JPS5899414A - アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤 - Google Patents
アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤Info
- Publication number
- JPS5899414A JPS5899414A JP19898881A JP19898881A JPS5899414A JP S5899414 A JPS5899414 A JP S5899414A JP 19898881 A JP19898881 A JP 19898881A JP 19898881 A JP19898881 A JP 19898881A JP S5899414 A JPS5899414 A JP S5899414A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aldose reductase
- inhibitor
- flavone derivative
- axillarin
- debenzylating
- Prior art date
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフラボン誘導体を有効成分とするアルドースレ
ダクターゼ（以下これをＡＲと略記する）の阻害剤に関
する。
ダクターゼ（以下これをＡＲと略記する）の阻害剤に関
する。
糖尿病合併症としての白内障、網膜症及び腎臓病症等は
ＡＲによって糖類から変換された相応のポリオール類が
不必要に有害蓄積されるところから発生する。例えば糖
性白内障は、眼球の水晶体に存在するＡＲがグルコース
やガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、変換
されたこの種糖アルコールが水晶体に不必要に有害蓄積
され、これが該水晶体を白濁することによって発生する
。
ＡＲによって糖類から変換された相応のポリオール類が
不必要に有害蓄積されるところから発生する。例えば糖
性白内障は、眼球の水晶体に存在するＡＲがグルコース
やガラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、変換
されたこの種糖アルコールが水晶体に不必要に有害蓄積
され、これが該水晶体を白濁することによって発生する
。
したがって、前記合併症を予防、軽減乃至治療等有効防
止するには、その直接原因であるＡＲの酵素活性をでき
るだけ強力に阻害することが肝要である。
止するには、その直接原因であるＡＲの酵素活性をでき
るだけ強力に阻害することが肝要である。
従来、ＡＲの酵素活性阻害剤の有効成分として、アルレ
スタチンやツルビニル等数多くの化合物が提供されてい
るが、これらの中で最も強力なＡＲ活性阻害能を有する
代表例としてフェルシトリンがあシ、これは次の化学構
造式で表示されるフラボン誘導体の一種である。
スタチンやツルビニル等数多くの化合物が提供されてい
るが、これらの中で最も強力なＡＲ活性阻害能を有する
代表例としてフェルシトリンがあシ、これは次の化学構
造式で表示されるフラボン誘導体の一種である。
しかし、フェルシトリンにおいてもなお、ＡＲ活性の阻
害能が充分に満足され得ない。
害能が充分に満足され得ない。
本発明者等は、より強力なＡＲ活性阻害能を有するもの
を得るべく、ラット水晶体ＡＲ及び牛水晶体ＡＲを用い
て鋭意研究した結果、研究対象に含めた数十様のフラボ
ン誘導体の中において、５゜７、３−４’−テトラヒロ
ドキシー３，６−シメトキシフラボ／（以下これをアキ
シラリンと略称する）と５、ａ’、４’−トリヒドロキ
シ−３，６，７−）リメトキシフラボン（以下これを７
−メチルアキシラリンと略称する）及びこれらの塩類が
極めて強力なＡＲ活性阻害能を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。
を得るべく、ラット水晶体ＡＲ及び牛水晶体ＡＲを用い
て鋭意研究した結果、研究対象に含めた数十様のフラボ
ン誘導体の中において、５゜７、３−４’−テトラヒロ
ドキシー３，６−シメトキシフラボ／（以下これをアキ
シラリンと略称する）と５、ａ’、４’−トリヒドロキ
シ−３，６，７−）リメトキシフラボン（以下これを７
−メチルアキシラリンと略称する）及びこれらの塩類が
極めて強力なＡＲ活性阻害能を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、糖尿病合併症の有効防止に利用され
得る、ＡＲ活性阻害能の極めて強力なフラボン誘導体を
有効成分とする阻害剤に係り、該フラボン誘導体が次の
一般式で表示される化合物又はその塩類からなるもので
・ある。
得る、ＡＲ活性阻害能の極めて強力なフラボン誘導体を
有効成分とする阻害剤に係り、該フラボン誘導体が次の
一般式で表示される化合物又はその塩類からなるもので
・ある。
（但し、式中Ｒは水酸基又はメトキシル基で、水酸基の
場合にアキシラリン、メトキシル基の場合に７−メチル
アキシラリンである） 前記フェルシトリンも含めて、化学合成により得た数十
様のフラボン誘導体は、いずれもフラボンの基本骨格を
同一とするものではあるが、これらが発揮するＡＲ活性
阻害能には結合基として例えば水酸基やメトキシル基又
はアセトキシル基に関するだけでもその種類や数及び結
合位置により大きな相違がある。そして、紙上の一般式
で表示される化合物又はその塩類は最も強力なＡＲ活性
阻害能を有する代表例であり、アキシラリンと７−メチ
ルアキシラリンとは、詳細には後述するが、酵素活性の
５０％阻害率（以下これをＩＣ５０と略記する）を与え
る化合物濃度（モル濃度、以下これをＭと略記する）に
おいて、ラット水晶体ＡＲに対し前者が２．６Ｘ１０−
８１ＶＩＣ’後者が１．２Ｘ１０−７Ｍ、また牛水晶体
ＡＲに対し前者が１．８Ｘ１０−’Ｍで後者が１．ｌＸ
１０””Ｍであシ、これらはフェルシトリンのＩＣ５０
がラット水晶体ＡＲに対し４．９Ｘ１０−’Ｍで牛水晶
体ＡＲに対し８．３Ｘ１０−６Ｍであることに比べ、数
倍乃至数十倍のＡＲ活性阻害能を有するものである。
場合にアキシラリン、メトキシル基の場合に７−メチル
アキシラリンである） 前記フェルシトリンも含めて、化学合成により得た数十
