JPH05506020A - 目に関して局所用活性を有するジェム―ジアシルチアジアゾールスルファミド炭酸脱水酵素抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 目に関して局所用活性を有するノエムーノア／ルチアジア／−ルスルファミド炭 酸脱水酵素抑制剤 本発明は炭酸脱水酵素（ＣＡＩ）として有用であるチアシア／−ルスル７アミド のノエムーノア／ル誘導体、および薬学上の効果を有するそれらの塩に関するも のである。さらに詳しくは、本発明の化合物は緑内障の治療、および角膜作用の アセスメノトにおいて有用である。

炭酸脱水酵素は、目、すい臓、中央神経系の脈絡膜そう、腎臓、骨、および胃を 含む種々の細胞において見受けられる酸性液、または塩基性液を分ｔする酵素で ある。分泌液に介在する炭酸脱水酵素は、薬物治療法、および病理学のポストを ターゲフトとしている。本発明の化合物は、胃酸分泌を抑制することによって、 例えば消化性潰瘍疾患、高山病、てんかん、または利尿（ｄｉｕｒｅｔｉｅ）の ような病理学上の治療および／または予防に有用である。

分Ｗ・液に介在する不適切な炭酸脱水酵素によって特徴づけられる池の病理学上 の症状は、例えばｉｔ粗しよう症のようなメタボリノクヂーノ疾去（ｍｅｔａｂ ｏｌ　１ｃｂｏｎｅ＞である。本発明の化合物は骨吸収を抑制するものであり、 したがってメタポリ！クヂ＝／疾らの治療および／または予防に有用である。

分泌液に介在する不適切な炭酸脱水酵素によって生じる他の病理学上の症状は、 緑内障である。本発明の化合物は緑内障の治療、および角膜作用のアセス〆ント において有用である。

緑内障という言葉は一連の目の疾患を書味し、しばしば眼球内の王カの上昇（１ ０Ｐ）によって特徴づけられる。ＩＯＰの４行は、視神経への血液の供給を制限 し、そしてもし抑制不可能であったなら、失明する。緑内障の薬物治療の多くは 、自律神経系作用類、または自重神経拮抗薬である試薬を１更用することによっ てなされる。そのような治療の目ｒ）は、房水流人の減少、また：ｉ流出し易さ を改善することである。

薬のクラス、つまり炭酸脱水酵素抑制薬（ＣＡＩ）は、炭酸脱水酵素（ＣＡ）の 抑制による房水の流入を減少させるために使用されている。原型のアセタ／−ル アミド（ＡＴ）は、経口投与によりＩＯＦを減少させると示されている。（Ｂ、 ベノカー（Ｂ、　Ｂｅａｋｅｒ）による文献：Ａｍ、Ｊ、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、 ３８．１６−１７　（１９５４））。調査の結果、他のＣＡＩは、それらの薬調 製における臨床上の活性、および有望な！ｉｌＮの混乱へと導いた。ＣＡＩは、 一般にむしろ無害であり、ＣＡＩの経Ｏ投与はＩＯＰを下げはしない：しかしな がら、副作用の影響およびそのつらさは患者の従順を１１ｆｆｌＬ、このため臨 床上の効果を制限していた。これらの副作用は、ゆううつ、疲労−食欲不振、お よびダ覚障害を含む。

これらの副作用のため、抑制薬の系統的な投薬、典型的な投薬が試みられている 。しかしながら、これらの状況下において、薬の効果が最も顕著なＣＡ［＜：ｔ 、験管内で実験）でさえ、ＩＯＰを下げなかった。これは局部的に投薬されたＣ ＡＩの角膜を通過する吸収が、ターゲフトとしている細胞内−ｍ−毛様の上皮で 不適当な薬の濃縮を行うためである。

最近、ＩＯＰを下げるための局部的なＣ枡臼ＷＡＩに関して、新たに研究が行わ れている。数種の合成によりＩＯＰを下げることに効果を育している抑制薬が生 じている６　（Ｔ、Ｈ，マーレノ（Ｔ、　Ｂ、ｋｌａｒｅｎ　）らによる文献： 　Ｅｘｐ、Ｅｙｅ。

