CN101830876A - C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是由通式(I)所示的C-芳基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物，和作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示C-芳基葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。
背景技术
饮食疗法和运动疗法是必不可少的治疗糖尿病的两种方法。当这些疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。目前，已有用作降糖剂的双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素抵抗改善剂以及α-葡萄糖苷酶抑制剂问世。但是，这些降糖药存在着方方面面的副作用。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会引起显著性低血糖，胰岛素抵抗改善剂易造成水肿及心脏衰竭，还有α-葡萄糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻。鉴于上述情况，人们寄希望于开发出一种新型的，没有这些副作用且能够有效治疗糖尿病的药物。
对于糖尿病以及与之相关的其它疾病的介入式治疗，有一个很有希望的靶点即肾脏的葡萄糖转运系统。细胞葡萄糖转运既受制于促进葡萄糖转运体(被动的)(GLUTs)，又取决于钠依赖型葡萄糖(主动的)共转运载体(SGLTs)。
血浆葡萄糖通常会透过肾脏的肾小球，主动附着在肾小管上皮细胞被重吸收。百分之九十的葡萄糖在肾皮质肾小管上皮的S1片段再摄取。SGLT2，一种编码672个氨基酸蛋白，具有14次主要表达在近端肾小管的早期S1片段上的跨膜结构，很可能是这种重吸收的主要转运工具。底物的专一性，钠的依赖，还有SGLT2的定位要与人类大脑皮质肾近端小管的高容量，低亲和力，钠依赖性转运的特点相一致。此外，由于几乎所有反义寡核苷酸对SGLT2都有特异性抑制效应，杂交体耗竭研究表明SGLT2是肾小管上皮S1片段上主要的Na+/葡萄糖共转运载体。
对人类而言，SGLT2的变异和肾性糖尿的遗传性有关，这就为SGLT2在肾脏重吸收葡萄糖中的主要作用提供了进一步的证据。糖尿病患者的肾形态和肾功能是正常的，SGLT2抑制剂极有可能通过加强葡萄糖的排泄来降低血糖水平。
综上，SGLT抑制剂化合物，特别是SGLT2抑制剂化合物，是最有希望能用于抗糖尿病的药物。现有的化合物中，有效的SGLT抑制剂包括：C-苷类衍生物(公开在专利US6,414,126，US6,936,590，US20050209166，US20050233988，WO2005085237，US7,094,763，US20060122126和WO2006108842中)，O-苷类衍生物(公开在专利US6,683,056，US20050187168，US20060166899，US20060234954和US20060247179中)，环己烷类衍生物(公开在PCT专利申请WO2006011469中)，还有硫代葡萄糖苷类衍生物(公开在专利US20050209309和PCT专利申请WO2006073197中)。其中，Bristol-Myers Squibb公司生成的SGLT2抑制剂dapagliflozin (BMS-512148)显示了良好的SGLT抑制活性及选择性(US2003041373)，并已于2006年进入临床三期。
本发明的目的是提供一种具有较好抑制SGLT活性并且可以用于治疗糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性的药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure B2009100474261D0000021
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立选自氢原子、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代；
R5、R6、R7和R8各自独立选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3或卤素，优选为卤素；
R9选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SRa、-ORb，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯的取代基所取代，优选为ORb；
Ra为烷基；
Rb选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者
Rc和Rd与相连接的原子一起形成一个4～8元杂环或桥环杂环，其中所述4～8元杂环或桥环杂环内含有一个或多个N、O或S原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
本发明通式(I)所示的优选化合物包括，但不限于：
或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体。
本发明的另一方面涉及通式(IA)化合物或其药学上可以接受的盐或其立体异构体，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure B2009100474261D0000032
其中：R1～R9如权利要求1所定义。
本发明通式(I A)所示的优选化合物包括，但不限于：
Figure B2009100474261D0000033
Figure B2009100474261D0000041
或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体。
本发明涉及通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure B2009100474261D0000042
冰浴下，氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应，生成卤代萘化合物；
Figure B2009100474261D0000043
卤代萘化合物上的氨基经重氮化后与亲核试剂发生亲核取代反应生成R5取代的萘化合物；
Figure B2009100474261D0000044
R5取代的萘化合物上的氰基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘化合物；
Figure B2009100474261D0000045
羧基取代的萘衍生物在碱性条件下与草酰氯反应生成酰氯取代的萘衍生物；
Figure B2009100474261D0000046
酰氯取代的萘衍生物与取代苯在三氯化铝催化下发生酰化反应生成酮化合物；
Figure B2009100474261D0000051
在三乙基硅烷以及三氟化硼乙醚的作用下，酮化合物中的羰基被还原成亚甲基；
生成的亚甲基还原产物与四苄基取代酮在正丁基锂的作用下偶联生成醇产物(IA)；
Figure B2009100474261D0000053
生成的醇产物(IA)在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下脱羟基生成通式(I)化合物。其中R1～R9与通式(I)化合物的定义相同，X为卤素。
本发明涉及通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
进一步，本发明涉及通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
