201을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 5.80(br s, 1H), 5.68(br s, 1H), 4.04(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00223
2,3-비스( 알릴옥시 )-1- 브로모 -4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )벤젠( 202 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(s, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.21-6.08(m, 2H), 5.46-5.39(m, 2H), 5.31-5.25(m, 2H), 4.63-4.54(m, 4H), 4.04(d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112013120847369-pct00224
(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-6-(2,3-비스(알 릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 203 )
화합물 202를 사용하는 것을 제외하고, 162의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 203을 수득하였다.
[M+Na]+ 903.
Figure 112013120847369-pct00225
3- 클로로 -4-(4- 에톡시벤질 )-6-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-((벤 질옥 시) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)벤젠-1,2- 다이올 ( 204 )
0℃에서 THF(20 mL) 중의 화합물 203(2.82 g, 2.06 mmol)의 용액에 NaBH4(0.23 g, 6.00 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.23 g , 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화된 NH4Cl 수용액(50 mL)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 204(1.42 g, 86%)를 수득하였다.
[M+Na]+ 823.
Figure 112013120847369-pct00226
6- 클로로 -7-(4- 에톡시벤질 )-9-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-((벤 질옥 시) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀( 205 )
1,3-다이브로모프로판을 사용하는 것을 제외하고, 200의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 205를 수득하였다.
[M+Na]+ 863.
Figure 112013120847369-pct00227
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9- 클로로 -8-(4- 에톡시벤질 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E164 )
화합물 205를 사용하는 것을 제외하고, E005의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 E164를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.82(d, J = 8.7S Hz, 2H), 4.85(s, 4H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.31-4.17(m, 2H), 4.17-4.07(m, 2H), 4.05-3.93(m, 4H), 3.88(dd, J = 11.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 3.41-3.34(m, 2H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 1H); [M+Na]+ 503.
Figure 112013120847369-pct00228
1-( 알릴옥시 )-3-벤질-5- 브로모 -2-클로로벤젠( 206 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.93(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.46(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.33(dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.58(dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.08(s, 2H); [M+H]+ 337.
Figure 112013120847369-pct00229
메틸 4- 브로모 -7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6- 카복실레이트 ( 207 )
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.47(s, 1H), 4.75(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.33(t, J = 9.2 Hz, 2H); [M+H]+ 291, 293.
Figure 112013120847369-pct00230
4- 브로모 -7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6- 카브알데히드 ( 208 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.31(s, 1H), 7.57(s, 1H), 4.79(t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.34(t, J = 9.2 Hz, 2H); [M+H]+ 261.
Figure 112013120847369-pct00231
4- 브로모 -7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 209 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.06(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.67(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 3.22(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.88-1.81(m, 1H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.67-0.63(m, 2H); [M+H]+ 363.
Figure 112013120847369-pct00232
4- 브로모 -7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 210 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 4.71(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.26(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+H]+ 353.
Figure 112013120847369-pct00233
4- 브로모 -7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 ( 211 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 4.70(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+H]+ 366.
Figure 112013120847369-pct00234
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(3-( 알릴옥시 )-5-벤질-4- 클로로페닐 )테트라하이드로-2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 212 )
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.31-7.27(m, 2H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.09(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.47(dq, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.35(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.30(dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.12(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.06(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66-4.62(m,3H), 4.13-4.03(m, 5H), 2.04(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.70(s, 3H); [M+Na]+ 611.
Figure 112013120847369-pct00235
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(3-( 알릴옥시 )-5-벤질-4- 클로로페닐 )-3,4,5-트리스( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란( 213 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31(m, 13H), 7.26-7.19(m, 10H), 6.94(d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.91(dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 2H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.46(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.31(dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.94(ABq, JAB = 15.2Hz, 2H), 4.90(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70-4.64(m, 2H), 4.57(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.52-4.49(m, 2H), 4.46(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 2H), 4.08(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.89(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.84-3.75(m, 4H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H); [M+Na]+ 803.
Figure 112013120847369-pct00236
3-벤질-2- 클로로 -5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5- 트리스 ( 벤질옥시 )-6-(( 벤질옥시 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)페놀( 214 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31(m, 13H), 7.27-7.21(m, 8H), 7.18-7.16(m, 2H), 7.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93(ABq, JAB = 16.0 Hz, 2H), 4.89(d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.67(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.64(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.46(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19-4.12(m, 2H), 4.03(d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.82-3.75(m, 4H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H); [M+Na]+ 763.
Figure 112013120847369-pct00237
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-( 아세톡시메틸 )-6-(6-벤질-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이일 트라이아세테이트 ( 215 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.30(t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.19(t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77-4.68(m, 2H), 4.35-4.32(m, 1H), 4.31-4.26(m, 1H), 4.21-4.14(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.02(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.42(td, , J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.70(s, 3H); [M+Na]+ 597.
Figure 112013120847369-pct00238
2-알릴-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)페놀( 216 )
다이에틸아닐린(3 mL) 중의 1-(알릴옥시)-5-브로모-2-클로로-3-(4-메톡시벤질)벤젠(1.20 g, 3.26 mmol)의 용액을 200℃에서 24시간 동안 질소 분위기 하에 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 M HCl(50 내지 100 mL)를 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 내지 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 216(1.10 g, 2.99 mmol, 92%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.10-5.06(m, 1H), 5.05-5.03(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.58(d, J = 6.4 Hz, 2H); [M+H]+ 369.
Figure 112013120847369-pct00239
O-2-알릴-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질) 페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 217 )
실온에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 화합물 216(1.62 g, 4.41 mmol) 및 N,N'-다이메틸카바모일 클로라이드(1.09 g, 8.81 mmol)의 용액에 DMAP(0.93 g, 7.64 mmol) 및 TEA(2.45 mL, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 35℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 M HCl(50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 217(1.82 g, 4.00 mmol, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.23(s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.07-5.05(m, 1H), 5.04-5.00(m, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 20.8 Hz, JAB = 15.6 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.48(s, 3H), 3.42-3.38(m, 1H), 3.37(s, 3H); [M+H]+ 456.
Figure 112013120847369-pct00240
S-2-알릴-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질) 페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 218 )
페닐에테르(8 mL) 중의 화합물 217(1.70 g, 3.74 mmol)의 용액을 240℃에서 24시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 218(1.48 g, 3.25 mmol, 87%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.91-5.82(m, 1H), 5.05(dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.05(dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.96(dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.83(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.17(br s, 3H), 3.03(br s, 3H); [M+H]+ 456.
Figure 112013120847369-pct00241
S-3- 브로모 -6- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2-(2- 옥소에틸 ) 페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 219 )
THF/물(15 mL/15 mL) 중의 218(1.48 g, 3.25 mmol)의 용액에 NaIO4(2.78 g, 13.02 mmol) 및 OsO4(0.4 mL, 이소프로판올 중의 2.5%)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 Na2SO3 용액(20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물 219(1.57 g, 3.44 mmol, 106%)를 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.63(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19(d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.14(br s, 3H), 3.01(br s, 3H); [M+Na]+ 480.
Figure 112013120847369-pct00242
S-3- 브로모 -6- 클로로 -2-(2-하이드록시에틸)-5-(4-메톡시벤질) 페닐 다이메틸카바모티오에이트 ( 220 )
0℃에서 질소 분위기 하에 THF/MeOH(70 mL/7 mL) 중의 화합물 219(1.46 g, 3.18 mmol)의 용액에 NaBH4(132 mg, 3.50 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO4(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 220(1.02 g, 2.22 mmol, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 3.84(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.40(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19(br s, 3H), 3.04(br s, 3H); [M+H]+ 460.
Figure 112013120847369-pct00243
4- 브로모 -7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 ( 221 )
THF/MeOH(9.6 mL/9.6 mL) 중의 화합물 220(0.96, 2.09 mmol) 및 KOH(0.70 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 M HCl(40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 221(0.65 g, 1.76 mmol, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.46-3.36(m, 4H); [M+H]+ 371.
Figure 112013120847369-pct00244
5- 브로모 -8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질) 티오크로만 ( 222 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.01-2.98(m, 2H), 2.84(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15-2.09(m, 2H); [M+H]+ 385.
Figure 112013120847369-pct00245
1-(5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 에탄온 ( 223 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65(m, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84-2.78(m, 4H), 2.57(s, 3H), 1.84-1.79(m, 4H); [M+H]+ 175.
Figure 112013120847369-pct00246
5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-카복실산( 224 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.78(m, 2H), 7.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 4H), 1.84-1.79(m, 4H); [M+H]+ 177.
Figure 112013120847369-pct00247
1,4-다이브로모-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-카복실산( 225 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H), 2.86-2.78(m, 4H), 1.85-1.79(m, 4H); [M+H]+ 335.
최종 유도체의 제조:
실시예 001
Figure 112013120847369-pct00248
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E001 )
-60℃에서 질소 분위기 하에 CH2Cl2/CH3CN(8.9 mL/8.9 mL) 중의 화합물 15(0.94 g, 1.85 mmol)의 용액에 트라이에틸실란(0.59 mL, 3.7 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(0.46 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -30℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 화합물 E001(0.15 g, 0.306 mmol, 17%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(s, 1H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 15.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.22-3.14(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.92(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06(m, 2H); [M-OH]+ 461.
실시예 002
Figure 112013120847369-pct00249
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E002 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.03(m, 3H), 6.93(s, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86-3.82(m, 3H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.50(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46-3.42(m, 1H), 3.37-3.35(m, 2H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.81(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00(m, 2H), 1.33(t, J = 6.8 Hz, 3H) ; [M-OH]+ 397.
실시예 003
Figure 112013120847369-pct00250
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 브로모 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E003 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(s, 1H), 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 15.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.96(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.38-3.33(m, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.92(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06(m, 2H), 1.33(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M-OH]+ 475.
실시예 004
Figure 112013120847369-pct00251
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 브로모 -6-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E004 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.20(s, 1H), 7.12(ABq, ΔνAB = 7.4 Hz, JAB = 8.4 Hz, 4H), 4.26(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11(ABq, ΔνAB = 14.8 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.91(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.16-3.07(m, 1H), 3.00(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13(m, 2H), 1.24(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M-OH]+ 459.
실시예 005
Figure 112013120847369-pct00252
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E005 )
THF/MeOH(8.9 mL/8.9 mL) 중의 화합물 18(0.87 g, 1.09 mmol)의 용액에 Pd/C(10% Pd, 122 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로써 제거한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 화합물 E005(0.11 g, 0.25 mmol, 23%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.16(s, 1H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99(ABq, ΔνAB = 16.5 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H)), 3.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.48-3.44(m, 2H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.19-3.11(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.94(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.081(m, 2H); [M+Na]+ 457.
실시예 006
Figure 112013120847369-pct00253
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 플루오로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E006 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.20-7.08(m 3H), 6.79(dt, J = 8.0, 2.5 Hz, 2H), 4.20(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91-3.83(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.48-3.44(m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.89(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09(m, 2H); [M+Na]+ 441.
실시예 007
Figure 112013120847369-pct00254
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(6-(4-메톡시벤질)-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E007 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.05(s, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.86(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72(s, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.54(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.11-3.03(m, 1H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.82(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.00(m, 5H); [M+Na]+ 437.
실시예 008
Figure 112013120847369-pct00255
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E008 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.16(s, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04-3.94(m, 4H), 3.87(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.19-3.11(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.94(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.082(m, 2H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 009
Figure 112013120847369-pct00256
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 에톡시벤질 )-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E009 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.55(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.40-3.36(m, 2H), 3.13-3.04(m, 1H), 3.01-2.93(m, 1H), 2.83(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.02(m, 5H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+H]+ 451.
실시예 010
Figure 112013120847369-pct00257
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E010 )
THF/MeOH(30 mL/30 mL) 중의 화합물 35(1.03 g, 1.30 mmol)의 용액에 Pd/C(10% Pd, 154 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과함으로서 제거한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 화합물 E010(0.28 g, 0.64 mmol, 49%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(s, 1H), 7.07(s, 4H), 4.61(sext, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 9.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.59(t, J = 14.8 Hz, 1H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.37-3.40(m, 2H), 3.23(t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 457.
실시예 011
Figure 112013120847369-pct00258
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E011 )
-78℃에서 질소 분위기 하에 톨루엔/THF(30 mL/15 mL) 중의 브로마이드 90(2.38 g, 6.24 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 2.5 mL, 6.24 mmol)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(15 mL) 중의 TMS-보호된 글루코놀락톤(2.30 g, 4.80 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 암모늄 클로라이드(50 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후, 용액 온도가 점진적으로 실온으로 올라갔다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 화합물 (3R,4S,5R,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-3,4,5-트리스(트라이메틸실릴옥시)-6-((트라이메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-올(4.46 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 조질 알콜(4.46 g, 5.79 mmol)의 용액에 CH3SO3H(MeOH 중의 0.6 N, 18 mL, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액(50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 물로 희석한 후, 실온에서 30분 동안 혼합물을 교반하고, EtOAc(100 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 (3R,4S,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(2.52 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. -60℃에서 CH2Cl2/CH3CN(25 mL/25 mL) 중의 트라이올 화합물(2.52 g)의 용액에 트라이에틸실란(1.7 mL, 10.2 mmol) 및 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(1.3 mL, 10.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 천천히 가온하였다. 혼합물에 포화된 NaHCO3 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜 CH2Cl2 및 CH3CN을 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물 E011(81 mg, 2.8%(3-단계))을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.83(s, 4H), 4.31(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96-3.81(m, 3H), 3.69-3.62(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.49-3.25(m, 4H), 2.81(dd, J = 16.0 Hz, 7.4 Hz, 2H), 1.45(t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+NH4]+ 482
실시예 012
Figure 112013120847369-pct00259
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 ) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E012 )
실온에서 THF/MeOH(15 mL/15 mL) 중의 화합물 30(255 mg, 0.309 mmol)의 용액에 10% Pd/C(71 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물 E012(51 mg, 36%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90(s, 4H), 4.66-4.55(m, 1H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93(ABq, ΔνAB = 10.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.50-3.43(m, 2H), 3.41-3.32(m, 2H), 2.79(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05-1.96(m, 2H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 013
Figure 112013120847369-pct00260
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E013 )
실온에서 THF/MeOH(10 mL/10 mL) 중의 화합물 86(509 mg , 0.615 mmol)의 용액에 10% Pd/C(77 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 15시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물 E013(75 mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88(s, 4H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.37-4.33(m, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.00(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96(ABq, ΔνAB = 13.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 489.