Ｒｅｓ、、３６．４５７−４ｇｏ　（１９８３））そのような試薬の一つである ”アミ／ゾールアニド０はテストされ統け、＋１！床学上の試験において部分的 に２１１粟を有していることが分かった。（Ｒ，Ａ、ルイスらの文献：Ａｒｃｈ 。

Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、、１０４，８４２−８４４　（１９８６））池の研究では 、古くからのＣＡＩでめるメタ／−ルアミド、およびエトキ／／−ルアミドを改 良し、増加された角膜浸透性を有する化合物を形成した。他のアブａ−チではプ ロドラｙ　ｒ　（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）　−たとえば二トキ／／−ルアミドの水酸 基類似体のエステルを合成した。それはエステラーゼによって加水分解され、そ れが角膜を通過することにより抑制薬の活性を生じさせるものである。（文献　 Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、２３２．５３４−５４０　（１９８５）　）他のグループ は、眼球の圧力を降圧させる試薬として効果的である新しいクラスのＣＡＩを開 発している。（Ｒ，Ｆ、ワードら、文献：＾ｂｓＬｒｉｅｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ＾ ｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆｔｈｅ　＾−ｅｒｉｃａ　５ｏｃｉｅｔｙ　 ｆｏｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｉｎ　Ｖｉｓｉｏｎ　ａｎｄ（ｌｐｈｔｈａｌｍｏ ｌｏｔｙ　ｐ１６．３７（１９８８））これらの研究は、系統的な副作用Ｖ−減 少させるため、新規なＣＡ抑制薬の局部的な投薬に焦声、を併せている。角膜は 、細胞および気質層のため、疎水性特性と親水性特性とが混在した境界である。

角膜の連続した浸透力は、■）それ目体が実買上、水溶性でかつ脂質に対して溶 解性を有する薬、２）より親水性である活性薬を得るため、親水性であるが角膜 上皮エステラーゼによって加水分解されているブａドラッグのどちらかを必要と している。

角膜の内皮は、脱水された遇明な角膜を保持するために機能する角膜の後部に位 置する細胞層である。炭酸脱水酵素は、この脱水機能において役割を演じており 、そして角膜内皮炭酸脱水酵素の抑制により、瞬間的に角膜が膨張する。角膜に 対する局部的なＣＡＩ投与は、角膜内皮機能が完全かどうかの基準を与えてくれ る角膜の厚さの測定後に行われる。

この測定結果から、目医者は完全な角膜と不完全な角膜とを区別でき、そしてド ナー角膜移植が必要であるかどうかを決定することができる。

本発明は、緑内障の＋６療、および角膜作用のアセスメントにおいて有用であり 、下記一般式を有する新規な化合物、および薬学上許容可能なそれらの塩に関す ただし、上記式中、 ＸＩす、ＮＲＩ２であり、 Ｒ１は、水素、または低アルキルであり、Ｒは、水素、または低アルキルであり 、各々Ｒａ−Ｒ％は、独立して水素、または低アルキルであり、各々ＲＴ−Ｒ１ は、独立して水素、または低アルキルであり、Ｒ６は、ＯＲ７，、またはＮ　Ｒ ＋ｓＲ１１Ｒ，は、ＯＲ，□、またはＮＲ４３Ｒ７゜Ｒ１１１−Ｒ１１、Ｒ１２ 、ＲＩ３、モしてＲ１４は、独立して水素、または低アルキル単独で、または他 の基と組み合わせて使用されるとき、低アルキル基は１から６の炭素原子を有し ており、直鎖、あるいは技別れしていてもよい。この基は、メチル、エチル、プ ロピル、イノプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、Ｓｅｅ−ブチル、イソブチル、ア ミル、へ亭ンル等の基を含んでいる。より好ましい低アルキルは、ｌから４つの 炭素原子を含んでいる。最も好ましいアルキルである。