再进一步，本发明涉及一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体及药学上可接受的载体。该药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯。
“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“硝基”指-NO2。
“羟基”指-OH。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“羧酸”指-C(＝O)OH。
“羧酸酯”指-C(＝O)O(烷基)。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
冰浴下，氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应，生成卤代萘化合物；卤代萘化合物上的氨基经重氮化后与亲核试剂发生亲核取代反应生成R5取代的萘化合物；R5取代的萘化合物上的氰基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘化合物；羧基取代的萘化合物在碱性条件下与草酰氯反应生成酰氯取代的萘衍生物；酰氯取代的萘衍生物与取代苯在三氯化铝催化下发生酰化反应生成酮化合物；在三乙基硅烷以及三氟化硼乙醚的作用下，生成酮化合物的羰基被还原成亚甲基。
羟甲基取代的三醇衍生物和苄溴反应，生成四苄基取代的产物；四苄基取代的产物在酸性条件下水解，生成四苄基取代的醇产物；冰浴下，四苄基取代的醇产物与重铬酸吡啶盐反应生成四苄基取代的酮产物。
生成的亚甲基还原产物与四苄基取代酮在正丁基锂的作用下偶联生成醇产物(IA)；生成的醇产物(IA)在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下脱羟基生成通式(I)化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例1
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
Figure B2009100474261D0000081
Figure B2009100474261D0000091
第一步
1-氨基-4-溴-萘-2-腈
采用公知的方法“上海化工，2000，9，”将1-氨基-萘-2-腈1a(840mg，5mmol)溶解于20mL甲醇和4mL冰醋酸的混合溶剂中，冰浴冷却至0℃，滴加液溴(0.3mL，6mmol)，搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩，加入5mL甲醇，过滤，滤饼在真空干燥，得到1-氨基-4-溴萘-2-腈1b(1.04g，淡黄色固体)，产率：84.2％。
MS m/z(ESI)：246.8[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，1H)，8.03(d，1H)，7.78(t，1H)，7.72(s，1H)，7.62(t，1H)，7.15(b，2H)
第二步
4-溴-1-氯-萘-2-腈
采用公知的方法(Journal of Organic Chemistry，1977，42(14)，2426-2431)，将无水氯化铜(6.9g，5.15mmol)溶解于200mL重蒸过的乙腈中，加入亚硝酸叔丁酯(7.6mL，64.5mmol)，室温搅拌反应10分钟，分批加入1-氨基-4-溴萘-2-腈1b(10.6g，43mmol)，搅拌反应1小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将反应液倒入冷却的400mL 20％的盐酸溶液中，过滤，滤饼在真空下干燥，得到4-溴-1-氯-萘-2-腈1c(11g，灰色固体)，产率：96.5％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(m，2H)，8.28(d，1H)，7.95(m，2H)
第三步
4-溴-1-氯-萘-2-甲酸
将4-溴-1-氯-萘-2-腈1c(7.72g，29mmol)溶解于30mL乙醇与10mL水的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化钾(8.14g，145mmol)，回流反应8小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入50mL 2N的盐酸溶液，过滤，收集固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到4-溴-1-氯-萘-2-甲酸1d(5.0g，黄色固体)，产率：60.4％。
MS m/z(ESI)：284.6[M-1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.51(dd，1H)，8.30(m，1H)，8.13(s，1H)，7.80(m，2H)
第四步
4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯
采用公知的方法(美国专利申请号：US 20020137903)，将4-溴-1-氯-萘-2-甲酸1d(860mg，3mmol)溶解于15mL重蒸的二氯甲烷中，滴加0.1mLN，N-二甲基甲酰胺，将反应瓶置于室温水浴中，缓慢加入草酰氯(0.3mL，3.6mmol)，搅拌反应3小时，减压浓缩得到4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(900mg，黄色固体)，产物不经分离直接用于下一步反应。
第五步
(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲酮
采用公知的方法(美国专利申请号：US 20020137903)，将4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(910mg，3mmol)溶解于15mL重蒸的二氯甲烷中，加入乙氧基苯(366.5mg，3mmol)，将反应瓶置于室温水浴中，缓慢加入三氯化铝(360mg，2.7mmol)，室温下反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，向反应瓶中滴加20mL 1N的盐酸溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲酮1f(1.0g，桔黄色固体)，产率：86.2％。
MS m/z(ESI)：390.9[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，2H)，7.74(m，2H)，7.05(d，2H)，4.13(q，2H)，1.34(t，3H)
第六步
4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基-苄基)-萘
采用公知的方法(美国专利申请号：US 20020137903)，将(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲酮1f(1.0g，2.56mmol)溶解于10mL重蒸的乙腈和5mL重蒸的二氯甲烷的混合溶剂中，将反应瓶置于室温水浴中，加入三乙基硅烷(1.0mL，6.16mmol)和三氟化硼乙醚(0.5mL，3.85mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将0.6g氢氧化钾溶解于3mL水中，缓慢加入到反应液中淬灭反应，加入5mL水，用乙醚萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基-苄基)-萘1g(500mg，白色固体)，产率：52.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，1H)，8.19(d，1H)，7.61(m，3H)，7.13(d，2H)，6.83(d，2H)，4.23(s，2H)，4.00(q，2H)，1.39(t，3H)