실시예 014
Figure 112013120847369-pct00261
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E014 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.83(s, 4H), 4.31(t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96-3.81(m, 3H), 3.69-3.62(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.49-3.25(m, 4H), 2.81(dd, J = 16.0 Hz, 7.4 Hz, 2H), 1.45(t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+NH4]+ 482.
실시예 015
Figure 112013120847369-pct00262
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 ) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E015 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90(s, 4H), 4.66-4.55(m, 1H), 4.19-4.06(m, 2H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93(ABq, ΔνAB = 13.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.50-3.43(m, 2H), 3.41-3.32(m, 2H), 2.79(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05-1.96(m, 2H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 016
Figure 112013120847369-pct00263
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4-메톡시벤질) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E016 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.21-4.07(m, 2H), 3.96(ABq, ΔνAB = 13.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.71-3.60(m, 1H), 3.49-3.42(m, 2H), 3.38-3.33(m, 2H), 2.79(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04-1.96(m, 2H); [M+Na]+ 473.
실시예 017
Figure 112013120847369-pct00264
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 ) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E017 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(s, 1H), 7.09(s, 4H), 4.92(s, 4H), 4.68-4.61(m, 1H), 4.24-4.11(m, 2H), 4.02(ABq, ΔνAB = 11.8 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.87(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.73-3.62(m, 1H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.43-3.31(m, 2H), 2.82(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.01(m, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 019
Figure 112013120847369-pct00265
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E019 )
THF(4.0 mL) 및 MeOH(2.0 mL) 중의 화합물 68(340 mg, 0.48 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 45 mg)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 생성물 E019 (15 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.09(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.81-6.79(m, 2H), 4.62(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 17.9 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 11.8 , 1.4 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.49-3.35(m, 5H); [M+Na]+ 459.
실시예 020
Figure 112013120847369-pct00266
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 에틸벤질 )-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E020 )
실온에서 수소 분위기 하에 14시간 동안 THF(4 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 화합물 72(490 mg, 0.61 mmol) 및 Pd/C(10중량%, 74 mg)의 현탁액을 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 생성물 E020(25 mg, 8%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07(dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 4H), 6.85(s, 1H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 18.5 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H) 3.49-3.35(m, 5H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 457.
실시예 021
Figure 112013120847369-pct00267
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E021 )
실온에서 수소 분위기 하에 24시간 동안 THF(5.0 mL) 및 MeOH(2.5 mL) 중의 화합물 50(407 mg, 0.51 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 50 mg)의 현탁액을 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 생성물 E021(65 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12(s, 1H), 7.04(dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 6.79(dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 4.65-4.54(m, 2H), 4.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94(ABq, ΔνAB = 10.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.85(dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.46-3.35(m, 3H), 3.21(t, J = 8.6 Hz, 2H); [M+Na]+ 459.
실시예 022
Figure 112013120847369-pct00268
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E022 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12(s, 1H), 7.08(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J =8.8 Hz, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.45-3.37(m, 3H), 3.2(t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
실시예 023
Figure 112013120847369-pct00269
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 에틸벤질 ) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E023 )
실온에서 6시간 동안 수소 분위기 하에 THF(2.0 mL) 및 MeOH(1.0 mL) 중의 84(170 mg, 0.21 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 25.5 mg)의 현탁액을 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물 E023(28 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.07(ABq, ΔνAB = 7.4 Hz, JAB = 8.4 Hz, 2H), 6.98(s, 1H), 4.38-4.36(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 4.02(ABq, ΔνAB = 7.2 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.86(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.65(dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.41-3.34(m, 2H), 3.03-2.82(m, 2H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-1.98(m, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 024
Figure 112013120847369-pct00270
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E024 )
실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 THF(12 mL) 및 MeOH(12 mL) 중의 화합물 81(2.0 g, 2.46 mmol) 및 Pd/C(10 중량%, 200 mg)의 현탁액을 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18)로 정제하여 생성물 E024(514 mg, 46%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.06(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 6.76(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.59(t, J = 8.8, Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2, Hz, 1H), 3.99-3.93(m, 4H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.47-3.37(m, 4H), 3.37-3.33(m, 2H), 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
실시예 025
Figure 112013120847369-pct00271
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(퀴놀린-6- 일메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E025 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.77(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.27(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.52-7.32(m, 4H), 4.33(ABq, ΔνAB = 10.5 Hz, JAB = 15.6 Hz, 2H), 4.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.48-3.38(m, 4H); [M+H]+ 416.
실시예 026
Figure 112013120847369-pct00272
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-( 퀴녹살린 -6- 일메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E026 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.82(s, 2H), 8.0(dd, J = 4.0, 3.2 Hz, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.51(dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.34(m, 2H), 4.33(ABq, ΔνAB = 9.8 Hz, JAB = 15.6 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.48-3.39(m, 4H); [M+H]+ 417.
실시예 029
Figure 112013120847369-pct00273
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -7-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E029 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.36(m, 2H), 7.31(dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.87-6.85(m, 1H), 6.80-6.78(m, 2H), 4.14-4.11(m, 5H), 4.02(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.74-3.67(m, 1H), 3.50-3.41(m, 4H), 2.14(quint, J = 5.6 Hz, 2H); [M+NH4]+ 454.
실시예 030
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -7-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E030 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.22(m, 2H), 7.16-7.14(m, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.70(m, 2H), 4.13-4.10(m, 5H), 3.92-3.89(m, 3H), 3.74-3.67(m, 1H), 3.52-3.42(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.14(quint, J = 5.2 Hz, 2H); [M+Na]+ 439.
실시예 031
Figure 112013120847369-pct00275
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-( 벤조[b]티오펜 -5- 일메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E031 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.53(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.26-7.23(m, 1H), 4.26(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 4.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91-3.88(m, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.49-3.40(m, 4H); [M+NH4]+ 438.
실시예 032
Figure 112013120847369-pct00276
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E032 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 4.08-4.03(m, 2H), 4.01-3.95(m, 3H), 3.87-3.83(m, 1H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.45-3.35(m, 4H), 3.18-3.14(m, 2H); [M+Na]+ 445.
실시예 033
Figure 112013120847369-pct00277
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((1-벤질-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E033 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.97(m, 1H), 7.56-7.55(m, 1H), 7.46-7.36(m, 3H), 7.32-7.27(m, 5H), 7.19-7.14(m, 2H), 5.61(s, 2H), 4.26-4.16(m, 2H), 4.10(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91-3.80(m, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.49-3.39(m, 4H); [M+H]+ 495.
실시예 034
Figure 112013120847369-pct00278
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1- 메틸 -1H- 인다돌 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E034 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.33(m, 3H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.11(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 4.20(ABq, ΔνAB = 24.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.48-3.37(m, 4H); [M+Na]+ 440.
실시예 035
Figure 112013120847369-pct00279
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E035 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.90-7.89(m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.39-7.31(m, 4H), 4.21(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 4.09(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.45-3.37(m, 4H); [M+H]+ 419.
실시예 036
Figure 112013120847369-pct00280
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E036 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.30(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.21-4.15(m, 5H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.46-3.35(m, 4H); [M+H]+ 419.
실시예 037
Figure 112013120847369-pct00281
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1-에틸-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E037 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.87(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48(t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 4.40(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 4.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.43-3.32(m, 4H), 1.41(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+H]+ 433.
실시예 038
Figure 112013120847369-pct00282
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2-에틸-2H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E038 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.08(d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.47(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 2H), 7.27(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14(ABq, ΔνAB = 18.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 4.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.43-3.32(m, 4H), 1.54(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+H]+ 433.
실시예 039
Figure 112013120847369-pct00283
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1-이소프로필-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-(하 이드록시 메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E039 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.91(s, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.30(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 4.94-4.88(m, 1H), 4.20(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.46-3.38(m, 4H),1.54(s, 3H), 1.52(s, 3H); [M+H]+ 447.
실시예 040
Figure 112013120847369-pct00284
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2-이소프로필-2H- 인다졸 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-(하 이드록시 메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E040 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.13(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.42(m, 1H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.30(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 4.17(ABq, ΔνAB = 18.7 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.47-3.38(m, 4H),1.63(s, 3H), 1.61(s, 3H); [M+H]+ 447.
실시예 041
Figure 112013120847369-pct00285
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-5- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E041 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09-7.07(m, 2H), 7.01(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79-6.77(m, 2H), 4.08-4.03(m, 2H), 4.00-3.95(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.47-3.33(m, 4H),1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+NH4]+ 456.
실시예 042
Figure 112013120847369-pct00286
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-5- 하이드록시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E042 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11-7.08(m, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81-6.78(m, 2H), 4.05-3.95(m, 5H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.47-3.36(m, 4H),1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 447.
실시예 043
Figure 112013120847369-pct00287
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-5- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E043 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.02(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.65-6.62(m, 2H), 4.18(s, 4H), 4.09(d, J = 9.6, Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 22.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.92-3.86(m, 4H), 3.71(dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.35(m, 4H); [M+Na]+ 475.
실시예 044
Figure 112013120847369-pct00288
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E044 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.18(s, 1H), 6.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61-6.59(m, 1H), 4.62-4.60(m, 1H), 4.18(s, 4H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.91(d, J = 3.6, Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.47-3.45(m, 2H), 3.38-3.36(m, 2H), 2.77(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.98(m, 2H); [M+NH4]+ 496.
실시예 045
Figure 112013120847369-pct00289
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E045 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.83(s, 1H), 6.79-6.67(m, 1H), 6.64-6.61(m, 2H), 4.61(t, J = 8.6, Hz, 2H), 4.17(s, 4H), 4.14(d, J = 9.2, Hz, 1H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.48-3.36(m, 6H); [M+Na]+ 487.
실시예 046
Figure 112013120847369-pct00290
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 ) 벤조 [b]티오펜-7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E046 )
-78℃에서 -70℃의 내부 온도를 초과하지 않게, THF(30 ml) 중의 7-브로모-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)벤조[b]티오펜 99(906 mg, 2.37 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 1.04 mmol, 2.61 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중의 예비-실릴화된 글루코락톤 12(1.11 g, 2.38 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 4시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온하였다. 생성된 용액을 포화된 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. MgSO4로 건조시키고, 유기상을 EtOAc로 수집하였다. 휘발 용매를 제거한 후, 진공에서 건조시키고, 조질 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
MeOH(50 mL)를 포함한 조질 중간체 용액에 메탄설폰산(3 mL)을 첨가하고, 밤새 반응 온도를 90℃로 올렸다. 증발시키고, 진공에서 건조시킨 후, 조질 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
조질 중간체를 CH2Cl2(30 mL) 및 CH3CN(30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. -10℃로 냉각한 후, Et3SiH(0.77 mL) 및 BF3-Et2O(0.39 mL)를 적가하면서, 내부 온도를 -20 내지 -10℃로 유지시켰다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 정상 후처리를 수행하였다. 분취용 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물(65 mg, 6% 총수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.71-7.64(m, 2H), 7.49-7.41(m, 2H), 7.24-7.18(m, 2H), 4.96-4.60(m, 2H), 4.19(q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-3.88(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.82-3.60(m, 3H), 3.57-3.49(m, 1H), 2.65-2.63(m, 2H), 2.41-2.35(m, 2H), 1.35(t, J = 8.4 Hz, 3H); [M+Na]+488.
실시예 047
Figure 112013120847369-pct00291
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3,4,5-트라이올( E047 )
0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-(2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸) 테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신(126, 204 mg, 0.26 mmol)을 BCl3(1.5 mL)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC(길슨(Gilson®), 선파이어(SunFire™) 분취용, 물 중의 5 내지 50%의 아세토니트릴 구배)로 정제하여 표제 화합물(E047, 13 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 6.73-6.70(m, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 4.19(s, 4H), 3.95(s, 2H), 3.93(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.70(m, 3H), 3.59(dd, J = 8.8, 10.0 Hz, 1H), 3.24(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.02-2.97(m, 1H); [M+Na]+ 461.
실시예 048
Figure 112013120847369-pct00292
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3,4,5-트라이올( E048 )
E047의 합성에 기재된 방법에 따라서, 화합물 123(600 mg, 1.08 mmol) 및 130(880 mg, 2.38 mmol)을 사용하여 화합물 E048(17 mg, 3.4% 수율; 3 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.22(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 2H), 4.18(s, 4H), 3.92(dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.88(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.73(dd, J = 6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 9.2, 10.0 Hz, 1H), 3.24(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.00-2.95(m, 1H); [M+Na]+ 491.
실시예 049
Figure 112013120847369-pct00293
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E049 )
0℃에서 6-(2-클로로-5-(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤질-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신(119)(501 mg, 0.640 mmole)의 용액에 BCl3(DCM 중의 1M, 5.1 mL, 5.12 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, MeOH로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(89.4 mg, 0.211 mmole, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.76-6.74(m, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 4.94(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 4.82(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18(s, 4H), 3.99(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93(ABq, ΔνAB = 16.4 Hz, JAB= 15.2 Hz, 2H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.47-3.41(m, 1H), 3.23-3.08(m, 5H); [M+Na]+ 445.
실시예 050
Figure 112013120847369-pct00294
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 다이메틸아미노 )벤질) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E050 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 20.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.73-3.66(m, 1H), 3.45-3.33(m, 4H), 2.90(s, 6H); [M+Na]+ 430.
실시예 051
Figure 112013120847369-pct00295
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(3,4- 다이메톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E051 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 2H), 6.73(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04(ABq, ΔνAB = 11.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.45-3.26(m, 4H); [M+Na]+ 447.
실시예 052
Figure 112013120847369-pct00296
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 하이드록시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E052 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.25(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.71(dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 4.54(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20(s, 4H), 3.94-3.85(m, 3H), 3.74-3.70(m, 1H), 3.52-3.41(m, 4H); [M+Na]+ 461.
실시예 053
Figure 112013120847369-pct00297
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E053 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.39(d, J = 26.4 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.72-6.70(m, 1H), 6.65-6.61(m, 2H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.21-4.20(m, 4H), 4.16(dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.93-3.89(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84-3.82(m, 1H), 3.70-3.65(m, 2H); [M+Na]+ 475.
실시예 054
Figure 112013120847369-pct00298
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-4-메 틸페 닐)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E054 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.20-7.19(m, 2H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.54(m, 2H), 4.17(s, 4H), 4.08(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90-3.87(m, 3H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.47-3.35(m, 4H), 2.18(s, 3H); [M+Na]+ 425.