より好ましくはＲは水素であり、これによってＳＯ２ＮＨ２成分と限定して（す る。

より好ましくＩｔＲ．、Ｒ，、Ｒ７、そしてＲ．は、全て水素である。さら（こ 好ましい例では、Ｒ３も水素である。

より好ましい例では、Ｘ　Ｉｔ　Ｎ　Ｈである。

ルキルである。特に好ましくは、Ｒ１１、ＲＩ３はメチル、またはエチルである 。

好ましくはＲ，、Ｒ，は、各々ヒドロキシである。

また好ましくは、ｎは０．１，または２であり、ｍは１−４である。最も好まし くは、ｎは０、または１であり、ｍは、１−３である。

本発明の化合物は、周知の工程によって製造されることができる。たとえば、式 （＋）で示される化合物は、イミン生成状況下で、式（Ｉｔ）の２−７ミノ＝１ 、３、４−チアジアゾール−５−スルフ−／アミドと、式（ＩＩ＋）のケトン、 またはアルデヒドとを反応させ、その後還元状況下で、はう化水素ナトリウム（ ｓｏｄｉｕｍ　ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のような還元剤で、結果として生じた イミンを還元させることにより得ることができる。これらの反応は、図式的には 以下のように示される。

還元剤 工 これらの反応は，水のように反Ｉｒ：，物が解けるような溶媒中で行われるべき である。さらになお、反応はイミンと、その還元物との生成が効果的な温度で行 われるべきである。

上記２−アミノ−１．３、４−チアノアノール−５−スルフォノアミドは、実施 例１にあるように、還ｌＩｔ！１！度で、アセタゾラミドと酸、またはアセタ／ うくドと塩基との加水分解によって生成される。

塩基性窒素を含有する本発明の化合物は、有機酸、および無機酸の両方の酸とか ら塩を生成する。特に重要な有用性は薬学上許容可能な酸との塩であり、とりわ け投薬形状において、塩類の水への溶解性が高められた水系４こ基づくものが最 も効果的である。薬学上許容不可能な酸とからなる塩も、また塩基性窒素を含有 する新規な化合物の単離および精製において有用である。塩類は、塩酸、硫酸、 １１酸．　４塩素１１．べ／ゼンスルフオン酸、トルエノスルフオン酸、燐酸、 酢酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸等からなる塩を含む。

本発明の化合物はまた、分子内に不斉の中上・が存在するため、立体異性の形状 が存在する。本発明は、種々の立体異性体、つまりエナ／チオマー、ジアステレ オマー、そのようなラセミ混合物または独立したものをも考察している。個々の 立体異性体は、当業者にとって周知の分割手段、または立体異性体合成によって 得ることができる。

本発明の化合物、または成分は、種々の適応した形状で選択された投薬経路、つ まり、経口的に、８部的に，静脈を経て、筋肉内を経て、または皮下を経てホス トに投与される。目に関して使用するためのより好ましい投与ルートは、角膜に 対する局部投与である。

８部的な線内症の治療のための本発明の化合物、または成分の使用において、化 合物は不活性で、目に炎症を起こさず、目に対して毒性を珂していない少量の通 常処方の希釈液中で投与されるであろう。そのような処方は周知であり、通常、 たとえば眼科学のためのフィノ／ヤノズデスクリファレ／ス（文献：　Ｐｈｙｓ ｉｃｉｉｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｒｅｒｅｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｏｐｈｔｌｌ諺ｏ１ ｏｇｙ　１９８２Ｅｄ　ｉ　ｔ　ｉｏｎB ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　Ｍｅｄｉｃａｌεｅｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎ ｙ．　Ｉｎｃ．、　Ｏｒｉｄｅｌｌ．　！１．１．）に引用■黷■ おり、そのなかには数多くの無ａ　（ｓｔｅｒｉｌｅ　）の眼科学上眼に関する 溶液が報告されている。たとえば、１１２−１１４ベーノには、ここで１１照さ れることにより具体化されている溶液が報告されている。たとえば、薬はヒトａ 亭シアル牟，レセルロ・−ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブａピ ルメチルセルロース、または塩水ｒｇ液のような粘性試薬、および保存剤を含有 する緩ＷＩ液に溶解されるであろう。