第七步
(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇
采用公知的方法(美国专利申请号：US 20020137903)将4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基-苄基)-萘1g(1.8g，4.8mmol)溶解于25mL干燥的四氢呋喃中，干冰-丙酮浴下降温至-78℃后缓慢滴加正丁基锂(2.12mL，5.3mmol)，反应30分钟，将(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧甲基-四氢吡喃-2-酮1h(2.84g，5.3mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，缓慢滴入反应液中，于-78℃反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，升温至0℃，滴加10mL饱和食盐水淬灭反应，加入10mL水，用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇1i(1.9g，淡黄色油状物)，产率：47.5％。
1HNMR(400MHz，)：δ
第八步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃
采用公知的方法(PCT专利申请：WO2006011562)，将(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇1i(1.9g，2.27mmol)溶解于15mL重蒸的二氯甲烷中，将反应瓶置于室温水浴中，加入三乙基硅烷(0.47mL，2.96mmol)和三氟化硼乙醚(0.35mL，2.73mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入15mL饱和食盐水淬灭反应，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃1j(1.5g，白色固体)，产率：80.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，2H)，7.58(m，2H)，7.45(m，2H)，7.28(s，10H)，7.09(d，3H)，6.99(m，2H)，6.73(d，2H)，6.50(d，2H)，4.90(m，3H)，4.85(m，1H)，4.70(d，1H)，4.61(d，1H)，4.51(d，1H)，4.30(d，1H)，4.16(m，2H)，3.94(m，3H)，3.84(m，3H)，3.75(d，1H)，3.65(d，1H)，3.48(d，1H)，1.36(t，3H)
第九步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃1j(1.5g，1.83mmol)溶解于12mL氯仿中，加入6mL硫醇和三氟化硼乙醚(3.48mL，27.45mmol)，室温下搅拌反应72小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到粗品(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1k(600mg，白色固体)，产率：71.5％。
第十步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯
将粗品(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1k(458mg，1mmol)溶解于1mL吡啶和5mL二氯甲烷的混合溶剂中，加入乙酸酐(0.9mL，9mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.1mg，0.05mmol)，室温下搅拌反应12小时，用薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯1m(500mg，白色固体)，产率：79.7％。
第十一步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯1m(400mg，0.638mmol)溶解于2mL四氢呋喃、3mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，搅拌下依次加入一水合氢氧化锂(32mg，0.765mmol)和5mL二氯甲烷，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(5mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1(290mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(LC-MS)：476.3[M+18]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.34(d，2H)，7.61-7.52(m，3H)，7.14(d，2H)，6.79(m，2H)，4.87(d，1H)，4.27(dd，2H)，3.98(dd，2H)，3.88(d，1H)，3.74(m，2H)，3.60(t，1H)，3.52(m，2H)，1.34(t，3H)
实施例2
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
Figure B2009100474261D0000121
Figure B2009100474261D0000131
第一步
(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
将4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(2.2g，6.83mmol)溶解于30mL重蒸的二氯甲烷中，加入1-氟-2-甲氧基苯(0.76mL，6.83mmol)，分批加入三氯化铝(820mg，6.15mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入20mL 1N的盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取反应液(20mL×3)，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮2a(1.86g，黄色固体)，产率：69.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34-8.31(m，2H)，7.78-7.74(m，3H)，7.66-7.63(dd，1H)，7.57-7.52(m，1H)，6.98(t，1H)，3.97(s，3H)
第二步
4-溴-1-氯-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘
将(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮2a(1.85g，4.70mmol)溶解于20mL乙腈和10mL二氯甲烷的混合溶剂中，依次加入三乙基硅烷(2.4mL，15mmol)和三氟化硼乙醚(1.19mL，9.4mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将1.5g氢氧化钾溶解于30mL水中配成氢氧化钾溶液，加入到反应液中淬灭反应，用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-溴-1-氯-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘2b(1.37g，黄色固体)，产率：77.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(dd，1H)，8.21(m，1H)，7.66-7.59(m，3H)，6.96-6.85(m，3H)，4.21(s，2H)，3.86(s，3H)