실시예 055
Figure 112013120847369-pct00299
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(3,4- 다이하이드록시벤질 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E055 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74(br s, 2H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.62(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.63(br s, 4H), 3.98(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87(ABq, ΔνAB = 20.8 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.69(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.44(dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 1H), 3.28-3.09(m, 5H); [M+Na]+ 419.
실시예 056
Figure 112013120847369-pct00300
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5- 일메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E056 )
DMF(4 mL) 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(3,4-다이하이드록시벤질)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(E055)(30 mg, 0.0756 mmole)의 용액에 K2CO3 및 CH2I2(7.3 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 생성된 조질 용액을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 0.0401 mmole, 53%)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.65(m, 3H), 5.87(s, 2H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 17.2 Hz, JAB= 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48-3.38(m, 4H); [M+Na]+ 431.
실시예 057
Figure 112013120847369-pct00301
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -5-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E057 )
실온에서 THF:MeOH(v/v=1:1)(8 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-(4-클로로-3-((2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)메틸)페닐)-테트라하이드로-2H-피란(122)(425 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Pd/C를 첨가하였다. 수소 하에 2시간 동안 혼합물을 교반하고, Pd/C를 여과함으로써 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 0.10 mmol, 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.30-7.40(m, 3H), 6.97-7.13(m, 3H), 4.07-4.14(m, 3H), 3.90-3.93(m, 1H), 3.71-3.75(dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.39-3.52(m, 3H), 3.31-3.33(m, 1H), 2.82-2.89(m, 4H), 2.07(q, J = 29.6 Hz, 2H); [M+Na]+ 427.
실시예 058
Figure 112013120847369-pct00302
6-(2- 클로로 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)벤질)-2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온( E058 )
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 6.89-6.93(m, 1H), 6.01-6.83(m, 1H), 5.28(d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.75-4.76(m, 2H), 4.00-4.02(m, 1H), 3.79-3.83(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.32-3.40(m, 3H), 3.15(t, J = 18.0 Hz, 1H); [M+Na]+ 458.
실시예 059
Figure 112013120847369-pct00303
6-(2- 클로로 -5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)벤질)-4- 메틸 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3(4H)-온( E059 )
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.29-7.37(m, 3H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.93(m, 1H), 6.80(d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 4.11(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.05(ABq, ΔνAB = 16.0 Hz, JAB = 15.3 Hz, 2H), 3.86-3.90(m, 1H), 3.68-3.73(m, 1H), 3.39-3.49(m, 3H), 3.35(s, 1H), 3.31(s, 3H); [M+Na]+ 472.
실시예 060
Figure 112013120847369-pct00304
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -2-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E060 )
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.26-7.35(m, 3H), 6.85-6.92(m, 3H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 20.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.86-3.89(m, 1H), 3.69(dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.45(m, 3H), 3.27-3.29(m, 1H), 2.69(d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.75-1.78(m, 4H); [M+Na]+ 441.
실시예 061
Figure 112013120847369-pct00305
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-( 티오크로만 -6- 일메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E061 )
1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.27-7.35(m, 3H), 6.85-6.91(m, 3H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 17.2 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.2, 1.6 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.48(m, 3H), 3.27-3.29(m, 1H), 2.95-2.98(m, 2H), 2.71(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01-2.07(m, 2H); [M+Na]+ 459.
실시예 063
Figure 112013120847369-pct00306
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E063 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.42-7.35(m, 3H), 6.73-6.67(m, 2H), 6.58-6.53(m, 2H), 4.50(dd, J = 30.0, 16.8 Hz, 2H), 4.28-4.25(m, 2H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.43-3.35(m, 5H), 3.24(t, J = 8.8 Hz, 1H). MNa+ 444.
실시예 064
Figure 112013120847369-pct00307
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E064 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.27(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.58(m, 3H), 4.10(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.89-3.84(m, 3H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.48-3.27(m, 4H), 1.29(s, 6H); [M+Na]+ 473.
실시예 065
Figure 112013120847369-pct00308
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -5-일)메틸) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E065 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 20.8 Hz, JAB = 16.0 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.47-3.27(m, 4H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.92-2.86(m, 1H); [M+H]+ 421.
실시예 066
Figure 112013120847369-pct00309
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-( 벤조[d][1,3]옥사티올 -5- 일메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E066 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.36-7.34(m, 2H), 7.29(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 4.10(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB =16.8 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.48-3.28(m, 4H); [M+Na]+ 447.
실시예 067
Figure 112013120847369-pct00310
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((4,4- 다이메틸크로만 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E067 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.47(m, 2H), 4.12-4.06(m, 3H), 4.00(ABq, ΔνAB = 15.2 Hz, JAB= 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.47-3.25(m, 4H), 1.81-1.77(m, 2H), 1.29(s, 6H); [M+Na]+ 471.
실시예 068
Figure 112013120847369-pct00311
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((4H- 벤조[d][1,3]다이옥신 -6-일) 메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E068 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 4.82(s, 2H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02(ABq, ΔνAB = 14.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.48-3.26(m, 4H); [M+Na]+ 445.
실시예 069
Figure 112013120847369-pct00312
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-( 벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-4- 클로로페닐 )-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E069 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44(d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.93(ABq, ΔνAB = 4.4 Hz, JAB = 3.6 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93(ABq, ΔνAB = 16.8 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.49-3.27(m, 4H); [M+Na]+ 443.
실시예 072
Figure 112013120847369-pct00313
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사틴 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E072 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81-6.78(m, 2H), 6.67(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.34-4.32(m, 2H), 4.10(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 19.2 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.48-3.27(m, 4H), 3.12-3.09(m, 2H); [M+Na]+ 461.
실시예 073
Figure 112013120847369-pct00314
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1,1- 다이옥소 -2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사틴 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E073 )
CH2Cl2 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사틴-6-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(E072)(50 mg, 0.114 mmole)의 용액에 mCPBA(76.6 mg, 0.342 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(18.4 mg, 0.0391 mmole, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.64-7.56(m, 1H), 7.40-7.31(m, 4H), 7.03-6.82(m, 1H), 4.78-4.75(m, 2H), 4.14-4.10(m, 3H), 3.88(dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 3.62-3.59(m, 2H), 3.47-3.27(m, 4H); [M+Na]+ 493.
실시예 074
Figure 112013120847369-pct00315
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((1-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]옥사틴 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E074 )
0℃에서 DCM 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]옥사틴-6-일)메틸)페닐)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올(E072)(50 mg, 0.114 mmole)의 용액에 mCPBA(25.5 mg, 0.114 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 조질 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(21.4 mg, 0.0470 mmole, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.43-7.31(m, 5H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.57(m, 2H), 4.13-4.11(m, 3H), 3.88(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 22.4, 5.2 Hz, 1H), 3.49-3.24(m, 4H), 3.21-3.16(m, 2H); [M+Na]+ 477.
실시예 075
Figure 112013120847369-pct00316
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-( 에틸벤질 )-4'- 메톡시 -6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E075 )
MeOH(10 mL) 중의 (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-(5-(4-에틸벤질)-4'-메톡시-6-메틸바이페닐-3-일)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트(450 mg, 0.696 mmole)의 용액에 NaOMe(MeOH 중의 25 중량%, 2.1 mL, 9.05 mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, AcOH(3 mL)를 첨가하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(207 mg, 0.433 mmole, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.26(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 3H), 7.10(d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05(s, 1H), 3.91(dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.74-3.70(m, 1H), 3.50-3.42(m, 4H), 3.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09(s, 3H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 501.
실시예 076
Figure 112013120847369-pct00317
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-( 에틸벤질 )-6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E076 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.26(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.10(q, J = 7.6 Hz, 4H), 7.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.91(d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.77(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08(q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03-3.94(m, 3H), 3.68(dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.29-3.12(m, 4H), 2.56(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.15(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 077
Figure 112013120847369-pct00318
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-( 에톡시벤질 )-6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E077 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6MeOD) δ 7.42(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.26(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.09-7.04(m, 3H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91-4.89(m, 2H), 4.76(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00-3.95(m, 5H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.29-3.12(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 078
Figure 112013120847369-pct00319
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-( 에톡시벤질 )-4'- 플루오로 -6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E078 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.26(m, 3H), 7.17-7.06(m, 5H), 7.82(dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04-3.98(m, 5H), 3.90(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.49-3.37(m, 3H), 2.07(s, 3H), 1.37(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 505.
실시예 079
Figure 112013120847369-pct00320
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3- 브로모 -5-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E079 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.56(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05-3.97(m, 4H), 3.90(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73(dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.37(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.37(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 489.
실시예 081
Figure 112013120847369-pct00321
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4- 에톡시벤질 )-4',6- 다이메틸바이페닐 -3-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E081 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.25-7.21(m, 3H), 7.17-7.14(m, 3H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05-3.99(m, 4H), 3.91(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.50-3.42(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 501.
실시예 083
Figure 112013120847369-pct00322
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4'- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E083 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.23(m, 3H), 7.15(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.88(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.47-3.35(m, 4H), 2.05(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 521.
실시예 084
Figure 112013120847369-pct00323
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-6-메 틸바이페 닐-3-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E084 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.19-7.15(m, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.05-7.02(m, 3H), 6.95(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.38(m, 2H), 3.97(s, 4H), 3.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.29-3.19(m, 4H), 1.84(s, 3H); [M+Na]+ 501.
실시예 085
Figure 112013120847369-pct00324
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3- 브로모 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-4- 메틸페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E085 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.34(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36-6.32(m, 2H), 3.97(s, 4H), 3.86(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.73(s, 2H), 3.68(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.50(dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.25-3.18(m, 4H), 2.05(s, 3H); [M+Na]+ 503.
실시예 086
Figure 112013120847369-pct00325
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6'- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-6- 메틸바이페닐 -3-일)-6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E086 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.44(m, 1H), 7.34-7.32(m, 2H), 7.28(dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.22(m, 1H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.47-3.38(m, 4H), 1.93(d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 521.
실시예 087
Figure 112013120847369-pct00326
3'-(4- 에톡시벤질 )-2'- 메틸 -5'-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 바이페닐 -3- 카보니트릴 ( E087 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.68(m, 1H), 7.64(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.30(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.50-3.35(m, 4H), 2.06(s, 3H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 512.
실시예 088
Figure 112013120847369-pct00327
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5-(4-에틸벤질)-4- 메틸페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E088 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.22(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 4H), 6.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 4.10(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.88(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.49-3.38(m, 4H), 2.59(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 529.
실시예 089
Figure 112013120847369-pct00328
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸 -5-(티오펜-3-일) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E089 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.42(dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.23-7.22(m, 3H), 7.08-7.04(m, 3H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.88(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.48-3.39(m, 4H), 2.12(s, 3H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 493.
실시예 090
Figure 112013120847369-pct00329
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸 -5-(티오펜-2-일) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E090 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.39(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.04(m, 3H), 6.96(dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.88(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.47-3.35(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 493.
실시예 091
Figure 112013120847369-pct00330
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( E091 )
실온에서 CH3OH(5.0 mL) 중의 화합물 138(50 mg, 0.09 mmol)의 현탁액에 NaOMe(100 μL, CH3OH 중의 25% 용액)을 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.75(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 4.32(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16(s, 4H), 4.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94(ABq, ΔνAB = 23.1 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.52-3.43(m, 2H), 2.11(s, 3H); [M+Na]+ 461.
실시예 092
Figure 112013120847369-pct00331
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시 - 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E092 )
실온에서 CH3OH(5.0 mL) 중의 화합물 140(40 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 NaOMe(100 μL, CH3OH 중의 25% 용액)를 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22(m, 2H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.70(m, 1H), 6.63-6.61(m, 2H), 4.19(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10(s, 4H), 4.02(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91(ABq, ΔνAB = 27.6 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.54-3.51(m, 1H), 3.46-3.37(m, 2H), 3.35(s, 3H); [M+Na]+ 445.
실시예 093
Figure 112013120847369-pct00332
(2S,3R,4R,5S)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( E093 )
0℃에서 AcCl(25 μL, 0.35 mmol)을 CH3OH(1.0 mL)에 첨가하고 15분 동안 교반하여 CH3OH 중의 0.35M HCl의 용액을 제조하였다. 밀봉된 바이알에서 화합물 136(50 mg, 0.11 mmol)을 이 용액으로 2시간 동안 80℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염기성이 될 때까지 K2CO3로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 6.77-6.74(m, 1H), 6.67-6.65(m, 2H), 4.79(d, J = 4.0 Hz, 1H α), 4.38(d, J = 9.6 Hz, 1H α), 4.27(d, J = 7.6 Hz, 1H β), 4.17(s, 4H), 4.10(d, J = 9.2 Hz, 1H β), 4.03-3.91(m, 2H), 3.81(t, J = 9.2 Hz, 1H α), 3.64-3.58(m, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.46(s, 3H β), 3.37(s, 3H α); [M+Na]+ 445.
실시예 094
Figure 112013120847369-pct00333
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 ) 페닐 )-6- 메톡시 - 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 ( E094 )
실온에서 CH3OH(5.0 mL) 중의 화합물 143(40 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 NaOMe(100 μL, CH3OH 중의 25% 용액)를 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.24(m, 2H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.73-6.71(m, 1H), 6.63-6.61(m, 2H), 4.71(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.34(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11(s, 4H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.83-3.79(m, 1H), 3.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.34(m, 1H), 3.28(s, 3H); [M+Na]+ 445.
실시예 095
Figure 112013120847369-pct00334
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 )-6-( 메틸티오 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E095 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.63(m, 2H), 4.63(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18(s, 4H), 3.92-3.91(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.53(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.11(s, 3H); [M+Na]+ 491.
실시예 096
Figure 112013120847369-pct00335
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 메톡시페닐 )-6- 메톡시 - 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E096 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.27(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.70(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 4.64(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18(s, 4H), 3.92(ABq, ΔνAB = 8.1 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52-3.42(m, 2H), 3.46(s, 3H), 3.28-3.25(m, 1H); [M+Na]+ 475.
실시예 097
Figure 112013120847369-pct00336
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7- 브로모 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6- 메톡시 - 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E097 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.09(m, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03(ABq, ΔνAB = 21.2 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.52-3.47(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.18-3.09(m, 1H), 3.05-2.99(m, 1H), 2.96(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07(m, 2H); [M+Na]+ 501.