眼に滴下して治療する成・分に存在する炭酸脱水酵素抑制剤の好ましい量は、眼 に滴下治療する成分の約０．２５重量％から約５ｆ！量％の濃度である。より好 ましくは上記型は、眼に滴下治療する成分の約０．５重皿％から約２．０重量％ の１！１［ｆである。

先に説明したように、＊＋透圧眼治療牛ヤリャーである希釈液は、約４．０から 約８．　０の範囲内にｐＨが調製されており、そして少量ではあるが効果的な量 の′ａ潤剤および抗細菌剤を含有していることが好ましい。より好ましいｐＨの 範囲は、約５．０から約７．８である。

通常使用されている湿潤剤は周知であり、眼科学のためのフイジシャンズデスク リファレンスの先に参照したページにやはり記載されている。好適なものの一つ は、テユイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　、そしてより好適には、テコページ（Ｔｗｅ ｅｎ　）　８　０である。同様に、抗細菌剤も周知であり、そのような成分に通 常用いられている。好ましい抗細囚剤類は、最も好ましくは塩化ベンザルコニウ ムを含有している。他の抗細菌剤類も使用されることができる。たとえば、りａ ロブタノールがそうである。湿潤剤の量は、０．０１％から０，１％の範囲が使 用される。抗細菌剤の量は、眼に滴下治療する成分の約０．００４１置％から約 ０．０２重量％である。

本発明の化合物はまた、角膜にｌ！接装かれたり、または差し込まれているより 好ましい成分補給供給装置によって供給される。

本発明の化合物は水溶性だけでなく、眼を通過させるため脂質への溶解機能を育 しており、さらにそれ自体が炭酸脱水＃素抑制剤として、または以下に示す代謝 活ま剤として、それらが眼において効果的に機能するような好ましい構造を有し ている。それらの水溶性は８Ｍ的に投与するためのｊｉ製が容易であることを意 味し、それらの脂質への溶解特性は角膜を通過し、そして目的位置（毛様体）へ 移動させることにおいて効果的であることを意味している。

緑内症の予防、および治療のためと同様に、骨粗しよう症など先に考察した他の 病理学上の状況の治療および／または予防のため、活性化合物もまた、経口投与 されるであろう。例えば不活性希釈水または同化可能な食用亭ヤリャーと一緒に 、ハードセルゼラチンカプセルまたはソフトセルゼラチンカプセルに収容された り、タブレフト内に圧縮されたり、または錠剤の食物と一緒に直接投与されるで あろう。治療上の経口投与のため、活性化合物は補形薬と一緒に混合され、吸い 込みタブレフト（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌａ　ｔａｂｌｅｔｓ）　、口内タブレフト （ｂｕｅｃａｌ　ｔａｂｌｅｔｓ　）、トローチ、カプセル、エリ＋ノル、懸濁 液、７０フプ、ウェハー等の形状で使用される。そのような成分、および製剤は 、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。成分、およびｇｉ剤の パーセンテージは、もちろん多岐Ｉこ渡るであろうし、好ましい投与が得られる であろうような治療掌上有用な成分である活性化合物の量を通常含有するであろ う。本発明にかかる好ましい成分、または製剤は、活性化合物を薬５０ｍｇから ５００ｍｇ含む経口投薬単位で調製される。より好ましい形状においては、経口 投薬単位では活性化合物を約５０　ｍ　ｇから約ＩＱＯｍｇを含有するであろう 。