様のフラボン誘導体は、いずれもフラボンの基本骨格を
同一とするものではあるが、これらが発揮するＡＲ活性
阻害能には結合基として例えば水酸基やメトキシル基又
はアセトキシル基に関するだけでもその種類や数及び結
合位置により大きな相違がある。そして、紙上の一般式
で表示される化合物又はその塩類は最も強力なＡＲ活性
阻害能を有する代表例であり、アキシラリンと７−メチ
ルアキシラリンとは、詳細には後述するが、酵素活性の
５０％阻害率（以下これをＩＣ５０と略記する）を与え
る化合物濃度（モル濃度、以下これをＭと略記する）に
おいて、ラット水晶体ＡＲに対し前者が２．６Ｘ１０−
８１ＶＩＣ’後者が１．２Ｘ１０−７Ｍ、また牛水晶体
ＡＲに対し前者が１．８Ｘ１０−’Ｍで後者が１．ｌＸ
１０””Ｍであシ、これらはフェルシトリンのＩＣ５０
がラット水晶体ＡＲに対し４．９Ｘ１０−’Ｍで牛水晶
体ＡＲに対し８．３Ｘ１０−６Ｍであることに比べ、数
倍乃至数十倍のＡＲ活性阻害能を有するものである。
本発明に係る阻害剤の有効成分であるアキシラリンと７
−メチルアキシラリンとは、その合成方法につき既に本
発明者の中白等が提供しているが（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ
、 ５ｏｃ−Ｊｐｎ、 ４２＋１６４９．１９６９年
）、要約すれば、前者は３゜６−シメトキシー３’、
４’−ジベンジルオキシ−５，７−シヒドロキシフラボ
ンを脱ベンジル化して得られ、後者は了、４′−ジベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシ３，６＋ ７ Ｆリメト
キシフラボンヲ脱ベンジル化して得られる。また両者の
Ｎａ、 Ｋ、ＮＨａ又は砲等の塩類は常法により容易に
得られる。
−メチルアキシラリンとは、その合成方法につき既に本
発明者の中白等が提供しているが（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ
、 ５ｏｃ−Ｊｐｎ、 ４２＋１６４９．１９６９年
）、要約すれば、前者は３゜６−シメトキシー３’、
４’−ジベンジルオキシ−５，７−シヒドロキシフラボ
ンを脱ベンジル化して得られ、後者は了、４′−ジベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシ３，６＋ ７ Ｆリメト
キシフラボンヲ脱ベンジル化して得られる。また両者の
Ｎａ、 Ｋ、ＮＨａ又は砲等の塩類は常法により容易に
得られる。
アキシラリン若しくは７−メチルアキシラリン又はこれ
らの塩類からなるフラボン誘導体は強力なＡＲ活性阻害
能を有し、これを有効成分とする本発明に係る阻害剤は
前記糖尿病合併症の有効防止に価値が高い。具体的に前
記フラボン誘導体は、一般的に用いられる適当な担体乃
至媒体の類、例′えば必要に応じ滅菌水や植物油更には
無害性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色
剤、香味剤、乳化剤又は懸濁剤等を適宜選択組合せて、
錠剤、粉剤、シロップ剤、注射用液剤又は点眼用液剤の
形でＡＲの酵素活性阻害剤とし、経口又は非経口を問わ
ず患者に投与される。そして投与量は、一応の目安とし
て、１日に患者の体重１ｋｇ当り前記フラボン誘導体換
算にして１００ダ以下であるが、これは患者の容体に応
じて医者がその適量を決める性質のものである。
らの塩類からなるフラボン誘導体は強力なＡＲ活性阻害
能を有し、これを有効成分とする本発明に係る阻害剤は
前記糖尿病合併症の有効防止に価値が高い。具体的に前
記フラボン誘導体は、一般的に用いられる適当な担体乃
至媒体の類、例′えば必要に応じ滅菌水や植物油更には
無害性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色
剤、香味剤、乳化剤又は懸濁剤等を適宜選択組合せて、
錠剤、粉剤、シロップ剤、注射用液剤又は点眼用液剤の
形でＡＲの酵素活性阻害剤とし、経口又は非経口を問わ
ず患者に投与される。そして投与量は、一応の目安とし
て、１日に患者の体重１ｋｇ当り前記フラボン誘導体換
算にして１００ダ以下であるが、これは患者の容体に応
じて医者がその適量を決める性質のものである。
次に、本発明に係る阻害剤の有効成分であるアキシラリ
ン（実施例１）と７−メチルアキシラリン（実施例２）
につき、そのＡＲ活性阻害能の具体的効果を、本発明の
研究対象として化学合成によシ得た化合物の中から選択
したこれらと化学構造が比較的類似する次の化学構造式
で表示される他の２種類の７ラボン誘導体くトリメトキ
シル基のものを比較例１、グルコース分岐のものを比較
例２）及びフェルシトリン（従来例）と比較して、第１
表と第２表とに示す。
ン（実施例１）と７−メチルアキシラリン（実施例２）
につき、そのＡＲ活性阻害能の具体的効果を、本発明の
研究対象として化学合成によシ得た化合物の中から選択
したこれらと化学構造が比較的類似する次の化学構造式
で表示される他の２種類の７ラボン誘導体くトリメトキ
シル基のものを比較例１、グルコース分岐のものを比較
例２）及びフェルシトリン（従来例）と比較して、第１
表と第２表とに示す。
（但し、ＧはＤ−グルコース）
第１表は３段階の化合物濃度（Ｍ）によるＡＲの酵素活
性阻害率（％）を示し、第２表はＩＣ５０を与える化合
物濃度（表中数値Ｘ１０−６Ｍ）を示して等の方法にし
たがって得た（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４０，８７７．１９６５年）。
性阻害率（％）を示し、第２表はＩＣ５０を与える化合
物濃度（表中数値Ｘ１０−６Ｍ）を示して等の方法にし
たがって得た（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４０，８７７．１９６５年）。
第１表
第２表
（表中、＊１はラット水晶体ＡＲ，＊２は牛水晶体ＡＲ
である） 第１表及び第２表の結果からも、本発明に係る阻害剤の
有効成分である前記一般式で表示されるフラボン誘導体
が、従来の代表例であるフェルシトリンを含む他のフラ
ボン−導体に比べ、槓杵て強力なＡＲ活性阻害能を有す
ることが明らかである０ 特許出願人 奥 １） 潤 申出 充 代理人 弁理士 入 山 宏 正
である） 第１表及び第２表の結果からも、本発明に係る阻害剤の