실시예 098
Figure 112013120847369-pct00337
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2- 하이드록시페닐 )-6-( 메틸티오 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E098 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.14(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.70-6.68(m, 1H), 6.64-6.61(m, 2H), 4.63(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18(s, 4H), 3.863.85(m, 2H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.36-3.33(m, 1H), 2.13(s, 3H); [M+Na]+ 477.
실시예 099
Figure 112013120847369-pct00338
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4- 에틸페닐 )-1,3- 다이하이드로이소벤조퓨란 -5-일)-6-(하 이드록시메 틸)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E099 )
실온에서 CH3OH(5.0 mL) 중의 151(380 mg, 0.68 mmol)의 현탁액에 K2CO3(65 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 생성된 혼합물을 여과한 후, 분취용 HPLC(역상)로 정제하여 표제 화합물(145 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.22(m, 4H), 7.20-7.18(m, 2H), 6.98(d, J = 19.6 Hz, 1H), 6.09(br s, 1H), 5.26(dt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 5.08(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.81(br s, 4H), 3.98(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.44-3.35(m, 1H), 3.25-3.01(m, 4H), 2.59(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+H]+ 387.
실시예 100
Figure 112013120847369-pct00339
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(3- 페닐 -1,3- 다이하이드로이소벤조퓨란 -5-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E100 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.32(m, 4H), 7.31-7.26(m, 3H), 6.99(d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.13(br s, 1H), 5.29(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 5.10(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.75(br s, 4H), 3.98(dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.65(ddd, J = 11.6, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 3.44-3.35(m, 1H), 3.25-3.01(m, 4H); [M+H]+ 359.
실시예 101
Figure 112013120847369-pct00340
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(3-(4- 메톡시페닐 )-1,3- 다이하이드로이소벤조퓨란 -5-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E101 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.22(m, 4H), 6.97-6.89(m, 3H), 6.07(br s, 1H), 5.23(dq, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 5.06(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.92-4.89(m, 2H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.41(br s, 1H), 3.98(dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.44-3.36(m, 1H), 3.25-3.02(m, 4H); [M+H]+ 389.
실시예 102
Figure 112013120847369-pct00341
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(3-(4-( 메틸티오 ) 페닐 )-1,3- 다이하이드로이소벤조퓨란 -5-일)- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E102 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.22(m, 6H), 6.98(d, J = 18.4 Hz, 1H), 6.09(br s, 1H), 5.26(dt, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 5.08(d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91(br s, 2H), 4.74(br s, 1H), 4.42(br s, 1H), 3.98(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.66(dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.45-3.36(m, 1H), 3.25-3.02(m, 4H), 2.46(s, 3H); [M+H]+ 405.
실시예 103
Figure 112013120847369-pct00342
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E103 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.95(s, 1H), 6.74-6.61(m, 3H), 4.88(s, 4H), 4.61-4.56(m, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 4.31-4.24(m, 2H), 4.20(s, 3H), 3.92(ABq, ΔνAB = 11.5 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.88(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.41-3.31(m, 3H); [M+Na]+ 503.
실시예 104
Figure 112013120847369-pct00343
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E104 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88(s, 4H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.37-4.33(m, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 3.96(ABq, ΔνAB = 13.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H); [M+Na]+ 475.
실시예 105
Figure 112013120847369-pct00344
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E105 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.10(s, 4H), 4.86(s, 5H), 4.62-4.54(m, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.01(ABq, ΔνAB = 11.8 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.54-3.44(m, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
실시예 106
Figure 112013120847369-pct00345
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E106 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 6.72(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68-6.64(m, 2H), 4.21(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21(s, 4H), 3.98(ABq, ΔνAB = 16.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.90(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72-3.65(m, 1H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.43-3.38(m, 2H), 3.23-3.14(m, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.98(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12(m, 2H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 485.
실시예 107
Figure 112013120847369-pct00346
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-7-메틸-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E107 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.08(s, 1H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20(s, 4H), 3.93-3.89(m, 3H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.59(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.53-3.48(m, 1H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.16-3.08(m, 1H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.86(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12-2.05(m, 5H); [M+Na]+ 465.
실시예 108
Figure 112013120847369-pct00347
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-( 다이플루오로메틸 )-6-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E108 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.20(s, 1H), 6.93(t, J = 54.4 Hz,1H), 6.74(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.56(m, 2H), 4.33(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22(s, 4H), 4.06(ABq, ΔνAB = 12.0 Hz, JAB = 16.0 Hz, 2H), 3.92(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74-3.70(m, 1H), 3.56-3.50(m, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.19-3.08(m, 3H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.17-2.08(m, 2H); [M+Na]+ 501.
실시예 109
Figure 112013120847369-pct00348
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메톡시페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E109 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.26(s, 1H), 7.08(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.79(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.51-3.42(m, 5H), 3.28-3.24(m, 1H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 461.
실시예 110
Figure 112013120847369-pct00349
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E110 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.23(s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12-6.02(m, 1H), 5.43(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.26(dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.63(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.58-4.57(m, 2H), 4.35(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97(br s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.46(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36-3.33(m, 2H), 2.10(s, 3H); [M+Na]+ 489.
실시예 111
Figure 112013120847369-pct00350
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메톡시페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E111 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25(s, 1H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.26(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99-3.91(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.40-3.24(m, 2H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.29(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 477.
실시예 112
Figure 112013120847369-pct00351
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메톡시페닐 )-6-( 메틸설포닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E112 )
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29(s, 1H), 7.09-7.06(m, 3H), 6.81(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99-3.92(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.64-3.59(m, 1H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.90(s, 3H), 1.30(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 509.
실시예 113
Figure 112013120847369-pct00352
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-5- 메톡시페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E113 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.98(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71-6.69(m, 1H), 6.66-6.63(m, 2H), 4.40(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18(br s, 4H), 4.14(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 13.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.46(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37(t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.15(s, 3H); [M+Na]+ 491.
실시예 114
Figure 112013120847369-pct00353
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 )-5- 메톡시페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E114 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06-3.96(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.38-3.34(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H); [M+Na]+ 477.
실시예 115
Figure 112013120847369-pct00354
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-( 알릴옥시 )-4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질) 페닐 )-6- 메톡시테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E115 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.27(s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.44(dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.27(dq, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.65(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60-4.57(m, 2H), 4.27(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97(br s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.56(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.48-3.41(m, 4H), 3.29-3.25(m, 2H); [M+Na]+ 473.
실시예 116
Figure 112013120847369-pct00355
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 다이메틸아미노 )벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E116 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.15(s, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22-4.19(m, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.38-3.36(m, 2H), 3.19-3.10(m, 1H), 3.06-2.99(m, 1H), 2.94(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86(s, 6H), 2.12-2.04(m, 2H); [M+H]+ 448.
실시예 117
Figure 112013120847369-pct00356
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 비닐벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E117 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.68(dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.70(dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.15(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.24-4.21(m, 1H), 4.06(ABq, ΔνAB = 16.5 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.20-3.11(m, 1H), 3.07-2.99(m, 1H), 2.95(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12-2.05(m, 2H); [M+Na]+ 453.
실시예 118
Figure 112013120847369-pct00357
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E118 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.17(s, 1H), 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 17.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.19-3.11(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.94(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.87-1.80(m, 1H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.63-0.59(m, 2H); [M+Na]+ 467.
실시예 119
Figure 112013120847369-pct00358
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 비닐벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E119 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.12(m, 3H), 6.68(dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.70(dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.15(dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.67-4.56(m, 2H),4.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 10.4 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.87-3.83(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.45-3.41(m, 1H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.23(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+Na]+ 455.
실시예 120
Figure 112013120847369-pct00359
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E120 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(s, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64-4.57(m, 2H), 4.29(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 10.4 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.60(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.41(m, 1H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.22(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.87-1.81(m, 1H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.63-0.59(m, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 121
Figure 112013120847369-pct00360
((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 ) 크로만 -8-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E121 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.18-4.08(m, 2H), 3.96(ABq, ΔνAB = 13.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.39-3.35(m, 2H), 2.78(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.87-1.80(m, 1H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.63-0.58(m, 2H); [M+Na]+ 483.
실시예 122
Figure 112013120847369-pct00361
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E122 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 4.67-4.56(m, 2H), 4.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.87-3.83(m, 1H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.47-3.36(m, 3H), 3.23(t, J = 8.6 Hz, 2H); [M+Na]+ 497.
실시예 123
Figure 112013120847369-pct00362
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 클로로벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E123 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.21(m, 2H), 7.17-7.14(m, 3H), 4.67-4.56(m, 2H), 4.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 8.9 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.68-3.56(m, 2H), 3.46-3.36(m, 3H), 3.23(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+Na]+ 463.
실시예 124
Figure 112013120847369-pct00363
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E124 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.53(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.63(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.13(m, 3H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.48-3.41(m, 3H), 3.38-3.34(m, 3); [M+Na]+ 497.
실시예 125
Figure 112013120847369-pct00364
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E125 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09-7.06(m, 2H), 6.79-6.76(m, 3H), 4.61(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11-4.09(m, 1H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.44-3.36(m, 4H), 3.11-3.07(m, 1H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28(d, J = 6.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 457.
실시예 126
Figure 112013120847369-pct00365
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 플루오로메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E126 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09-7.07(m, 2H), 6.80-6.77(m, 3H), 4.68-4.55(m, 3H), 4.15(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-3.95(m, 3H), 3.53-3.39(m, 4H), 3.26-3.24(m, 1H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 475.
실시예 127
Figure 112013120847369-pct00366
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-(1-하이드록시에틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E127 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.10-7.06(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.79-6.76(m, 2H), 4.60(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12-4.07(m, 2H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.62(t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.47-3.40(m, 3H), 3.47-3.34(m, 1H), 3.15(dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2:1 혼합물; [M+Na]+ 487.
실시예 128
Figure 112013120847369-pct00367
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 다이플루오로메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E128 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09-7.07(m, 2H), 6.80-6.76(m, 3H), 6.04(td, J = 54.0, 0.8 Hz, 1H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.66-3.34(m, 6H), 3.29-3.27(m, 1H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 493.
실시예 129
Figure 112013120847369-pct00368
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 에톡시벤질 )-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E129 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.01-6.99(m, 2H), 6.77-6.75(m, 3H), 4.51(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89-3.87(m, 3H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.38-3.34(m, 2H), 3.27-3.18(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 453.
실시예 130
Figure 112013120847369-pct00369
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E130 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82-6.78(m, 3H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.11(dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 18.5 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.45-3.36(m, 5H), 3.06-3.00(m, 1H), 1.46(d, J = 6.4 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 473.
실시예 131
Figure 112013120847369-pct00370
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E131 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.12-7.07(m, 3H), 6.80-6.78(m, 2H), 5.02-4.95(m, 1H), 4.61(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93(ABq, ΔνAB = 13.7 Hz, JAB = 15.4 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.59-3.54(m, 1H), 3.45-3.49(m, 4H), 2.84-2.78(m, 1H), 1.45(d, J = 6.2 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 473.
실시예 132
Figure 112013120847369-pct00371
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E132 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.13(s, 1H), 7.10-7.04(m, 4H), 5.02-4.94(m, 1H), 4.31(dd, J = 9.6 , 8.4 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 8.4 Hz, JAB = 16.8 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.59-3.54(m, 1H), 3.46-3.37(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 471.
실시예 133
Figure 112013120847369-pct00372
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 사이클로프로필벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E133 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.11(s, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 6.95-6.93(m, 2H), 5.02-4.94(m, 1H), 4.31(dd, J = 9.6 , 8.4 Hz, 1H), 3.95(ABq, ΔνAB = 12.0 Hz, JAB = 16.4 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.59-3.54(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.39-3.35(m, 4H), 2.85-2.79(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.45(d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.63-0.59(m, 2H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 483.
실시예 134
Figure 112013120847369-pct00373
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E134 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.13(s, 1H), 7.09-7.03(m, 4H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.31(dd, J = 9.6 , 8.4 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 19.0 Hz, JAB = 13.0 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.59-3.54(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.39-3.35(m, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.53(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.45(d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91(t, J = 7.4 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 485.
실시예 135
Figure 112013120847369-pct00374
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E135 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.09-7.07(m, 2H), 6.82-6.77(m, 3H), 5.00-4.94(m, 1H), 4.11(dd, J = 8.8 , 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.95(m, 4H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.45-3.40(m, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 2.93-2.87(m, 1H), 1.46(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 487.
실시예 136
Figure 112013120847369-pct00375
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E136 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.10-7.05(m, 4H), 6.84(s, 1H), 5.01-4.95(m, 1H), 4.11(dd, J = 8.8 , 3.6 Hz, 1H), 3.99(ABq, ΔνAB = 19.5 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.46-3.35(m, 4H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.58(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19(t, J = 7.4 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 471.
실시예 137
Figure 112013120847369-pct00376
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -2- 메틸 -6-(4- 비닐벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E137 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 5.71(dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.16(dd, J = 10.8, 0.8 Hz, 1H), 5.02-4.95(m, 1H), 4.12(dd, J = 8.8 , 3.6 Hz, 1H), 4.02(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.46-3.35(m, 4H), 2.94-2.88(m, 1H), 1.46(d, J = 6.0 Hz, 3H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 469.
실시예 138
Figure 112013120847369-pct00377
((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E138 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.05(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 5.02-4.94(m, 1H), 4.10(dd, J = 8.8 , 3.6 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 19.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.60-3.55(m, 1H), 3.45-3.42(m, 5H), 2.93-2.87(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.46(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93-0.88(m, 2H), 0.63-0.59(m, 2H) 1:1 혼합물; [M+Na]+ 483.
실시예 139
Figure 112013120847369-pct00378
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 메틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E139 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.17(s, 1H), 7.07-7.02(m, 4H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.02(ABq, ΔνAB = 16.8 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.19-3.11(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.95(t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.12-2.04(m, 2H); [M+Na]+441.
실시예 140
Figure 112013120847369-pct00379
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 메틸아미노 )벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트( E140 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.40-7.32(m, 4H), 7.25(s, 1H), 4.29-4.23(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.98-3.86(m, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.20-3.13(m, 1H), 3.07-3.02(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.93(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13-2.06(m, 2H); [M+Na]+ 456.
실시예 141
Figure 112013120847369-pct00380
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 메틸아미노 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트( E141 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.41-7.34(m, 4H), 6.91(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.10(m, 3H), 3.98-3.87(m, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.48-3.42(m, 3H), 3.39-3.36(m, 3H), 3.04(s, 3H); [M+Na]+ 458.