錠剤、トローチ、ビル、そしてカプセル等も、また以下に示すものを含有するで あろう。それは、ガムトラがカ／ト、アカノア、ツー／スターチ、ゼラチンのよ ’ｌ　ナバイノダー；ノカル／７ムナスフエイトのような補形剤、コーノスター チ、ポテトスターチ、アルギノ酸等のような錠剤分解物質、ステ７リノ酸フグ不 ノウムのような潤滑剤：そしてスクロース、ラクトース、および＋／カリ／のよ うな甘味料が添加されたり、またはペパー、／ト、ヒメコウジのオイル、または チエリーの香味料のようなのような香味料である。投薬単位がカプセルであると き、先に述べたタイプの物質に加えて、液体半ヤリャーが含まれるであろう。多 くの他の物質が、コーティング剤として、または投薬単位の物質形状を緩和する ために存在するであろう。たとえば、錠剤、ビル、またはカプセルは、セラック 、砂糖、またはその両方で覆われるであろう。７０ブプ、またはエリ牛シルは活 性化合物、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルブロビルバラベノズ（ ｍｅｔｈｙ＋ｐｒｏｐｙ＋ｐａｒａｂｅｎｓ）　、染料、チェリー香味料または オレ７ノ香味料のような香味料を含有するであろう。もちろん投薬単位形状を１ ２剤するときに使用される物質は、薬学上純粋であるべきであり、さらに使用す る童は実質上毒性を有さないべきである。さらに、活性化合物は溶解保持合剤が 混合され、形成されるであろう。

活性化合物は、力／二剤（ｗａｆｅｒ　）　、シールド、または挿入物（１ｎｓ ｅｒｔ）と関連して、投与されるであろう。これらの処方において、化合物はカ シェ剤（マａｆａｒ　）と共有結合しているかもしれないし、または物理的に関 連しているかもしれない。

活性化合物もまた腸管外投与されるであろう。活性化合物の溶液、または薬学上 許容可能な塩の溶液は、水中で好ましい粘性試薬、たとえば、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースのようなヒドロキシア ル牛ルセルロースと混合されて８１１される。分散液（ｄＩｓｐｅｒｓＩｏｎｓ 　）は、グリ上ロール、液体ポリエチレングリコール、それらの混合物、および オイル中で製剤されることができる。通常の貯蔵および使用状況下で、これらの 製剤は、微生物の成長を抑制するため防腐剤を含有する。

注射可能な使用法のために好ましい薬学上の形状は、熾１！　（ｓｔｅｒｉｌｅ 　）の水溶液または懸濁液、もしくはｆａｍ　（ｓｔｅｒｉｌｅ　）の注射可能 な溶液またはり濁液を即座に３１製するための無菌＜５ｔｅｒｉｌｅ　）の粉末 を含んでいる。全ての場合において、形状はｍ１！！（ｓｔｅｒｎｓ）でなけれ ばならず、そしてｇｌＡに庄財器に存在するよう希釈するため、流体でなければ ならない。Ｗ造および貯蔵の状況下で安定であり、細菌および真ｍ！ｊｉのよう な微生物の混入に対して保護されなければならない。牛ヤリャーは、溶媒または たとえば、水、エタノールボリオール（たとえば、グリセＯ−Ｊし、プロピレン グリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、好ましいそれらの混合物 、および野菜油を含Ｈするｔ！！媒、または＠濁媒質であるはずである。適当ｒ ｉ流動性は、たとえばレクチ７のようなコーティング剤の使用、懸１Ｉｉｉ液の 場合所望の粒子径の保持、および表面活性剤の使用によって保持されるはずであ る。微生物の活性抑制は、種々の抗細ｍ剤および抗真菌剤、たとえばバラベンズ （ｐａｒａｂｅｎｘ）　、りσσブタ／−ル、フェノール、ソルビ／酸、ンメロ ーサル（【ｈ１■ａｒｏｓａｌ）　Ｔｐによってもたらすことができる。多くの 場合、等浸透圧試薬、たとえば砂糖または塩化ナトリウム、を含ぎすることは好 ましいであろう。