第三步
(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇
采用公知的方法(PCT专利申请：WO2006011502)，将4-溴-1-氯-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘2b(758mg，2mmol)溶解于10mL重蒸的四氢呋喃中，于-78℃下滴加正丁基锂(0.8mL，2mmol)，在-78℃下搅拌反应30分钟，滴加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧甲基-四氢吡喃-2-酮1h(1.18g，2.2mmol)的5mL四氢呋喃溶液，于-78℃下继续搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙醚萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇2c(700mg，黄色固体)，产率：41.7％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(d，1H)，8.36(d，1H)，7.77(s，1H)，7.52(t，1H)，7.30(m，16H)，7.10-6.90(m，6H)，6.65(m，2H)，4.96(d，1H)，4.88(dd，2H)，4.75(d，1H)，4.55(d，1H)，4.48(d，1H)，4.31-4.12(m，3H)，3.93-3.64(m，9H)，3.40(d，1H)
第四步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃
采用公知的方法(PCT专利申请：WO2006011502)，将(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇2c(500mg，0.596mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入三乙基硅烷(124μL，0.774mmol)和三氟化硼乙醚(91μL，0.715mmol)，室温下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入5mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃2d(321mg，白色固体)，产率：65.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(d，2H)，7.58(m，1H)，7.43(m，2H)，7.28(m，15H)，7.10-6.90(m，6H)，6.50(m，2H)，4.91(m，3H)，4.82(m，1H)，4.70(d，1H)，4.61(d，1H)，4.29(d，1H)，4.31-4.12(m，3H)，3.93-3.64(m，9H)，3.50(d，1H)
第五步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃2d(450mg，0.546mmol)溶解于4mL氯仿中，加入2mL乙硫醇和三氟化硼乙醚(1.04mL，8.2mmol)，室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇2(130mg，白色固体)，产率：51.6％。
MS m/z(LC-MS)：480.3[M+18]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(d，2H)，7.66-7.58(m，3H)，7.10-6.98(m，3H)，4.93(d，1H)，4.32(dd，2H)，3.94(d，2H)，3.86(s，1H)，3.77(m，2H)，3.64(t，1H)，3.57(m，2H)
实施例3
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
Figure B2009100474261D0000151
第一步
(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
将4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(2.0g，6.58mmol)溶解于35mL重蒸的二氯甲烷中，加入1-氟-3-甲氧基苯(0.8mL，7mmol)，分批加入三氯化铝(840mg，6.3mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入20mL 1N的盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取反应液(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮3a(1.12g，白色固体)，产率：43.3％。
MS m/z(LC-MS)：394.1[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35-8.34(d，1H)，8.33-8.32(d，1H)，7.87-7.85(t，1H)，7.83-7.76(m，3H)，6.84-6.83(d，1H)，6.63-6.60(d，1H)，3.94-3.91(s，3H)
第二步
4-溴-1-氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘
将(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮3a(560mg，1.42mmol)溶解于10mL乙腈和5mL二氯甲烷的混合溶剂中，依次加入三乙基硅烷(0.68mL，4.26mmol)和三氟化硼乙醚(0.36mL，2.84mmol)，室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将500mg氢氧化钾溶解于10mL水中配成氢氧化钾溶液，加入到反应液中淬灭反应，用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，用水洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-溴-1-氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘3b(520mg，白色固体)，产率：96.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24-8.21(t，1H)，8.19(d，1H)，7.69-7.56(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，6.67-6.57(m，2H)，4.31-4.23(d，2H)，3.77-3.74(s，3H)
第三步
(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇
将4-溴-1-氯-2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘3b(520mg，1.36mmol)溶解于10mL重蒸的四氢呋喃中，于-78℃下滴加正丁基锂(0.55mL，1.36mmol)，控温-78℃下搅拌反应30分钟，滴加(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧甲基-四氢吡喃-2-酮1h(808mg，1.5mmol)的6mL四氢呋喃溶液，于-78℃下继续反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入5mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇3c(635mg，淡黄色油状物)，产率：55.6％。
第四步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃
将(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇3c(630mg，0.75mmol)溶解于5mL乙腈和8mL二氯甲烷的混合溶剂中，依次加入三乙基硅烷(0.6mL，1.875mmol)和三氟化硼乙醚(0.31mL，1.5mmol)，室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2mL三乙胺淬灭反应，减压浓缩反应液，加入40mL乙酸乙酯溶解残余物，有机相依次用水洗涤(10mL)，用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃3d(610mg，黄色固体)，产率：98.8％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，2H)，7.60-7.57(t，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.36-7.30(s，20H)，7.10-7.06(t，1H)，7.01-6.95(m，2H)，6.59-6.47(m，3H)，4.91-4.88(t，3H)，4.71-4.68(d，1H)，4.62-4.59(d，1H)，4.52-4.49(d，1H)，4.314.12(m，3H)，3.90-3.77(m，2H)，3.74-3.64(s，3H)，3.52-3.49(d，1H)，1.25-1.22(s，2H)
第五步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃3d(600mg，0.728mmol)溶解于10mL氯仿中，加入5mL乙硫醇，滴加三氟化硼乙醚(1.84mL，14.5mmol)，滴毕室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2mL三乙胺淬灭反应，减压浓缩反应液，加入80mL二氯甲烷溶解残余物，用水洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，真空干燥，溶解于5mL吡啶中，加入乙酸酐(0.47mL，7.28mmol)，搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，依次用饱和硫酸铜溶液洗(10mL×2)，用水洗涤(10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯3e(280mg，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(LC-MS)：647.8[M+18]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38-8.36(d，1H)，8.15-7.61(m，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，6.98-6.66(t，1H)，6.63-6.58(m，2H)，5.41-5.28(m，3H)，5.14-5.01(m，2H)，4.29-4.15(m，3H)，3.94-3.92(m，1H)，3.77(s，3H)，2.22-1.66(m，12H)
第六步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2-氟4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯3e(164mg，0.26mmol)溶解于2mL四氢呋喃、3mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，依次加入一水合氢氧化锂(13.09mg，0.312mmol)和10mL二氯甲烷，室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩反应液，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液得到标题产物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇3(130mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(LC-MS)：480.3[M+18]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36-8.33(d，2H)，7.60-7.53(m，3H)，7.02-6.97(t，1H)，6.70-6.67(d，1H)，6.63-6.60(d，1H)，4.87-4.85(d，1H)，4.32-4.23(t，2H)，4.12-4.07(m，1H)，3.91-3.88(d，2H)，3.77-3.73(s，3H)，3.72-3.61(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，1.33-1.22(m，3H)
实施例4
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
Figure B2009100474261D0000181
第一步
1，3-二氟-2-甲氧基苯
将2，6-二氟-苯酚4a(4.8g，36.9mmol)溶解于37mL丙酮中，依次加入碘甲烷(3.44mL，55.3mmol)和碳酸钾(8.66g，62.7mmol)，室温下搅拌反应36小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，减压浓缩滤液，用50mL乙醚溶解残余物，用水洗涤(15mL)，用饱和食盐水洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到1，3-二氟-2-甲氧基苯4b(3.2g，黄色油状物)，产率：60.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.91(m，3H)，3.99(s，3H)
第二步
(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
将4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(1.06g，3.5mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入1，3-二氟-2-甲氧基苯4b(504mg，3.5mmol)，分批加入三氯化铝(420mg，3.15mmol)，加毕于25℃下反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入20mL 1N的盐酸溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮4c(380mg，白色固体)，产率：26.4％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38-8.32(m，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.70(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.14-4.11(s，3H)
