JPS5817443B2 - Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 - Google Patents
Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤Info
- Publication number
- JPS5817443B2 JPS5817443B2 JP13204476A JP13204476A JPS5817443B2 JP S5817443 B2 JPS5817443 B2 JP S5817443B2 JP 13204476 A JP13204476 A JP 13204476A JP 13204476 A JP13204476 A JP 13204476A JP S5817443 B2 JPS5817443 B2 JP S5817443B2
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- Japan
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- metal salt
- therapeutic agent
- salt
- hyperlipidemia
- whose main
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化合物ＭＬ−２３６Ｂの金属塩を主成分とする
高脂血症治療剤に関するものである。
高脂血症治療剤に関するものである。
ＭＬ２３６−Ｂ自体は既知化合物であシ（特開昭５０−
１５５６９０号）次の構造式を有する。
１５５６９０号）次の構造式を有する。
そしてこの化合物が金属塩を形成するときは、この中の
ラクトン環が開環し、次の構造式をもつ金属塩が形成さ
れる。
ラクトン環が開環し、次の構造式をもつ金属塩が形成さ
れる。
上記式中、Ｍは金属元素、ｎは該金属元素の原子価を示
す。
す。
一般式■で示されるＭＬ−２３６Ｂの金属塩は新規化合
物であり、例えばＭＬ−２３６Ｂを弱アルカリによりケ
ン化することによって得られる。
物であり、例えばＭＬ−２３６Ｂを弱アルカリによりケ
ン化することによって得られる。
ＭＬ−２３６Ｂの金属塩としてはナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、
亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがあげ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩お
よびアルミニウム塩が好適であわ、さらにナトリウム塩
、カルシウム塩およびアルミニウム塩が最も好適である
。
などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、
亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがあげ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩お
よびアルミニウム塩が好適であわ、さらにナトリウム塩
、カルシウム塩およびアルミニウム塩が最も好適である
。
ＭＬ−２３６］３の金属塩はＭＬ−２３６Ｂと同様に肝
のコレステロール合成を抑制する。
のコレステロール合成を抑制する。
しかし々がらその作用はＭＬ−２３６Ｂと比べてはるか
に強力である。
に強力である。
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩のこのような強力なコレステロー
ル合成阻害作用は、ＭＬ−２３６Ｂの作用からは予測出
来ないものである。
ル合成阻害作用は、ＭＬ−２３６Ｂの作用からは予測出
来ないものである。
したがってＭＬ−２３６Ｂ金属塩は高脂血症治療剤とし
て非常に有効である。
て非常に有効である。
次にＭＬ−２３６Ｂ金属塩のコレステロール合成阻害作
用、血清コレステロール低下作用、有効量、毒性等を示
す。
用、血清コレステロール低下作用、有効量、毒性等を示
す。
（１）コレステロール合成阻害作用 ンＭ
Ｌ−２３６１３およびその金属塩はコレステロール合成
経路上の律速酵素として知られる３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−
ｈｙｄｒｏｘｙ −３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ
−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を特異的に阻害す
ることが分った。
Ｌ−２３６１３およびその金属塩はコレステロール合成
経路上の律速酵素として知られる３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−
ｈｙｄｒｏｘｙ −３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ
−ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を特異的に阻害す
ることが分った。
これら化合物のコレステロール合成阻害作用〔ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｂ
ｉｏＬＣｈｅｍ、） ２３４巻 ２８３５頁（１９５９
年〕記載の方法で測定〕と３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼに対する阻害
作用〔アナリテイカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、） ３１巻 ３８３頁（１９６９
年）記載の方法で測定〕を表１に示す。
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｂ
ｉｏＬＣｈｅｍ、） ２３４巻 ２８３５頁（１９５９
年〕記載の方法で測定〕と３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリル・コエンザイムＡリダクターゼに対する阻害