注射可能な成分の長い吸収は、吸収遅延試薬成分、たとえば、モノステアリン酸 アルミニウム、およびゼラチンの使用によってもたらされるはずである。

無ＩＩ　（ｓｔｅｒｎｓ　）の注射可能な溶液は、好ましい置の活性化合物を、 先に列挙した他の成分の幾つかを有する好ましい溶媒に混合し、必要であればそ の後、濾過、殺菌することよって調製される。一般に、懸濁液は種々の殺菌され た活性成分を塩基性懸濁溶剤、およびさきに列挙した中の必要な他の成分とを含 有している１１１１１　（ｊｔｅｒｉｌｅ　）媒体に混合することによってＸＩ 製される。無ｍ　（ｓｔｅｒｉｌｅ　）の注射可能な溶液のＵ製のための８ｍ　 （ｓｔｅｒｉｌｅ　）粉末の場合好ましい間型方法は、ｘｚｅｍ、そして予めそ の無ｍ　（ｓｔｅｒｉｌｅ　）濾過された溶液から、活性成分と、付加された所 望の成分の粉末とを生ずるフリーズドライ技術である。

本発明は、以下に示す実施例によりてより詳しく説明される。

（実施例１） ２−アミ／−１，３，４−チアノ了／−ルー５−スルフ寸／アミドこれは、アセ トアミド２−アセチルアミノ−１，３，４−チアノアノール−５−スルフォンア ミド（アセタ／−ルアミド）の加水分解によってｊｉ製される。

６０　（ｊ　ｍ　ｌのメタノール中０．２ｒｎｏ＋のアセタ／−ルアミドのスラ リーを１２Ｎ−ＨＣＩの６０ｍ１で処理する。この混合物を攪拌しながら、６時 間還流して加熱する。反応工程は、液体クロマトグラフィーを使用してモニター する。６時間後、もし反応が終了していなかったら、１２Ｎ−ＭＣＩを３（１ｍ ｌを更に添加し、２時間還流を続ける。すると、低圧力下でメタノールが除去さ れる。生成物は、０−４℃で、ＮａＯＨを添加することによって、懸濁液のｐＨ を７まで上昇させた後、続いてＩＩ！！遇することによって回収される。収率は 、理論上の８５％から９８％の間であり、９９％の純度を有していた。Ｋ、＝４ ０ｎＭ（実施例２） ２−アミ／−１，３＋　４−チアンアゾール−５−スルフォノアミド（ｌ　ｓｍ ｏｌ）が、５ｍｌのＨ，Ｏに溶解されている。この溶液に、オキサル酢酸のｒ　 ｒｎ　ｍ　ｏ　＋を添加する。充分な４Ｎ−ＮａＯＨがこの溶液のｐＨを８に上 昇させるまで添加サレる。ンアノはう化水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕ＋＋　ｅｙ ａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ　）の１■■Ｏ【が添加され、その後反応容器が 密閉される。室温で１６時間後、上記生成物は陰イオノ交換りａマドグラフィー を使用することにより単離される。

（実施例３） 上記生成物は、２−アミノ−１＋３＋４−チアジアゾールスル７オンアミドが、 ２７オクソグルタル酸と反応されることを除いて、実施例２に述べた工程に従り て生成される。

（実施例４〉 上記生成物は、２−アミノ〜ｌ、３．４−チアジアゾールスルフォノアミドが、 ２−オクソアジビン酸と反応されることを除いて、実施例３に述べた工程に従っ て生成される。

（実施例５） 上記生成物は、２−アミ／−１，３，４−チアノア／−ルスルフ！／アζドが、 ３−オクソアノビン酸と反応されることを除いて、実施例２に述べた工程に従っ て生成される。

（実施例６） 実施例２に従って生成された化合物は、室温で、エチルアルコールとエチルアル コフルに溶解しているＢＦ、／ニーテレイト（ｅｔｈｅｒａｔｅ）とが反応した ものである。溶媒を真空除去した後、粗生成物はメタ／−ル中で再結晶によって ｍ製される。