第三步
4-溴-1-氯-2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘
将(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮4c(540mg，1.3mmol)溶解于15mL乙腈和8mL二氯甲烷的混合溶剂中，室温下依次加入三乙基硅烷(0.83mL，5.1mmol)和三氟化硼乙醚(0.64mL，5.1mmol)，加毕，于30℃下反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将500mg氢氧化钾溶解于10mL水中配成氢氧化钾溶液，加入到反应液中淬灭反应，减压浓缩，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-溴-1-氯-2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘4d(170mg，白色固体)，产率：32.9％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36-8.34(dd，1H)，8.24-8.22(dd，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.60(s，1H)，6.78-6.72(m，2H)，4.21(s，2H)，3.96(s，3H)
第四步
(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇
将4-溴-1-氯-2-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘4d(170mg，0.43mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，于-78℃下滴加正丁基锂(0.17mL，0.43mmol)，滴毕，于-78℃下反应30分钟，将(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧甲基-四氢吡喃-2-酮1h(255mg，0.47mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，于-78℃下滴入反应液，滴毕，于-78℃下搅拌反应2.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，升至室温，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入10mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇4e(200mg，无色油状物)，产率：54.3％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64-8.62(dd，1H)，8.37-8.35(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.75-6.73(m，2H)，6.64-6.62(m，2H)，6.33-6.20(m，16H)，4.98-4.86(m，3H)，4.77-4.52(m，3H)，4.32-4.04(m，9H)，3.96(s，3H)，3.74-3.72(m，1H)
第五步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃
将(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇4e(200mg，0.233mmol)溶解于6mL二氯甲烷和3mL乙腈的混合溶剂中，依次滴入三乙基硅烷(0.11mL，0.7mmol)和三氟化硼乙醚(0.09mL，0.7mmol)，室温下搅拌反应1.5小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入5mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取残余物(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃4f(200mg，白色固体)，产率：＞100％，不经分离直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42-8.33(m，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.10(m，15H)，7.10-7.06(m，1H)，6.99-6.96(m，2H)，6.75-6.70(m，2H)，6.50-6.47(m，2H)，4.96-4.85(m，3H)，4.77-4.51(m，3H)，4.30-4.03(m，10H)，3.96(s，3H)，3.74-3.71(m，1H)
第六步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃4f(200mg，0.238mmol)溶解于5mL氯仿中，搅拌下依次加入3mL硫醇和三氟化硼乙醚(0.45mL，3.57mmol)，滴毕，室温下搅拌反应4小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入5mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，减压浓缩，向残余物中加入5mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4g(114mg，无色油状物)，产率：100％。
第七步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯
将粗品(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4g(115mg，0.24mmol)溶解于5mL吡啶中，加入乙酸酐(0.23mL，2.4mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯溶解残余物，用饱和硫酸铜溶液洗涤(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酸甲酯4h(80mg，白色固体)，产率：51.4％。
MS m/z(ESI)：666.0[M+18]
第八步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-基乙酰甲酯4h(80mg，0.123mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，搅拌下依次加入一水合氢氧化锂(8.77mg，0.21mmol)和1mL水，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，减压浓缩，加入10mL二氯甲烷和5mL饱和食盐水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液得到标题产物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇(40mg，白色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：498.0[M+18]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37-8.34(m，2H)，7.63-7.55(m，3H)，6.87-6.82(m，2H)，4.92-4.90(d，1H)，4.34-4.25(m，2H)，3.93-3.89(m，4H)，3.76-3.70(m，2H)，3.63-3.55(m，3H)