실시예 142
Figure 112013120847369-pct00381
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E142 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.13-7.08(m, 3H), 6.80(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10(dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.92-3.86(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.69-3.61(m, 2H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.31-3.06(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 1.36(d, J = 6.4 Hz, 3H) 1.5:1 혼합물; [M+Na]+ 489.
실시예 143
Figure 112013120847369-pct00382
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E143 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.13-7.06(m, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10(dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 4H), 3.88-3.85(m, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 3.38-3.36(m, 2H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H) 1.5:1 혼합물; [M+Na]+ 503.
실시예 144
Figure 112013120847369-pct00383
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E144 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.13(s, 1H), 7.08-7.04(m, 4H), 4.09(dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 4.03-3.94(m, 2H), 3.87-3.84(m, 2H), 3.68-3.60(m, 2H), 3.47-3.40(m, 2H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.10-3.05(m, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18(t, J = 7.6 Hz, 3H) 2:1 혼합물; [M+Na]+ 487.
실시예 145
Figure 112013120847369-pct00384
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E145 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.80(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05-4.94(m, 1H), 4.44-4.35(m, 2H), 3.99(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94-3.89(m, 2H), 3.78-3.66(m, 2H), 3.57-3.49(m, 1H), 3.39-3.30(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.15(d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.45(d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H) 2:1 혼합물; [M+Na]+ 503.
실시예 146
Figure 112013120847369-pct00385
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 메틸설포닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E146 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.04-7.02(m, 3H), 6.73(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.55-4.49(m, 2H), 4.04-4.02(m, 1H), 3.92-3.85(m, 6H), 3.24-3.22(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.74-2.71(m, 1H), 1.35-1.32(m, 6H) 2:1 혼합물; [M+Na]+ 535.
실시예 147
Figure 112013120847369-pct00386
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-((S)- 메틸설피닐 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E147 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.03-7.01(m, 3H), 6.74(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.92-4.88(m, 1H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.23-4.08(m, 1H), 3.95-3.80(m, 6H), 3.34-3.22(m, 1H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.37-1.33(m, 6H) 2:1 혼합물; [M+Na]+ 519.
실시예 148
Figure 112013120847369-pct00387
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 메틸티오 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E148 )
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 6.79(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.67(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38-4.34(m, 3H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.02-3.97(m, 4H), 3.70-3.62(m, 2H), 3.55-3.51(m, 1H), 2.78(br.s, 1H), 2.49(br.s, 1H), 2.14(s, 3H), 2.10(br.s, 1H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 505.
실시예 149
Figure 112013120847369-pct00388
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 이소프로필벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E149 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 4.2 Hz, 1H ), 7.07(s, 4H), 4.99-4.91(m, 1H), 4.29(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 3.83(d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.65-3.60(m, 1H), 3.55(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.37-3.30(m, 3H), 3.28(5중선, J = 1.6 Hz, 4H), 2.84-2.76(m, 2H), 1.42(t, J = 6.28 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 6H); M+Na+ 485.
실시예 150
Figure 112013120847369-pct00389
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 이소프로필벤질 )-2- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E150 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(s, 4H), 6.82(d, J = 7.0 Hz, 1H ), 4.09(dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H ), 3.97(ABq, J = 15.26 Hz, 2H), 3.85(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.55(q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.33-3.98(m, 2H), 3.05-2.99(m, 1H), 2.91-2.78(m, 2H), 1.44(d, J = 6.24 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.9 Hz, 6H); M+Na+ 485.
실시예 151
Figure 112013120847369-pct00390
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E151 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.14(s, 1H), 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.56(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-3.94(m, 4H), 3.93-3.84(m, 7H), 3.67(dd, J = 11.9 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 491.
실시예 152
Figure 112013120847369-pct00391
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3- 하이드록시 -2- 메톡시페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E152 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.52(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06-3.97(m, 4H), 3.91-3.83(m, 4H), 3.66(dd, J = 12.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.59(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46-3.34(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 477.
실시예 153
Figure 112013120847369-pct00392
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E153 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.07(m, 4H), 6.98(s, 0.7H), 6.92(s, 0.3H), 4.87(s, 4H), 4.68-4.55(m, 1H), 4.33-4.24(m, 2H), 4.08-3.98(m, 2H), 3.90(dd, J = 12.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 3.81-3.60(m, 2H), 3.51-3.33(m, 4H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39(d, J = 6.9 Hz, 0.9H), 1.33(d, J = 7.0 Hz, 2.1H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 154
Figure 112013120847369-pct00393
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4-( 메틸티오 )벤질) 크로만 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E154 )
E015의 제조와 유사한 절차를 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.24(s, 1H), 7.18(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85(s, 4H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.21-4.11(m, 2H), 4.01(ABq, ΔνAB = 11.8 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.82(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.09-2.00(m, 2H); [M+Na]+ 489.
실시예 155
Figure 112013120847369-pct00394
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 사이클로프로필벤질 ) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E155 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.08(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.90(s, 4H), 4.43-4.37(m, 1H), 4.38-4.16(m, 2H), 4.03(ABq, ΔνAB = 10.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.91-2.83(m, 1H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.91-1.82(m, 1H), 0.97-0.90(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 483.
실시예 156
Figure 112013120847369-pct00395
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E156 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91(s, 4H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.25-4.19(m, 2H), 4.01(ABq, ΔνAB = 10.0 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.55-3.33(m, 4H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H), 2.05-1.99(m, 2H); [M+Na]+ 473.
실시예 157
Figure 112013120847369-pct00396
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 에톡시벤질 ) 크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E157 )
E156의 제조와 유사한 절차를 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.80(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95(s, 4H), 4.42-4.37(m, 1H), 4.26-4.19(m, 2H), 4.06-3.95(m, 4H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.43-3.37(m, 2H), 3.07-2.97(m, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 158
Figure 112013120847369-pct00397
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E158 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 6.06(dd, J = 7.0 Hz, 1.0 Hz, 2H), 4.85(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 10.9 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.60(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.33(m, 3H), 1.93-1.81(m, 1H), 0.97-0.89(m, 2H), 0.68-0.60(m, 2H); [M+Na]+ 471.
실시예 159
Figure 112013120847369-pct00398
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 이소프로필벤질 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E159 )
화합물 197을 사용하는 것을 제외하고, E158의 제조와 유사한 절차를 진행하여 화합물 197을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.17-7.09(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.06(dd, J = 7.4 Hz, 1.1 Hz, 2H), 4.87(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 9.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.52-3.23(m, 3H), 2.94-2.79(m, 1H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H); [M+Na]+ 473.
실시예 160
Figure 112013120847369-pct00399
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-(하 이드록시 메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E160 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.82(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.06(dd, J = 6.9 Hz, 1.1 Hz, 2H), 4.86(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02(ABq, ΔνAB = 12.1 Hz, JAB = 7.0 Hz, 2H), 3.96(d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 11.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.66-3.57(m, 1H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.41-3.35(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
실시예 161
Figure 112013120847369-pct00400
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-(하 이드록시 메틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E161 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88(s, 1H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.06(dd, J = 7.1 Hz, 1.1 Hz, 2H), 4.89(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97(ABq, ΔνAB = 11.1 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.62-3.55(m, 1H), 3.49-3.32(m, 3H); [M+Na]+ 461.
실시예 162
Figure 112013120847369-pct00401
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 ) 벤조 [d][1,3] 다이옥솔 -4-일)-6-(하 이드록시메 틸) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E162 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.10(s, 4H), 6.89(s, 1H), 6.06(dd, J = 7.0 Hz, 1.1 Hz, 2H), 4.86(s, 4H), 4.28(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 10.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 12.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.63(m, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.41-3.35(m, 2H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 459.
실시예 163
Figure 112013120847369-pct00402
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E163 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 4.86(s, 4H), 4.63-4.54(m, 1H), 4.36-4.31(m, 2H), 4.30-4.22(m, 2H), 3.99(ABq, ΔνAB = 13.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.40-3.35(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H), 0.96-0.89(m, 2H), 0.66-0.59(m, 2H); [M+Na]+ 485.
실시예 164
Figure 112013120847369-pct00403
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9- 클로로 -8-(4- 에톡시벤질 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E164 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.82(d, J = 8.7S Hz, 2H), 4.85(s, 4H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.31-4.17(m, 2H), 4.17-4.07(m, 2H), 4.05-3.93(m, 4H), 3.88(dd, J = 11.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.49-3.43(m, 2H), 3.41-3.34(m, 2H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 1H); [M+Na]+ 503.
실시예 165
Figure 112013120847369-pct00404
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9- 클로로 -8-(4- 에틸벤질 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E165 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.10(s, 4H), 4.86(s, 4H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.31-4.19(m, 2H), 4.17-4.07(m, 2H), 4.01(ABq, ΔνAB = 11.8 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 11.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.52-3.44(m, 2H), 3.41-3.33(m, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.11(m, 2H), 1.22(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 166
Figure 112013120847369-pct00405
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-벤질-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E166 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.22-7.15(m, 3H), 6.89(s, 1H), 4.65(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.52-3.42(m, 3H), 3.40-3.38(m, 2H),3.36-3.30(m, 2H); [M+Na]+ 429.
실시예 168
Figure 112013120847369-pct00406
1-(4-((7- 클로로 -4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6-일) 메틸 ) 페닐 )에탄온( E168 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.93(dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 4.67(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.17(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.55-3.47(m, 3H), 3.45-3.38(m, 3H), 2.61(s, 3H); [M+H]+ 449, [M+Na]+ 471.
실시예 169
Figure 112013120847369-pct00407
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E169 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.29(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.82(q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔνAB = 17.5 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.92(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.54-3.44(m, 3H), 3.42-3.31(m, 3H), 1.45(d, J = 6.4 Hz, 3H); [M+Na]+ 473.
실시예 170
Figure 112013120847369-pct00408
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(1- 플루오로에틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E170 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.28(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 4.81(q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.92(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.54-3.44(m, 3H), 3.42-3.39(m, 3H), 1.45(d, J = 6.4 Hz, 1H); [M+Na]+ 475.
실시예 171
Figure 112013120847369-pct00409
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 비닐벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E171 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.34(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6.72(dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.74(dd, J = 17.6, 1.2 Hz, 1H), 5.19(dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 4.66(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.91(dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.53-3.44(m, 3H), 3.41-3.31(m, 3H), 1.45(d, J = 6.4 Hz, 1H); [M+Na]+ 455.
실시예 172
Figure 112013120847369-pct00410
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E172 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.02(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 4.59(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 19.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.47-3.37(m, 3H), 3.35-3.33(m, 3H), 1.85-1.79(m, 1H), 0.91-0.86(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 173
Figure 112013120847369-pct00411
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 사이클로프로필벤질 ) 벤조퓨란 -7-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E173 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.37(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.42-4.41(m, 1H), 4.01-4.36(m, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.15(s, 2H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.77-3.73(m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 0.97-0.92(m, 2H), 0.68-0.64(m, 2H); [M+Na]+ 467.
실시예 174
Figure 112013120847369-pct00412
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 프로필벤질 ) 벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E174 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.38(dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(s, 4H), 6.96(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.43(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.17(s, 2H), 3.92(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 3.71(dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 3.54-3.44(m, 2H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63(sect, J = 7.2 Hz, 2H), 0.94(t, J = 7.6 Hz, 2H); [M+Na]+ 469.
실시예 175
Figure 112013120847369-pct00413
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E175 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6.64(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05(ABq, ΔνAB = 17.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.91(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.48-3.45(m, 3H), 3.40-3.38(m, 3H),1.53(s, 6H); [M+Na]+ 487.
실시예 176
Figure 112013120847369-pct00414
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 다이플루오로메틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E176 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.72(t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.65(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.13(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93-3.89(m, 1H), 373-3.68(m, 1H), 3.51-3.45(m, 3H), 3.43-3.37(m, 3H); [M+Na]+ 479.
실시예 177
Figure 112013120847369-pct00415
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(1,1- 다이플루오로에틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E177 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 4.65(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.53-3.45(m, 3H), 1.90(t, J = 18.4 Hz, 3H); [M+Na]+ 493.
실시예 178
Figure 112013120847369-pct00416
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 사이클로프로필벤질 )-7- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E178 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 4.54(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 3.93-3.89(m, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.55-3.47(m, 2H), 3.43-3.37(m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.90-1.83(m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.65-0.61(m, 2H); [M+Na]+ 449, [M+K]+ 465.
실시예 179
Figure 112013120847369-pct00417
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(2- 하이드록시부트 -3-인-2-일)벤질)-2,3-다 이하이드로벤조 퓨란-4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E179 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.49-3.42(m, 3H), 3.41-3.35(m, 3H), 2.98(s, 1H), 1.68(s, 3H); [M+Na]+ 449, [M+K]+ 497.
실시예 180
Figure 112013120847369-pct00418
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 프로프 -1-엔-2-일)벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E180 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.35(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 5.31-5.30(m, 1H), 5.01-5.00(m, 1H), 4.60(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02(ABq, ΔνAB = 17.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.48-3.39(m, 3H), 3.37-3.26(m, 3H), 2.10-2.09(m, 3H); [M+Na]+ 469.
실시예 181
Figure 112013120847369-pct00419
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 이소프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E181 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.13(s, 4H), 6.88(s, 1H), 4.64(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03(ABq, ΔνAB = 18.1 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.90(dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.52-3.42(m, 3H), 3.40-3.33(m, 3H), 2.87(sept, 1H), 1.24(d, J = 7.2 Hz, 6H); [M+Na]+ 471.
실시예 182
Figure 112013120847369-pct00420
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틴일벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E182 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 4.64(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.07(ABq, ΔνAB = 15.3 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.92-3.90(m, 1H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.52-3.45(m, 3H), 3.44-3.38(m, 3H); [M+Na]+ 453.
실시예 183
Figure 112013120847369-pct00421
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(( 메틸아미노 ) 메틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 트라이플루오로 아세트산 염( E183 )
[M+H]+ 450, [M+Na]+ 472.
실시예 184
Figure 112013120847369-pct00422
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 트라이플루오로 아세트산 염( E184 )
[M+H]+464, [M+Na]+ 486.
실시예 185
Figure 112013120847369-pct00423
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(아지리딘-1- 일메틸 )벤질)-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5- 트라이올 트라이플루오로 아세트산 염( E185 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.38(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 4.15(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.09(d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90-3.87(m, 1H), 3.80-3.77(m, 2H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.50-3.41(m, 3H), 3.39-3.34(m, 3H), 3.11-3.08(m, 2H); [M+H]+ 462, [M+Na]+ 484.