（実施例７） 上記生成物は、実施例３Ｉこ従って生成された生成物が利用されたことを除いて 実施例６に記載した工程にしたがって生成される。

（実施例８） 上記生成物は、実施例４に従って生成された生成物が利用されたことを除いて実 施例６に記載した工程にしたがって生成される。

（実施例９） 上記生成物は、実施例５に従って生成された生成物が利用されたことを除いて実 施例６に記載した工程にしたがって生成される。

ＣＡＩ効率および有効性は、酵素による方法を使用して評価される。酵素評価（ ａｎｚｙｍａｔｉｅ　ａｓｔａｙ　）は、マージ／の微小方法を改良した方法で ある（文献：ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸＩ）、　Ｔｈｅｒ、、１３０．２６−２９　（＋９ ６０）　）　。本質的に、カーボネイト／ピカーボネイト緩衝液、およびフェノ ールレッド、！Ｗされた炭酸脱水酵素、および抑制剤を含臂する０、８ｍＬの反 応体積は、０℃で保持され、常に煮沸させることによってＣＯ２でｔ！和させら れる。色が変化する終了ポイ／トまでの酸化に必要な時間は、依存変数としてモ ニターされている。炭酸脱水抑制剤は、有用な範囲を越えるその濃度に比例して 反応時間を長引かせる。比ｖ臂効性を表１に示す表１ Ｒ，Ｒ２比較ＣＡ抑制冑効性 −Ｃｏ２Ｈ−ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ４８％ −ＣＯ□Ｈ−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ２２％−Ｃｏ２Ｈ−（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｈ２ ０％−ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ−（ＣＩ−１２）、Ｃｏ２）１　２０％＊　アセタ／−ル アミド制御＝１００％局部的投与に付随する眼に関しての降圧効果は、テスト動 物で以下のようにして測定できる。

ニューシーラント白兎を、本発明の化合物の低■ＯＰに対しての能力を評価する ために使用することができる。ＩＯＰは、使用されているアルコン呼吸気流測定 法（Ａｌｅａｎ　ｐｎａｕｓｏｔｏｎｏｍｅｔｒｉｅ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎυ に習熟している兎を０！眉して測定される。薬は０．９％塩水、または１％ヒド ロ牛／プロピルメチルセルロースジェルに溶解、または懸濁されており、一つの 眼に滴下された。反対側の眼は媒体のみを受けるので、対照として役立つ。最初 のスクリーニングは、５−６時間にわたって１５−３０分おきの測定によって達 成される。統計学的分析は、対をなすデータ（両尾）をＴ−テストすることによ り行われる。

実施例Ｂ のアセスメント 角膜能力の非浸襲性アセスメ／トは、ＣＡＩの効果的な投与量を局部的に投与し た後、角膜膨張の一連の厚測定、そして０．５−２時間単位以上の回復がなされ る。

角膜は、内皮細胞層によってその後部の外観上しわがよっている。この内皮は、 部分的に炭酸脱水酵素作用のため、角膜の透明さを保持するのに役立つ。しばし ば（例えば、白内障外科手術と関連して）、角膜能力のため機能テストをするこ とは有益であろう。これらの試１１類が８部的に穏やかに投与されたとき、角膜 の瞬間的な膨張は、厚測定によって容易に評価される。有能な角膜は瞬時に通常 の厚さに戻るが、そうでない角膜（内皮機能が低下した角ＩＩ）は瞬時には回復 しないであろう。このような患者は、すぐに、将来さけがたい外科手術の必要を 事前に除去する角膜移植の峡浦者となる。

上記のより好ましい具体例および実施例は、本発明の範囲および意図を明らかに するために記載されている。これらの具体例および実施例は、当業者にとって、 他の具体例および実ＩＩＡｆｐｑとはつきり理解できるであろう。これらの他の 具体例および実施例は、本発明の予期するＷｉｆＭ内である。このため、本発明 は添えられたクレームによってのみ限定されるべきである。