实施例5
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
Figure B2009100474261D0000211
第一步
1，2-二氟-3-甲氧基苯
将2，3-二氟苯酚5a(5g，38.5mmol)溶解于38mL丙酮中，依次加入碘甲烷(3.59mL，57.7mmol)和碳酸钾(9.04g，65.4mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，过滤，减压浓缩滤液，用50mL乙醚溶解残余物，溶液依次用水洗涤(15mL)，饱和食盐水洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到1，2-二氟-3-甲氧基苯5b(4.49g，无色液体)，产率：80.9％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03(m，1H)，6.80(m，2H)，3.94(s，3H)
第二步
(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮
将4-溴-1-氯-萘-2-甲酰氯1e(1.0g，3.3mmol)溶解于15mL干燥的二氯甲烷中，加入1，2-二氟-3-甲氧基苯5b(510mg，3.5mmol)，分批加入三氯化铝(430mg，3.9mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入10mL 1N的盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮5c(380mg，黄色固体)，产率：29.2％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37-8.36(d，1H)，8.32-8.30(d，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，6.86-6.82(t，1H)，3.99(s，3H)
第三步
4-溴-1-氯-2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘
将(4-溴-1-氯-萘-2-基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮5c(380mg，0.92mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，加入8mL乙腈，室温下依次加入三乙基硅烷(0.67mL，4.12mmol)和三氟化硼乙醚(0.47mL，3.72mmol)，加毕，于30℃下反应22小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，将500mg氢氧化钾溶解于10mL水中配成氢氧化钾溶液，加入到反应液中淬灭反应，用无水乙醚萃取反应液(30mL×3)，合并有机相，用水洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到4-溴-1-氯-2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘5d(274mg，白色固体)，产率：74.7％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35-8.33(d，1H)，8.24-8.19(d，1H)，7.67-7.60(m，3H)，6.81-6.76(t，1H)，6.66-6.62(t，1H)，4.26(s，2H)，3.87(s，3H)
第四步
(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇
将4-溴-1-氯-2-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘5d(265mg，0.67mmol)溶解于6mL四氢呋喃中，于-78℃下滴加正丁基锂(0.27mL，0.67mmol)，滴毕，于-78℃下反应30分钟，将(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧甲基-四氢吡喃-2-酮1h(394mg，0.73mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，于-78℃下滴入反应液，滴毕，于-78℃下搅拌反应2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，升至室温，加入10mL饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水洗涤(15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物，得到(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇5e(300mg，淡黄色油状物)，产率：53.0％。
1HNMR (400MHz，CDCl3)：δ8.64-8.61(d，1H)，8.37-8.34(d，1H)，7.55-7.51(t，1H)，7.30-7.27(m，20H)，6.68-6.66(d，2H)，6.66-6.47(t，1H)，4.98-4.95(d，1H)，4.92-4.85(m，2H)，4.57-4.54(d，1H)，4.48-4.45(d，1H)，4.34-4.30(d，1H)，4.26-4.25(d，1H)，4.25-4.22(m，6H)，4.18-4.17(d，1H)，3.81(s，3H)，3.74-3.71(d，1H)，3.63-3.60(d，1H)，3.47(s，1H)，1.55(s，1H)
第五步
(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃
将(2S，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃-2-醇5e(290mg，0.338mmol)溶解于8mL二氯甲烷和4mL乙腈的混合溶剂中，搅拌下依次滴入三乙基硅烷(0.16mL，1.01mmol)和三氟化硼乙醚(0.13mL，1.01mmol)，室温下搅拌反应12小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2mL三乙胺淬灭反应，减压浓缩，用50mL乙酸乙酯溶解残余物，分出有机相，依次用水洗涤(10mL)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃5f(200mg，淡黄色油状物)，产率：70.4％。
1HNMR(400MHz，CDC13)：δ8.39-8.37(d，2H)，7.61-7.60(t，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.35-7.30(s，20H)，6.99-6.97(m，2H)，4.94-4.89(s，3H)，4.71-4.68(d，1H)，4.62-4.59(d，1H)，4.53-4.50(d，1H)，4.31-4.17(m，3H)，3.93-3.83(m，8H)，3.72-3.68(d，1H)，3.53-3.50(d，1H)，1.15(s，1H)
第六步