有効成分である前記一般式で表示されるフラボン誘導体
が、従来の代表例であるフェルシトリンを含む他のフラ
ボン−導体に比べ、槓杵て強力なＡＲ活性阻害能を有す
ることが明らかである０ 特許出願人 奥 １） 潤 申出 充 代理人 弁理士 入 山 宏 正
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式で表示される化合物又はその塩類からな
るフラボン誘導体を有効成分とするアルドースレダクタ
ーゼの阻害剤。 （但し、式中Ｒは水酸基又はメトキシル基）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19898881A JPS5899414A (ja) | 1981-12-10 | 1981-12-10 | アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19898881A JPS5899414A (ja) | 1981-12-10 | 1981-12-10 | アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5899414A true JPS5899414A (ja) | 1983-06-13 |
Family
ID=16400236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19898881A Pending JPS5899414A (ja) | 1981-12-10 | 1981-12-10 | アルド−スレダクタ−ゼの阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5899414A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593066A1 (fr) * | 1986-01-17 | 1987-07-24 | Pasteur Institut | Compositions therapeutiques a base de derives de 3-alkoxyflavones et nouveaux derives de 3-alkoxyflavones. |
| EP0516860A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-12-09 | TSUMURA & CO. | Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient |
| KR20010097480A (ko) * | 2000-04-24 | 2001-11-08 | 성재갑 | 새로운 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제 |
| EP1429750A2 (en) * | 2001-09-06 | 2004-06-23 | Synorx, Inc. | Inhibition by 3-deoxyflavonoids of t-lymphocyte activation and therapies related thereto |
-
1981
- 1981-12-10 JP JP19898881A patent/JPS5899414A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2593066A1 (fr) * | 1986-01-17 | 1987-07-24 | Pasteur Institut | Compositions therapeutiques a base de derives de 3-alkoxyflavones et nouveaux derives de 3-alkoxyflavones. |
| EP0516860A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-12-09 | TSUMURA & CO. | Chromone derivative and aldose reductase inhibitor containing the same as active ingredient |
| US5455267A (en) * | 1990-11-30 | 1995-10-03 | Tsumura & Co. | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component |
| US5627204A (en) * | 1990-11-30 | 1997-05-06 | Tsumura & Company | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component |
| US5675023A (en) * | 1990-11-30 | 1997-10-07 | Tsumura & Co. | Chromone derivative, and aldose reductase inhibitor comprising said compound as active component |
| KR20010097480A (ko) * | 2000-04-24 | 2001-11-08 | 성재갑 | 새로운 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제 |
| EP1429750A2 (en) * | 2001-09-06 | 2004-06-23 | Synorx, Inc. | Inhibition by 3-deoxyflavonoids of t-lymphocyte activation and therapies related thereto |
| EP1429750A4 (en) * | 2001-09-06 | 2005-08-03 | Synorx Inc | INHIBITION OF T-LYMPHOCYTE ACTIVATION BY 3-DEOXYFLAVONOIDS AND RELEVANT THERAPIES |
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