要約書 曜 Ｒ３は水素または低アルキル；Ｒは水素または低アルキル：各々Ｒ，，Ｒ，は独 立して水素または低アルキル：Ｒ７、Ｒ１は独立して水素または低アルキル：Ｒ ６はＯＲ１，またはＮＲ＋ｓＲ＋＋；　Ｒｓは０Ｒ０３またはＮＲＩＩＲ＋３’ Ｒ１＠、８口、ＲＩ２、Ｒ１ｆｆは独立して水素または低アルキル；そしてｎお よびｍは独立して、０−６である。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で示される化合物、および薬学上許容可能なその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中 Ｘは、ＮＲ１２であり、 Ｒ１は、▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ２は、▲数式、化学式、表等があ ります▼Ｒ３は、水素、または低アルキルであり、Ｒは、水素、または低アルキ ルであり、各々Ｒ４、Ｒ５は、独立して水素、または低アルキルであり、各々Ｒ ７、Ｒ８は、独立して水素、または低アルキルであり、Ｒ６′は、ＯＲ１８、ま たはＮＲ１８Ｒ１１であり、Ｒ９は、ＯＲ１３、またはＮＲ１３Ｒ１４であり、 Ｒ１８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、そしてＲ１４は、独立して水素、または低ア ルキルであり、そして ｎ、およびｍは、独立して０−６である。 ２．前記Ｘが、ＮＨである請求項１記載の化合物。 ３．前記Ｒが、水素またはメチルである請求項１または請求項２記載の化合物４ ．前記ｎおよびｍが、独立して０−３である請求項１から請求項３のいずれかに 記載の化合物。 ５．前記Ｒ３が、水素である請求項１から請求項４のいずれかに記載の化合物。 ６．前記Ｒ６、Ｒ９が、独立して水素、ＯＨ、ヒドロキシ、または１から３つの 炭素原子を含有する低アルコキシである請求項１から請求項５のいずれかに記載 の化合物。 ７．前記Ｒ４およびＲ５のどちらかが水素で、そしてＲ７およびＲ８のどちらか が水素である請求項１記載の化合物。 ８．前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が水素である請求項１記載の化合物。 ９．前記Ｒ１１、Ｒ１２が水素である請求項１記載の化合物。 １０．前記Ｒ１■、Ｒ１３が、独立して水素または１−５の炭素原子を含有する 低アルキルである請求項１記載の化合物。 １１．前記Ｒ１が、▲数式、化学式、表等があります▼であり、前記Ｒ２が、▲ 数式、化学式、表等があります▼である請求項１から請求項６のいずれかに記載 の化合物。 １２．前記ＲがＨ、ＸがＮＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ１がＣＯ２Ｈであり、Ｒ２がＣＨ２ ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ）２ＣＯ２Ｈ、または（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである請求項１記 載の化合物。 １３．前記ＲがＨ、ＸがＮＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ１がＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ２がＣＨ ２Ｃ０２Ｅｔ、（ＣＨ）２ＣＯ２Ｅｔ、または（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｅｔである請 求項１記載の化合物。 １４．前記ＲがＨ、ＸがＮＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ１がＣＨ２ＣＯＯＥｔであり、Ｒ２ が（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔである請求項１記載の化合物。 １５．前記ＲがＨ、ＸがＮＨ、Ｒ３がＨ、Ｒ１がＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ２が（ＣＨ ２）２ＣＯ２Ｈである請求項１記載の化合物。 １６．前記請求項１から請求項１５のいずれかに記載の化合物と、そのために薬 学上のキャリヤーとからなる薬学上の混合物。 １７．前記化合物が哺乳動物の眼に局部的に投与するため、溶液または懸濁液の 形状からなる請求項１６記載の混合物。 １８．前記化合物が哺乳動物の角膜に対して直接、カシェ剤（ｗａｆｅｒ）、シ ールド、または挿人物（ｉｎｓｅｒｔ）として投与される請求項１６記載の混合 物。 １９．請求項１から請求項１５のいずれかに記載の化合物の効果的な量を哺乳動 物に対して投与するすることからなる、上記哺乳動物において不適切な炭酸脱水 酸素が介在する分泌によって特徴付けられる病理学上の疾患の治療方法または予 防方法。 ２０．骨粗しょう症または緑内障の治療に使用するための薬学上の混合物を調製 するための請求項１から請求項１５のいずれかに記載の化合物。