실시예 186
Figure 112013120847369-pct00424
4-((7- 클로로 -4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6-일) 메틸 ) 벤조니트릴 ( E186 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 4.63(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(ABq, ΔνAB = 24.7 Hz, JAB = 36.0 Hz, 2H), 4.14(d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.90-3.87(m, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.51-3.41(m, 3H), 3.39-3.33(m, 3H); [M+Na]+ 454.
실시예 187
Figure 112013120847369-pct00425
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 프로필벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E187 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 4.60(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.99(ABq, ΔνAB = 18.4 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.86(dd, J = 11.6, 0.8 Hz, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.48-3.38(m, 3H), 3.36-3.25(m, 3H), 2.52(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59(sept, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 188
Figure 112013120847369-pct00426
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3,4,5-트라이올( E188 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 4.63(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 3.92(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.79-3.75(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.71(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.56(dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.24-3.20(m, 1H), 3.01-2.96(m, 1H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 475.
실시예 189
Figure 112013120847369-pct00427
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 메틸티오 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E189 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.65-6.60(m, 2H), 4.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 16.9 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.89(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.48-3.36(m, 6H), 2.44(s, 3H); [M+Na]+ 475.
실시예 190
Figure 112013120847369-pct00428
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 다이메틸아미노 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E190 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 20.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.90(dd, J = 12.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.51-3.3.83(m, 6H), 2.88(s, 6H); [M+H]+ 450.
실시예 191
Figure 112013120847369-pct00429
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E191 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.14(s, 1H), 6.73-6.71(m, 1H), 6.67-6.64(m, 2H), 4.70-4.59(m, 2H), 4.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21(s, 4H), 3.92(ABq, ΔνAB = 8.6 Hz, JAB = 11.8 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.63(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.38(m, 3H), 3.26(t, J = 8.8 Hz, 2H); [M+Na]+ 487.
실시예 192
Figure 112013120847369-pct00430
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 하이드록시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E192 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.68(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.15(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95(ABq, ΔνAB = 19.4 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.89(dd, J = 12.2, 1.4 Hz, 1H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.50-3.38(m, 6H); [M+Na]+ 445.
실시예 193
Figure 112013120847369-pct00431
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(3- 하이드록시프로폭시 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E193 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00-3.94(m, 2H), 3.90(dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.75(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71-3.67(m, 1H), 3.51-3.38(m, 5H), 2.01-1.95(m, 2H); [M+Na]+ 503.
실시예 194
Figure 112013120847369-pct00432
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 프로폭시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E194 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.11(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87(s, 1H), 6.82(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 18.1 Hz, JAB = 15.1 Hz, 2H), 3.93-3.89(m, 3H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.52-3.40(m, 6H), 1.84-1.75(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 195
Figure 112013120847369-pct00433
4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 벤조퓨란 -3(2H)-온( E195 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.72(s, 1H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76(s, 2H), 4.52(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09(ABq, ΔνAB = 20.1 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.89(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72-3.69(m, 1H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.53-3.43(m, 3H); [M+H]+ 451.
실시예 196
Figure 112013120847369-pct00434
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3- 하이드록시 -5-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E196 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.30(s, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41-5.37(m, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.61(td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 3.49-3.39(m, 3H); [M-H2O]+ 434.
실시예 197
Figure 112013120847369-pct00435
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-( 다이메틸아미노 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E197 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.12(s, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.57(m, 2H), 4.31(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.93-3.86(m, 3H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.61(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48-3.37(m, 3H), 3.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.88(s, 6H); [M+H]+ 450.
실시예 198
Figure 112013120847369-pct00436
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-(2- 사이클로프로폭시에톡시 )벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E198 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 6.82(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.62(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.073-4.05(m, 2H), 3.98(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.91(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84-3.82(m, 2H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.50-3.36(m, 7H), 0.59-0.54(m, 2H), 0.53-0.47(m, 2H); [M+Na]+ 529.
실시예 199
Figure 112013120847369-pct00437
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-( 아제티딘 -1-일)벤질)-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E199 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82(s, 1H), 6.58(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.69-3.66(m, 3H), 3.49-3.39(m, 6H), 3.16(t, J = 7.0 Hz, 2H)1.85-1.78(m, 2H); [M+Na]+ 480.
실시예 200
Figure 112013120847369-pct00438
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 트라이플루오로메톡시 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E200 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.27(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07(ABq, ΔνAB = 13.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.50-3.33(m, 6H); [M+Na]+ 513.
실시예 201
Figure 112013120847369-pct00439
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(4-메톡시벤질)-2- 메틸벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E201 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.24(s, 1H), 7.12(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.60(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10(ABq, ΔνAB = 15.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.71-3.65(m, 2H), 3.50(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.44-3.42(m, 2H), 2.40(s, 3H); [M+H]+ 479.
실시예 202
Figure 112013120847369-pct00440
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3- 메톡시 -5-(4-메톡시벤질) 벤조퓨란 -7-일)-6-(하 이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E202 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.51(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10(ABq, ΔνAB = 17.5 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 5H), 3.74(s, 3H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.43-3.39(m, 2H); [M+Na]+ 487.
실시예 203
Figure 112013120847369-pct00441
2-(4-((7- 클로로 -4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -6-일) 메틸 ) 페닐 )아세토니트릴( E203 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.19(q, J = 7.6 Hz, 4H), 6.84(s, 1H), 4.58(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 15.8 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.46-3.11(m, 6H); [M+H]+ 446.
실시예 204
Figure 112013120847369-pct00442
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 옥세탄 -3- 일옥시 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E204 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 6.60(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21-5.16(m, 1H), 4.95(t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.64-4.56(m, 4H), 4.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94(ABq, ΔνAB = 16.4 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.84(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.45-3.35(m, 4H), 3.34-3.30(m, 2H); [M+Na]+ 501.
실시예 205
Figure 112013120847369-pct00443
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 이소프로폭시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E205 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(s, 1H), 6.73(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92(ABq, ΔνAB = 18.0 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.84(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65-3.60(m, 1H), 3.43-3.35(m, 4H), 3.33-3.31(m, 2H), 1.23(d, J = 6.0 Hz, 6H) ; [M+Na]+ 487.
실시예 206
Figure 112013120847369-pct00444
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 사이클로프로필티오 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E206 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.20(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 4.58(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 17.0 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.84(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.66-3.61(m, 2H), 3.45-3.31(m, 5H), 2.18-2.12(m, 1H), 1.02-0.98(m, 2H), 0.56-0.52(m, 2H); [M+Na]+ 501.
실시예 207
Figure 112013120847369-pct00445
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-((5- 메톡시티오펜 -2-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E207 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.88(s, 1H), 6.37(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.96(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.61(t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 18.6 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88-3.85(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.48-3.35(m, 6H); [M+H]+ 443.
실시예 208
Figure 112013120847369-pct00446
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4-메톡시벤질) 크로만 -8-일)-6-( 메틸티오 )테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올( E208 )
1H NMR(400 MHz, CDCL3) δ 7.09(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.72(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 4.13-4.08(m, 1H), 3.99(ABq, ΔνAB = 10.5 Hz, JAB = 15.6 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.71(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.592-3.513(m, 2H), 3.49(brs, 1H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.52(brs, 1H), 2.31(brs, 1H), 2.14(s, 3H), 2.06-2.02(m, 2H); [M+Na]+ 489.
실시예 209
Figure 112013120847369-pct00447
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E209 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.15(s, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01(ABq, ΔνAB = 13.7 Hz, JAB = 17.2 Hz, 2H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74-3.67(m, 2H), 3.50-3.39(m, 5H), 3.37-3.36(m, 2H); [M+Na]+ 475.
실시예 210
Figure 112013120847369-pct00448
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-( 다이에틸아미노 )벤질) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E210 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.49(q, J=18.6, 8.6 Hz, 4H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 4.21(s, 2H), 4.14(d, J=9.6Hz, 1H), 3.90-3.87(m, 1H), 3.72-3.68(m, 2H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.41-3.39(m, 2H), 1.29(s, 4H), 1.13(t, J=7.8Hz, 6H); [M+H+] 436.
실시예 211
Figure 112013120847369-pct00449
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 모폴리노벤질 ) 페닐 )-6-( 하이드록시메틸 )테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올( E211 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.35-7.26(m, 3H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.08(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.01(ABq, J=19.1 Hz, 2H),(dd, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 3.80(t, J=4.8 Hz, 4H), 3.69(dd, J=11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.48-3.35(m, 3H), 3.29-3.27(m, 1H), 3.07(t, J=4.8 Hz, 4H); [M+Na+] 472.
실시예 212
Figure 112013120847369-pct00450
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E212 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.08(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 4.60(d, J =9.2 Hz, 1H), 4.22-4.15(m, 2H), 3.98(ABq, J =12.0 Hz, 2H), 3.92(d, J=3.2 Hz, 2H), 3.86(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.52-3.48(m, 2H), 3.44(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.38-3.37(m, 2H), 1.36(t, J =7.0 Hz, 3H), 1.30(s, 1H); [M+H+] 465.
실시예 213
Figure 112013120847369-pct00451
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-벤 조[b][1,4]옥사 진-8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E213 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.08-7.06(m, 3H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.64-4.62(m, 1H), 4.21-4.18(m, 2H), 4.00-3.95(m, 4H), 3.85(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.09(q, J=2.8 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 1.35(t, J=7.0 Hz, 3H); [M+H+] 480.
실시예 214
Figure 112013120847369-pct00452
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -8-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E214 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.06(d, J=2.4 Hz, 4H), 6.68(s, 1H), 4.58(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.19-4.17(m, 2H), 3.94(d, J=2.0 Hz, 2H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.49-3.43(m, 5H), 3.37-3.35(m, 2H), 2.58(d, J=7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.6 Hz, 3H); [M+H+] 450.
실시예 215
Figure 112013120847369-pct00453
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E215 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.18(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.09(s, 4H), 4.65-4.57(m, 1H), 4.36(t, J=10.8 Hz, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.00(ABq, J=10.4 Hz, 2H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.60(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.35(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.21(t, J=7.6 Hz, 3H); [M+Na+] 471.
실시예 216
Figure 112013120847369-pct00454
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E216 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.14(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 3.94(ABq, J=10.5 Hz, 2H), 3.85(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.56-3.35(m, 4H), 1.32(d, J=6.8 Hz, 3H); [M+Na+] 473.
실시예 217
Figure 112013120847369-pct00455
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에틸벤질 )-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E217 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.18(s, 1H), 7.10(s, 4H), 4.37.d, J=9.6 Hz, 1H), 4.26.ABq, J=10.2 Hz, 2H), 4.01.ABq, J=11.1 Hz, 2H), 3.88.d, J=11.6 Hz, 1H), 3.71-3.60(m, 2H), 3.40-3.50(m, 3H), 2.61(dd, J=15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.48(s, 6H), 1.22(t, J=7.6 Hz, 3H); [M+Na+] 485.
실시예 218
Figure 112013120847369-pct00456
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E218 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.14(s, 1H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.38(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.24(ABq, J=8.9 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.59(t, J=9.4 Hz, 1H), 3.44-3.36(m, 3H), 1.46(s, 6H); [M+Na+] 487.
실시예 219
Figure 112013120847369-pct00457
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E219 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.15(s, 1H), 7.08(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.78(d, J=7.2Hz, 2H), 4.34(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.93-3.84(m, 3H), 3.71-3.66(m, 4H), 3.57-3.46(m, 2H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.02(s, 2H), 1.46(d, J=4.0 Hz, 6H); [M+Na+] 487.
실시예 220
Figure 112013120847369-pct00458
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-2,2- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E220 )
1H NMR(400MHz, CD3OD3) δ 7.15(s, 1H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.34(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97-3.92(m, 4H), 3.85(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.57-3.46(m, 2H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.02(s, 2H), 1.46(d, J=5.2 Hz, 6H), 1.34(t, J=6.8 Hz, 3H); [M+Na+] 501.
실시예 221
Figure 112013120847369-pct00459
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4-( 피롤리딘 -1-일)벤질)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E221 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.26(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70(br s, 2H), 4.08(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.49-3.27(m, 9H), 2.07-2.04(m, 4H); [M+Na]+ 456.
실시예 222
단계 1: (3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-3-브로모-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란
Figure 112013120847369-pct00460
아세톤(15 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-4-(4-에톡시벤질)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(500 mg, 0.579 mmole)의 용액에 K2CO3(120 mg, 0.869 mmole) 및 알릴 브로마이드(75 μL, 0.869 mmole)를 계속 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지(Biotage®) 정제 기구 상에서 정제하여 표제 화합물(325 mg, 62%)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 925.
단계 2: 4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-메틸-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure 112013120847369-pct00461
톨루엔(15 mL) 중의 (3S,4R,5R,6R)-2-(2-(알릴옥시)-3-브로모-4-클로로-5-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란(325 mg, 0.359 mmole)의 용액에 트라이부틸틴 하이드라이드(0.29 mL, 1.08 mmole) 및 AIBN(5.9 mg, 0.0359 mmole)를 한 분획 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 KF 패드로 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 34%)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 847.
단계 3: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
Figure 112013120847369-pct00462
실온에서 THF/MeOH(4 mL/2 mL) 중의 4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-메틸-7-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란(102 mg, 0.124 mmol)의 용액에 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC를 사용해 정제하여 표제 화합물(24 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E222 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.12(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.62(dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 4.31(ABq, ΔνAB = 6.4 Hz, JAB = 9.6 Hz, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 3.98(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.67-3.55(m, 3H), 3.46-3.35(m, 3H), 1.37-1.29(m, 6H); [M+Na]+ 487.
실시예 222의 제조 방법과 동일하게, 알릴 브로마이드 대신 3-브로모-2-메틸프로펜을 사용하여 실시예 223을 합성하였다.
실시예 223
Figure 112013120847369-pct00463
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -5-(4- 에톡시벤질 )-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -7-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E223 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.13(s, 1H), 7.07(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.79(dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 4.33(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.24(ABq, ΔνAB = 8.8 Hz, JAB = 8.4 Hz, 2H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.85(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.67-3.56(m, 2H), 3.49-3.36(m, 3H), 1.46(d, J = 0.8 Hz, 6H), 1.36(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 501.