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将粗品(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三苄氧基-2-苄氧基甲基-6-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘-1-基]-四氢吡喃5f(195mg，0.231mmol)溶解于5mL氯仿中，搅拌下依次加入3mL硫醇和三氟化硼乙醚(0.46mL，3.47mmo1)，滴毕，室温下搅拌反应3小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失，加入2mL水淬灭反应，减压浓缩，向残余物中加入50mL二氯甲烷溶解，分出有机相，用水洗涤(10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，真空干燥，向残余物中加入5mL吡啶溶解，加入冰醋酸(0.14mL，2.31mmol)，搅拌反应12小时，减压浓缩反应液，用硅胶柱层析法纯化所得残余物得到标题产物(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-萘--基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇5(60mg，白色固体)，产率：54.1％。
MS m/z(ESI)：498.1[M+18]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37-8.32(t，2H)，7.63-7.54(m，3H)，6.81-6.74(t，2H)，4.89-4.87(d，2H)，4.35-4.26(t，2H)，3.92-3.89(d，1H)，3.88-3.84(s，3H)，3.73-3.68(m，2H)，3.62-3.59(t，1H)，3.55-3.31(m，3H)，1.48-1.31(s，1H)，1.27-1.16(t，1H)测试例：
降血糖作用的初步评价
一、试验目的：
观察受试化合物实施例1和实施例2与阳性化合物dapagliflozin相对照，对正常ICR小鼠口服糖耐量的影响，使用血糖仪对给药给糖2小时内不同时刻小鼠尾部采血中含糖量进行测定并加以分析，初步评价其在体内的降血糖作用。
二、受试化合物
实施例1化合物，M.W 458.93、批号20090107、纯度97.40％；
实施例2化合物，M.W.462.90、批号20081230、纯度97.36％；
三、受试动物：
种属、品系：ICR小鼠
来      源：购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
体  重：16～21g
性  别：雌雄
动物数：40只
饲养条件：SPF级动物房饲养，温度：22-24℃，湿度：45-80％，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替。
四.试验方法
4.1配制方法：称取适量样品加水配制成0.1mg/ml的水溶液(其中含有5％的DMSO用于助溶)
4.2剂量设置：灌胃给药，给药15min后按4g/kg给予10％的葡萄糖溶液。
4.3.血糖值的测定：
按剂量给药(Blank组给予水)，测定血糖值(-15min)。
给药15min后按4g/kg给予10％的葡萄糖溶液，并在0、15、30、45、60、120min时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。
试验结果：
Figure B2009100474261D0000241

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或其立体异构体：
Figure F2009100474261C0000011
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立选自氢原子、烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、硝基、烷氧基或芳基的取代基所取代；
R5、R6、R7和R8各自独立选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3或卤素，优选为卤素；
R9选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-SRa、-ORb，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯的取代基所取代，优选为ORb；
Ra为烷基；
Rb选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、-C(O)NRcRd、-C(O)Ra、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRcRd、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者
Rc和Rd与相连接的原子一起形成一个4～8元杂环或桥环杂环，其中所述4～8元杂环或桥环杂环内含有一个或多个N、O或S原子，并且4～8元杂环上任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、氰基、烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物选自：
Figure F2009100474261C0000021
3.通式(IA)化合物或其药学上可以接受的盐或其立体异构体，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体：
Figure F2009100474261C0000022
其中：
R1～R9如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述化合物选自：
Figure F2009100474261C0000023
5.一种制备如权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure F2009100474261C0000024
冰浴下，氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应，生成卤代萘化合物；
Figure F2009100474261C0000025
卤代萘化合物上的氨基经重氮化后与亲核试剂发生亲核取代反应生成R5取代的萘化合物；
Figure F2009100474261C0000031
R5取代的萘化合物上的氰基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘化合物；
Figure F2009100474261C0000032
羧基取代的萘衍生物在碱性条件下与草酰氯反应生成酰氯取代的萘衍生物；
Figure F2009100474261C0000033
将酰氯取代的萘衍生物与取代苯在三氯化铝催化下进行酰化反应生成酮化合物；
Figure F2009100474261C0000034
在三乙基硅烷以及三氟化硼乙醚的作用下，酮化合物中的羰基被还原成亚甲基；
生成的亚甲基还原产物与四苄基取代酮在正丁基锂的作用下偶联生成醇产物(IA)；
Figure F2009100474261C0000036
生成的醇产物(IA)在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下脱羟基生成通式(I)化合物，其中R1～R9如权利要求1所定义，X为卤素。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
8.一种药物组合物，所述的组合物包括治疗有效剂量的如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体及药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
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