作用〔アナリテイカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、） ３１巻 ３８３頁（１９６９
年）記載の方法で測定〕を表１に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｂ金属塩はＭＬ−２３６Ｂにく
らべ、コレステロール合成阻害作用で約２倍、３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダク
ターゼ阻害作用・では３０倍の強い活性を有する。
らべ、コレステロール合成阻害作用で約２倍、３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダク
ターゼ阻害作用・では３０倍の強い活性を有する。
（２）投与量及び投与方法
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩のビーグル大（体重的１０ｋｇ）
に対する血中コレステロール低下作用を測定した。
に対する血中コレステロール低下作用を測定した。
方法は、朝（９時）、夕（１６時）の２回、カプセル包
装の試料を経口で５日間連続投与し、５日後の朝採血し
て血清中の総コレステロール値を常法により測定した。
装の試料を経口で５日間連続投与し、５日後の朝採血し
て血清中の総コレステロール値を常法により測定した。
結果を表２に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｉ３金属塩はＭＬ−２３６Ｂに
くらべ数倍の血中コレステロール低下作用を有すること
が明らかである。
くらべ数倍の血中コレステロール低下作用を有すること
が明らかである。
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩のラットに対する血中コレステロ
ール低下作用を測定した。
ール低下作用を測定した。
方法は水に懸濁した試料を経口内投与し、１８時間後に
採血し、常法により血清中のコレステロールをｉ＋＋
＜定した。
採血し、常法により血清中のコレステロールをｉ＋＋
＜定した。
結果を表３に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｂ金属塩はＭＬ−２３６Ｂにく
らベコレスチロール低下作用が非常に良好である。
らベコレスチロール低下作用が非常に良好である。
（３）急性毒性
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩の急性毒性を経口、腹〉腔内投与
（いずれも水懸濁液）により試験した。
（いずれも水懸濁液）により試験した。
結果を表４に示す。
以上の試験例から明らかなように、ＭＬ−２３６Ｂ金属
塩は、静脈内性、経口投与等の方法で投与され、その効
果はＭＬ−２３６Ｂにくらべはるかに優れていることが
明らかである。
塩は、静脈内性、経口投与等の方法で投与され、その効
果はＭＬ−２３６Ｂにくらべはるかに優れていることが
明らかである。
成人の治療に用いられる場合の投与量は、投与経路及び
投与回数によシ異なるが１日１００〜３０００７ｆｆｐ
の範囲例えば１５００■が好ましい。
投与回数によシ異なるが１日１００〜３０００７ｆｆｐ
の範囲例えば１５００■が好ましい。
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩は他の脂質低下剤例えばクロフィ
ブレートあるいはシンフイプレートから類推して任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。
ブレートあるいはシンフイプレートから類推して任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。
従って、この発明は人体用医薬として好適な少なくとも
一種のＭＬ−２３６Ｂ金属塩を含有する製剤組成物をも
包含するものである。
一種のＭＬ−２３６Ｂ金属塩を含有する製剤組成物をも
包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形
剤によシ慣用の方法で使用に供される。
剤によシ慣用の方法で使用に供される。
この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。
るのが望ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であ
シ、結合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるい
は許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ
うな慣用の賦形剤を含有していてもよい。
シ、結合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるい
は許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ
うな慣用の賦形剤を含有していてもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーティングしても
よい。
よい。
経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロッ
プ、エリキシル剤その他であってもよく、あるいは使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解すせる乾
燥生成物であってもよい。
プ、エリキシル剤その他であってもよく、あるいは使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解すせる乾
燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸
濁化剤例エバソルビットシロップ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルホキジメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤例、ｔ
ばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム、非水性ビヒクル例えばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、フロピレンクリコールマタハエ
チルアルコール、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはンルビ
ン酸を含有してもよい。
濁化剤例エバソルビットシロップ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルホキジメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤例、ｔ
ばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム、非水性ビヒクル例えばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、フロピレンクリコールマタハエ
チルアルコール、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはンルビ
ン酸を含有してもよい。
注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添。
加防腐剤と共に多投４量容器中に提供される。
組成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳
液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。
液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。
一方、活性成分は使用する。前に適当なビヒクル例えば
発熱物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であって
もよい。
発熱物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であって
もよい。
これら組成物は投与方法により０．１％以上、好ましく
は１０〜６０％の活性物質を含有することができる。
は１０〜６０％の活性物質を含有することができる。
組成物が単位投与量からなる場合には、。各単位は５０
〜５００■の活性成分を含有するのが好ましい。
〜５００■の活性成分を含有するのが好ましい。
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩は水溶液とした場合、酸性側のｐ
Ｈ領域でラクトン化し、ＭＬ−２３６Ｂに変換する性質
を有する。
Ｈ領域でラクトン化し、ＭＬ−２３６Ｂに変換する性質
を有する。
このため水溶液のｐＨ。は中性から弱アルカリ性に保持
することが好ましい。
することが好ましい。
ＭＬ−２３６Ｂ金属塩の製造方法を例示する。
製造例 ＩＭＬ−２３６Ｂナトリウム塩
ＭＬ−２３６Ｂ３９ｇをカセイソーダ水溶液（０，２規
定、５００ｍ１）に懸濁し、５０’Ｃで２時□間攪拌す
るとほとんど透明な水溶液となる。
定、５００ｍ１）に懸濁し、５０’Ｃで２時□間攪拌す
るとほとんど透明な水溶液となる。
残存する微量の不溶物を濾過で除き、凍結乾燥しＭＬ−
２３６Ｂナトリウム塩４０．２ｇを得る。
２３６Ｂナトリウム塩４０．２ｇを得る。
紫外線吸収スペクトル（水溶液）
箱ａｘ（ｍ、ａ） Ｅ’％
１ｍ
２２９．０ ５０９
２３６．２ ５８０
２４５．０ ３８６
製造例 ２ＭＬ−２３６Ｂ力ルシウム塩
ＭＬ−２３６Ｂ５１！を水酸化カルシウム４．７ｙ含む
水溶液１１に加え、５０’Ｃで２時間攪拌する。
水溶液１１に加え、５０’Ｃで２時間攪拌する。
生成した沈澱は分離せずそのまま溶液全体を凍結乾燥す
る。
る。
乾燥した標品（約５５ｇ）を５００ｍ１の酢酸エチルに
懸濁し室温で１時間攪拌し、濾過によシ沈澱を集め、さ
らに１１の酢酸エチルで沈澱を洗浄したのち真空乾燥し
てＭＬ−２３６Ｂカルシウム４９．５ｇを得る。
懸濁し室温で１時間攪拌し、濾過によシ沈澱を集め、さ
らに１１の酢酸エチルで沈澱を洗浄したのち真空乾燥し
てＭＬ−２３６Ｂカルシウム４９．５ｇを得る。
紫外線吸収スペクトル（水溶液）
１％
λｍａｘ（ｍμ） Ｅ
１ｃｒ／′Ｌ
２２９．０ ５１６
２３６．２ ５９６
２４５．０ ３９３
製造例 ３ＭＬ−２３６Ｂアルミニウム塩製造例１で得
られたＭＬ−２３６Ｂナトリウム塩１０．９を水１００
ｍＪに溶かし、塩酸でｐＨ２とする。
られたＭＬ−２３６Ｂナトリウム塩１０．９を水１００
ｍＪに溶かし、塩酸でｐＨ２とする。
これにベンゼン１００ｒｒＬｌを加えて振とうし、ベン
ゼン層を採取して乾固する。
ゼン層を採取して乾固する。
乾固物８ｇとアルミニウムイソプロポキシド１．３ｇを
２００ｍ１の無水ベンゼンに溶かし、２時間半煮沸還流
する。
２００ｍ１の無水ベンゼンに溶かし、２時間半煮沸還流
する。
その後溶媒を溜去してＭＬ−２３６Ｂアルミニウム塩９
．０１を得る。
．０１を得る。
紫外線吸収スペクトル（水溶液）
２□３、（□、、）Ｅ１％
ＣｒｒＬ
２２９．０ ５０６
２３６．２ ５８０
２４５．０ ３８９
この発明の製剤例をいくつがあげる。
製剤例 １ 注射剤
ＭＬ−２３６Ｂナトリウム塩の滅菌したもの２５０■を
含有するようにバイアルに無菌的に分配し、無菌的に凍
結乾燥し、密封した。
含有するようにバイアルに無菌的に分配し、無菌的に凍
結乾燥し、密封した。
使用前に生理食塩水２’ ｍｌを添加して注射剤とする
。
。
製剤例 ２ 経口用カプセル
ＭＬ−２３６Ｂカルシウム塩 ２５０７７Ｉ？乳糖
７５１ｎＩ？ステアリ
ン酸マグネシウム １５■計
３４０ｍ９ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末３４０■を１号ゼラチンカプセルに入れ
カプセル剤とした。
７５１ｎＩ？ステアリ
ン酸マグネシウム １５■計