실시예 222 및 223의 제조 방법과 동일하게, 2-브로모-3-클로로-4-(4-에톡시벤질)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀 대신에 2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀을 사용하여 실시예 224 및 225를 합성하였다.
실시예 224
Figure 112013120847369-pct00464
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E224 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.10-7.08(m, 2H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.79-6.77(m, 2H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.30-4.22(m, 2H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.57(m, 2H), 3.49-3.39(m, 4H), 1.37-1.29(m, 6H); [M+Na]+ 487.
실시예 225
Figure 112013120847369-pct00465
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E225 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23(ABq, ΔνAB = 9.6 Hz, JAB = 8.8 Hz, 2H), 4.01-3.96(m, 4H), 3.84(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.66-3.61(m, 2H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.39-3.37(m, 2H), 1.46(d, J = 10.0 Hz, 6H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 501.
실시예 226
단계 1: 에틸 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)아세테이트
Figure 112013120847369-pct00466
아세톤(15 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-4-(4-에톡시벤질)-6-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)페놀(1.00 g, 1.16 mmole)의 용액에 K2CO3(240 mg, 1.74 mmole) 및 알릴 브로마이드(0.19 mL, 1.74 mmole)를 계속 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(1.09 g, 99%)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 971.
단계 2: 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)아세트산
Figure 112013120847369-pct00467
THF/MeOH/H2O(12 mL/4 mL/4 mL)의 혼합물 중의 에틸 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)아세테이트(1.09 g, 1.14 mmole)의 용액에 LiOHㆍH2O(144 mg, 3.42 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 생성된 용액을 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.03 g, 98%)을 갈색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 943.
단계 3: 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드
Figure 112013120847369-pct00468
DMF(20 mL) 중의 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)아세트산(1.03 g, 1.12 mmole)의 용액에 다이메틸하이드록실아민, HCl(131 mg, 1.34 mmole), EDC(257 mg, 1.34 mmole), HOBt(181 mg, 1.34 mmole) 및 NMM(0.44 mL, 4.03 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(1.02 g, 94%)을 무색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 986.
단계 4: 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온
Figure 112013120847369-pct00469
-78℃에서 THF(15 mL) 중의 2-(2-브로모-6-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)펜옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(1.02 g, 1.06 mmole)의 용액에 nBuLi(1.3 mL, 3.18 mmole, 헥산 중의 2.5M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(429 mg, 49%)을 황색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 847.
단계 5: 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온
Figure 112013120847369-pct00470
실온에서 THF/MeOH(4 mL/2 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온(144 mg, 0.174 mmol)의 용액에 10% Pd/C(14 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.
7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- 트라이하이드록시 -6-(하 이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 벤조퓨란 -3(2H)-온( E226 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.25(s, 1H) 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.06(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.85-4.74(m, 2H), 4.12(ABq, ΔνAB = 16.8 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.99(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84(dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 3.53-3.43(m, 4H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 487.
실시예 227
단계 1: 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-올
Figure 112013120847369-pct00471
0℃에서 THF/MeOH(9 mL/3 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온(285 mg, 0.345 mmole)의 용액에 NaBH4(39.2 mg, 1.04 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 91%)을 황색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 849.
단계 2: 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure 112013120847369-pct00472
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-올(260 mg, 0.314 mmole) 및 아이오도메탄(40 μL, 0.628 mmole)의 혼합 용액에 NaH(25.1 mg, 0.628 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(238 mg, 90%)을 황색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 863.
단계 3: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
Figure 112013120847369-pct00473
실온에서 THF/MeOH(4 mL/2 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란(124 mg, 0.147 mmol)의 용액에 10% Pd/C(12 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에톡시벤질 )-3- 메톡시 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E227 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 4.66(dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.45(dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.26(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06-3.87(m, 5H), 3.72(dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.46-3.37(m, 3H), 3.36(s, 3H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H); [M+Na]+ 503.
실시예 228
단계 1: 7-사이클로프로필-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란
Figure 112013120847369-pct00474
톨루엔(10 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란(235 mg, 0.290 mmole)의 용액에 사이클로프로필보론산(49.8 mg, 0.580 mmole), Pd(OAc)2(19.5 mg, 0.0290 mmole), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(23.8 mg, 0.0580 mmole) 및 K3PO4(246 mg, 1.16 mmole)를 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지® 정제 기구로 정제하여 표제 화합물(102 mg, 43%)을 황색 검으로서 수득하였다.
[M+Na]+ 839.
단계 2 :(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-사이클로프로필-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
Figure 112013120847369-pct00475
실온에서 THF/MeOH(4 mL/2 mL) 중의 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-4-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란(102 mg, 0.125 mmol)의 용액에 10% Pd/C(10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 하에 교반하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 사이클로프로필 -6-(4- 에톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E228 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77(s, 1H), 6.75(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.46(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.50-3.43(m, 2H), 3.37-3.35(m, 2H), 3.20-3.12(m, 2H), 1.49-1.42(m, 1H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76-0.74(m, 4H); [M+Na]+ 456.
실시예 228의 제조 방법에 따라서, 실시예 229를 부산물로서 단리시켰다.
실시예 229
Figure 112013120847369-pct00476
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4- 에톡시벤질 )-7-프로필-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E229 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.10-6.96(m, 2H), 6.80-6.74(m, 3H), 4.50(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08-4.04(m, 1H), 4.02-3.95(m, 2H), 3.90-3.85(m, 3H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.53-3.42(m, 2H), 3.38-3.33(m, 3H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.37-1.33(m, 5H), 0.84(t, J = 7.2 Hz, 3H); [M+Na]+ 481.
실시예 230
Figure 112013120847369-pct00477
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-((1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -7-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E230 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.82(s, 1H), 6.76(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.41(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.34(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87(dd, J = 26.0, 14.8 Hz, 3H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.48-3.40(m, 3H), 3.37-3.35(m, 4H), 3.18(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.84(m, 2H); [M+Na]+ 484.
실시예 231
Figure 112013120847369-pct00478
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-((3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -6-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E231 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 6.82(s, 1H), 6.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45-6.41(m, 2H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.12(m, 3H), 3.91-3.85(m, 4H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.49-3.35(m, 7H); [M+Na]+ 486.
실시예 232
Figure 112013120847369-pct00479
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-( 사이클로펜틸옥시 )벤질)-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E232 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(s, 1H), 6.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.73(m, 1H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96(ABq, ΔνAB = 18.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.88(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.49-3.33(m, 6H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.80-1.72(m, 4H), 1.66-1.59(m, 2H); [M+Na]+ 513.
실시예 233
Figure 112013120847369-pct00480
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로펜틸벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E233 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.09(dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 4H), 6.85(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 18.4 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.49-3.33(m, 6H), 3.01-2.86(m, 1H), 2.05-1.99(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.75-1.63(m, 2H), 1.60-1.51(m, 2H); [M+Na]+ 497.
실시예 234
Figure 112013120847369-pct00481
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로부톡시벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E234 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63-4.59(m, 3H), 4.13(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95(ABq, ΔνAB = 18.4 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.88(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.47-3.35(m, 6H), 2.49-2.39(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.89-1.64(m, 2H); [M+Na]+ 499.
실시예 235
Figure 112013120847369-pct00482
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-3급- 부틸벤질 )-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E235 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 4.62(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 18.4 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.87(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.49-3.35(m, 6H), 1.28(s, 9H); [M+Na]+ 485.
실시예 236
Figure 112013120847369-pct00483
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 사이클로부틸벤질 )-2,3- 다이하이드로벤조퓨란 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E236 )
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.09(s, 4H), 6.84(s, 1H), 4.61(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00(ABq, ΔνAB = 18.2 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.87(dd, J = 12.0, 1.2 Hz, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.54-3.33(m, 6H), 2.34-2.27(m, 2H), 2.16-1.95(m, 3H), 1.89-1.80(m, 1H); [M+Na]+ 483.
실시예 237
Figure 112013120847369-pct00484
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-( 다이플루오로메틸 )-6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E237 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.21(s, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J = 54.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.11(ABq, ΔνAB = 12.7 Hz, JAB = 16.0 Hz, 2H), 3.92(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.74-3.69(m, 1H), 3.56-3.49(m, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 3.16-3.08(m, 3H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.17-2.07(m, 2H); [M+Na]+ 473.
실시예 238
Figure 112013120847369-pct00485
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E238 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.21(s, 1H), 7.11(d, J = 3.2 Hz, 4H), 4.26(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06(ABq, ΔνAB = 15.9 Hz, JAB = 15.2 Hz, 2H), 3.90(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.53-3.46(m, 2H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.21-3.15(m, 1H), 3.11-3.02(m, 1H), 2.98(t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.62(q, J = 3.2 Hz, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 239
Figure 112013120847369-pct00486
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-( 다이플루오로메틸 )-6-(4- 에틸벤질 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E239 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.21(s, 1H), 7.13-7.10(m, 2H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.87(d, J = 54.4 Hz, 1H), 4.33(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.14(ABq, ΔνAB = 12.3 Hz, JAB = 16.8 Hz, 2H), 3.91(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.44-3.41(m, 2H), 3.17-3.09(m, 3H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.62(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 1.23(t, J = 9.0 Hz, 3H); [M+Na]+ 471.
실시예 240
Figure 112013120847369-pct00487
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-( 아제티딘 -1-일)벤질)-7- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E240 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.14(s, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92(ABq, ΔνAB = 18.9 Hz, JAB = 14.8 Hz, 2H), 3.86(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.38-3.35(m, 2H), 3.18-3.10(m, 3H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.93(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.83-1.77(m, 2H); [M+NH4]+ 478.
실시예 241
Figure 112013120847369-pct00488
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-2,3- 다이하이드로벤조[b]티오펜 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E241 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 6.78(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91(ABq, ΔνAB = 15.8 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.86(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.47-3.39(m, 3H), 3.38-3.32(m, 4H); [M+Na]+ = 475.
실시예 242
Figure 112013120847369-pct00489
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8- 클로로 -7-(4-메톡시벤질) 티오크로만 -5-일)-6-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E242 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.15(s, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98(ABq, ΔνAB = 9.6 Hz, JAB = 15.0 Hz, 2H), 3.86(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67-3.62(m, 1H), 3.51-3.44(m, 2H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.07-2.96(m, 3H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.12-2.06(m, 2H); [M+Na]+ = 489.
실시예 243
Figure 112013120847369-pct00490
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-( 하이드록시메틸 )-6-(3-(4-메톡시벤질)-4- 메틸 -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일) 테트라하이드로 -2H-피란-3,4,5-트라이올( E243 )
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.20(s, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.91(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72-3.67(m, 1H), 3.66(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.69(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 1.88-1.77(m, 4H); [M+Na]+ = 451.
시험관 내 분석
시험 1: 인간 SGLT2 에 대한 클로닝 및 세포주 구축
cDNA-인간 성인 정상 신장 조직(인비트로겐(Invitrogen))으로부터 PCR에 의해 인간 SGLT2(hSGLT2) 유전자를 증폭시켰다. hSGLT2 서열을 포유 동물 발현용 pcDNA3.1(+) 내로 클로닝하고, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에 안정적으로 형질감염시켰다. G418 항생제(제넨티신(Geneticin))에 대한 내성 및 14C-α-메틸-D-글루코피라노시드(14C-AMG) 흡수 분석에서의 활성에 기초하여 SGLT2를 발현하는 클론을 선택하였다.
시험 2: 인간 SGLT2 활성에 대한 억제 효과
나트륨-의존성 글루코스 수송 분석을 위해, hSGLT2를 발현하는 세포를 10% 우태아혈청을 함유하는 RPMI 배지 1640에 5 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 도말하였다. 세포를 도말 1일 후 사용하였다. 세포를 예비처리 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM 콜린 클로라이드, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 및 1 mM MgCl2, pH 7.4)에 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 14C-표지된 AMG(8 μM) 및 본 발명의 화합물 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 비히클을 함유하는 흡수 완충액(10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 140 mM Na, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 1 mM 14C-비표지된 AMG, pH 7.4)에 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 세포를 세척 완충액(실온에서 10 mM AMG를 함유하는 예비처리 완충액)으로 2회 세척한 후, 액체 섬광 계수기를 사용하여 방사능을 측정하였다. IC50을 그래프패드(GraphPad) PRISM을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 측정하였다(문헌[Katsuno, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330; Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729]). 본 발명의 화합물 및 이의 IC50이 하기 표 1에 나타나 있다.
표 1. hSGLT2 억제 활성
Figure 112013120847369-pct00491
Figure 112013120847369-pct00492
Figure 112013120847369-pct00493
Figure 112013120847369-pct00494
Figure 112013120847369-pct00495
Figure 112013120847369-pct00496
Figure 112013120847369-pct00497
Figure 112013120847369-pct00498
Figure 112013120847369-pct00499
Figure 112013120847369-pct00500
Figure 112013120847369-pct00501
Figure 112013120847369-pct00502
Figure 112013120847369-pct00503
Figure 112013120847369-pct00504
Figure 112013120847369-pct00505
Figure 112013120847369-pct00506
Figure 112013120847369-pct00507
Figure 112013120847369-pct00508
Figure 112013120847369-pct00509
Figure 112013120847369-pct00510
Figure 112013120847369-pct00511
Figure 112013120847369-pct00512
Figure 112013120847369-pct00513
Figure 112013120847369-pct00514
Figure 112013120847369-pct00515
Figure 112013120847369-pct00516
Figure 112013120847369-pct00517
* 참조 화합물 다파글리플로진 IC50 = 1.35±0.15 nM(인-하우스 분석).
** 이들 데이타는 단일 측정에 의해 수득되었음.
생체 내 분석
시험 3: 정상 동물에서의 요당 배출
동물
수컷 스프라구에-다울리(Sprague-Dawley, SD) 랫트를 찰스 리버(Charles River) 실험실에서 구입하였다. 모든 동물을 23±2℃에서 12시간 명/암 주기(7:00에 빛이 들어옴) 하에 사육하고, 표준 음식 및 무제한의 물을 공급하였다.