３４０ｍ９ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末３４０■を１号ゼラチンカプセルに入れ
カプセル剤とした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 化合物ＭＬ−２３６Ｂの金属塩を主成分とする高脂
血症治療剤。 ２ 金属塩がアルカリ金属塩である特許請求の範囲第１
項記載の高脂血症治療剤。 ３ 金属塩がアルカリ土類金属塩である特許請求の範囲
第１項記載の高脂血症治療剤。 ４ 金属塩がアルミニウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の高脂血症治療剤。 ５ 金属塩がナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
または第２項記載の高脂血症治療剤。 ６ 金属塩がカルシウム塩である特許請求の範囲第１項
または第３項記載の高脂血症治療剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13204476A JPS5817443B2 (ja) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
| DE2748825A DE2748825C2 (de) | 1976-11-02 | 1977-10-31 | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
| US05/847,044 US4137322A (en) | 1976-11-02 | 1977-10-31 | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| NLAANVRAGE7712106,A NL186001C (nl) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van hyperlipemie, aldus verkregen gevormd geneesmiddel, alsmede werkwijze ter bereiding van een voor een dergelijk preparaat geschikte fysiologisch werkzame stof. |
| GB45661/77A GB1555831A (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Carboxylic containing hexahydronaphthalene derivatives having antihyoerlipaemic activity |
| FR7732927A FR2369241A2 (fr) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Nouvelles substances a action physiologique deriv |
| CH577082A CH642939A5 (de) | 1976-11-02 | 1982-09-30 | Verfahren zur herstellung neuer ml-236b-carbonsaeurederivate mit antihyperlipaemischer wirksamkeit. |
| CH523683A CH643806A5 (de) | 1976-11-02 | 1983-09-27 | Verfahren zur herstellung neuer ml-236b-carbonsaeurederivate. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13204476A JPS5817443B2 (ja) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5356314A JPS5356314A (en) | 1978-05-22 |
| JPS5817443B2 true JPS5817443B2 (ja) | 1983-04-07 |
Family
ID=15072190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13204476A Expired JPS5817443B2 (ja) | 1976-11-02 | 1976-11-02 | Ｍｌ−２３６ｂ金属塩を主成分とする高脂血症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5817443B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56142236A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| JPS57123140A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Sankyo Co Ltd | Ml-236b carboxylic acid amine salt and remedy for hyperlipemia containing said salt as active component |
| JPS5855418A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Akira Endo | 高脂血症治療剤 |
| SK1402004A3 (sk) * | 2001-08-16 | 2005-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
-
1976
- 1976-11-02 JP JP13204476A patent/JPS5817443B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5356314A (en) | 1978-05-22 |
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