정상 동물에서 요당 배출
당뇨(glucosuria) 평가를 위해, 밤새-금식한 SD 랫트(생후 5주)를 24시간에 걸쳐 기저 뇨 수집(baseline urine collection)을 위한 대사 우리(metabolism cage)에 두었다. 랫트의 무게를 재고, 무작위로 실험군(n = 4)으로 추출하여 50% 글루코스 수용액(2 g/kg) 및 본 발명의 화합물(E005, E010, 및 E020)을 경구 투여하였다. 24시간 뇨 수집을 위해 랫트를 대사 우리로 다시 돌려보냈다. 요량을 측정한 후, 뇨내 당 농도를 랩어세이(LabAssay)TM(와코 퓨어 케미칼즈(Wako Pure Chemicals))를 이용하여 측정하였다. 이들 데이타를 200g 체중에 대하여 정규화시켰다(문헌[Katsuno, K. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 320, 323-330; Han, S. et al. Diabetes, 2008, 57, 1723-1729]).
결과가 도 2에 도시되어 있다. 도 2는 정상 SD 랫트에서 다파글리플로진, 및 본 발명의 화합물(E005, E010, 및 E020)의 단일 경구 투여가 요당 배출(A) 및 요량(B)에 미치는 효과를 보여준다. 모든 결과는 평균 ± S.E.M으로 표시되어 있다. 일원분산 분석(one-way ANOVA) 후 듀넷(Dunnett) 사후 검정(Dunnett's post hoc test)으로 통계 분석을 수행하였다. * P<0.05, ** P<0.01 대 비히클.
상기 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 2(SGLT2)에 대한 억제 활성을 나타내므로, SGLT2 억제제로서 효과적이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015068985400-pct00518
    I
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황이고;
    Y는 C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C1-7 알킬설피닐, C1-7 알킬설포닐, 또는 C1-7 알킬티오이고;
    고리 A는
    Figure 112015068985400-pct00533
    이고,
    R4a, R4b 및 W는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, C1-7 알킬, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C2-7 알케닐-C1-7 알킬옥시, C2-7 알키닐-C1-7 알킬옥시, C3-10 사이클로알킬, C5-10 사이클로알케닐, C3-10 사이클로알킬옥시, 페닐-C1-7 알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬아미노, C1-7 알카노일, C1-7 알카노일아미노, C1-7 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬카바모일, C1-7 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7 알킬설파닐, C1-7 알킬설피닐, C1-7 알킬설포닐, C6-14 아릴설파닐, C6-14 아릴설포닐, C6-14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 서로 독립적으로, 하이드록시, C1-7 알킬, 또는 C1-7 알콕시이고,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    Z1, Z2, 및 Z3은 서로 독립적으로, -CH2-, -CH=, -(CO)-, -O-, -S-, -NH-, 또는 -N=이고,
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    고리 B는
    Figure 112015068985400-pct00534
    이고,
    R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 카복시, 옥소, C1-7 알킬, C1-7 알킬티오, C2-7 알케닐, C2-7 알키닐, C1-7 알콕시, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C2-7 알케닐-C1-7 알킬옥시, C2-7 알키닐-C1-7 알킬옥시, C3-10 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬티오, C5-10 사이클로알케닐, C3-10 사이클로알킬옥시, C3-10 사이클로알킬옥시-C1-7 알콕시, 페닐-C1-7 알킬, C1-7 알킬티오-페닐, 페닐-C1-7 알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬아미노, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬아미노-C1-7 알킬, C1-7 알카노일, C1-7 알카노일아미노, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬카바모일, C1-7 알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-7 알킬설피닐, C6-14 아릴설파닐, C6-14 아릴설포닐, C6-14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-7 알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C1-7 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    고리 C는 C3-10 사이클로알킬, C5-10 사이클로알케닐, C6-14 아릴, 5 내지 13원 헤테로아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시는 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-7 알킬, 및 C2-7 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬은 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 A-2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112015068985400-pct00522
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 B-1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure 112013120847369-pct00523

    상기 식에서,
    R7은 수소 또는 C1 -7 알킬이고,
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 C1 -7 알킬이거나, R8a 및 R8b는 연결되어 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 B-2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물(이때, Bn은 벤질임):
    Figure 112015068985400-pct00524
    .
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 A가 인단, 인덴, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로이소벤조퓨란, 벤조퓨란, 다이하이드로벤조티오펜, 벤조티오펜, 테트라하이드로나프탈렌, 다이하이드로나프탈렌, 크로만, 크로멘, 이소크로만, 이소크로멘, 벤조다이옥솔, 벤조다이옥산, 벤조옥사진, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴녹살린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 인다졸, 인돌, 인돌린, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트라이아졸, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 프탈라진, 또는 벤조트라이아진 고리이고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 고리 B가 퀴놀린, 퀴녹살린, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀, 2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜, 인다졸, 인돌, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신, 벤조다이옥솔, 인단, 테트라하이드로나프탈렌, 3,4-다이하이드로-2H-티오크로멘, 다이하이드로벤조퓨란, 벤조[d][1,3]옥사티올, 테트라하이드로퀴놀린 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 고리이고, 상기 고리는 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (1) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (2) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (3) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-브로모-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (4) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (5) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-플루오로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (6) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(6-(4-메톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (7) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올
    (8) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (9) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (10) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (11) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (12) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (13) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-메톡시벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (14) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에틸벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (15) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (16) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (17) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (18) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (19) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에틸벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (20) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (21) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (22) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (27) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-브로모-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-메톡시-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (28) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (29) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (30) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (31) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (32) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (33) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (40) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (41) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (42) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (43) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (44) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (45) ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (46) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (47) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-클로로벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (48) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (49) (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (50) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (51) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(1-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (52) (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(다이플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (53) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (54) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (55) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (56) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (57) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (58) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-2-메틸-5-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (59) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (60) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (61) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-2-메틸-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (62) ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (63) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (64) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
    (65) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
    (66) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (67) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (68) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (69) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (70) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(메틸설포닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (71) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-((S)-메틸설피닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (72) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (73) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-이소프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (77) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (78) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-(메틸티오)벤질)크로만-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (79) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-사이클로프로필벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (80) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (81) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-에톡시벤질)크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (82) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (83) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (84) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (85) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (86) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (87) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (88) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-클로로-8-(4-에톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (89) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(9-클로로-8-(4-에틸벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-6-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (90) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-벤질-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (91) 1-(4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)페닐)에탄온;
    (92) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1-하이드록시에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (93) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1-플루오로에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (94) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-비닐벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (95) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (96) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-사이클로프로필벤질)벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (97) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (98) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (99) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(1,1-다이플루오로에틸)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (100) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-사이클로프로필벤질)-7-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (101) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-하이드록시부트-3-인-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (102) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(프로프-1-엔-2-일)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (103) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (104) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틴일벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (105) 4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)벤조니트릴;
    (106) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-프로필벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (107) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-3,4,5-트라이올;
    (108) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(메틸티오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (109) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (110) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (111) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-하이드록시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (112) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (113) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-프로폭시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (114) 4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-7-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온;
    (115) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-하이드록시-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (116) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (117) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(2-사이클로프로폭시에톡시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (118) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (119) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (120) 2-(4-((7-클로로-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일)메틸)페닐)아세토니트릴;
    (121) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(옥세탄-3-일옥시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (122) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로폭시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (123) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(사이클로프로필티오)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (124) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((5-메톡시티오펜-2-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (125) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-메톡시벤질)크로만-8-일)-6-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (126) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (127) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (128) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (129) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-클로로-6-(4-에틸벤질)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (130) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (131) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (132) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에틸벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (133) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (134) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (135) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (137) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (138) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-5-(4-에톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (139) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (140) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (141) 7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-4-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트라이하이드록시-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조퓨란-3(2H)-온
    (142) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에톡시벤질)-3-메톡시-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (143) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-사이클로프로필-6-(4-에톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (144) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-에톡시벤질)-7-프로필-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (145) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (146) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (147) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-(사이클로펜틸옥시)벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (148) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로펜틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (149) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로부톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (150) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-3급-부틸벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (151) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-사이클로부틸벤질)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)-테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (152) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (153) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (154) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(다이플루오로메틸)-6-(4-에틸벤질)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (155) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(6-(4-(아제티딘-1-일)벤질)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (156) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-메톡시벤질)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (157) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-클로로-7-(4-메톡시벤질)티오크로만-5-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올;
    (158) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-(3-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올; 및
    (160) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-클로로-6-(4-이소프로필벤질)-2-메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이올.
  8. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 IV의 화합물을 탈보호시키고 환원시켜 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I-a의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015068985400-pct00525
    II
    Figure 112015068985400-pct00526
    III
    Figure 112015068985400-pct00527
    IV
    Figure 112015068985400-pct00528
    I-a
    상기 식에서,
    X, 고리 A 및 고리 B는 제 1 항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이고, PG는 트라이메틸실릴 또는 벤질이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (b)가, 화학식 IV의 화합물(이때, PG는 트라이메틸실릴임)을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득함으로써 수행되는, 방법:
    Figure 112013120847369-pct00529
    V.
  10. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고 화학식 VI의 화합물을 탈보호시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I-a의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112015068985400-pct00535
    II
    Figure 112015068985400-pct00536
    III
    Figure 112015068985400-pct00537
    IV
    Figure 112015068985400-pct00538
    I-a
    Figure 112015068985400-pct00530
    VI
    상기 식에서,
    X, 고리 A 및 고리 B는 제 1 항에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이고, PG는 벤질이다.
  11. 활성 성분으로서의 제 1 항의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200019092A (ko) * 2018-08-13 2020-02-21 주식회사 대웅제약 Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2023055116A1 (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101576589B1 (ko) * 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
CA2903747C (en) * 2013-03-11 2021-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv Dual sglt1/sglt2 inhibitors
US9340521B2 (en) * 2013-03-18 2016-05-17 Green Cross Corporation Method for dual inhibition of SGLT1 and SGLT2 using diphenylmethane derivatives
JP6353054B2 (ja) * 2013-09-09 2018-07-04 ヤンジェン セラピューティクス カンパニー リミテッド Ｃ−アリールグルコシド誘導体、その製造方法およびその医薬適用
EP3049397A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of dapagliflozin
CN105611920B (zh) * 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN104327027B (zh) * 2014-10-14 2017-04-05 中国药科大学 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
WO2016102328A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
CN104478671B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类双烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
HUE051212T2 (hu) * 2016-01-04 2021-03-01 Jeil Pharmaceutical Co Ltd Kondenzált fenilgyûrût tartalmazó C-glükozid származék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt tartalmazó gyógyászati kompozíció
AU2017285813B2 (en) * 2016-06-17 2020-02-06 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing diphenylmethane derivative
KR101770302B1 (ko) * 2016-06-28 2017-08-22 주식회사 녹십자 다이페닐메탄 유도체의 제조방법
US10815210B2 (en) 2016-11-10 2020-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Benzocyclobutane derivatives useful as dual SGLT1 / SGLT2 modulators
CN108203432B (zh) * 2016-12-20 2021-03-02 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018155970A1 (ko) * 2017-02-24 2018-08-30 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 신규 글루코스 유도체
US10696662B2 (en) 2017-08-21 2020-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 5-fluoro-C-(aryl or heterocyclyl)-glycoside derivatives useful as dual SGLT1 / SGLT2 modulators
JP2022028986A (ja) * 2018-12-17 2022-02-17 株式会社トクヤマ Ｃ－アリールヒドロキシグリコキシド誘導体の製造方法
WO2020151623A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
CN110156791A (zh) * 2019-06-11 2019-08-23 南京新酶合医药科技有限公司 (5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
CN112341416A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 天津津艺医药科技发展有限责任公司 一种制备苯并含氧脂杂环衍生物的方法
MX2022006326A (es) * 2019-12-03 2022-06-22 Lg Chemical Ltd Agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, metodo de preparacion para el mismo, y composicion farmaceutica que lo contiene como ingrediente activo.
CN111269205B (zh) * 2020-02-19 2023-05-26 华侨大学 一种c-芳基糖苷化合物的制备方法
AU2021225706B2 (en) * 2020-02-27 2024-06-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate useful for synthesis of SGLT inhibitor and method for preparing SGLT inhibitor using same
CN112094253B (zh) * 2020-09-10 2023-01-10 株式会社大熊制药 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法
PE20231373A1 (es) * 2020-09-10 2023-09-07 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Metodo de sintesis para la preparacion de un intermedio de inhibidores de sglt
CN114539231B (zh) * 2020-11-19 2023-11-21 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用
KR102427225B1 (ko) * 2020-12-04 2022-08-01 주식회사 대웅테라퓨틱스 Sglt-2 억제제를 포함하는 당뇨병성 안질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112023024125A2 (pt) * 2021-05-21 2024-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Uso de uma composição farmacêutica
CN113801010A (zh) * 2021-11-18 2021-12-17 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法
CN113912487B (zh) * 2021-11-23 2024-05-28 山东研峰新材料科技有限公司 一种2,5-双卤代苯甲酸的合成方法
KR20230110001A (ko) 2022-01-14 2023-07-21 주식회사 대웅제약 Ssglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법
KR20230112426A (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 개과 동물의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20240035374A (ko) 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 대사체를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
KR20240044194A (ko) 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 공결정
KR20240044190A (ko) 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
KR20240045138A (ko) * 2022-09-29 2024-04-05 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2024076177A1 (ko) 2022-10-05 2024-04-11 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 신장애 및/또는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
AR045173A1 (es) * 2003-08-01 2005-10-19 Tanabe Seiyaku Co Compuestos que poseen actividad inhibitoria contra transportador de glucosa dependiente de sodio
CN1934103B (zh) * 2004-03-04 2011-06-01 橘生药品工业株式会社 稠杂环衍生物，包含稠杂环衍生物的药物组合物及其医药用途
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
US20080027014A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
US8039441B2 (en) * 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DK2183263T3 (da) 2007-07-26 2012-01-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og forbindelser anvendelige til fremstilling af natriumglucose-cotransportør-2-inhibitorer
DE102008017590A1 (de) * 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2010128152A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes
US8541380B2 (en) * 2009-06-19 2013-09-24 Green Cross Corporation C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same
BR112012008924A2 (pt) * 2009-10-20 2019-09-24 Novartis Ag derivado de glicosídeo e usos do mesmo
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2011107494A1 (de) * 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011159067A2 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Green Cross Corporation Thiazole derivatives as sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same
EP2697240B1 (en) * 2011-04-14 2015-09-16 Novartis AG Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
KR101576589B1 (ko) * 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200019092A (ko) * 2018-08-13 2020-02-21 주식회사 대웅제약 Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
KR102307475B1 (ko) 2018-08-13 2021-09-30 주식회사 대웅제약 Sglt 저해제의 합성에 유용한 중간체의 제조
WO2023055116A1 (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 주식회사 대웅제약 이나보글리플로진을 포함하는 약학 조성물

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